JP2019502722A - 養子免疫療法における免疫細胞調節のための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本出願は、2016年1月20日に出願された米国仮出願第62/281,064号、および2016年5月13日に出願された米国仮出願第62/336,339号の優先権を主張し、その開示は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
幾つかの実施形態において、対象は、健常であり、自己免疫疾患、造血器悪性腫瘍、ウイルス感染症もしくは固形腫瘍を有する対象であるか、またはCMV血清陽性である対象であるか、または遺伝子的に修飾された免疫細胞を既に投与されていてもよい。幾つかの実施形態において、拡大されたNK細胞は、GSK3阻害剤を含む組成物と接触されていないNK細胞と比較したとき、改善された細胞毒性、ならびにサイトカイン応答および分泌を有し;改善された増殖、細胞リコール、および/または持続性を有し;改善された細胞拡大、および/または維持を有し;成熟に関して増大したサブタイプ偏向を有し;細胞集団において増大した数もしくは割合の1つまたは複数の亜集団を有し;ならびに/あるいは養子/メモリー細胞様状態を維持する。幾つかの実施形態において、調節されたNK細胞は、少なくとも2倍増大した拡大を有する。幾つかの他の実施形態において、調節されたNK細胞は、IFNγおよび/もしくはTNFαを含む1つまたは複数のサイトカインの増大した産生を有する。さらに幾つかの他の実施形態において、増大した数もしくは割合を有するNK細胞の1つまたは複数の亜集団は、養子NK細胞;CD57を発現するNK細胞;またはCD57およびNKG2Cを発現する細胞を含む。1つの実施形態において、この方法は、フィーダーフリーな環境において実行される。幾つかの実施形態において、フィーダー細胞と共培養することを含む方法が実行される。幾つかの他の実施形態において、GSK3阻害剤を含む組成物は、1つまたは複数のIL15、IL12、IL18、MEK阻害剤、およびラパマイシンをさらに含む。1つの実施形態において、GSK3阻害剤は、CHIR999021である。
本発明は、養子細胞ベースの療法に適した免疫細胞の治療可能性を改善するための1つまたは複数の薬剤を十分量で含む組成物を提供する。改善された治療可能性を有する免疫細胞は、改善された増殖、持続性、細胞毒性、および/または細胞リコール/メモリーを提示する。免疫細胞は、特異的に改善された生体内増殖、生体内持続性、生体内細胞毒性、および/または生体内細胞リコール/メモリーを有してもよい。免疫細胞を改善するために、治療可能性は、T細胞集団におけるより良好な性質の免疫細胞を一般的に必要とし、例えば、ナイーブT細胞、幹細胞メモリーT細胞、ならびに/またはセントラルメモリーT細胞の、その維持、拡大、分化、および/もしくは脱分化を介した数あるいは割合の増大は、改善された生体内養子治療可能性についての、T細胞のより良好な性質の指標である。NK細胞集団において、例えば、その維持、サブタイプ偏向、拡大、分化、および/もしくは脱分化を介した養子NK細胞の数または割合の増大は、改善された生体内養子治療可能性についての、NK細胞のより良好な性質の指標である。NKT細胞集団に関して、例えば、その維持、サブタイプスイッチング、拡大、分化、および/もしくは脱分化を介したタイプI NKT細胞の数または割合の増大は、改善された生体内養子治療可能性についての、NKT細胞のより良好な性質の指標である。
0140
MEK/ERK経路阻害剤は、Raf/MEK/ERK経路の一部であるMEKまたはERKセリン/スレオニンキナーゼいずれかの阻害剤を指す。本明細書において考慮される組成物における使用に適したERK/MEK阻害剤は、PD0325901、PD98059、UO126、SL327、ARRY−162、PD184161、PD184352、スニチニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、パゾパニブ、アキシチニブ、GSKl 120212、ARRY−438162、RO5126766、XL518、AZD8330、RDEAl 19、AZD6244、FR180204、PTK787、6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−e−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−アミド;6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルm− エチル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド、1−[6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダ−ゾール−5−イル]−2−ヒドロキシ−エタノン、6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−e−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1、1−ジメチル−エトキシ)−アミド、6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−(テトラヒドロ−フラン−2−イルm−エチル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド、6−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール− e−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド、6−(2,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド、6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−e−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド、2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]−N−(2−ヒドロキシエトキシ)−1、5−ジメチル−6− −オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;本明細書において以下でMEK阻害剤2として言及される;および4−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシエトキシ)−1,5−ジメチル−6−− オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボキサミド、またはその医薬的に許容される塩を含むが、これらに限定されない。さらなる説明としてのMEK/ERK阻害剤は、国際公開第99/01426号、第02/06213号、第03/077914号、第05/051301号および第2007/044084号において開示されるそれらの化合物を含む。1つの実施形態において、MEK阻害剤は、PD0325901である。別の実施形態において、MEK阻害剤は、U0126である。
0141
ROCK(Rho関連キナーゼ)阻害剤は、Rho−GTPase/ROCK経路の阻害剤を指す。経路は、ROCKのさらに下流である(Rho−ROCK−ミオシンIIが経路/系を形成する)、下流タンパク質ミオシンIIを含む。したがって、人は、本明細書において記載される効果を達成するためのRho GTPase阻害剤、ROCK阻害剤、もしくはミオシンII阻害剤のいずれかまたは全てを使用することができる。本明細書において考慮される組成物における使用に適したROCK阻害剤は、チアゾビビン、Y27632、ファスジル、AR122−86、Y27632 H−1152、Y−30141、Wf−536、HA−1077、ヒドロキシル−HA−1077、GSK269962A、SB−772077−B、N−(4−ピリジル)−N’−(2,4,6−トリクロロフェニル)ウレア、3−(4−ピリジル)−1H−インドール、(R)−(+)−トランス−N−(4−ピリジル)−4−(1−アミノエチル)−シクロヘキサンカルボキサミド、および米国特許第8,044,201号(参照により全体が本明細書に取り込まれる)において開示されるROCK阻害剤を含むが、これらに限定されない。1つの実施形態において、ROCK阻害剤は、チアゾビビン、Y27632、またはピリンテグリンである。1つの実施形態において、ROCK阻害剤は、チアゾビビンである。
II.養子細胞療法のための免疫細胞
III.養子療法のため免疫細胞を調節する方法
IV.処理された免疫細胞、免疫細胞集団または亜集団の治療上の使用
実施例
試験管内細胞培養。フレッシュleukopak(AllCells、アラメダ、カリフォルニア州)を健常ドナーから得て、それから、EasySep Human T cell Enrichment Kit(ステムセルテクノロジーズ、バンクーバー、カナダ)を使用して、T細胞をネガティブセレクションした。新たに単離したT細胞を等分し、凍結保存した。新たに単離したT細胞を等分し、凍結保存した。スクリーニングを開始した日に、T細胞を解凍し、5%ヒトAB血清、IL−2、ペニシリン/ストレプトマイシン、およびさらに上清を含むX−Vivo 15に注いだ。細胞を、平底384ウェルプレートに、5×105細胞/mlにて、ビーズ対細胞比3:1の抗CD3/抗CD28dynabead(サーモフィッシャー、ウォルサム、マサチューセッツ州)と共に分注した。各プレートのカラム3からカラム22までの各ウェルに、終濃度10μMにて、個々の化合物を加えた。陽性および陰性対照をさらなるウェルに加えた。細胞を、約6日間、37℃にて、5%CO2でインキュベーションした。
