JP2019219413A - フェニル酢酸プロドラッグの治療モニタリングの方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2012年4月20出願の米国仮特許出願第61/636,256号に対する優先権を主張し、この仮特許出願の開示内容は、図面を含むその全体が参照により本明細書に援用される。
実施例1:UCD及びHE被験者におけるPAA:PAGN比の分析
血漿PAAレベル及びPAGNレベル並びにPAA:PAGN比を、健常な成人、臨床的非代償性Child−Pugh B型又はC型肝硬変を有する重症の肝機能障害の成人、並びにUCD患者(生後29日以上)の種々の臨床試験から得た4000個を超える血漿試料で分析した。健常な成人及び肝能障害を有する成人はHPN−100を服用し、一方UCDの被験者は、HPN−100及びNaPBAの双方を服用した。臨床試験集団を、表1及び2に概要をまとめている。
表3:PAA:PAGN比(全被験者の組み合わせ)による24時間のPKサンプリング中に遭遇する極限PAA値の確率
分析は、個々の比のカットオフ分類について独立して繰り返した。
*リンク関数にロジットを用いた一般化推定方程式から誘導した確率。
**元のデータの1000個の再サンプリングを用いて、Davison&Hinkley著、「Bootstrap Methods and Their Application」、Cambrige Univ.Press(1997)、358−362頁に開示された方法から誘導した信頼区間。
患者1は、15歳の部分的OTCの女児であり、患者のUCDに対する維持療法として、HPN−100を9mL/日の用量で服用していた。この患者のアンモニアは、約6ヶ月前の先回の普段の通院以来、制御されていたが、この3日間、頭痛及び食欲不振を訴えた。一晩の絶食後、アンモニア及び代謝産物レベルを試験し、アンモニア 55μモル/L、PAA及びPAGNの低いレベルの定量値、という結果を得た。医師は、服薬の不遵守であることを疑い、昼食後の日中数時間で試験を繰り返し、以下の結果を見出した:アンモニア117μモル/L;PAA 55μg/L、PAGN 121μg/L、及び約0.5のPAA:PAGN比。患者は、服用を完全に遵守してきたことを示した。0.5のPAGN比に対するPAAの比及び117のアンモニアに基づいて、医師は、HPN−100の投与量を12mL/日に増加させることを決定した。HPN−100の新しい用量による処置から1週間後、全ての症状は解消され、一晩の絶食後の実験室試験は、アンモニア9μモル/L;PAA 12.9μg/L、9μg/LのPAGN、及び1.3のPAA:PAGN比、という結果を得た。日中の試験は、以下の結果を示した:アンモニア35μモル/L、PAA 165μg/L、PAGN 130μg/L、及びPAA:PAGN比約1.2、という結果を得た。この患者は、制御されているとみなされ、用量は12mL/日で留まった。
患者2は、1歳のOTCの男児であり、一日当たりNaPBAの600mg/kgを服用していた。この患者は栄養不良と傾眠状態を示した。実験室試験は、<9μモル/Lのアンモニアレベル、530μg/LのPAAレベル、178μg/LのPAGNレベル、及び>2.5のPAGNレベルを示し、NaPBAの用量が、患者がPAGNに効率的に変換できるものを超えていることを示唆した。治療担当医は、NaPBAの用量を450mg/Kg/日まで減少させることを決定した。新しい投与量による処置から1週間後、患者の母親は、患者がよく食べ、もはや傾眠状態ではないことを報告した。実験室試験は、以下を示した:アンモニア20μモル/L、PAA 280μg/L、及びPAGN 150μg/L。
患者3は、25歳のOTCの女性であり、HPN−100で処置されていた。正常限度内の臨床的及び血中アンモニアを達成するために、医師は、HPN−100の用量を数回増加させねばならなかった。患者3は、過去一ヶ月間、UCDに対して18mL/日の用量で処置された。次の来院時に、この患者はいずれの異常も訴えず、アンモニア22μモル/L、PAA 409μg/L、PAGN 259μg/L、及びPAA:PAGN比1.5、という実験室試験結果が報告された。患者の比較的高いPAAレベルにもかかわらず、PAA:PAGN比は、患者が適切に処置されていること、並びに患者が服用している高用量のHPN−100を効率的に代謝することができていることを示唆した。医師は、この治療を計画通りに続けることを決定した。
