MX2014012694A

MX2014012694A - Metodos de monitoreo terapeutico de profarmacos de acido fenilacetico.

Info

Publication number: MX2014012694A
Application number: MX2014012694A
Authority: MX
Inventors: Bruce Scharschmidt; Masoud Mokhtarani
Original assignee: Hyperion Therapeutics Inc
Priority date: 2012-04-20
Filing date: 2012-09-11
Publication date: 2015-06-03
Also published as: US20170266143A1; AU2012377389A1; CY1118838T1; US9561197B2; ECSP14024561A; RS55870B1; EP2846791A4; HK1208380A1; IL235127A; AU2018200163B2; EP2846791B1; IL255918B; HUE032726T2; EP2846791A1; CL2017001375A1; EP3222275B1; JP6234436B2; HRP20170651T1; DK2846791T3; HK1243959A1

Abstract

La presente invención proporciona métodos para ajustar la dosificación de profármaco de PAAs (por ejemplo, HPN-100, PBA) con base en la medición de PAA y PAGN en plasma y calcular la relación de PAA:PAGN para así determinar si la conversión de PAA a PAGN es saturada.

Description

MÉTODOS DE MONITOREO TERAPÉUTICO DE PROFÁRMACOS DE ÁCIDO FENILACÉTICO Solicitudes Relacionadas La presente solicitud reclama la prioridad a la Solicitud Provisional Estadounidense No. 61 /636,256, presentada el 20 de Abril de 2012, la descripción de la cual se incorpora por referencia en la presente en su totalidad, que incluye dibujos. Antecedentes de la Invención Los trastornos de retención de nitrógeno asociados con niveles de amoníaco elevados incluyen trastornos del ciclo de urea (UCDs por sus siglas en ingles), encefalopatía hepática (HE por sus siglas en inglés), y enfermedad renal avanzada o insuficiencia renal, a menudo referida como enfermedad renal de etapa final (ESRD por sus siglas en inglés).

Los UCDs incluyen varias deficiencias hereditarias de enzimas o transportadores necesarios para la síntesis de urea a partir de amoníaco, que incluyen enzimas involucradas en el ciclo de urea. El ciclo de urea se representa en la Figura 1 , la cual también ilustra como ciertos fármacos depuradores de amoníaco actúan para ayudar en la eliminación del amoníaco en exceso. Con referencia a la Figure 1 , A/-acetilglutamato derivado de N-acetil glutamina sintetasa (NAGS por sus siglas en inglés) se une a carbamil fosfato sintetasa (CPS por sus siglas en inglés), la cual activa a CPS y resulta en la conversión de amoníaco y bicarbonato a carbamil fosfato. A su vez, el carbamil fosfato reacciona con ornitina para producir citrulina en una reacción mediada por ornitina transcarbamilasa (OTC por sus siglas en ingles). Una segunda molécula del nitrógeno residual se incorpora en el ciclo de urea en la siguiente reacción, mediada por arginosuccinato sintetasa (ASS por sus siglas en inglés), en la cual la citrulina es condensada con ácido aspártico para formar ácido argininosuccínico. El ácido argininosuccínico es desdoblado por Masa argininosuccínica (ASL por sus siglas en inglés) para producir arginina y fumarato. En la reacción final del ciclo de urea, la arginasa (ARG por sus siglas en inglés) desdobla a arginina para producir ornitina y urea. De los dos átomos de nitrógeno incorporados en urea, uno se origina del amoníaco libre (N H4+) y el otro del aspartato. Los individuos con UCD que nacen sin capacidad sintética de urea residual significante típicamente se presenta en los primeros pocos días de vida (presentación neonatal). Los individuos con función residual típicamente se presentan después en la infancia o aún en la edad adulta, y los síntomas pueden ser precipitados por la proteína de dieta incrementada o estrés fisiológico (por ejemplo, enfermedades interrecurrentes). Para pacientes con UCD, reducir el amoníaco en la sangre es la piedra angular del tratamiento.

La HE se refiere a un espectro de signos neurológicos y los síntomas se cree resultan de hiperamonemia, la cual frecuentemente ocurre en sujetos con cirrosis o ciertos otros tipos de enfermedad del hígado. La HE es una manifestación común de enfermedad del hígado clínicamente descompensada y resulta muy comúnmente de la cirrosis hepática con diversas etologías que incluyen uso excesivo del alcohol, infección del virus de la hepatitis B o C, enfermedad hepática autommune, o trastornos colestáticos crónicos como cirrosis biliar primaria. Los pacientes con HE típicamente muestran un estado mental alterado que varía desde cambios sutiles hasta coma, características similares a pacientes con UCDs. Se cree que un incremento en el amoníaco en sangre debido al hígado disfuncional en la proteína de dieta destoxificante, es la patofisiología principal asociada con la HE (Ong 2003).

El ESRD resulta de una variedad de causas que incluyen diabetes, hipertensión, y trastornos hereditarios. El ESRD es manifestado por la acumulación en la corriente sanguínea de sustancias normalmente excretadas en la orina, que incluyen pero no se limitan a urea y creatinina. Esta acumulación en la corriente sanguínea de sustancias, que incluyen toxinas, normalmente excretadas en la orina en general, se cree resulta en las manifestaciones clínicas del ESRD, algunas veces referido tambien como uremia o síndrome urémico. El ESRD es ordinariamente tratado por diálisis o trasplante de riñón. En la medida que la urea, per se, contribuye a estas manifestaciones y que la administración del profármaco fenilacético (PAA por sus siglas en inglés) puede disminuir la síntesis de urea (ver, por ejemplo, Brusilow 1993) y por lo tanto disminuir la concentración en sangre de urea, la administración del profármaco de PAA puede ser benefica para pacientes con ESRD.

Sujetos con trastornos de retención de nitrógeno cuyos niveles de amoníaco y/o síntomas no son adecuadamente controlados por restricción de dieta de proteína y/o suplementos de dieta, son en general tratados con agentes depuradores de nitrógeno como fenilbutirato de sodio (NaPBA, aprobado en los Estados Unidos de América como BUPHENYL® y en Europa como AMMONAPS®), benzoato de sodio, o una combinación de fenilacetato de sodio y benzoato de sodio (AMMONUL®). Estos son a menudo referidos como fármacos de trayectorias alternativas debido a que proporcionan al cuerpo con una trayectoria alterna a la urea para excreción del nitrógeno residual (Brusilow 1980; Brusilow 1991 ). El NaPBA es un profármaco de PAA. Otro fármaco de depuración de nitrógeno actualmente en desarrollo para el tratamiento de los trastornos de retención de nitrógeno es el gliceril tri-[4-fen ilbutirato] (HPN-100), el cual se describe en la Patente Estadounidense No. 5,968,979. HPN-100, el cual es comúnmente referido como GT4P o glicerol PBA, es un profármaco de PBA y un pre-profármaco de PAA. La diferencia entre HPN-100 y NaPBA con respecto al metabolismo es que el HPN-100 es un triglicérido y requiere digestión, presumiblemente por lipasas pancreáticas, para liberar el PBA (McGuire 2010), mientras el NaPBA es una sal y es rápidamente hidrolizada despues de la absorción para liberar el PBA.

El HPN-100 y NaPBA comparten el mismo mecanismo de acción general: el PBA es convertido a PAA mediante oxidación beta, y el PAA es conjugado enzimáticamente con glutamina para formar fenilacetilglutamina (PAGN), la cual es excretada en la orina. Las estructuras de PBA, PAA, y PAGN son expuestas abajo: Fenilacetilglutamina El beneficio clínico de NaPBA y HPN-100 con respecto a trastornos de retención de nitrógeno se deriva de la capacidad de PAGN para reemplazar efectivamente la urea como un vehículo para la excreción del nitrógeno residual y/o para reducir la necesidad de la síntesis de urea (Brusilow 1991 ; Brusilow 1993). Debido a que cada glutamina contiene dos moléculas de nitrógeno, el cuerpo se libera de dos átomos de nitrógeno residual para cada molécula de PAGN excretada en la orina. Por lo tanto, dos equivalentes de nitrógeno son removidos para cada mol de PAA convertido a PAGN. El PAGN representa el metabolito terminal predominante, y uno que está estequiometricamente relacionado con la remoción de nitrógeno residual, una medida de eficacia en el caso de estados de retención de nitrógeno.