データを解析して、より高い割合もしくはより大きい絶対数のいずれかの、表現型の上で同定したナイーブ、幹細胞メモリー、またはセントラルメモリーT細胞を生じた化合物を同定した。これらの細胞を、CCR7およびCD62Lの発現により特徴付ける。それ故、これらの同定マーカーの両方を共発現する細胞を評価した。生CD4+集団および生CD8+集団内で、CCR7およびCD62Lを共発現する細胞のパーセントを決定した。所望されるT細胞サブセットの指標として、T細胞上でのCD62LまたはCCR7のいずれかの発現を、CAR−T細胞療法、および可能性のある他の養子T細胞療法の好ましい機能的特徴を有すると記載した。ドルソモルフィン、ヘプテリジン酸、GSK3阻害剤、6−メルカプトプリン、AC−93253ヨウ化物、チラトリコール、PI−103、5−アザシチジン、5,7−ジクロロ−8−キノリノール、ニトロフラントイン、5−クロロ−7−ヨード−8−キノリノール、またはジエチレントリアミンペンタ酢酸の処理の下で、CCR7およびCD62Lを共発現する細胞の数または割合は、生存CD4+集団と生存CD8+集団の両方において増大した(表2)。フルベストラント、タプシガルジン、SU4312、フルダラビン、2−ナフタセンカルボキサミド、7−クロロ−4−(ジメチルアミノ)−1,4,4a,5,5a,6,11,12a−オクタヒ、ニフロキサジド、塩化エドロホニウムの処理の下で、CCR7およびCD62Lを共発現する細胞の数または割合は、少なくとも生存CD8+集団において増大した(表2)。1−ピロリジンカルボジチオ酸、アンモニウム塩、U0126、テルミサルタン、サイクロスポリンA、1,3,5−トリス(4−ヒドロキシフェニル)−4−プロピル−1H−ピラゾール、BAY61−3606、プロトポルフィリンIX二ナトリウム、ラパマイシン、ロスコビチン、PAC−1、トスフロキサシン塩酸塩、BIX01294、およびテルフェナジンの処理の下で、CCR7およびCD62Lを共発現する細胞の数または割合は、少なくとも生存CD8+集団において増大した(表2)。
試験管内実験を行い、T細胞機能に対して決定的な影響を有する化合物曝露およびトリアージ化合物の方法を最適化する。第一の試験が、既に観察したナイーブ、幹細胞メモリー、およびセントラルメモリーT細胞に対する影響が、さらなるドナーにおいて繰り返されるかどうかを評価しながら、個々の化合物の最適な用量を決定する。T細胞に対する可能性のある決定的な機能的影響を有する化合物をトリアージするために、増殖能力、Th1およびTh17に二極化させる能力、凍結保存/解凍サイクルを通じた生存、伝達効率、ならびにCARにより伝達されたT細胞の殺腫瘍活性についての試験管内評価を行う。T細胞機能に対して有意な負の影響を伴わないで、拡大中にナイーブ、幹細胞メモリー、もしくはセントラルメモリーT細胞の割合または数を再生可能な方法で改善する化合物を、組み合わせで試験し、相加または相乗効果について評価する。これらの評価を通じて、有力候補または組み合わせを、生体内での追加試験に優先させる。
生体内スクリーニングおよび追跡試験管内トリアージ実験の結果を説明するために、選択した化合物の有力候補を、養子細胞療法の生体内モデルに適用する。具体的には、生着、殺腫瘍活性、2次的な殺腫瘍応答、遊走、細胞持続性、および移植片対宿主疾患に関して、養子細胞療法に対する小分子調節の影響を調べる。臨床において有効な応答と相関することが見い出された永続的養子細胞療法の特徴である他の読み取り情報もまた、調べる。
本発明の1つの態様は、養子細胞療法のためNK細胞を培養し、拡大し、および/または調節する方法ならびにシステムを提供することである。幾つかの実施形態において、NK細胞を培養し、拡大し、および/または調節する方法およびシステムは、フィーダー細胞、またはフィーダー細胞馴化培地を使用しない。末梢血単核細胞(PBMC)を、健常成人ドナーから単離した。単離したアフェレーシス産物(0日、事前枯渇;図2A)は、事前枯渇培養をしていない抗CD19およびCD3抗体を使用して枯渇させたTおよびB細胞であった(0日目、枯渇後;図2B)。次に、枯渇後細胞集団を、フィーダーフリーな条件において、組換えヒトIL−15(10ng/mL)および5μM CHIR99021、GSK3阻害剤の存在下で約3〜7日間培養した。示す通り、IL−15およびGSK3阻害剤との培養は、培養7日目において約20%(図2B)から約99%(図2C)までのNK細胞(CD56+CD3−)拡大を選択的かつ有意にもたらすように思われる。対照的に、枯渇後集団(約1%;図2B)における残りのT細胞(CD56−CD3+)は拡大されず、これにより、集団において低減したパーセンテージをもたらす(0.25%まで;図2C)。
CD3/CD19を枯渇させたPBMCを、e450 proliferation dyeで標識し、CD56+CD3−NK細胞をバルクでソーティングするか、またはCD57の発現およびNKG2C発現に基づき4つの集団にソーティングした(図5A)。トータルの分画化していないNK細胞を、CD57+NKG2C−(Q1)、CD57+NKG2C+(Q2)、CD57−NKG2C+(Q3)、CD57−NKG2C−(Q4)ソーティングしたNK細胞と並行して、比1:1のNK細胞:単球の自家CD14+単球と共に、(1)サイトカイン(10ng/ml IL15)および5μM CHIR99021、または(2)ビヒクル対照(例えば、DMSOのみ)を含むサイトカインのみのいずれかで培養した(図5B)。7日間の培養期間後、各ソーティングした集団の培養物を、フローサイトメトリーのため染色し、増殖および細胞表面マーカー発現について解析した。GSK3阻害剤との7日間の培養後、トータルのNK細胞においてCD57発現の有意な増大が存在したことが示された(図5B、ソーティングしていないより下のパネル)。各細胞四分割を解析するとき、増大したCD57発現は、CD57+細胞の増殖の観察した増強により、単に占められないことが明らかであった(図5B、Q1およびQ2)。GSK3阻害剤との培養前にCD57−であった、Q3およびQ4のソーティングした細胞におけるCD57の上方制御された発現は、成熟を経験し、増大したCD57レベルに大きく関与することがさらに見出された(図5B、Q3およびQ4)。それ故、GSK3阻害剤は、CD57−細胞におけるCD57発現の上方制御により示されるNK細胞成熟をもたらし、また、GSK3iで調節した集団における有意に増大したパーセンテージのCD57+およびCD57+NKG2C+NK細胞に関与すると結論付けた。
ドナーから直接単離したNK細胞の細胞毒性を増強するGSK3阻害の能力を、試験管内殺傷アッセイを使用して評価した。C3/C19を枯渇させたPBMC集団を、10ng/mL IL−15のみ(初回刺激)、または10ng/mL IL−15および5μM CHIR99021の7日間の併用培養で一晩処理した。殺傷アッセイの標的細胞は、K562細胞、CD20+ラージ細胞、HER2+SKOV3細胞およびHER2+A549細胞を含むものであった。各アッセイに適用したE:T(エフェクター:ターゲット)比は、0.1、0.5、1、5〜10の範囲であった。標的細胞を、異なる処理をしたNK細胞と共に4時間インキュベーションした後、特異的殺傷(標的細胞溶解)のそれぞれのパーセンテージを計算した。K562殺傷アッセイにおいて、IL15のみで処理したNK細胞についてのE:T50(標的細胞溶解の50%が存在するときのE:T比)は約10であり、一方、GSK3iおよびIL15で処理したNK細胞についてのE:T50は、約1まで低減し、それは、大いに改善された細胞毒性活性を表している(図6A)。ラージ細胞は、NKにより仲介される細胞毒性の傾向があまりない。図6Bは、ラージ細胞が、NK細胞をIL15でGSK3iの存在下で7日間処理した後、100とほぼ同じ高さのE:T50で、一晩IL−15で処理したNK細胞に対してまだ相当抵抗性である一方、E:T50は、しかしながら、1〜2に劇的に低減し、これは、抵抗性の細胞を殺傷しさえする増大するNK細胞の細胞毒性におけるIL15とGSK3阻害剤の組み合わせの有意な効果を示している。
本明細書において開示するプロセスを使用した、NK細胞のK562フィーダー細胞との共培養、すなわち、0日目にPBMCを枯渇させ、次に、NK細胞をGSK3iの存在下で複数日間培養することにより、フィーダーフリーの培養より増強された機能性を伴った、選択的NK細胞サブセットの拡大における有意な増大を可能にすることを観察した。未修飾および修飾されたK562細胞(例えば、ある種のタンパク質の導入遺伝子により仲介される表面発現を有する)を試験し、事前枯渇培養、続いて複数日間のGSK3i培養をしないで、ドナー試料の即時枯渇による選択的NK増殖およびサブタイプ偏向において同様の結果を示した。
一晩IL15と共に培養したNK細胞、7日間IL15およびビヒクルと共に培養したNK細胞、ならびに7日間IL15およびGSK3iと共に培養したNK細胞を、それぞれ、NSGマウスに移植した。7日後、マウスの末梢血由来のNK細胞を、表現型について解析した(1群当たりn=3)。マウスはIL−15のみを受け取り、GSK3iを受け取っていなかった。GSK3iと7日間試験管内で培養したNK細胞が、移植後、小分子の存在なしで少なくとも1週間、生体内でそれらの表現型の変化を維持することが示された。CD57は高いままであり、それは、細胞をGSK3iなしで培養したときのケースではない、NK細胞の成熟度を表す(図9Aおよび9B)。さらに、抗体依存性殺傷能力についてのマーカーであるCD16、およびNKG2C+/CD57+が、生体内で維持された(図9B)。