患者4は、2歳の女児であり、II型SMAに対してNaPBAの液体形態で処置されていた。この患者はまた、患者の感染した母親から周産期に獲得された慢性C型肝炎ウイルス感染にも冒されていた。患者は、出生後、黄疸発症を伴い、トランスアミナーゼの軽度から中等度の上昇を有し、最近の肝臓生検は、慢性肝炎及び肝硬変の存在を確認した。この患者は、一日当たり4gのNaPBAを服用し、医師は、患者の成長のために、投与量を増加させたかったが、肝臓機能障害が薬剤代謝に及ぼす影響について憂慮した。医師は血漿PAAレベル及びPAGNレベル試験の指示を出し、結果は以下の通りであった:PAA 110μg/L、PAGN 85μg/L、1.2のPAA:PAGN比。医師はNaPBAの投与量を6g/日まで増加させることを決定し、新規レジメンによる処置の1週間後に、血漿代謝産物レベル測定を繰り返した。結果はPAA 155μg/L、PAGN 110μg/L、及びPAA:PAGN比1.4、であった。患者の肝臓が、6gのNaPBAを代謝するための適切な能力を有すると考えられるために、医師は、患者の投与量を6g/日のNaPBAにすることを決めた。
患者5は、数年前にハンチントン舞踏病と診断された56歳の男性であった。また、この患者は、アルコール乱用歴を有し、昨年、アルコール性肝硬変と診断された。患者の妻は、患者を、PBAを遅い速度で送達する被験薬が関与する臨床試験に登録したので、薬剤の一日1回投与が可能となった。この試験は、臨床的に安全な場合、処置の2週間後に段階的用量増加をオプションとして有していた。プロトコールは、肝機能障害を有する患者を除外しなかったが、治験担当医は、患者の肝臓機能障害に起因する、PBA代謝及び高用量でのPAA蓄積の可能性を憂慮した。治験担当医は、この患者を低用量群に組み入れ、被験薬による処置の6週間後に、血漿PBA、PAA及びPAGN測定を実施した。患者は、特定の異常がない状態で、患者のHD症状の改善を報告した。処置から6週間後の血漿代謝産物レベルは、PBA 45μg/L;PAA 159μg/L、及びPAGN 134μg/Lである。この薬剤の投与量は50%まで増加された。新規投与量による処置の4日後に、患者は、傾眠の短い発症を訴え始めた。治験担当医は、血液試験を行い、PBA 44μg/L;PAA 550μg/L、PAGN 180μg/L、及びPAA:PAGN比>3を認めた。この2.5を超えるPAA:PAGN比は、患者の肝臓が薬剤のより高い用量を効率的に代謝できないことを示唆し、したがって、治験担当医は、被験薬の投与量を減少させ、段階的用量増加を継続しなかった。
患者6は、MSUDに対してHPN−100で処置されている4歳の女児であった。この患者は、6mLのHPN−100を一日1回服用し、医師は、患者の成長のために、投与量を増加させたかった。薬剤投与後の日中の血漿PAA及びPAGN測定値は以下の通りであった:PAA 550μg/L、PAGN 180μg/L、及び>2.5のPAA:PAGN比。医師は、HPN−100のより低い投与量がこの患者には有効ではないと考え、高いPAA:PAGN比に基づいて、6mLのQD代わりに3mLのBIDに投与レジメンを変更することを決定した。新規のBIDレジメンによる処置の1週間後に、試験が繰り返され、PAA 350μg/L、PAGN 190μ/L、及びPAA:PAGN比1.8、という結果を得た。1.8の比に基づいて、医師は、患者が分割用量で与えられる6mL/日の総容量を患者が有効に活用することができるが、ボーラスとしては有効に活用できないために、3mL BIDのままにしておくことを決めた。