Además de los estados de retención de nitrógeno, los profármacos de PAA pueden ser benéficos en una variedad de otros trastornos para los cuales el PBA y/o PAA se cree modifican la expresión del gen y/o ejercen efectos post-traduccionales en la función de la proteína. En el caso de enfermedad de la orina con olor a jarabe de maple (MSUD, también conocida como cetoaciduria de cadena ramificada), por ejemplo, el efecto aparentemente benéfico de NaPBA en la disminución de los niveles en plasma de aminoácidos de cadena ramificada es reportado por ser mediado por la inhibición inducida por PBA de la cinasa que regula la actividad del complejo de deshidrogenada de alfa-ceto ácido de cadena ramificada o BCKDC. El BCKDC es la enzima que normalmente rompe los aminoácidos de cadena ramificada y es genéticamente defectivo en pacientes con MSUD (Bruneti-Pieri 201 1 ). De manera similar, los efectos benéficos putativos de profármacos de PAAs para el tratamiento de cáncer (Chung 2000), enfermedades neurodegenerativas (Ryu 2005), y enfermedad de células falciformes (Perrine 2008) todas involucran alteración de la expresión del gen y/o efectos post-traduccionales en la función de la proteína mediante PBA y/o PAA.

Numerosas publicaciones reportan eventos adversos despues de la administración de PBA y/o PAA (Mokhtarani 2012), y el PAA es reportado por causar toxicidad reversible cuando se presenta en altos niveles en la circulación. Mientras muchas de estas publicaciones no tienen niveles en sangre de PAA registrados y/o eventos adversos temporalmente correlacionados con niveles de PAA, toxicidades como náuseas, dolores de cabeza, vómito, fatiga, debilidad , letargía, somnolencia, mareos, dificultad para hablar, pérdida de memoria, confusión, y desorientación, han sido mostrados por estar temporalmente asociados con los niveles de PAA que varían desde 499-1285 pg/ml en pacientes con cáncer que reciben PAA intravenosamente, y estas toxicidades han sido mostradas por resolverse con la descontinuación de la administración de PAA (Thiebault 1994; Thiebault 1995). Por lo tanto, cuando se administran profármacos de PAA para el tratamiento de trastornos de retención de nitrógeno y otras condiciones, es importante optimizar la dosificación para así lograr el efecto terapéutico deseado mientras se minimiza el riesgo de toxicidad terapéutica asociada con el PAA.

Breve Descripción de la Invención Proporcionado en la presente está un procedimiento clínicamente práctico para usar e interpretar los niveles en sangre de PAA y PAGN para ajustar la dosis de un profármaco de PAA con el fin de minimizar el riesgo de toxicidades y maximizar la efectividad del fármaco.

Proporcionados en la presente en ciertas modalidades están metodos para tratar un trastorno de retención de nitrógeno o una condición para la cual la administración del profármaco de PAA se espera sea benéfica en un sujeto que comprende las etapas de administrar una primera dosificación de un profármaco de PAA, medir los niveles en plasma de PAA y PAGN, calcular la relación en plasma de PAA: PAGN, y determinar si la dosificación del profármaco de PAA necesita ser ajustada con base en si la relación de PAA:PAGN cae dentro de un intervalo objetivo. En ciertas modalidades, el intervalo objetivo es 1 a 2.5, 1 a 2, 1 a 1 .5, 1 .5 a 2, o 1 .5 a 2.5. En ciertas modalidades, una relación de PAA:PAGN arriba del intervalo objetivo indica que la dosificación del profármaco de PAA necesita ser disminuida. En otras modalidades, una relación de PAA: PAGN arriba del intervalo objetivo indica que la dosificación puede necesitar ser disminuida, con la determinación final de si para disminuir la dosificación se toman en cuenta otras características del sujeto como perfil bioquímico o características clínicas como excreción de nitrógeno, excreción de nitrógeno actual, severidad del síntoma, duración del trastorno, edad, o salud total. En ciertas modalidades, una relación de PAA: PAGN por debajo del intervalo objetivo indica que la dosificación del profármaco de PAA necesita ser incrementada. En otras modalidades, una relación de PAA:PAGN por debajo del intervalo objetivo indica que la dosificación puede necesitar ser incrementada, con ia determinación final de si para incrementar la dosificación se toman en cuenta otras características del sujeto como perfil bioquímico o características clínicas como excreción de nitrógeno, excreción de nitrógeno actual, severidad del síntoma, duración del trastorno, edad, o salud total. En ciertas modalidades, una relación de PAA:PAGN que está dentro del intervalo objetivo pero dentro de un subintervalo particular (por ejemplo, 1 a 1.5 o 2 a 2.5 donde el intervalo objetivo es 1 a 2.5) indica que la dosificación del profármaco de PAA no necesita ser ajustada, sino que el sujeto necesita ser sometido a monitoreo más frecuente. En ciertas modalidades, los metodos además comprenden una etapa de administrar una segunda dosificación ajustada si tal ajuste se determina por ser necesario con base en la relación de PAA:PAGN y, opcionalmente, otras características del sujeto. En otras modalidades, los métodos además comprenden una etapa de administrar una segunda dosificación que es la misma como o casi la misma como la primera dosificación sin ningún ajuste en la dosificación se considera por ser necesario. En ciertas modalidades, el trastorno de retención de nitrógeno es UCD, HE, o ESRD. En ciertas modalidades, la condición para la cual la administración del profármaco de PAA se espera sea benéfica es el cáncer, enfermedades neurodegenerativas, un trastorno metabólico, o enfermedad de células falciformes. En ciertas modalidades, el profármaco de PAA es HPN-100 o NaPBA. En ciertas modalidades, la medición de los niveles en plasma de PAA y PAGN toma lugar despues que la primera dosificación del profármaco de PAA ha tenido suficiente tiempo para alcanzar el estado estacionario, como a 48 horas hasta 1 semana después de la administración.

Proporcionados en la presente en ciertas modalidades están métodos para tratar un trastorno de retención de nitrógeno o una condición para la cual la administración del profármaco de PAA se espera sea benéfica en un sujeto quien ha recibido previamente una primera dosificación de profármaco de PAA que comprende las etapas de medir los niveles en plasma de PAA y PAGN, calcular la relación en plasma de PAA: PAGN , y determinar si la dosificación del profármaco de PAA necesita ser ajustada con base en si la relación de PAA:PAGN cae dentro de un intervalo objetivo. En ciertas modalidades, el intervalo objetivo es 1 a 2.5, 1 a 2, 1 a 1 .5, 1 .5 a 2, o 1 .5 a 2.5. En ciertas modalidades, una relación de PAA: PAGN arriba del intervalo objetivo indica que la dosificación del profármaco de PAA necesita ser disminuida. En otras modalidades, una relación de PAA: PAGN arriba del intervalo objetivo indica que la dosificación puede necesitar ser disminuida, con la determinación final de si para disminuir la dosificación se toman en cuenta otras características del sujeto como perfil bioquímico o características clínicas como excreción de nitrógeno, excreción de nitrógeno actual, severidad del síntoma, duración del trastorno, edad, o salud total. En ciertas modalidades, una relación de PAA: PAGN por debajo del intervalo objetivo indica que la dosificación del profármaco de PAA necesita ser incrementada. En otras modalidades, una relación de PAA:PAGN por debajo del intervalo objetivo indica que la dosificación puede necesitar ser incrementada, con la determinación final de si para incrementar la dosificación se toman en cuenta otras características del sujeto como perfil bioquímico o características clínicas como excreción de nitrógeno, excreción de nitrógeno actual, severidad del síntoma, duración del trastorno, edad, o salud total. En ciertas modalidades, una relación de PAA:PAGN que está dentro del intervalo objetivo pero dentro de un subintervalo particular (por ejemplo, 1 a 1.5 o 2 a 2.5 donde el intervalo objetivo es 1 a 2.5) indica que la dosificación del profármaco de PAA no necesita ser ajustada, sino que el sujeto necesita ser sometido a monitoreo más frecuente. En ciertas modalidades, los métodos además comprenden una etapa de administrar una segunda dosificación ajustada si tal ajuste se determina por ser necesario con base en la relación de PAA:PAGN y, opcionalmente, otras características del sujeto. En otras modalidades, los métodos además comprenden una etapa de administrar una segunda dosificación que es la misma como o casi la misma como la primera dosificación sin ningún ajuste en la dosificación se considera por ser necesario. En ciertas modalidades, el trastorno de retención de nitrógeno es UCD, HE, o ESRD. En ciertas modalidades, la condición para la cual la administración del profármaco de PAA se espera sea benefica es el cáncer, enfermedades neurodegenerativas, un trastorno metabólico, o enfermedad de células falciformes. En ciertas modalidades, la medición de los niveles en plasma de PAA y PAGN toma lugar después que la primera dosificación del profármaco de PAA ha tenido suficiente tiempo para alcanzar el estado estacionario, como a 48 horas hasta 1 semana después de la administración.