STING(インターフェロン遺伝子の刺激物質)複合体は、腫瘍細胞の存在の検出、および身体の自然免疫系による攻撃的な抗腫瘍応答の促進において重要な役割を果たす。STING複合体は、直接的な細胞質DNAセンサー(CDS)と、異なる分子機序を介したタイプIインターフェロンシグナル伝達におけるアダプタータンパク質の両方として働く。STINGは、Tリンパ球、NK細胞、骨髄細胞および単球を含む、末梢リンパ組織中の造血細胞において発現する。細胞質DNAの検出は、STING経路活性化につながる一連の相互作用を開始する。経路の活性化は、インターフェロンβおよびインターフェロンαの産生の引き金を引く。STINGアゴニストは、STING経路を活性化する。STINGアゴニストは、STINGに結合し、活性化するSTINGリガンドを含む。公知のSTINGアゴニストは、環状ジヌクレオチド(CDN)およびキサンテノン、ならびにその類似体および誘導体を含む。CDNは、合成であるか、または原核生物の細胞もしくは哺乳類細胞に由来してもよい。典型的なSTINGアゴニストは、cGAMP、c−ジ−GMP、c−ジ−AMP、c−ジ−IMP、c−ジ−UMP、cAMP−GMP、R,Rジチオ−修飾CDA化合物(ML RR−S2 CDAおよびRR−S2 CDA)、ML RR−S2cGAMP、DMXAA(5,6−ジメチルキサンテノン−4−酢酸)を含むが、これらに限定されない。さらなるCDN類似体、誘導体、および細菌CDN産物が、STINGリガンドと同定され続けるだろう。
Claims (243)
- 免疫細胞の集団、ならびに表1において挙げられる化合物、ならびにその誘導体および類似体からなる群から選択される1つまたは複数の薬剤を含む組成物であって、前記1つまたは複数の薬剤が、前記免疫細胞の調節を介して免疫細胞の治療可能性を改善する、組成物。
- 前記1つまたは複数の薬剤が、前記免疫細胞を前記1つまたは複数の薬剤で調節する際に、
(a)細胞拡大、維持、分化、脱分化、および/もしくは生存率を改善し;
(b)細胞増殖、細胞毒性、持続性、サイトカイン応答および分泌、および/もしくは細胞リコールを改善し;ならびに/または
(c)所望される免疫細胞亜集団の数もしくは割合を増大する
請求項1の組成物。 - 前記免疫細胞が、T細胞、NKT細胞、および/またはNK細胞を含む、請求項1の組成物。
- 前記NK細胞が、(i)CD57−NK細胞;または(ii)CD57−NKG2C+NK細胞を含む、請求項3の組成物。
- 増大した数または割合を有する免疫細胞の前記所望される亜集団が、
(a)ナイーブT細胞、幹細胞メモリーT細胞、および/もしくはセントラルメモリーT細胞;
(b)タイプI NKT細胞;または
(c)CD57+NK細胞
を含む、請求項2の組成物。 - 前記CD57+NK細胞が、養子NK細胞を含む、請求項5の組成物。
- 前記養子NK細胞が、CD57+、ならびにNKG2C+、低PLZF、低SYK、低FcεRγ、低EAT−2、低TIGIT、低PD1、低CD7、低CD161、高LILRB1、高CD45RO、および低CD45RAの少なくとも1つを含む、請求項6の組成物。
- 前記免疫細胞が、末梢血、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染の部位由来の組織、腹水、胸水、脾臓組織、もしくは腫瘍から単離されるか、またはそれに含まれる、請求項1の組成物。
- 前記免疫細胞が、
(a)健常対象;
(b)自己免疫疾患、造血器悪性腫瘍、ウイルス感染症もしくは固形腫瘍を有する対象;
(c)遺伝子的に修飾された免疫細胞を既に投与された対象;または
(d)CMV血清陽性である対象
から単離される、請求項1の組成物。 - 前記単離された免疫細胞が、
(a)ゲノム的に操作され、挿入、欠失、もしくは核酸置換を含むか;または
(b)少なくとも1つの遺伝子的に修飾されたモダリティ
を含む、請求項8または9の組成物。 - 前記免疫細胞が、
(a)幹細胞、造血幹細胞もしくは造血前駆細胞、または前駆細胞から試験管内で分化するか;あるいは
(b)造血系または非造血系の非多能性細胞から試験管内で分化転換する
請求項1の組成物。 - 前記幹細胞が、誘導された多能性幹細胞(iPSC)または胚性幹細胞(ESC)を含む、請求項11の組成物。
- 前記前駆細胞が、CD34+造血性内皮細胞、多能性前駆細胞、T細胞前駆細胞、NK前駆細胞、またはNKT前駆細胞である、請求項11の組成物。
- 前記幹細胞、造血幹細胞もしくは造血前駆細胞、または前駆細胞が、
(a)ゲノム的に操作され、挿入、欠失、もしくは核酸置換を含むか、または
(b)少なくとも1つの遺伝子的に修飾されたモダリティを含む
請求項11の組成物。 - 前記組成物が、GSK3阻害剤、TGFβ受容体阻害剤、ROCK阻害剤、MEK阻害剤、PDK1アゴニスト、およびラパマイシンの1つまたは複数を含む、請求項1の組成物。
- 前記組成物が、GSK3阻害剤を含む、請求項15の組成物。
- 前記組成物が、ペプチド、抗体、抗体フラグメント、サイトカイン、マイトジェン、成長因子、スモールRNA、dsRNA、単核血液細胞、フィーダー細胞、フィーダー細胞成分もしくは置換因子、対象となる1つもしくは複数のポリ核酸を含むベクター、化学療法剤もしくは放射性部分、および免疫調節薬(IMiD)からなる群から選択される1つまたは複数の添加剤をさらに含む、請求項1または15の組成物。
- 前記添加剤が、IL2、IL15、IL12、IL18およびIL21を含む刺激性サイトカインの少なくとも1つを含む、請求項17の組成物。
- 前記添加剤が、MEK阻害剤、ラパマイシン、およびSTINGアゴニストの1つまたは複数を含む、請求項17の組成物。
- 免疫細胞の前記所望される亜集団が、少なくとも1つの遺伝子的に修飾されたモダリティを有する免疫細胞を含む、請求項2の組成物。
- 免疫細胞の前記所望される亜集団が、少なくとも1つの遺伝子的に修飾されたモダリティを有するCD57+NK細胞を含む、請求項5の組成物。
- 前記遺伝子的に修飾されたモダリティが、セーフティスイッチタンパク質、ターゲティングモダリティ、受容体、シグナル伝達分子、転写因子、医薬的に有効なタンパク質およびペプチド、薬物標的候補;または前記免疫細胞の生着、輸送、ホーミング、バイアビリティー、自己再生、持続性、免疫応答制御および調節、ならびに/もしくは生存を促進するタンパク質の少なくとも1つを含む、請求項10、14、20または21の組成物。
- 前記遺伝子的に修飾されたモダリティが、(i)欠失もしくは低減した発現のB2M、TAP1、TAP2、タパシン、NLRC5、PD1、LAG3、TIM3、RFXANK、CIITA、RFX5、またはRFXAP、および染色体6p21領域中の任意の遺伝子;ならびに(ii)誘導されたもしくは増大した発現のHLA−E、HLA−G、HACD16、hnCD16、41BBL、CD3、CD4、CD8、CD47、CD113、CD131、CD137、CD80、PDL1、A2AR、Fc受容体、あるいは二重もしくは多特異性または普遍的エンゲイジャーとのカップリングのための表面トリガー受容体の1つあるいは複数を含む、請求項22の組成物。
- 前記CD57+NK細胞が、hnCD16の発現を含む、請求項21の組成物。
- 前記CD57+NK細胞が、NKG2C+、低PLZF、低SYK、低FcεRγ、低EAT−2、低TIGIT、低PD1、低CD7、低CD161、高LILRB1、高CD45RO、および低CD45RAの少なくとも1つをさらに含む、請求項21または24の組成物。
- (a)NK細胞の集団、およびGSK3阻害剤;
(b)NK細胞の集団、GSK3阻害剤、およびIL15;または
(c)NK細胞の集団、GSK3阻害剤、IL15、およびSTINGアゴニスト
を含む、請求項1の組成物。 - 表1において挙げられる化合物、ならびにその誘導体および類似体からなる群から選択される1つまたは複数の薬剤を含む、養子細胞ベースの療法に適した免疫細胞の治療可能性を改善するための組成物であって、前記1つまたは複数の薬剤が、前記免疫細胞の調節を介して、その免疫細胞の治療可能性を改善する、組成物。
- 前記薬剤が、
(a)細胞拡大、維持および/もしくは分化を調節する、
(b)細胞増殖、細胞毒性、サイトカイン応答および分泌、リコール、および/もしくは持続性を改善する;
(c)細胞生存率を改善する;ならびに/または
(d)前記免疫細胞の1つもしくは複数の所望される細胞亜集団の割合を増大する
請求項27の組成物。 - 前記免疫細胞が、T細胞、NKT細胞、および/またはNK細胞を含む、請求項27または28の組成物。
- 前記NK細胞が、(i)CD57−NK細胞;または(ii)CD57−NKG2C+NK細胞を含む、請求項29の組成物。
- 増大した割合を有する前記1つまたは複数の所望される細胞亜集団が、
(a)ナイーブT細胞、幹細胞メモリーT細胞、および/もしくはセントラルメモリーT細胞;
(b)タイプI NKT細胞;または
(c)CD57+NK細胞
を含む、請求項28の組成物。 - 前記CD57+NK細胞が、養子NK細胞を含む、請求項31の組成物。
- 前記養子NK細胞が、CD57+、ならびにNKG2C+、低PLZF、低SYK、低FcεRγ、低EAT−2、低TIGIT、低PD1、低CD7、低CD161、高LILRB1、高CD45RO、および低CD45RAの少なくとも1つを含む、請求項32の組成物。
- 前記免疫細胞が、末梢血、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染の部位由来の組織、腹水、胸水、脾臓組織、もしくは腫瘍から単離されるか、またはそれに含まれる、請求項27の組成物。
- 前記免疫細胞が、
(a)健常対象;
(b)自己免疫疾患、造血器悪性腫瘍、ウイルス感染症もしくは固形腫瘍を有する対象;
(c)遺伝子的に修飾された免疫細胞を既に投与された対象;または
(d)CMV血清陽性である対象から単離される、
請求項27の組成物。 - 前記単離された免疫細胞が、
(a)ゲノム的に操作され、挿入、欠失、もしくは核酸置換を含むか;または
(b)少なくとも1つの遺伝子的に修飾されたモダリティを含む
請求項34または35の組成物。 - 前記免疫細胞が、
(a)幹細胞、造血幹細胞もしくは造血前駆細胞、または前駆細胞から試験管内で分化するか;あるいは
(b)造血系または非造血系の非多能性細胞から試験管内で分化転換する
請求項1の組成物。 - 前記幹細胞が、誘導された多能性幹細胞(iPSC)または胚性幹細胞(ESC)を含む、請求項37の組成物。
- 前記前駆細胞が、CD34+造血性内皮細胞、多能性前駆細胞、T細胞前駆細胞、NK前駆細胞、またはNKT前駆細胞である、請求項37の組成物。