患者7は、3年前にアルコール性肝硬変と診断された、55歳の白人男性であった。患者のトランスアミラーゼレベルは、少しずつ上昇し、最近、軽度のHEの発症を経験した。グレード2のHE発症のために入院した時点での最近の評価では、患者は、85μモル/Lの血中アンモニア、55U/LのALT、及び47U/LのAST、並びに11の算出されたMELDスコアを示した。医師は、この患者にアンモニア捕捉薬療法を開始することにして、HPN−100の6mL BIDで患者を処置した。3か月後に、患者は経過観察検診のために来院し、この期間中には、患者はHEの発症を経験しなかった。患者の実験室評価は、30μモル/Lのアンモニア、285μg/mLの血漿PAAレベル、120μg/LのPAGNレベル、66U/LのALT、50U/LのAST、及び算出されたMELDスコア13、を示した。医師は、患者の肝機能が悪化している可能性があることを疑い、PAAの蓄積の可能性について憂慮した。医師はPAGNに対するPAAの比を2.4と算出し、患者がめまい、頭痛、又は吐き気などのいかなる異常な症状も経験していないことを確認した。患者のアンモニア制御、特定の副作用の欠如、及び臨床的寛解を考慮して、医師は、用量を変更せずに、2週間にわたって患者を観察し、実験室試験を繰り返すことを決めた。医師はまた、患者がこれら症状のいずれかを経験した場合、すぐに医師に連絡することを警告した。2週間の間に、患者の実験室評価は、先の来院時の2.3のPAGNに対するPAAの比から本質的に変化せず、患者は、いかなる異常な症状も報告しなかった。2.5未満のPAA:PAGN比に基づいて、医師は、次回の定期的通院まで、HPN−100の6mLのBIDで継続投与することを決定した。
HPN−100の処置を、パーキンソン病を有する患者で、一日2回、4mLの用量で開始し、臨床的有益性が現われることが期待される目標のPAAの循環レベルを生じた。処置の1週間後に、患者の50μg/mLの循環PAAレベルが、目標範囲よりも低くなり、PAA:PAGN比が0.9であることを決定した。医師は、HPN−100の用量が安全に上方に調整され得るとの結論に達し、用量を6mL BIDに50%まで増加させた。1週間後のPAAレベル及びPAA/PAGN比が、それぞれ75μg/mL及び1.4であると確認した。75μg/mLは、治療的PAAの目標レベルよりも未だ低く、1.4というPAA:PAGN比は、PAAのPAGNへの変換が飽和されていないことを示唆したために、患者の投与量を再び、9mL BIDに50%まで増加させた。1週間後、患者のPAA及びPAA:PAGN比が、それぞれ159μg/mL、及び2.6であることを確認した。目標PAAレベルは、ここでほぼ治療的レベルであったが、PAA:PAGN比は、PAAのPAGNへの変換は、飽和に近づいている状態であることを示唆したために、HPN−100の投与量を8mL BIDに減少させて、この時点で患者の循環PAAレベルを判定し、目標範囲に近いことが判定され、患者のPAA:PAGN比を2と決定した。患者の用量を更に調整し、患者の監視が続けられた。
該被験者に、2.5未満のPAGNに対する血漿PAA比を達成するのに効果的な用量のグリセリルトリ−[4−フェニルブチレート]を投与すること、
を含む、方法。
項目2. 被験者が、中程度の肝障害を有する、項目1に記載の方法。
項目3. 被験者が、低い体表面積を有する、項目1に記載の方法。
項目4. グリセリルトリ−[4−フェニルブチレート]が経口投与される、項目1に記載の方法。
項目5. 被験者の血漿アンモニアレベルを測定することをさらに含む、項目1に記載の方法。
項目6. 必要としている被験者において尿素回路障害を処置する方法であって、この方法は:
被験者に、有意なPAA蓄積なしで、1未満のPAGNに対する血漿PAA比を達成するのに十分な量でグリセリルトリ−[4−フェニルブチレート](HPN−100)を投与すること、
を含む、方法。
項目7. グリセリルトリ−[4−フェニルブチレート]が経口投与される、項目6に記載の方法。
項目8. 有意なPAA蓄積が、400μg/mL以上の血漿PAA値を含む、項目6に記載の方法。
項目9. 有意なPAA蓄積が、500μg/mL以上の血漿PAA値を含む、項目6に記載の方法。
項目10. 有意なPAA蓄積が、被験者における嘔吐、悪心、頭痛、傾眠または意識混濁の症状を含む、項目6に記載の方法。
項目11. 必要としている被験者において尿素回路障害を処置する方法であって、この方法は:
被験者に、第1の投与量でグリセリルトリ−[4−フェニルブチレート](HPN−100)を投与すること;
被験者のPAGNに対する血漿PAA比を決定すること;
被験者のPAGNに対する血漿PAA比に基づいてグリセリルトリ−[4−フェニルブチレート](HPN−100)の用量を調整すること;および
被験者に、調整された用量でグリセリルトリ−[4−フェニルブチレート](HPN−100)を投与すること、
を含む、方法。
項目12. PAGNに対する血漿PAA比が1未満である場合には、調整された用量が第1の投与量より大きい、項目11に記載の方法。
項目13. PAGNに対する血漿PAA比が2.5より大きい場合には、調整された用量が第1の投与量未満である、項目11に記載の方法。
項目14. グリセリルトリ−[4−フェニルブチレート]が経口投与される、項目11に記載の方法。
項目15. PAA蓄積に関連する有害事象に冒されている被験者のリスクを最小限にしながら、必要としている被験者において尿素回路障害を処置するための方法であって、この方法は:
被験者に、グリセロールトリフェニルブチレートを投与すること;
該投与後に血漿PAA:PAGNの比を決定すること;および
該比を所定の目標レベルと比較すること、
を含み、
ここで、該比が、該目標レベルを超える場合には、該被験者は、PAA蓄積に関連する有害事象に冒されているという増強されたリスクを有すると決定され、当該方法は、さらに:被験者に、低減された量のグリセロールトリフェニルブチレートを投与すること、を含む、
方法。
項目16. 所定の目標レベルが、2.5である、項目15に記載の方法。
項目17. グリセリルトリ−[4−フェニルブチレート]が経口投与される、項目15に記載の方法。
項目18. PAA蓄積が、400μg/mL以上の血漿PAA値を含む、項目15に記載の方法。
項目19. PAA蓄積が、500μg/mL以上の血漿PAA値を含む、項目15に記載の方法。
項目20. PAA蓄積に関連する有害事象が、被験者における嘔吐、悪心、頭痛、傾眠または意識混濁の症状を含む、項目15に記載の方法。
項目21. 必要としている被験者において尿素回路障害を処置する方法であって、ここで、被験者は、PAA接合酵素の不適切なレベルに起因するPAA蓄積の増加するリスクを有し、当該方法は:
被験者に、グリセリルトリ−[4−フェニルブチレート](HPN−100)を投与すること;
被験者のPAGNに対する血漿PAA比を決定すること;
被験者のPAGNに対する血漿PAA比に基づいてグリセリルトリ−[4−フェニルブチレート](HPN−100)の用量を調整すること;および
被験者に、調整された用量でグリセリルトリ−[4−フェニルブチレート](HPN−100)を投与すること、
を含む、方法。
項目22. 被験者が、肝障害を有する、項目21に記載の方法。
項目23. 被験者が、中程度のまたは重篤な肝障害を有する、項目22に記載の方法。
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Claims (3)
- 尿素回路障害の処置を必要としている被験者において、グリセリルトリ−[4−フェニルブチレート](HPN−100)の用量を調整するために使用されるバイオマーカーとしての血漿PAA及び血漿PAGNであって、ここで、前記被験者は、PAA接合酵素の不適切なレベルに起因するPAA蓄積の増加するリスクを有し、グリセリルトリ−[4−フェニルブチレート](HPN−100)が投与されており、
前記被験者の血漿PAGNに対する血漿PAA比が決定され、
前記被験者の血漿PAGNに対する血漿PAA比に基づいてグリセリルトリ−[4−フェニルブチレート](HPN−100)の用量が調整される、
バイオマーカーとしての血漿PAA及び血漿PAGN。 - 前記被験者は、肝障害を有する、請求項1に記載のバイオマーカーとしての血漿PAA及び血漿PAGN。
- 前記被験者は、中程度のまたは重篤な肝障害を有する、請求項2に記載のバイオマーカーとしての血漿PAA及び血漿PAGN。
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