Proporcionados en la presente en ciertas modalidades están métodos para ajustar la dosificación de un profármaco de PAA para ser administrado a un sujeto que comprende las etapas de administrar una primera dosificación de un profármaco de PAA, medir los niveles en plasma de PAA y PAGN, calcular la relación en plasma de PAA:PAGN , y determinar si la dosificación del profármaco de PAA necesita ser ajustada con base en si la relación de PAA:PAGN cae dentro de un intervalo objetivo. En ciertas modalidades, el intervalo objetivo es 1 a 2.5, 1 a 2, 1 a 1 .5, 1 .5 a 2, o 1 .5 a 2.5. En ciertas modalidades, una relación de PAA:PAGN arriba del intervalo objetivo indica que la dosificación del profármaco de PAA necesita ser disminuida. En otras modalidades, una relación de PAA: PAGN arriba del intervalo objetivo indica que la dosificación puede necesitar ser disminuida, con la determinación final de si para disminuir la dosificación se toman en cuenta otras características del sujeto como perfil bioquímico o características clínicas como excreción de nitrógeno, excreción de nitrógeno actual, severidad del síntoma, duración del trastorno, edad, o salud total. En ciertas modalidades, una relación de PAA: PAGN por debajo del intervalo objetivo indica que la dosificación del profármaco de PAA necesita ser incrementada. En otras modalidades, una relación de PAA:PAGN por debajo del intervalo objetivo indica que la dosificación puede necesitar ser incrementada, con la determinación final de si para incrementar la dosificación se toman en cuenta otras características del sujeto como perfil bioquímico o características clínicas como excreción de nitrógeno, excreción de nitrógeno actual, severidad del síntoma, duración del trastorno, edad, o salud total. En ciertas modalidades, una relación de PAA: PAGN que está dentro del intervalo objetivo pero dentro de un subintervalo particular (por ejemplo, 1 a 1 .5 o 2 a 2.5 donde el intervalo objetivo es 1 a 2.5) indica que la dosificación del profármaco de PAA no necesita ser ajustada, sino que el sujeto necesita ser sometido a monitoreo más frecuente. En ciertas modalidades, los metodos además comprenden una etapa de administrar una segunda dosificación ajustada si tal ajuste se determina por ser necesario con base en la relación de PAA:PAGN y, opcionalmente, otras características del sujeto. En otras modalidades, los métodos además comprenden una etapa de administrar una segunda dosificación que es la misma como o casi la misma como la primera dosificación sin ningún ajuste en la dosificación se considera por ser necesario. En ciertas modalidades, la medición de los niveles en plasma de PAA y PAGN toma lugar despues que la primera dosificación del profármaco de PAA ha tenido suficiente tiempo para alcanzar el estado estacionario, como a 48 horas hasta 1 semana después de la administración.

Proporcionados en la presente en ciertas modalidades están métodos para determinar si una primera dosificación de un profármaco de PAA puede ser administrada de manera segura a un sujeto que comprende las etapas de administrar la primera dosificación de un profármaco de PAA, medir los niveles en plasma de PAA y PAGN , calcular la relación en plasma de PAA:PAGN , y determinar si la primera dosificación puede ser administrada de manera segura con base en si la relación de PAA:PAGN cae arriba de un intervalo objetivo. En ciertas modalidades, el intervalo objetivo es 1 a 2.5, 1 a 2, 1 a 1 .5, 1 .5 a 2, o 1 .5 a 2.5. En ciertas modalidades, una relación de PAA:PAGN arriba del intervalo objetivo indica que la primera dosificación es insegura y necesita ser disminuida. En otras modalidades, una relación de PAA: PAGN arriba del intervalo objetivo indica que la primera dosificación es potencialmente insegura y puede necesitar ser disminuida, con la determinación final de si para disminuir la dosificación se toman en cuenta otras características del sujeto como perfil bioquímico o características clínicas como excreción de nitrógeno, excreción de nitrógeno actual, severidad del síntoma, duración del trastorno, edad, o salud total. En ciertas modalidades, una relación de PAA:PAGN que está dentro del intervalo objetivo pero dentro de un subintervalo particular (por ejemplo, 2 a 2.5 donde el intervalo objetivo es 1 a 2.5) indica que la primera dosificación es 5 probablemente segura, sino que el sujeto necesita ser sometido a monitoreo más frecuente. En ciertas modalidades, los metodos además comprenden una etapa de administrar una segunda dosificación ajustada si tal ajuste se determina por ser necesario con base en la relación de PAA: PAGN y, opcionalmente, otras ío características del sujeto. En ciertas modalidades, la medición de los niveles en plasma de PAA y PAGN toma lugar después que la primera dosificación del profármaco de PAA ha tenido suficiente tiempo para alcanzar el estado estacionario, como a 48 horas hasta 1 semana después de la administración. 15 Proporcionados en la presente en ciertas modalidades están métodos para determinar si una primera dosificación de un profármaco de PAA está probablemente siendo efectiva para tratar un trastorno de retención de nitrógeno u otro trastorno para el cual la administración del profármaco de PAA se espera sea 20 benéfica que comprende las etapas de administrar la primera dosificación de un profármaco de PAA, medir los niveles en plasma de PAA y PAGN , calcular la relación en plasma de PAA:PAGN , y determinar si la primera dosificación está probablemente siendo efectiva con base en si la relación de 25 PAA:PAGN cae por debajo de un intervalo objetivo. En ciertas modalidades, el intervalo objetivo es 1 a 2.5, 1 a 2, 1 a 1 .5, 1.5 a 2, o 1 .5 a 2.5. En ciertas modalidades, una relación de PAA:PAGN por debajo del intervalo objetivo indica que la primera dosificación es improbable que sea efectiva para necesitar ser incrementada. En otras modalidades, una relación de PAAiPAGN por debajo del intervalo objetivo indica que la primera dosificación es potencialmente inefectiva y puede necesitar ser incrementada, con la determinación final de si para incrementar la dosificación se toman en cuenta otras características del sujeto como perfil bioquímico o características clínicas como excreción de nitrógeno, excreción de nitrógeno actual, severidad del síntoma, duración del trastorno, edad, o salud total. En ciertas modalidades, una relación de PAA: PAGN que está dentro del intervalo objetivo pero dentro de un subintervalo particular (por ejemplo, 1 a 1.5 donde el intervalo objetivo es 1 a 2.5) indica que la primera dosificación es probablemente efectiva, sino que el sujeto necesita ser sometido a monitoreo más frecuente. En ciertas modalidades, los metodos además comprenden una etapa de administrar una segunda dosificación ajustada si tal ajuste se determina por ser necesario con base en la relación de PAAiPAGN y, opcionalmente, otras características del sujeto. En ciertas modalidades, la medición de los niveles en plasma de PAA y PAGN toma lugar después que la primera dosificación del profármaco de PAA ha tenido suficiente tiempo para alcanzar el estado estacionario, como a 48 horas hasta 1 semana después de la administración.