- 前記幹細胞、造血幹細胞もしくは造血前駆細胞、または前駆細胞が、
(a)ゲノム的に操作され、挿入、欠失、もしくは核酸置換を含む、および/または
(b)少なくとも1つの遺伝子的に修飾されたモダリティを含む
請求項37の組成物。 - 免疫細胞の前記所望される亜集団が、少なくとも1つの遺伝子的に修飾されたモダリティを有する免疫細胞を含む、請求項28の組成物。
- 免疫細胞の前記所望される亜集団が、少なくとも1つの遺伝子的に修飾されたモダリティを有するCD57+NK細胞を含む、請求項28の組成物。
- 前記遺伝子的に修飾されたモダリティが、セーフティスイッチタンパク質、ターゲティングモダリティ、受容体、シグナル伝達分子、転写因子、医薬的に有効なタンパク質およびペプチド、薬物標的候補;または前記免疫細胞の生着、輸送、ホーミング、バイアビリティー、自己再生、持続性、免疫応答制御および調節、ならびに/もしくは生存を促進するタンパク質の少なくとも1つを含む、請求項36、40、41または42のいずれか1項の組成物。
- 前記遺伝子的に修飾されたモダリティが、(i)欠失もしくは低減した発現のB2M、TAP1、TAP2、タパシン、NLRC5、PD1、LAG3、TIM3、RFXANK、CIITA、RFX5、またはRFXAP、および染色体6p21領域中の任意の遺伝子;ならびに(ii)誘導されたもしくは増大した発現のHLA−E、HLA−G、HACD16、hnCD16、41BBL、CD3、CD4、CD8、CD47、CD113、CD131、CD137、CD80、PDL1、A2AR、Fc受容体、あるいは二重もしくは多特異性または普遍的エンゲイジャーとのカップリングのための表面トリガー受容体の1つあるいは複数を含む、請求項43の組成物。
- 前記CD57+NK細胞が、hnCD16の発現を含む、請求項42の組成物。
- 前記CD57+NK細胞が、NKG2C+、低PLZF、低SYK、低FcεRγ、低EAT−2、低TIGIT、低PD1、低CD7、低CD161、高LILRB1、高CD45RO、および低CD45RAの少なくとも1つをさらに含む、請求項42または45の組成物。
- 前記組成物が、GSK3阻害剤を含む、請求項27の組成物。
- 前記組成物が、IL2、IL15、IL12、IL18およびIL21を含む刺激性サイトカインの少なくとも1つを含む、請求項27の組成物。
- 前記組成物が、MEK阻害剤、ラパマイシン、およびSTINGアゴニストの1つまたは複数をさらに含む、請求項27の組成物。
- 前記誘導体および類似体が、表1の前記薬剤の塩、エステル、エーテル、溶媒和物、水和物、立体異性体、およびプロドラッグを含む、請求項27の組成物。
- 前記組成物が、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメトキシエタン(DME)、ジメチルアセトアミド、エタノールおよびその組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つの有機溶媒をさらに含む、請求項27の組成物。
- GSK3阻害剤、IL15、およびSTINGアゴニストを含む、請求項27の組成物。
- 単離された免疫細胞を、表1において挙げられる化合物、ならびにその誘導体および類似体からなる群から選択される1つまたは複数の薬剤を含む組成物と接触させることから得られる調節された免疫細胞を含む組成物であって、前記調節された免疫細胞が、調節されていない免疫細胞と比較し、養子細胞療法の改善された治療可能性を有する免疫細胞の少なくとも亜集団を含む、組成物。
- 前記調節された免疫細胞が、
(a)改善された細胞拡大、維持、分化、脱分化、および/または生存率;
(b)改善された細胞増殖、細胞毒性、持続性、サイトカイン応答、サイトカイン放出、および/またはリコール;ならびに/あるいは
(c)増大した数または割合の、免疫細胞の1つもしくは複数の所望される亜集団
を含む、請求項53の組成物。 - 前記単離された免疫細胞が、T細胞、NKT細胞、および/またはNK細胞を含む、請求項53の組成物。
- 前記NK細胞が、(i)CD57−NK細胞;または(ii)CD57−NKG2C+NK細胞を含む、請求項55の組成物。
- 増大した数もしくは割合を有する免疫細胞の前記1つまたは複数の所望される亜集団が、
(a)ナイーブT細胞、幹細胞メモリーT細胞、および/もしくはセントラルメモリーT細胞;
(b)タイプI NKT細胞;または
(c)CD57+NK細胞
を含む、請求項54の組成物。 - 前記CD57+NK細胞が、養子NK細胞を含む、請求項57の組成物。
- 前記養子NK細胞が、CD57+、ならびにNKG2C+、低PLZF、低SYK、低FcεRγ、低EAT−2、低TIGIT、低PD1、低CD7、低CD161、高LILRB1、高CD45RO、および低CD45RAの少なくとも1つを含む、請求項58の組成物。
- 前記単離された免疫細胞が、末梢血、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染の部位由来の組織、腹水、胸水、脾臓組織、または腫瘍から得られる、請求項53の組成物。
- 前記単離された免疫細胞が、
(a)健常対象;
(b)自己免疫疾患、造血器悪性腫瘍、ウイルス感染症もしくは固形腫瘍を有する対象;
(c)遺伝子的に修飾された免疫細胞を既に投与された対象;または
(d)CMV血清陽性である対象
から得られる、請求項53の組成物。 - 前記単離された免疫細胞が、
(a)ゲノム的に操作され、挿入、欠失、もしくは核酸置換を含むか;または
(b)少なくとも1つの遺伝子的に修飾されたモダリティを含む
請求項60または61の組成物。 - 前記単離された免疫細胞が、
(a)幹細胞、造血幹細胞もしくは造血前駆細胞、または前駆細胞から試験管内で分化するか;あるいは
(b)造血系または非造血系の非多能性細胞から試験管内で分化転換する
請求項1の組成物。 - 前記幹細胞が、誘導された多能性幹細胞(iPSC)または胚性幹細胞(ESC)を含む、請求項63の組成物。
- 前記前駆細胞が、CD34+造血性内皮細胞、多能性前駆細胞、T細胞前駆細胞、NK前駆細胞、またはNKT前駆細胞である、請求項63の組成物。
- 前記幹細胞、造血幹細胞もしくは造血前駆細胞、または前駆細胞が、
(a)ゲノム的に操作され、挿入、欠失、および/もしくは核酸置換を含み;ならびに/または
(b)少なくとも1つの遺伝子的に修飾されたモダリティを含む
請求項63の組成物。 - 前記単離された免疫細胞が、NK細胞を含み、前記集団が、GSK3阻害剤を含む組成物で調節されている、請求項53の組成物。
- 前記組成物が、IL2、IL15、IL12、IL18およびIL21を含む刺激性サイトカインの少なくとも1つをさらに含む、請求項53の組成物。
- 前記組成物が、MEK阻害剤、ラパマイシンおよびSTINGアゴニストの1つまたは複数をさらに含む、請求項53の組成物。
- 免疫細胞の前記所望される亜集団が、少なくとも1つの遺伝子的に修飾されたモダリティを有する免疫細胞を含む、請求項54の組成物。
- 免疫細胞の前記所望される亜集団が、少なくとも1つの遺伝子的に修飾されたモダリティを有するCD57+NK細胞を含む、請求項54の組成物。
- 前記遺伝子的に修飾されたモダリティが、セーフティスイッチタンパク質、ターゲティングモダリティ、受容体、シグナル伝達分子、転写因子、医薬的に有効なタンパク質およびペプチド、薬物標的候補;または前記免疫細胞の生着、輸送、ホーミング、バイアビリティー、自己再生、持続性、免疫応答制御および調節、ならびに/もしくは生存を促進するタンパク質の少なくとも1つを含む、請求項62、66、70または71のいずれか1項の組成物。
- 前記遺伝子的に修飾されたモダリティが、(i)欠失もしくは低減した発現のB2M、TAP1、TAP2、タパシン、NLRC5、PD1、LAG3、TIM3、RFXANK、CIITA、RFX5、またはRFXAP、および染色体6p21領域中の任意の遺伝子;ならびに(ii)誘導されたもしくは増大した発現のHLA−E、HLA−G、HACD16、hnCD16、41BBL、CD3、CD4、CD8、CD47、CD113、CD131、CD137、CD80、PDL1、A2AR、Fc受容体、あるいは二重もしくは多特異性または普遍的エンゲイジャーとのカップリングのための表面トリガー受容体の1つあるいは複数を含む、請求項72の組成物。
- 前記CD57+NK細胞が、hnCD16の発現を含む、請求項71の組成物。
- 前記CD57+NK細胞が、NKG2C+、低PLZF、低SYK、低FcεRγ、低EAT−2、低TIGIT、低PD1、低CD7、低CD161、高LILRB1、高CD45RO、および低CD45RAの少なくとも1つをさらに含む、請求項71または74の組成物。
- 調節されたNK細胞を含み、前記調節されたNK細胞が、調節されていないNK細胞と比較し、養子細胞療法の改善された治療可能性を有する、請求項54の組成物。
- 免疫細胞を、表1において挙げられる化合物、ならびにその誘導体および類似体からなる群から選択される少なくとも1つの薬剤を含む、十分量の組成物と、調節されていない免疫細胞と比較し、養子細胞療法の改善された治療可能性を有する調節された免疫細胞の集団を得るのに十分な時間、接触させることを含む、免疫細胞を調節する方法。
- 前記調節された免疫細胞が、表1の前記1つまたは複数の薬剤と接触させていない免疫細胞と比較し、
(a)改善された増殖、細胞毒性、サイトカイン応答、サイトカイン放出、細胞リコール、および/または持続性;
(b)改善された細胞拡大、維持、分化、脱分化、および/または生存率;ならびに/あるいは
(c)増大した数もしくは割合の、免疫細胞の1つまたは複数の所望される亜集団
を有する細胞を含む、請求項77の方法。 - 前記1つまたは複数の所望される亜集団を前記調節された免疫細胞から単離することをさらに含む、請求項78の方法。
- 前記免疫細胞が、T細胞、NKT細胞、またはNK細胞を含む、請求項77の方法。
- 前記NK細胞が、(i)CD57−NK細胞;または(ii)CD57−NKG2C+NK細胞を含む、請求項80の方法。
- 免疫細胞の1つまたは複数の所望される亜集団が、
(a)ナイーブT細胞、幹細胞メモリーT細胞、および/もしくはセントラルメモリーT細胞;
(b)タイプI NKT細胞;または
(c)CD57+NK細胞
を含む、請求項78の方法。 - 前記CD57+NK細胞が、養子NK細胞を含む、請求項82の方法。
- 前記養子NK細胞が、CD57+、ならびにNKG2C+、低PLZF、低SYK、低FcεRγ、低EAT−2、低TIGIT、低PD1、低CD7、低CD161、高LILRB1、高CD45RO、および低CD45RAの少なくとも1つを含む、請求項83の方法。
- 前記免疫細胞が、末梢血、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染の部位由来の組織、腹水、胸水、脾臓組織、もしくは腫瘍から単離されるか、またはそれに含まれる、請求項77の方法。
- 前記免疫細胞が、
(a)健常対象;
(b)自己免疫疾患、造血器悪性腫瘍、ウイルス感染症もしくは固形腫瘍を有する対象;
(c)遺伝子的に修飾された免疫細胞を既に投与された対象;または
(d)CMV血清陽性である対象
から単離される、請求項77の方法。 - 前記単離された免疫細胞が、
(a)ゲノム的に操作され、挿入、欠失、もしくは核酸置換を含むか;または
(b)少なくとも1つの遺伝子的に修飾されたモダリティを含む
請求項85または86の方法。 - 前記免疫細胞が、
(a)幹細胞、造血幹細胞もしくは造血前駆細胞、または前駆細胞から試験管内で分化するか;あるいは
(b)造血系または非造血系の非多能性細胞から試験管内で分化転換する
請求項1の組成物。 - 前記幹細胞が、誘導された多能性幹細胞(iPSC)または胚性幹細胞(ESC)を含む、請求項88の方法。
- 前記前駆細胞が、CD34+造血性内皮細胞、多能性前駆細胞、T細胞前駆細胞、NK前駆細胞、またはNKT前駆細胞である、請求項88の方法。
- 前記幹細胞、造血幹細胞もしくは造血前駆細胞、または前駆細胞が、
(a)ゲノム的に操作され、挿入、欠失、もしくは核酸置換を含むか、および/または
(b)少なくとも1つの遺伝子的に修飾されたモダリティを含む
請求項88の方法。 - 免疫細胞の前記所望される亜集団が、少なくとも1つの遺伝子的に修飾されたモダリティを有する免疫細胞を含む、請求項78の方法。
- 免疫細胞の前記所望される亜集団が、少なくとも1つの遺伝子的に修飾されたモダリティを有するCD57+NK細胞を含む、請求項78の方法。
- 前記遺伝子的に修飾されたモダリティが、セーフティスイッチタンパク質、ターゲティングモダリティ、受容体、シグナル伝達分子、転写因子、医薬的に有効なタンパク質およびペプチド、薬物標的候補;または前記免疫細胞の生着、輸送、ホーミング、バイアビリティー、自己再生、持続性、免疫応答制御および調節、ならびに/もしくは生存を促進するタンパク質の少なくとも1つを含む、請求項87、または91〜93のいずれか1項の方法。
- 前記遺伝子的に修飾されたモダリティが、(i)欠失もしくは低減した発現のB2M、TAP1、TAP2、タパシン、NLRC5、PD1、LAG3、TIM3、RFXANK、CIITA、RFX5、またはRFXAP、および染色体6p21領域中の任意の遺伝子;ならびに(ii)誘導されたもしくは増大した発現のHLA−E、HLA−G、HACD16、hnCD16、41BBL、CD3、CD4、CD8、CD47、CD113、CD131、CD137、CD80、PDL1、A2AR、Fc受容体、あるいは二重もしくは多特異性または普遍的エンゲイジャーとのカップリングのための表面トリガー受容体の1つあるいは複数を含む、請求項94の方法。
- 前記CD57+NK細胞が、hnCD16の発現を含む、請求項93の方法。
- 前記CD57+ NK細胞が、NKG2C+、低PLZF、低SYK、低FcεRγ、低EAT−2、低TIGIT、低PD1、低CD7、低CD161、高LILRB1、高CD45RO、および低CD45RAの少なくとも1つをさらに含む、請求項93または96の方法。
- 前記組成物が、GSK3阻害剤を含む、請求項77の方法。
- 前記組成物が、IL2、IL15、IL12、IL18およびIL21を含む刺激性サイトカインの少なくとも1つをさらに含む、請求項77の方法。
- 前記組成物が、MEK阻害剤、ラパマイシン、およびSTINGアゴニストの1つまたは複数をさらに含む、請求項77の方法。
- 前記誘導体および類似体が、表1の前記薬剤の塩、エステル、エーテル、溶媒和物、水和物、立体異性体、およびプロドラッグを含む、請求項77の方法。
- 前記組成物が、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメトキシエタン(DME)、ジメチルアセトアミド、エタノールおよびその組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つの有機溶媒をさらに含む、請求項77の方法。
- 前記十分な時間が、16時間以上である、請求項77の方法。
- 前記調節が、フィーダーフリーである、請求項77の方法。
- NK細胞を、GSK3阻害剤を含む十分量の組成物と、調節されたNK細胞の集団を得るのに十分な時間、接触させることを含む、請求項77の方法。
- 免疫細胞を、GSK3阻害剤を含む十分量の組成物と、調節されていない免疫細胞と比較し、養子細胞療法の改善された治療可能性を有する調節された免疫細胞の集団を得るのに十分な時間、接触させることを含む、免疫細胞を調節する方法。
- 前記調節された免疫細胞が、
前記GSK3阻害剤を含む前記組成物と接触させていない免疫細胞と比較し、
(a)改善された増殖、細胞毒性、サイトカイン応答、サイトカイン放出、細胞リコール、および/または持続性;
(b)改善された細胞拡大、維持、分化、脱分化、および/または生存率;ならびに/あるいは
(c)増大した数もしくは割合の、免疫細胞の1つまたは複数の所望される亜集団
を有する、請求項106の方法。 - 前記1つまたは複数の所望される亜集団を前記調節された免疫細胞から単離することをさらに含む、請求項107の方法。
- 前記免疫細胞が、T細胞、NKT細胞、またはNK細胞を含む、請求項106の方法。
- 前記NK細胞が、(i)CD57−NK細胞;または(ii)CD57−NKG2C+NK細胞を含む、請求項109の方法。
- 免疫細胞の前記1つまたは複数の所望される亜集団が、
(a)ナイーブT細胞、幹細胞メモリーT細胞、および/もしくはセントラルメモリーT細胞;
(b)タイプI NKT細胞;または
(c)CD57+NK細胞
を含む、請求項107の方法。 - 前記CD57+NK細胞が、養子NK細胞を含む、請求項111の方法。
- 前記養子NK細胞が、CD57+、ならびにNKG2C+、低PLZF、低SYK、低FcεRγ、低EAT−2、低TIGIT、低PD1、低CD7、低CD161、高LILRB1、高CD45RO、および低CD45RAの少なくとも1つを含む、請求項112の方法。
- 前記免疫細胞が、末梢血、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染の部位由来の組織、腹水、胸水、脾臓組織、もしくは腫瘍から単離されるか、またはそれに含まれる、請求項106の方法。
- 前記免疫細胞が、
(a)健常対象;
(b)自己免疫疾患、造血器悪性腫瘍、ウイルス感染もしくは固形腫瘍を有する対象;
(c)遺伝子的に修飾された免疫細胞を既に投与された対象;または
(d)CMV血清陽性である対象
から単離される、請求項106の方法。 - 前記単離された免疫細胞が、
(a)ゲノム的に操作され、挿入、欠失、もしくは核酸置換を含むか;または
(b)少なくとも1つの遺伝子的に修飾されたモダリティを含む
請求項114または115の方法。 - 前記免疫細胞が、
(a)幹細胞、造血幹細胞もしくは造血前駆細胞、または前駆細胞から試験管内で分化するか;あるいは
(b)造血系または非造血系の非多能性細胞から試験管内で分化転換する
請求項1の組成物。 - 前記幹細胞が、誘導された多能性幹細胞(iPSC)または胚性幹細胞(ESC)を含む、請求項117の方法。
- 前記前駆細胞が、CD34+造血性内皮細胞、多能性前駆細胞、T細胞前駆細胞、NK前駆細胞、またはNKT前駆細胞である、請求項117の方法。
- 前記幹細胞、造血幹細胞もしくは造血前駆細胞、または前駆細胞が、
(a)ゲノム的に操作され、挿入、欠失、もしくは核酸置換を含む、および/または
(b)少なくとも1つの遺伝子的に修飾されたモダリティを含む
請求項117の方法。 - 免疫細胞の前記所望される亜集団が、少なくとも1つの遺伝子的に修飾されたモダリティを有する免疫細胞を含む、請求項107の方法。
- 免疫細胞の前記所望される亜集団が、少なくとも1つの遺伝子的に修飾されたモダリティを有するCD57+NK細胞を含む、請求項107の方法。
- 前記遺伝子的に修飾されたモダリティが、セーフティスイッチタンパク質、ターゲティングモダリティ、受容体、シグナル伝達分子、転写因子、医薬的に有効なタンパク質およびペプチド、薬物標的候補;または前記免疫細胞の生着、輸送、ホーミング、バイアビリティー、自己再生、持続性、免疫応答制御および調節、ならびに/もしくは生存を促進するタンパク質の少なくとも1つを含む、請求項116、または120〜122のいずれか1項の方法。
- 前記遺伝子的に修飾されたモダリティが、(i)欠失もしくは低減した発現のB2M、TAP1、TAP2、タパシン、NLRC5、PD1、LAG3、TIM3、RFXANK、CIITA、RFX5、またはRFXAP、および染色体6p21領域中の任意の遺伝子;ならびに(ii)誘導されたもしくは増大した発現のHLA−E、HLA−G、HACD16、hnCD16、41BBL、CD3、CD4、CD8、CD47、CD113、CD131、CD137、CD80、PDL1、A2AR、Fc受容体、あるいは二重もしくは多特異性または普遍的エンゲイジャーとのカップリングのための表面トリガー受容体の1つあるいは複数を含む、請求項123の方法。
- 前記CD57+NK細胞が、hnCD16の発現を含む、請求項122の方法。