En ciertas modalidades, se proporcionan metodos para optimizar la eficacia terapéutica de un profármaco de PAA en un sujeto quien ha sido previamente administrado con una primera dosificación de profármaco de PAA que comprende las etapas de medir los niveles en plasma de PAA y PAGN, calcular la relación en plasma de PAA:PAGN , y determinar si la dosificación del profármaco de PAA necesita ser ajustada con base en si la relación de PAA:PAGN cae dentro de un intervalo objetivo. En ciertas modalidades, el intervalo objetivo es 1 a 2.5, 1 a 2, 1 a 1 .5, 1 .5 a 2, o 1 .5 a 2.5. En ciertas modalidades, una relación de PAA:PAGN arriba del intervalo objetivo indica que la dosificación del profármaco de PAA necesita ser disminuida. En otras modalidades, una relación de PAA: PAGN arriba del intervalo objetivo indica que la dosificación puede necesitar ser disminuida, con la determinación final de si para disminuir la dosificación se toman en cuenta otras características del sujeto como perfil bioquímico o características clínicas como excreción de nitrógeno, excreción de nitrógeno actual, severidad del síntoma, duración del trastorno, edad, o salud total. En ciertas modalidades, una relación de PAA:PAGN por debajo del intervalo objetivo indica que la dosificación del profármaco de PAA necesita ser incrementada. En otras modalidades, una relación de PAA:PAGN por debajo del intervalo objetivo indica que la dosificación puede necesitar ser incrementada, con la determinación final de si para incrementar la dosificación se toman en cuenta otras características del sujeto como perfil bioquímico o características clínicas como excreción de nitrógeno, excreción de nitrógeno actual, severidad del síntoma, duración del trastorno, edad, o salud total. En ciertas modalidades, una relación de PAA: PAGN que está dentro del intervalo objetivo pero dentro de un subintervalo particular (por ejemplo, 1 a 1 .5 o 2 a 2.5 donde el intervalo objetivo es 1 a 2.5) indica que la dosificación del profármaco de PAA no necesita ser ajustada, sino que el sujeto necesita ser sometido a monitoreo más frecuente. En ciertas modalidades, los metodos además comprenden una etapa de administrar una segunda dosificación ajustada si tal ajuste se determina por ser necesario con base en la relación de PAA:PAGN y, opcionalmente, otras características del sujeto. En otras modalidades, los métodos además comprenden una etapa de administrar una segunda dosificación que es la misma como o casi la misma como la primera dosificación si ningún ajuste en la dosificación se considera por ser necesario. En ciertas modalidades, la medición de los niveles en plasma de PAA y PAGN toma lugar después que la primera dosificación del profármaco de PAA ha tenido suficiente tiempo para alcanzar el estado estacionario, como a 48 horas hasta 1 semana después de la administración.

En ciertas modalidades, se proporcionan métodos para obtener una relación en plasma de PAA:PAGN dentro de un intervalo objetivo en un sujeto que comprende las etapas de administrar una primera dosificación de un profármaco de PAA, medir los niveles en plasma de PAA y PAGN, calcular la relación en plasma de PAA: PAGN , y determinar si la relación de PAA:PAGN cae dentro del intervalo objetivo. Si la relación de PAA:PAGN no cae dentro del intervalo objetivo, una segunda dosificación ajustada se administra, y estas etapas se repiten hasta que se logra una relación en plasma de PAA:PAGN que cae dentro del intervalo objetivo. En ciertas modalidades, el intervalo objetivo es 1 a 2.5, 1 a 2, 1 a 1 .5, 1 .5 a 2, o 1 .5 a 2.5. En ciertas modalidades, una relación de PAA: PAGN arriba del intervalo objetivo indica que la dosificación del profármaco de PAA necesita ser disminuida y una relación de PAA:PAGN por debajo del intervalo objetivo indica que la dosificación del profármaco de PAA necesita ser incrementada. En ciertas modalidades, la medición de los niveles en plasma de PAA y PAGN toma lugar despues que la primera dosificación del profármaco de PAA ha tenido suficiente tiempo para alcanzar el estado estacionario, como a 48 horas hasta 1 semana después de la administración.

Breve Descripción de las Figuras Figura 1 : Ciclo de urea.

Figura 2A, Figura 2B y Figura 2C: Niveles de PAA en plasma contra la relación en plasma de PAA: PAGN en (Figura 2A) todos los sujetos combinados (adultos sanos, pacientes de 2 meses de edad y más con UCDs, y pacientes con cirrosis), (Figura 2B) pacientes con 2 meses de edad y más con UCDs, y (Figura 2C) pacientes con cirrosis.

Figura 3: Probabilidad estimada (95% de intervalo de 5 confianza (c.i.), para detectar correctamente relación en plasma de PAA: PAGN elevada (³2.0) con una muestran en sangre única en un tiempo designado.

Figura 4: Distribución de la relación en plasma de PAA:PAGN (escala log) por tiempo desde la dosificación (horas) y ío categoría de relación máxima de PAAi PAGN en todos los sujetos combinados.

Figura 5A y Figura 5B: Distribución de concentración de PPA en plasma (pg/ml) por la relación de PAA:PAGN para (Figura 5A) todos los sujetos y (Figura 5B) sujetos con UCD y HE. 15 Descripción Detallada de la Invención La siguiente descripción detallada de la invención está solamente propuesta para ilustrar varias modalidades de la invención. Como tal, las modificaciones específicas discutidas no están siendo construidas como limitaciones en el alcance de la 0 invención. Será aparente para aquellos expertos en la teenica que varios equivalentes, cambios, y modificaciones pueden hacerse sin apartarse del alcance de la invención, y se entiende que tales modalidades equivalentes están siendo incluidas en la presente. 5 Las enzimas responsables de la oxidación beta de PBA a PAA están presentes en la mayoría de los tipos de celulas capaces de usar ácidos grasos como sustratos de energía, y la distribución dispersada de estas enzimas presumiblemente se considera para la rápida y esencialmente completa conversión de PBA a PAA. Sin embargo, las enzimas que conjugan PAA con glutamina para formar PAGN se encuentran principalmente en el hígado y a una extensión menor en los riñones (Moldave 1957). Por lo tanto, la conversión de PAA a PAGN puede ser afectada bajo varias circunstancias, que incluyen las siguientes: a) si la capacidad de conjugación es saturada (por ejemplo, por altas dosis de profármaco de PAA); b) si la capacidad de conjugación está comprometida (por ejemplo, por disfunción renal y/o hepática severa); c) si el sustrato (glutamina) para conjugación PAA a PAGN es limitante de la relación; d) variabilidad genéticamente determinada (es decir, polimorfismos) en las enzimas responsables de la conversión de PAA a PAGN , o e) en niños pequeños, puesto que la capacidad para convertir PAA a PAGN varía con el tamaño del cuerpo medido como área de superficie corporal (Monteleone 2012). La presencia de cualquiera de estas condiciones puede conducir a acumulación de PAA en el cuerpo, lo cual causa toxicidad reversible.

La meta de la administración del profármaco de PAA en sujetos con trastornos de retención de nitrógeno es proporcionar una dosificación suficiente para obtener un nivel deseado de remoción de nitrógeno mientras se evita la acumulación en exceso de PAA. La meta de la administración del profármaco de PAA en pacientes sin un trastorno de retención de nitrógeno (por ejemplo, una enfermedad neurodegenerativa) es lograr niveles de metabolito en circulación necesarios para producir un beneficio clínico por alteración de la expresión del gen y/o plegado o función de la proteína. Sin embargo, existen varias dificultadas asociadas con la determinación de la dosificación apropiada en pacientes con trastornos de retención de nitrógeno.

Los niveles de PAA y PAGN en plasma son afectados por varios factores, que incluyen momento de la extracción en sangre con relación a la administración del fármaco, función hepática, disponibilidad para metabolizar las enzimas, y capacidad de los sustratos requeridos para el metabolismo. Una extracción de nivel de PAA aleatorio durante una visita ambulatoria para determinar si los niveles están en el intervalo de toxicidad sin considerar el nivel de PAGN concomitante es insuficiente para informar la dosificación. Primero, los niveles de PAA pueden variar varias veces durante el curso del día, fluctuando mucho entre los niveles pico y llanos. Por ejemplo, en el estudio pivotal de Hyperion que evalúa H PN-100 para uso en el tratamiento de UCD en adulto (Estudio I D HPN-100-006, Ensayos Clínicos ID NCT00992459), se obtuvieron muestras de sangre en serie para estudios de PK durante un periodo de 24 horas durante el cual los sujetos estuvieron recibiendo HPN-100 o NaPBA. El índice de fluctuación para PAA durante un periodo de 24 horas, el cual representa la fluctuación entre la concentración máxima (típicamente observada despues de la última dosis diaria o en aproximadamente 12 horas) y concentración mínima (típicamente observada en la mañana después del ayuno durante la noche o a las 0 horas), indicando un muy alto grado de variabilidad (2150% para NaPBA y 1368% para HPN-100). Por lo tanto, un nivel de PAA en plasma único puede no ser representativo del nivel de PAA más alto que un paciente puede experimentar durante el día. Segundo, un nivel en plasma de PAA alto puede solamente ser indicativo de las altas dosis que un sujeto está recibiendo en lugar de un punto de interés si el sujeto está conjugando efectivamente PAA con glutamina para formar PAGN. Por lo tanto, el ajuste de dosis con base en solamente un alto nivel de PAA sin considerar el nivel en plasma de PAGN concomitante, puede resultar en reducción de dosis innecesaria y sobre tratamiento del paciente. Contrariamente, un nivel de PAA que parece por debajo de los niveles asociados con la toxicidad podría ser tomado como una indicación de dosificación satisfactoria sin apreciar el hecho de que el nivel de PAGN concomitante puede no ser proporcional al PAA, indicando que el PAA no está siendo efectivamente usado y puede ser acumulante.

Estudios previos han mostrado que la conversión de PAA a PAGN es un proceso saturable que varía considerablemente entre los individuos (ver, por ejemplo, Monteleone 2012), y que pacientes con deterioro hepático tienen niveles de PAA superiores que pacientes sin deterioro hepático (Ghabril et al. , “Glycerol phenylbutyrate (GPD) administration in patients with cirrhosis and episodic hepatic encephalopathy (HE),” proporcionado por Digestive Disease Week, 2012). Si la formación de PAGN es afectada por cualquiera de los factores anteriores, el PAA será acumulado y el nitrógeno residual puede no ser eliminado del cuerpo. Estudios previos tambien han mostrado que una pequeña proporción de individuos, que incluyen tanto adultos sanos como pacientes con UCDs o HE, tiene niveles de PAA superiores que el resto de la población, presumiblemente debido a diferencias individuales en la conjugación de PAA a PAGN, y que niveles de PAA fluctúan muchas veces durante el día dependiendo de la dosis y el tiempo de la muestra de sangre con relación a la última dosis de manera que un nivel de plasma único puede no ser informativo (Lee 2010; Lichter 201 1 ).

Aunque la meta de la terapia del profármaco de PAA para trastornos de retención de nitrógeno es lograr niveles de amoníaco con un límite normal, no existe correlación entre los niveles de PAA en plasma y amoníaco en sangre. Sujetos con trastorno de retención de nitrógeno son normalmente “dosificados para efecto”, significando que sujetos con capacidad sintética de urea ausente o severamente deficiente requieren dosis superiores de profármaco de PAAs que los pacientes con UCD levemente deficientes. Estas dosificaciones superiores son en general asociadas con niveles superiores de PAA, de manera que la respuesta convencional de PK/PD (porción activa superior, es decir, PAA, se correlaciona con sustancias nocivas menores, es decir, amoníaco) no aplica. Por lo tanto, no existe nivel en plasma de PAA objetivo único que puede ser aplicado a pacientes con UCDs u otros trastornos de retención de nitrógeno con base en su amoníaco en sangre.

Pacientes con severo deterior hepático están en riesgo incrementado de acumulación de PAA debido a niveles inadecuados de enzimas de conjugación de PAA si se tratan con profármacos de PAA. Pacientes con UCD sin deterioro hepático cuyas enzimas de conjugación de PAA son fácilmente saturadas tambien están en riesgo incrementado de acumulación de PAA si se tratan con compuestos que producen PAA. Otros pacientes sin retención de nitrógeno están en riesgo incrementado de acumulación de PAA debido a la disponibilidad limitada de glutamina como el sustrato para formar PAGN si se trata con compuestos que producen PAA, los cuales se acumulan en pacientes con estados de retención de nitrógeno.

Los documentos W009/134460 y W010/025303 describen métodos para determinar una dosificación efectiva de un profármaco de PAA con base en los niveles de PAGN urinario, los cuales se encuentran por ser un indicador más confiable de dosificación efectiva que los niveles en plasma de PAA u otros metabolitos. Aunque tales mediciones son altamente útiles para evaluar la remoción de nitrógeno residual, no proporcionan información completa con respecto a la capacidad del sujeto para usar el profármaco.

Puesto que los niveles de PAA, PAGN , y amoníaco no proporcionan la información necesaria para determinar si un sujeto está convirtiendo efectivamente PBA a PAGN (es decir, usando efectivamente el profármaco de PAA), existe una necesidad de metodos mejorados para ajustar la dosificación del profármaco de PAA e incorporar tales ajustes en los métodos para tratar trastornos de retención de nitrógeno.

Como se describe en la presente, la relación en plasma de PAAiPAGN se ha encontrado por proporcionar una medida inesperadamente exacta del metabolismo del profármaco de PAA en sujetos con trastornos de retención de nitrógeno y/o deterioro hepático. Se encontró que sujetos quienes pueden convertir fácilmente PAA a PAGN y no han alcanzado el punto de saturación con respecto a la conversión de PAA a PAGN , tendrán una relación en plasma de PAA: PAGN de 2.5 o por debajo (cuando ambos son medidos en mg/ml), y que sujetos con relaciones de PAA: PAGN arriba de 2.5 tienen una oportunidad significantemente superior de experimentar un nivel de PAA arriba de 400 pg/ml o 500 pg/ml durante un periodo de 24 horas. Una relación de PAA/PAGN de menos de 2.5 se asoció principalmente con sujetos adolescentes o adultos sanos y función hepática normal, con sujetos que tienen una relación por debajo de 2.5 presentando una probabilidad del 1 % de experimentar un nivel de PAA mayor de 400 mg/ml y casi sin oportunidad de presentar un nivel de PAA mayor de 500 pg/ml en cualquier punto durante un periodo de 24 horas. Una relación mayor de 2.5, por otro lado, se observó en general, en sujetos con deterioro hepático moderado, una subserie de sujetos sanos o pacientes UCD con punto de saturación relativamente inferior y dificultad de conjugación de PAA para formar PAGN , y pacientes con un área de superficie corporal inferior. Sujetos con una relación mayor de 2.5, por otro lado, presentaron un 20-36% de probabilidad de experimentar un nivel de PAA mayor de 400 pg/ml durante el día, y una probabilidad de aproximadamente 10% de experimentar un nivel de PAA de 500 pg/L o mayor. En sujetos con una relación mayor de 3, la probabilidad de experimentar un nivel de PAA superior de 500 pg/ml incrementado a tan alto como 25% . Estos resultados muestran que una relación en plasma de PAA: PAGN que excede 2.5 en un paciente con eventos adversos neurológicos inexplicados y amoníaco normal, indican que el ajuste de dosificación debe ser considerado. De este modo, la relación en plasma de PAA: PAGN proporciona un subrogado clínicamente útil para evaluar la eficiencia de conversión de PAA a PAGN.

La relación en plasma de PAA:PAGN indica si un profármaco de PAA está siendo efectivamente usado y depurando nitrógeno, y por lo tanto proporciona una medida indirecta y simple de saturación de enzimas de conjugación , disponibilidad del sustrato, y posible efecto del deterioro renal o hepático en este proceso. Calcular esta relación permitirá el tratamiento efectivo y ajuste de dosis en sujetos con deterioro hepático conocido, sujetos que presentan signos y síntomas traslapantes entre hiperaminemia y toxicidades de PAA, y sujetos quienes no están clínicamente controlados debido al incremento de la dosificación de fármacos.

Un experto en la teenica podría en general no considerar la relación de un metabolito activo como PAA con un metabolito terminal como PAGN cuando se hacen decisiones terapéuticas debido a que podría esperarse que niveles superiores del metabolito activo podrían resultar en una respuesta proporcionadamente superior (como se mide por la producción de PAGN) y eficacia incrementada (es decir, remoción de nitrógeno residual). Sin embargo, los resultados proporcionados en la presente muestran que el uso de la relación en plasma de PAA:PAGNs para evaluar y ajustar la dosificación del profármaco de PAA es inesperadamente superior al uso de los niveles de PAA o PAGN solo. Una vez que un sujeto excede una relación específica de PAA: PAGN, existe una alta probabilidad de que no utilice efectivamente la porción activa y que además incrementar la dosificación del profármaco de PAA puede no incrementar la eficacia y puede actualmente resultar en acumulación y toxicidad de PAA.