- 前記CD57+NK細胞が、NKG2C+、低PLZF、低SYK、低FcεRγ、低EAT−2、低TIGIT、低PD1、低CD7、低CD161、高LILRB1、高CD45RO、および低CD45RAの少なくとも1つをさらに含む、請求項122または125の方法。
- 前記組成物が、IL2、IL15、IL12、IL18およびIL21を含む刺激性サイトカインの少なくとも1つをさらに含む、請求項106の方法。
- 前記組成物が、MEK阻害剤、ラパマイシン、およびSTINGアゴニストの1つまたは複数をさらに含む、請求項106の方法。
- 前記組成物が、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメトキシエタン(DME)、ジメチルアセトアミド、エタノールおよびその組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つの有機溶媒をさらに含む、請求項106の方法。
- 前記GSK3阻害剤が、CHIR99021である、請求項106の方法。
- 前記十分な時間が、16時間以上である、請求項106の方法。
- 前記免疫細胞が、フィーダーフリーな環境にある、請求項106の方法。
- NK細胞を、GSK3阻害剤を含む十分量の組成物と、調節されていないNK細胞と比較し、養子細胞療法の改善された治療可能性を有する調節されたNK細胞を得るのに十分な時間、接触させることを含む、NK細胞を調節する方法。
- 前記調節されたNK細胞が、前記GSK3阻害剤を含む前記組成物と接触させていないNK細胞と比較し、
(a)改善された増殖、細胞毒性、サイトカイン応答、サイトカイン放出、細胞リコール、および/もしくは持続性;
(b)改善された細胞拡大、維持、分化、脱分化、および/または生存率;ならびに/あるいは
(c)増大した数または割合の、NK細胞の1つまたは複数の所望される亜集団
を有する、請求項133の方法。 - 前記NK細胞が、(i)CD57−NK細胞;または(ii)CD57−NKG2C+NK細胞を含む、請求項133の方法。
- 前記1つまたは複数の所望される亜集団を、前記調節されたNK細胞から単離することをさらに含む、請求項134の方法。
- NK細胞の前記1つまたは複数の所望される亜集団が、CD57+NK細胞を含む、請求項134の方法。
- 前記CD57+NK細胞が、養子NK細胞を含む、請求項137の方法。
- 前記養子NK細胞が、CD57+、ならびにNKG2C+、低PLZF、低SYK、低FcεRγ、低EAT−2、低TIGIT、低PD1、低CD7、低CD161、高LILRB1、高CD45RO、および低CD45RAの少なくとも1つを含む、請求項138の方法。
- 前記NK細胞が、末梢血、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染の部位由来の組織、腹水、胸水、脾臓組織、もしくは腫瘍から単離されるか、またはそれに含まれる、請求項133の方法。
- 前記NK細胞が、
(a)健常対象;
(b)自己免疫疾患、造血器悪性腫瘍、ウイルス感染症もしくは固形腫瘍を有する対象;
(c)遺伝子的に修飾された免疫細胞を既に投与された対象;または
(d)CMV血清陽性である対象
から単離される、請求項133の方法。 - 前記単離されたNK細胞が、
(a)ゲノム的に操作され、挿入、欠失、もしくは核酸置換を含むか;または
(b)少なくとも1つの遺伝子的に修飾されたモダリティを含む
請求項140または141の方法。 - 前記NK細胞が、
(a)幹細胞、造血幹細胞もしくは造血前駆細胞、または前駆細胞から試験管内で分化するか;あるいは
(b)造血系または非造血系の非多能性細胞から試験管内で分化転換する
請求項1の組成物。 - 前記幹細胞が、誘導された多能性幹細胞(iPSC)または胚性幹細胞(ESC)を含む、請求項143の方法。
- 前記前駆細胞が、CD34+造血性内皮細胞、多能性前駆細胞、またはNK前駆細胞である、請求項143の方法。
- 前記幹細胞、造血幹細胞もしくは造血前駆細胞、または前駆細胞が、
(a)ゲノム的に操作され、挿入、欠失、もしくは核酸置換を含む、および/または
(b)少なくとも1つの遺伝子的に修飾されたモダリティを含む
請求項143の方法。 - 調節されたNK細胞の前記所望される亜集団が、少なくとも1つの遺伝子的に修飾されたモダリティを有するNK細胞を含む、請求項134の方法。
- 調節されたNK細胞の前記所望される亜集団が、少なくとも1つの遺伝子的に修飾されたモダリティを有するCD57+NK細胞を含む、請求項134の方法。
- 前記遺伝子的に修飾されたモダリティが、セーフティスイッチタンパク質、ターゲティングモダリティ、受容体、シグナル伝達分子、転写因子、医薬的に有効なタンパク質およびペプチド、薬物標的候補;または前記免疫細胞の生着、輸送、ホーミング、バイアビリティー、自己再生、持続性、免疫応答制御および調節、ならびに/もしくは生存を促進するタンパク質の少なくとも1つを含む、請求項142、または146〜148のいずれか1項の方法。
- 前記遺伝子的に修飾されたモダリティが、(i)欠失もしくは低減した発現のB2M、TAP1、TAP2、タパシン、NLRC5、PD1、LAG3、TIM3、RFXANK、CIITA、RFX5、またはRFXAP、および染色体6p21領域中の任意の遺伝子;ならびに(ii)誘導されたもしくは増大した発現のHLA−E、HLA−G、HACD16、hnCD16、41BBL、CD3、CD4、CD8、CD47、CD113、CD131、CD137、CD80、PDL1、A2AR、Fc受容体、あるいは二重もしくは多特異性または普遍的エンゲイジャーとのカップリングのための表面トリガー受容体の1つあるいは複数を含む、請求項149の方法。
- 前記CD57+NK細胞が、hnCD16の発現を含む、請求項148の方法。
- 前記CD57+ NK細胞が、NKG2C+、低PLZF、低SYK、低FcεRγ、低EAT−2、低TIGIT、低PD1、低CD7、低CD161、高LILRB1、高CD45RO、および低CD45RAの少なくとも1つをさらに含む、請求項148または151の方法。
- 前記組成物が、IL2、IL15、IL12、IL18およびIL21を含む刺激性サイトカインの少なくとも1つをさらに含む、請求項133の方法。
- 前記組成物が、MEK阻害剤、ラパマイシン、およびSTINGアゴニストの1つまたは複数をさらに含む、請求項133の方法。
- 前記組成物が、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメトキシエタン(DME)、ジメチルアセトアミド、エタノールおよびその組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つの有機溶媒をさらに含む、請求項133の方法。
- 前記GSK3阻害剤がCHIR99021である、請求項133の方法。
- 前記十分な時間が16時間以上である、請求項133の方法。
- 前記免疫細胞が、フィーダーフリー環境にある、請求項133の方法。
- NK細胞を含む免疫細胞の集団を、GSK3阻害剤を含む十分量の組成物と、前記集団においてNK細胞を選択的に拡大させるのに十分な時間接触させることを含む、免疫細胞の集団においてNK細胞を拡大させる方法。
- 接触に先立ち、前記NK細胞が、(i)CD57−NK細胞;または(ii)CD57−NKG2C+NK細胞を含む、請求項159の方法。
- 拡大後に得られた前記NK細胞が、
(a)改善された増殖、細胞毒性、サイトカイン応答、サイトカイン放出、細胞リコール、および/または持続性;
(b)改善された細胞拡大、維持、分化、脱分化、および/または生存率;ならびに/あるいは
(c)増大した数もしくは割合の、NK細胞1つまたは複数の所望される亜集団
を有する、請求項159の方法。 - 前記拡大されたNK細胞が、CD57+NK細胞を含む、請求項159の方法。
- 前記CD57+NK細胞が、養子NK細胞を含む、請求項162の方法。
- 前記養子NK細胞が、CD57+、ならびにNKG2C+、低PLZF、低SYK、低FcεRγ、低EAT−2、低TIGIT、低PD1、低CD7、低CD161、高LILRB1、高CD45RO、および低CD45RAの少なくとも1つを含む、請求項163の方法。
- (i)免疫細胞の集団を、
(a)健常対象;
(b)自己免疫疾患、造血器悪性腫瘍、ウイルス感染もしくは固形腫瘍を有する対象;
(c)遺伝子的に修飾された免疫細胞を既に投与された対象;または
(d)CMV血清陽性である対象
から単離することであって、
ここで、単離された免疫細胞の前記集団が、末梢血単核細胞を含む、単離することと、
ならびに/あるいは
(ii) CD3およびCD19細胞を末梢血単核細胞の前記集団から枯渇させることと、をさらに含み、
ここで、(ii)の前記枯渇させる工程の後の前記免疫細胞が、末梢血単核細胞を含む、
請求項159の方法。 - 前記単離された免疫細胞が、
(a)ゲノム的に操作され、挿入、欠失、もしくは核酸置換を含むか;または
(b)少なくとも1つの遺伝子的に修飾されたモダリティを含む、
請求項165の方法。 - 前記免疫細胞が、
(a)幹細胞、造血幹細胞もしくは造血前駆細胞、または前駆細胞から試験管内で分化するか;あるいは
(b)造血系または非造血系の非多能性細胞から試験管内で分化転換する
請求項1の組成物。 - 前記幹細胞が、誘導された多能性幹細胞(iPSC)または胚性幹細胞(ESC)を含む、請求項167の方法。
- 前記前駆細胞が、CD34+造血性内皮細胞、多能性前駆細胞、またはNK前駆細胞である、請求項167の方法。
- 前記幹細胞、造血幹細胞もしくは造血前駆細胞、または前駆細胞が、
(a)ゲノム的に操作され、挿入、欠失、もしくは核酸置換を含む、および/または
(b)少なくとも1つの遺伝子的に修飾されたモダリティを含む、
請求項167の方法。 - 調節されたNK細胞の前記所望される亜集団が、少なくとも1つの遺伝子的に修飾されたモダリティを有するNK細胞を含む、請求項161の方法。