Con base en estos hallazgos, se proporcionan métodos en la presente para tratar trastornos de retención de nitrógeno y evaluar y ajustar la dosificación de un profármaco de PAA con base en la relación en plasma de PAA: PAGN . En general, estos metodos comprenden las etapas de medir los niveles en plasma de PAA y PAGN, calcular la relación de PAA:PAGN, y determinar si la relación cae dentro de un intervalo objetivo, con esta determinación siendo usada al menos en parte para decidir si se ajusta la dosificación del profármaco de PAA. En estos métodos, la relación de PAA:PAGN puede ser usada para asegurar que la salida de PAGN urinaria, concentración de amoníaco en plasma, y/o niveles de PAA caen dentro de un intervalo objetivo predeterminado. Tales métodos representan un mejoramiento sobre los métodos previamente desarrollados para evaluar la dosificación del profármaco de PAA y eficacia en que permite dosificaciones más exactas, mayor eficacia, y riesgo disminuido de toxicidad asociada con la acumulación de PAA.

Descritos en la presente están intervalos objetivos para la relación de plasma PAA a PAGN en sujetos quienes están recibiendo terapia de profármaco de PAA. En ciertas modalidades, un sujeto que presenta una relación de PAA:PAGN que cae dentro de un intervalo objetivo es clasificado como apropiadamente dosificado, significando que no requieren un ajuste de dosificación de profármaco de PAA, mientras un sujeto que presenta una relación de PAA: PAGN que cae fuera del intervalo objetivo es clasificado como inapropiadamente dosificado, significa que requiere un ajuste en la dosificación del profármaco de PAA. En ciertas de estas modalidades, un sujeto que presenta una relación en plasma de PAA: PAGN que cae arriba de un intervalo objetivo es clasificado como que requiere una dosificación disminuida de profármaco de PAA, mientras un sujeto que presenta una relación en plasma de PAA: PAGN que cae por debajo de un intervalo objetivo es clasificado como que requiere una dosificación incrementada de profármaco de PAA. En otras modalidades, un sujeto que presenta una relación en plasma de PAA:PAGN que cae arriba de un intervalo objetivo es clasificado como que requiere una dosificación disminuida de profármaco de PAA, mientras un sujeto que presenta una relación en plasma de PAA:PAGN que cae por debajo de un intervalo objetivo es clasificado como que requiere potencialmente un incremento en la dosificación del profármaco de PAA. En todavía otras modalidades, un sujeto que presenta una relación en plasma de PAA:PAGN que cae arriba de un intervalo objetivo es clasificado como que requiere potencialmente una dosificación disminuida de profármaco de PAA, mientras un sujeto que presenta una relación en plasma de PAA:PAGN que cae por debajo de un intervalo objetivo es clasificado como que requiere potencialmente un incremento en la dosificación del profármaco de PAA. En estas modalidades donde un sujeto es clasificado como que requiere potencialmente un incremento o disminución en la dosificación del profármaco de PAA con base en su relación de PAA: PAGN, una decisión como para si se incrementa o disminuye la dosificación puede ser con base en una o más características adicionales del sujeto como perfil bioquímico o características clínicas como excreción de nitrógeno, excreción de nitrógeno actual, severidad del síntoma, duración del trastorno, edad , o salud total.

En ciertas modalidades, el intervalo objetivo para la relación en plasma de PAA: PAGN es 1 a 2.5, significando que un sujeto que presenta a PAA:PAGN que cae dentro de este intervalo es clasificado como apropiadamente dosificado. En otras modalidades, el intervalo objetivo para la relación en plasma de PAA:PAGN es 1 a 2, 1 a 1 .5, 1 .5 a 2, o 1 .5 a 2.5. En ciertas de estas modalidades donde el intervalo objetivo es 1 a 2.5, un sujeto con una relación de PAA:PAGN arriba de 2.5 es clasificado como que requiere una disminución en la dosificación del profármaco de PAA, mientras un sujeto con una relación de PAA:PAGN que cae por debajo de 1 es clasificado como que requiere potencialmente un incremento en la dosificación del profármaco de PAA. En ciertas de estas modalidades, un sujeto es necesariamente clasificado como que requiere un incremento en la dosificación del profármaco de PAA si su relación está por debajo de 1. En otras modalidades, un sujeto con una relación de PAA:PAGN de menos de 1 es solamente clasificado como que requiere un incremento en la dosificación del profármaco de PAA si se satisfacen una o más características clínicas o bioquímicas adicionales (por ejemplo, el sujeto está presentando síntomas severos de un trastorno de retención de nitrógeno).

En ciertas modalidades, el intervalo objetivo para la relación en plasma de PAA:PAGN puede comprender uno o más subintervalos, con sujetos que caen dentro de diferentes subintervalos siendo tratados de manera diferente debido a que caen dentro del intervalo objetivo. Por ejemplo, donde un intervalo objetivo es 1 a 2.5, un sujeto que presenta una relación de PAA:PAGN por debajo de 1 o arriba de 2.5 puede ser clasificado como que requiere un ajuste en la dosificación del profármaco de PAA. Dentro del intervalo objetivo, sujetos con una relación de PAA:PAGN que caen dentro de un subintervalo particular pueden ser tratados como apropiadamente dosificados, inapropiadamente dosificados (es decir, que requieren un ajuste de dosificación), o apropiadamente dosificados pero que requieren monitoreo más frecuente. Por ejemplo, sujetos que tienen una relación de PAA:PAGN mayor de 2 pero no mayor de 2.5 pueden ser clasificados como apropiadamente dosificados pero que requieren monitoreo más frecuente.

En ciertas modalidades, límites del subintervalo o el tratamiento de sujetos que caen dentro de un subintervalo particular dependerán en parte de las características específicas del sujeto, que incluyen por ejemplo características clínicas o perfil bioquímico como excreción de nitrógeno, excreción de nitrógeno actual, severidad del síntoma, duración del trastorno, edad, o salud total. Por ejemplo, en ciertas modalidades un primer sujeto con una relación de PAA: PAGN que cae dentro del subintervalo de 2 a 2.5 puede ser clasificado como apropiadamente dosificado pero que requiere monitoreo frecuente, mientras un segundo sujeto que cae dentro del mismo subintervalo puede ser clasificado como que requiere una dosificación disminuida de profármaco de PAA. De manera similar, un primer sujeto con una relación de PAA:PAGN que cae dentro del subintervalo de 1 a 1.5 puede ser clasificado como apropiadamente dosificado pero que requiere monitoreo frecuente, mientras un segundo sujeto que cae dentro del mismo subintervalo puede ser clasificado como que requiere una dosificación incrementada de profármaco de PAA. Por ejemplo, un sujeto quien ha presentado recientemente síntomas particularmente agudos asociados con un trastorno particular puede ser clasificado como que requiere una dosificación incrementada de profármaco de PAA cuando presenta una relación de PAA: PAGN de 1 a 1 .5, mientras un sujeto quien está clínicamente controlado puede ser clasificado como apropiadamente dosificado debido a una relación que cae dentro del mismo subintervalo.

En ciertas modalidades, se proporcionan métodos en la presente para tratar un trastorno de retención de nitrógeno o una condición para la cual la administración del profármaco de PAA se espera sea benéfica en un sujeto que ha recibido previamente una primera dosificación de un profármaco de PAA. Estos metodos comprenden medir los niveles en plasma de PAA y PAGN, calcular la relación en plasma de PAA:PAGN, determinar si la dosificación del profármaco de PAA necesita ser ajustada con base en si la relación de PAA:PAGN cae dentro de un intervalo objetivo, y administrar una segunda dosificación del profármaco de PAA. En ciertas modalidades, el intervalo objetivo para una relación de PAA: PAGN es 1 a 2.5 o 1 a 2. En ciertas de estas modalidades, la segunda dosificación es mayor que la primera dosificación si la relación de PAA:PAGN es menor de 1 (es decir, la dosificación se incrementa) y menor que la primera dosificación si la relación de PAA:PAGN es mayor de 2.5 (es decir, la dosificación se disminuye). En otras modalidades, la segunda dosificación puede o no puede ser mayor que la primera dosificación si la relación de PAA:PAGN es menor de 1 , dependiendo de una o más de otras características del sujeto. En ciertas modalidades, la segunda dosificación es igual a la primera dosificación cuando la relación de PAA: PAGN es 1 a 2.5, es decir, que cae dentro del intervalo objetivo. En ciertas modalidades, el intervalo objetivo es dividido en uno o más subintervalos. En ciertas de estas modalidades, la segunda dosificación puede ser igual a la primera dosificación si la relación de PAA: PAGN es 1 a 1 .5 o 2 a 2.5, pero el sujeto puede ser sometido a monitoreo más frecuente. En ciertas otras modalidades, la segunda dosificación puede ser mayor que la primera dosificación si la relación de PAAiPAGN es 1 a 1 .5 o 1 a 2 y el sujeto ha presentado recientemente síntomas particularmente agudos de un trastorno de retención de nitrógeno u otra condición para la cual la administración del profármaco de PAA se espera sea benefica. De manera similar, la segunda dosificación puede ser menor que la primera dosificación si la relación de PAA:PAGN es mayor de 1 .5 o 2 pero no mayor de 2.5, dependiendo de las características específicas del sujeto. En ciertas modalidades, el incremento o disminución en la segunda dosificación contra la primera dosificación depende de la relación precisa en plasma de PAA:PAGN . Por ejemplo, donde la relación en plasma de PAA:PAGN es solamente ligeramente menor de 1 , la dosificación puede ser incrementada solamente ligeramente, pero donde la relación de PAA:PAGN es significantemente menor de 1 , la dosificación puede ser incrementada más. De manera similar, la disminución en la dosificación para sujetos que presentan una relación arriba de 2.5 puede variar dependiendo de cuanto bastante arriba de la relación 2.5 se extienda. En ciertas modalidades, la medición de la relación en plasma de PAA y PAGN toma lugar después que el profármaco de PAA ha tenido suficiente tiempo para alcanzar el estado estacionario (por ejemplo, 48 horas, 48 a 72 horas, 72 horas hasta 1 semana, 1 semana hasta 2 semanas, o mayor de 2 semanas después de la administración del profármaco de PAA). En ciertas modalidades, las etapas anteriores pueden ser repetidas hasta que se logra una relación deseada en plasma de PAA:PAGN (por ejemplo, 1 a 2.5 o 1 a 2). Por ejemplo, los metodos pueden comprender medir los niveles en plasma de PAA y PAGN después de la administración de la segunda dosificación, calcular la relación en plasma de PAA:PAGN, determinar si la dosificación del profármaco de PAA necesita ser ajustada con base en si la relación de PAA:PAGN cae dentro del intervalo objetivo, y administrar una tercera dosificación del profármaco de PAA.

En ciertas modalidades, se proporcionan métodos para tratar un trastorno de retención de nitrógeno o una condición para la cual la administración del profármaco de PAA se espera sea benéfica en un sujeto que no ha sido previamente administrado con un profármaco de PAA. Estos métodos comprenden administrar una primera dosificación de un profármaco de PAA, medir los niveles en plasma de PAA y PAGN, calcular la relación en plasma de PAA: PAGN , determinar si la dosificación del profármaco de PAA necesita ser ajustada con base en si la relación de PAA:PAGN cae dentro de un intervalo objetivo, y administrar una segunda dosificación del profármaco de PAA. En ciertas modalidades, el intervalo objetivo para una relación de PAA:PAGN es 1 a 2.5 o 1 a 2. En ciertas de estas modalidades, la segunda dosificación es mayor que la primera dosificación si la relación de PAA:PAGN es menor de 1 (es decir, la dosificación se incrementa) y menor que la primera dosificación si la relación de PAA:PAGN es mayor de 2.5 (es decir, la dosificación se disminuye). En otras modalidades, la segunda dosificación puede 0 no puede ser mayor que la primera dosificación si la relación de PAA:PAGN es menor de 1 , dependiendo de una o más características adicionales del sujeto. En ciertas modalidades, la segunda dosificación es igual a la primera dosificación cuando la 5 relación de PAA: PAGN es 1 a 2.5, es decir, que cae dentro del intervalo objetivo. En ciertas modalidades, el intervalo objetivo es dividido en uno o más subintervalos. En ciertas de estas modalidades, la segunda dosificación puede ser igual a la primera dosificación si la relación de PAA:PAGN es 1 a 1.5 o 2 a 2.5, pero ío el sujeto puede ser sometido a monitoreo más frecuente. En ciertas otras modalidades, la segunda dosificación puede ser mayor que la primera dosificación si la relación de PAA:PAGN es 1 a 1 .5 o 1 a 2 y el sujeto ha presentado recientemente síntomas particularmente agudos de un trastorno de retención de nitrógeno ís u otra condición para la cual la administración del profármaco de PAA se espera sea benefica. De manera similar, la segunda dosificación puede ser menor que la primera dosificación si la relación de PAAiPAGN es mayor de 1 .5 o 2 pero no mayor de 2.5, dependiendo de las características bioquímicas o clínicas 0 específicas del sujeto. En ciertas modalidades, el incremento o disminución en la segunda dosificación contra la primera dosificación depende de la relación precisa en plasma de PAA:PAGN . Por ejemplo, donde la relación en plasma de PAA:PAGN es solamente ligeramente menor de 1 , la dosificación 25 puede ser incrementada solamente ligeramente, pero donde la relación de PAA:PAGN es significantemente menor de 1 , la dosificación puede ser incrementada más. De manera similar, la disminución en la dosificación para sujetos que presentan una relación arriba de 2.5 puede variar dependiendo de cuanto bastante arriba de la relación 2.5 se extienda. En ciertas modalidades, la medición de la relación en plasma de PAA y PAGN toma lugar despues que el profármaco de PAA ha tenido suficiente tiempo para alcanzar el estado estacionario (por ejemplo, 48 horas, 48 a 72 horas, 72 horas hasta 1 semana, 1 semana hasta 2 semanas, o mayor de 2 semanas después de la administración del profármaco de PAA). En ciertas modalidades, las etapas anteriores pueden ser repetidas hasta que se logra una relación deseada en plasma de PAA:PAGN (por ejemplo, 1 a 2.5 o 1 a 2). Por ejemplo, los métodos pueden comprender medir los niveles en plasma de PAA y PAGN después de la administración de la segunda dosificación, calcular la relación en plasma de PAA:PAGN, determinar si la dosificación del profármaco de PAA necesita ser ajustada con base en si la relación de PAA:PAGN cae dentro del intervalo objetivo, y administrar una tercera dosificación del profármaco de PAA.

Un método para administrar un profármaco de PAA a un sujeto con un trastorno de retención de nitrógeno u otra condición para la cual la administración del profármaco de PAA se espera sea benéfica. Estos métodos comprenden administrar una primera dosificación del profármaco de PAA, medir los niveles en plasma de PAA y PAGN, calcular la relación en plasma de PAA:PAGN , determinar si la dosificación del profármaco de PAA necesita ser ajustada con base en si la relación de PAA:PAGN cae dentro de un intervalo objetivo, y administrar una segunda dosificación del profármaco de PAA. En ciertas modalidades, el intervalo objetivo para una relación de PAA: PAGN es 1 a 2.5 o 1 a 2. En ciertas de estas modalidades, la segunda dosificación es mayor que la primera dosificación si la relación de PAA: PAGN es menor de 1 (es decir, la dosificación se incrementa) y menor que la primera dosificación si la relación de PAA:PAGN es mayor de 2.5 (es decir, la dosificación se disminuye). En otras modalidades, la segunda dosificación puede o no puede ser mayor que la primera dosificación si la relación de PAA:PAGN es menor de 1 , dependiendo de una o más características adicionales del sujeto. En ciertas modalidades, la segunda dosificación es igual a la primera dosificación cuando la relación de PAA:PAGN es 1 a 2.5, es decir, que cae dentro del intervalo objetivo. En ciertas modalidades, el intervalo objetivo es dividido en uno o más subintervalos. En ciertas de estas modalidades, la segunda dosificación puede ser igual a la primera dosificación si la relación de PAA: PAGN es 1 a 1 .5 o 2 a 2.5, pero el sujeto puede ser sometido a monitoreo más frecuente. En ciertas otras modalidades, la segunda dosificación puede ser mayor que la primera dosificación si la relación de PAA:PAGN es 1 a 1 .5 o 1 a 2 y el sujeto ha presentado recientemente síntomas particularmente agudos de un trastorno de retención de nitrógeno u otra condición para la cual la administración del profármaco de PAA se espera sea benefica. De manera similar, la segunda dosificación puede ser menor que la primera dosificación si la relación de PAA:PAGN es mayor de 1 .5 o 2 pero no mayor de 2.5, dependiendo de las características clínicas o bioquímicas específicas del sujeto. En ciertas modalidades, el incremento o disminución en la segunda dosificación contra la primera dosificación depende de la relación precisa en plasma de PAA:PAGN. Por ejemplo, donde la relación en plasma de PAA:PAGN es solamente ligeramente menor de 1 , la dosificación puede ser incrementada solamente ligeramente, pero donde la relación de PAA:PAGN es significantemente menor de 1 , la dosificación puede ser incrementada más. De manera similar, la disminución en la dosificación para sujetos que presentan una relación arriba de 2.5 puede variar dependiendo de cuanto bastante arriba de la relación 2.5 se extienda. En ciertas modalidades, la medición de la relación en plasma de PAA y PAGN toma lugar después que el profármaco de PAA ha tenido suficiente tiempo para alcanzar el estado estacionario (por ejemplo, 48 horas, 48 a 72 horas, 72 horas hasta 1 semana, 1 semana hasta 2 semanas, o mayor de 2 semanas después de la administración del profármaco de PAA). En ciertas modalidades, las etapas anteriores pueden ser repetidas hasta que se logra una relación deseada en plasma de PAA:PAGN (por ejemplo, 1 a 2.5 o 1 a 2). Por ejemplo, los metodos pueden comprender medir los niveles en plasma de PAA y PAGN después de la administración de la segunda dosificación, calcular la relación en plasma de PAA:PAGN, determinar si la dosificación del profármaco de PAA necesita ser ajustada con base en si la relación de PAA:PAGN cae dentro del intervalo objetivo, y administrar una tercera dosificación del profármaco de PAA.