- 調節されたNK細胞の前記所望される亜集団が、少なくとも1つの遺伝子的に修飾されたモダリティを有するCD57+NK細胞を含む、請求項161の方法。
- 前記遺伝子的に修飾されたモダリティが、セーフティスイッチタンパク質、ターゲティングモダリティ、受容体、シグナル伝達分子、転写因子、医薬的に有効なタンパク質およびペプチド、薬物標的候補;または前記免疫細胞の生着、輸送、ホーミング、バイアビリティー、自己再生、持続性、免疫応答制御および調節、ならびに/もしくは生存を促進するタンパク質の少なくとも1つを含む、請求項166、または170〜172のいずれか1項の方法。
- 前記遺伝子的に修飾されたモダリティが、(i)欠失もしくは低減した発現のB2M、TAP1、TAP2、タパシン、NLRC5、PD1、LAG3、TIM3、RFXANK、CIITA、RFX5、またはRFXAP、および染色体6p21領域中の任意の遺伝子;ならびに(ii)誘導されたもしくは増大した発現のHLA−E、HLA−G、HACD16、hnCD16、41BBL、CD3、CD4、CD8、CD47、CD113、CD131、CD137、CD80、PDL1、A2AR、Fc受容体、あるいは二重もしくは多特異性または普遍的エンゲイジャーとのカップリングのための表面トリガー受容体の1つあるいは複数を含む、請求項173の方法。
- 前記CD57+NK細胞が、hnCD16の発現を含む、請求項172の方法。
- 前記CD57+NK細胞が、NKG2C+、低PLZF、低SYK、低FcεRγ、低EAT−2、低TIGIT、低PD1、低CD7、低CD161、高LILRB1、高CD45RO、および低CD45RAの少なくとも1つをさらに含む、請求項172または175の方法。
- 前記組成物が、IL2、IL15、IL12、IL18およびIL21を含む刺激性サイトカインの少なくとも1つをさらに含む、請求項159の方法。
- 前記組成物が、MEK阻害剤、ラパマイシン、およびSTINGアゴニストの1つまたは複数をさらに含む、請求項159の方法。
- 前記組成物が、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメトキシエタン(DME)、ジメチルアセトアミド、エタノールおよびその組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つの有機溶媒をさらに含む、請求項159の方法。
- 前記GSK3阻害剤が、CHIR99021である、請求項159の方法。
- 前記十分な時間が16時間以上である、請求項159の方法。
- 前記免疫細胞が、フィーダーフリー環境にある、請求項159の方法。
- 前記方法が、NK細胞の拡大を少なくとも2倍増大する、請求項159の方法。
- 前記改善されたサイトカイン応答が、増大した産生の、IFNγおよび/もしくはTNFαを含む1つまたは複数のサイトカインを含む、請求項161の方法。
- 養子NK細胞を含む細胞の集団を、GSK3阻害剤を含む十分量の組成物と、調節された養子NK細胞を得るのに十分な時間、接触させることを含む、養子NK細胞を調節する方法。
- 前記養子NK細胞が、CD57−NK細胞を含む、請求項185の方法。
- 前記調節された養子NK細胞が、前記GSK3阻害剤を含む前記組成物と接触させていない養子NK細胞と比較し、
(a)改善された増殖、細胞毒性、サイトカイン応答、サイトカイン放出、細胞リコール、および/もしくは持続性;
(b)改善された細胞拡大、維持、分化、脱分化、および/または生存率;ならびに/あるいは
(c)増大した数または割合の、NK細胞の1つまたは複数の所望される亜集団;
を有する、請求項185の方法。 - 前記調節された養子NK細胞が、増大したCD57+NK細胞を含む、請求項185の方法。
- 前記調節された養子NK細胞が、NKG2C+、低PLZF、低SYK、低FcεRγ、低EAT−2、低TIGIT、低PD1、低CD7、低CD161、高LILRB1、高CD45RO、および低CD45RAの少なくとも1つをさらに含む、請求項188の方法。
- 養子NK細胞を含む細胞の前記集団が、末梢血、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染の部位由来の組織、腹水、胸水、脾臓組織、もしくは腫瘍から単離されるか、またはそれに含まれる、請求項185の方法。
- 養子NK細胞を含む細胞の前記集団が、
(a)健常対象;
(b)自己免疫疾患、造血器悪性腫瘍、ウイルス感染症もしくは固形腫瘍を有する対象;
(c)遺伝子的に修飾された免疫細胞を既に投与された対象;または
(d)CMV血清陽性である対象
から単離される、請求項185の方法。 - 養子NK細胞を含む細胞の前記集団が、
(a)ゲノム的に操作され、挿入、欠失、もしくは核酸置換を含むか;または
(b)少なくとも1つの遺伝子的に修飾されたモダリティを含む、
請求項190または191の方法。 - 養子NK細胞を含む細胞の前記集団が、
(a)幹細胞、造血幹細胞もしくは造血前駆細胞、または前駆細胞から試験管内で分化するか;および/あるいは
(b)造血系または非造血系の非多能性細胞から試験管内で分化転換する
請求項1の組成物。 - 前記幹細胞が、誘導された多能性幹細胞(iPSC)または胚性幹細胞(ESC)を含む、請求項193の方法。
- 前記前駆細胞が、多能性前駆細胞、T細胞前駆細胞、NK前駆細胞、またはNKT前駆細胞である、請求項193の方法。
- 前記幹細胞、造血幹細胞もしくは造血前駆細胞、または前駆細胞が、
(a)ゲノム的に操作され、挿入、欠失、もしくは核酸置換を含む、および/または
(b)少なくとも1つの遺伝子的に修飾されたモダリティを含む、
請求項193の方法。 - NK細胞の前記所望される亜集団が、少なくとも1つの遺伝子的に修飾されたモダリティを含む、請求項187の方法。
- NK細胞の前記所望される亜集団が、増大した数または割合の少なくとも1つの遺伝子的に修飾されたモダリティを有するをCD57+NK細胞を含む、請求項187の方法。
- 前記遺伝子的に修飾されたモダリティが、セーフティスイッチタンパク質、ターゲティングモダリティ、受容体、シグナル伝達分子、転写因子、医薬的に有効なタンパク質およびペプチド、薬物標的候補;または前記免疫細胞の生着、輸送、ホーミング、バイアビリティー、自己再生、持続性、免疫応答制御および調節、ならびに/もしくは生存を促進するタンパク質の少なくとも1つを含む、請求項192、または196〜198のいずれか1項の方法。
- 前記遺伝子的に修飾されたモダリティが、(i)欠失もしくは低減した発現のB2M、TAP1、TAP2、タパシン、NLRC5、PD1、LAG3、TIM3、RFXANK、CIITA、RFX5、またはRFXAP、および染色体6p21領域中の任意の遺伝子;ならびに(ii)誘導されたもしくは増大した発現のHLA−E、HLA−G、HACD16、hnCD16、41BBL、CD3、CD4、CD8、CD47、CD113、CD131、CD137、CD80、PDL1、A2AR、Fc受容体、あるいは二重もしくは多特異性または普遍的エンゲイジャーとのカップリングのための表面トリガー受容体の1つあるいは複数を含む、請求項199の方法。
- 前記CD57+NK細胞が、hnCD16の発現を含む、請求項198の方法。
- 前記CD57+NK細胞が、NKG2C+、低PLZF、低SYK、低FcεRγ、低EAT−2、低TIGIT、低PD1、低CD7、低CD161、高LILRB1、高CD45RO、および低CD45RAの少なくとも1つをさらに含む、請求項198または201の方法。
- 免疫細胞を、前記GSK3阻害剤を含む前記組成物と接触させるのに先立ち、前記免疫細胞の集団を、
(a)健常対象;
(b)自己免疫疾患、造血器悪性腫瘍、ウイルス感染症もしくは固形腫瘍を有する対象;
(c)遺伝子的に修飾された免疫細胞を既に投与された対象;または
(d)CMV血清陽性である対象
から得ることをさらに含み、免疫細胞の前記集団が、末梢血単核細胞を含む、請求項185の方法。 - 前記免疫細胞を、前記GSK3阻害剤を含む前記組成物と接触させるのに先立ち、CD3および/またはCD19細胞を、免疫細胞の前記得られた集団から枯渇させることをさらに含む、請求項203の方法。
- 前記細胞を、前記GSK3阻害剤を含む前記組成物と接触させる前記工程前または工程中に、細胞の前記集団を活性化させることをさらに含む、請求項185の方法。
- 前記方法が、前記集団において養子NK細胞を少なくとも2倍拡大する、請求項185の方法。
- GSK3阻害剤を含む前記組成物が、IL2、IL15、IL12、IL18およびIL21を含む刺激性サイトカインの少なくとも1つをさらに含む、請求項185の方法。
- 前記組成物が、MEK阻害剤、ラパマイシン、およびSTINGアゴニストの1つまたは複数をさらに含む、請求項185の方法。
- 前記組成物が、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメトキシエタン(DME)、ジメチルアセトアミド、エタノールおよびその組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つの有機溶媒をさらに含む、請求項185の方法。
- 前記十分な時間が、16時間以上である、請求項185の方法。
- 前記GSK3阻害剤がCHIR99021である、請求項185の方法。
- 前記養子NK細胞が、フィーダーフリーな環境にある、請求項185の方法。
- 前記改善されたサイトカイン応答が、増大した産生の、IFNγおよび/もしくはTNFαを含む1つまたは複数のサイトカインを含む、請求項187の方法。
- (i)免疫細胞の集団を、
(a)健常対象;
(b)自己免疫疾患、造血器悪性腫瘍、ウイルス感染もしくは固形腫瘍を有する対象;
(c)遺伝子的に修飾された免疫細胞を既に投与された対象;または
(d)CMV血清陽性である対象;
から得ること、
(ii)CD3およびCD19細胞を、免疫細胞の前記集団から枯渇させること、ならびに
(iii)工程(ii)からもたらされた免疫細胞の前記集団を、GSK3阻害剤を含む十分量の組成物と、調節されていないNK細胞と比較し、養子細胞療法の改善された治療可能性を有する調節されたNK細胞の集団を得るのに十分な時間、接触させること、を含む、NK細胞の集団を調節する方法であって、
CD3およびCD19細胞を枯渇させるのに先立ち、免疫細胞の前記集団が、GSK3阻害剤の不存在下でサイトカインと共に培養されない、方法。 - 前記調節されたNK細胞が、前記GSK3阻害剤を含む前記組成物と接触させていないNK細胞と比較し、
(a)改善された増殖、細胞毒性、サイトカイン応答、サイトカイン放出、細胞リコール、および/もしくは持続性;
(b)改善された細胞拡大、維持、分化、脱分化、および/または生存率;ならびに/あるいは
(c)増大した数または割合の、免疫細胞の1つもしくは複数の所望される亜集団
を有する、請求項214の方法。 - 前記1つまたは複数の所望される亜集団を、前記調節されたNK細胞から単離することをさらに含む、請求項215の方法。
- 前記調節されたNK細胞が、増大した数または割合のCD57+NK細胞を含む、請求項214の方法。
- 前記CD57+NK細胞が、養子NK細胞を含む、請求項217の方法。
- 前記養子NK細胞が、NKG2C+、低PLZF、低SYK、低FcεRγ、低EAT−2、低TIGIT、低PD1、低CD7、低CD161、高LILRB1、高CD45RO、および低CD45RAの少なくとも1つをさらに含む、請求項218の方法。
- 免疫細胞の集団を得ることが、前記免疫細胞を、末梢血、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染の部位由来の組織、腹水、胸水、脾臓組織、または腫瘍から単離することを含む、請求項214の方法。
- 得られた細胞の前記集団が、
(a)ゲノム的に操作され、挿入、欠失、もしくは核酸置換を含むか;または
(b)少なくとも1つの遺伝子的に修飾されたモダリティを含む、
請求項190または220の方法。 - 前記遺伝子的に修飾されたモダリティが、セーフティスイッチタンパク質、ターゲティングモダリティ、受容体、シグナル伝達分子、転写因子、医薬的に有効なタンパク質およびペプチド、薬物標的候補;または前記免疫細胞の生着、輸送、ホーミング、バイアビリティー、自己再生、持続性、免疫応答制御および調節、ならびに/もしくは生存を促進するタンパク質の少なくとも1つを含む、請求項221の方法。
- 前記遺伝子的に修飾されたモダリティが、(i)欠失もしくは低減した発現のB2M、TAP1、TAP2、タパシン、NLRC5、PD1、LAG3、TIM3、RFXANK、CIITA、RFX5、またはRFXAP、および染色体6p21領域中の任意の遺伝子;ならびに(ii)誘導されたもしくは増大した発現のHLA−E、HLA−G、HACD16、hnCD16、41BBL、CD3、CD4、CD8、CD47、CD113、CD131、CD137、CD80、PDL1、A2AR、Fc受容体、あるいは二重もしくは多特異性または普遍的エンゲイジャーとのカップリングのための表面トリガー受容体の1つあるいは複数を含む、請求項222の方法。
- 前記CD57+NK細胞が、hnCD16の発現を含む、請求項217の方法。
- 前記組成物が、IL2、IL15、IL12、IL18およびIL21を含む刺激性サイトカインの少なくとも1つを更に含む、請求項214の方法。
- 前記組成物が、MEK阻害剤、ラパマイシン、およびSTINGアゴニストの1つまたは複数をさらに含む、請求項214の方法。
- 前記組成物が、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメトキシエタン(DME)、ジメチルアセトアミド、エタノールおよびその組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つの有機溶媒をさらに含む、請求項214の方法。
- 前記GSK3阻害剤が、CHIR99021である、請求項214の方法。
- 前記十分な時間が、16時間以上である、請求項214の方法。
- 前記免疫細胞が、フィーダーフリー環境にある、請求項214の方法。
- 請求項77〜230のいずれか1項に記載の細胞療法のためのT、NKまたはNKT細胞を含む調節された免疫細胞を含む治療組成物を製造する方法。
- 請求項77〜132のいずれか1項により製造される調節された免疫細胞の集団。
- 請求項133〜158および214〜230のいずれか1項により製造される調節されたNK細胞の集団。
- 請求項185〜213のいずれか1項により製造される調節された養子NK細胞の集団。
- 請求項159〜184のいずれか1項により製造される選択的に拡大されたNK細胞を含む、調節された免疫細胞の集団。
- 調節されていないNK細胞と比較し、CD107a、NKG2C、NKG2D、CD16、KIR、CD2、NKp30、NKp44およびNKp46の1つまたは複数において増大した発現を有する調節されたNK細胞の集団であって、その前記発現が、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%またはそれ以上増大される、集団。
- 請求項232〜236のいずれか1項に記載の調節された細胞、および治療上許容される培地を含む、治療組成物。
- ペプチド、サイトカイン、マイトジェン、成長因子、スモールRNA、dsRNA(2本鎖RNA)、単核血液細胞、フィーダー細胞、フィーダー細胞成分もしくは置換因子、対象となる1つもしくは複数のポリ核酸を含むベクター、抗体、化学療法剤もしくは放射性部分、および免疫調節薬(IMiD)からなる群から選択される1つまたは複数の追加の添加剤をさらに含む、請求項237の治療組成物。
- 治療上十分量の請求項237または238の治療組成物を、養子細胞療法を必要とする対象に投与することにより、対象を処置する方法であって、前記細胞療法が、自家または同種であり;前記対象が、自己免疫異常、血液系腫瘍、固形腫瘍、癌、またはHIV、RSV、EBV、CMV、アデノウイルス、もしくはBKポリオーマウイルスと関連する感染症を有する、方法。
- 治療上十分量の請求項237の治療組成物を、抗体、化学療法剤、または放射性処置と組み合わせて投与することにより、対象を処置する方法であって、前記抗体、化学療法剤、または放射性処置が、前記医薬組成物の投与に先立ち、最中、または後である、方法。
- 請求項77〜230の方法に記載の細胞療法のための治療組成物の製造のための混合物の使用であって、前記混合物が、
(a)免疫細胞の単離された集団、および
(b)GSK3阻害剤を含む組成物
を含み、
前記GSK3阻害剤が、(a)の前記細胞を調節する能力がある、使用。 - 免疫細胞の前記単離された集団が、NK細胞を含む、請求項241の使用。
- 調節される際、免疫細胞の前記単離された集団が、調節されていないNK細胞を含む免疫細胞の単離された集団と比較して、
(a)少なくともCD57における増大した遺伝子発現;
(b)増大したCD57+細胞亜集団;
(c)CD57+、ならびにNKG2C+、低PLZF、低SYK、低FcεRγ、低EAT−2、低TIGIT、低PD1、低CD7、低CD161、高LILRB1、高CD45RO、および低CD45RAの少なくとも1つを含む増大した養子NK細胞亜集団;(d)改善された増殖、細胞毒性、サイトカイン応答、サイトカイン放出、細胞リコール、および/もしくは持続性;ならびに/または(e)改善された細胞拡大、維持、分化、脱分化、および/もしくは生存率;
の少なくとも1つを有するNK細胞を含む、請求項242の使用。
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A521 | Request for written amendment filed |
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C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
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C11 | Written invitation by the commissioner to file amendments |
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A521 | Request for written amendment filed |
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A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
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C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
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A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
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C211 | Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings |
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A601 | Written request for extension of time |
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A521 | Request for written amendment filed |
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