En ciertas modalidades, se proporcionan métodos en la presente para lograr una relación objetivo en plasma de PAA:PAGN en un sujeto con un trastorno de retención de nitrógeno u otra condición para la cual la administración del profármaco de PAA se espera sea benéfica. Estos métodos comprenden administrar una primera dosificación de un profármaco de PAA, medir los niveles en plasma de PAA y PAGN, calcular la relación en plasma de PAA:PAGN , determinar si la dosificación del profármaco de PAA necesita ser ajustada con base en si la relación de PAA: PAGN cae dentro de un intervalo objetivo, y administrar una segunda dosificación del profármaco de PAA con base en la relación de PAAiPAGN. Si la relación de PAA: PAGN está por arriba del intervalo objetivo, la segunda dosificación es menor de la primera dosificación. Si la relación de PAA:PAGN está por debajo del intervalo objetivo, la segunda dosificación es mayor que la primera dosificación. Estas etapas se repiten hasta que se logra una relación objetivo en plasma de PAA: PAGN. En ciertas modalidades, la relación objetivo cae dentro de un intervalo objetivo de 1 a 2.5 o 1 a 2. En ciertas modalidades, el incremento o disminución en la segunda dosificación contra la primera dosificación depende de la relación precisa en plasma de PAA: PAGN . Por ejemplo, donde la relación en plasma de PAA: PAGN es solamente ligeramente menor de 1 , la dosificación puede ser incrementada solamente ligeramente, pero donde la relación de PAA: PAGN es significantemente menor de 1 , la dosificación puede ser incrementada más. De manera similar, la disminución en la dosificación para sujetos que presentan una relación arriba de 2.5 puede variar dependiendo de cuanto bastante arriba de la relación 2.5 se extienda. En ciertas modalidades, la medición de la relación en plasma de PAA y PAGN toma lugar despues que el profármaco de PAA ha tenido suficiente tiempo para alcanzar el estado estacionario (por ejemplo, 48 horas, 48 a 72 horas, 72 horas hasta 1 semana, 1 semana hasta 2 semanas, o mayor de 2 semanas después de la administración del profármaco de PAA).

En ciertas modalidades, se proporcionan métodos para evaluar la dosificación de un profármaco de PAA en un sujeto quién ha sido previamente administrado con una primera dosificación de un profármaco de PAA. Estos métodos comprenden medir los niveles en plasma de PAA y PAGN, calcular la relación en plasma de PAA:PAGN , y determinar si la primera dosificación del profármaco de PAA es efectiva con base en si la relación de PAA: PAGN cae dentro de un intervalo objetivo. En ciertas modalidades, el intervalo objetivo para una relación de PAA:PAGN es 1 a 2.5 o 1 a 2. En ciertas de estas modalidades, la primera dosificación es considerada tambien baja si la relación de 5 PAA: PAGN es menor de 1 , y también alta si la relación de PAA:PAGN es mayor de 2.5. En otras modalidades, la primera dosificación es considerada potencialmente también baja si la relación PAA:PAGN es menor de 1 , con una decisión final dependiendo de una o más características adicionales del sujeto ío En ciertas modalidades, el intervalo objetivo es dividido en uno o más subintervalos. En ciertas de estas modalidades, la primera dosificación es considerada potencialmente efectiva si la relación de PAA: PAGN es 1 a 1 .5 o 2 a 2.5, pero el sujeto puede ser sometido a monitoreo más frecuente. En ciertas otras ís modalidades, la primera dosificación puede ser considerada también baja si la relación de PAA:PAGN es 1 a 1.5 o 1 a 2 y el sujeto ha presentado recientemente síntomas particularmente agudos de un trastorno de retención de nitrógeno u otra condición para la cual la administración del profármaco de PAA se espera 20 sea benéfica. De manera similar, en ciertas modalidades la primera dosificación puede ser considerada también alta si la relación de PAA:PAGN es mayor de 1 .5 o 2 pero no mayor de 2.5, dependiendo de las características clínicas o bioquímicas específicas del sujeto. En ciertas modalidades, la medición de la 5 relación en plasma de PAA y PAGN toma lugar después que el profármaco de PAA ha tenido suficiente tiempo para alcanzar el estado estacionario (por ejemplo, 48 horas, 48 a 72 horas, 72 horas hasta 1 semana, 1 semana hasta 2 semanas, o mayor de 2 semanas despues de la administración del profármaco de PAA). En ciertas modalidades, los métodos además comprenden una etapa de administrar una segunda dosificación que difiere de la primera dosificación, y en ciertas de estas modalidades las etapas anteriores pueden ser repetidas hasta que se logra una relación deseada en plasma de PAA: PAGN (por ejemplo, 1 a 2.5 o 1 a 2). Por ejemplo, los métodos pueden comprender administrar una segunda dosificación que difiere de la primera dosificación, medir los niveles en plasma de PAA y PAGN después de la administración de la segunda dosificación, calcular la relación en plasma de PAA: PAGN , y determinar si la segunda dosificación del profármaco de PAA es efectiva con base en si la relación de PAA:PAGN cae dentro de un intervalo objetivo.

En ciertas modalidades, se proporcionan métodos para ajustar la dosificación de un profármaco de PAA en un sujeto quién ha sido previamente administrado con una primera dosificación de un profármaco de PAA. Estos métodos comprenden medir los niveles en plasma de PAA y PAGN, calcular la relación en plasma de PAA: PAGN , y determinar si se ajusta la dosificación del profármaco de PAA con base en si la relación de PAA:PAGN cae dentro de un intervalo objetivo. En ciertas modalidades, el intervalo objetivo para una relación de PAA: PAGN es 1 a 2.5 o 1 a 2. En ciertas de estas modalidades donde el intervalo objetivo es 1 a 2.5, una relación de PAA:PAGN de menos de 1 indica que la dosificación del profármaco de PAA necesita ser ajustada ascendente, mientras una relación de PAA:PAGN arriba de 2.5 indica la dosificación del profármaco de PAA necesita ser ajustada descendente. En otras modalidades, una relación de PAA:PAGN de menos de 1 indica que la dosificación del profármaco de PAA potencialmente necesita ser ajustada ascendente, con una decisión final dependiendo de una o más características adicionales del sujeto. En ciertas modalidades, el intervalo objetivo es dividido en uno o más subintervalos. En ciertas de estas modalidades, una relación de PAA:PAGN de 1 a 1 .5 o 2 a 2.5 indica que la dosificación no necesita ser ajustada, pero que el sujeto debe ser sometido a monitoreo más frecuente. En ciertas otras modalidades, una relación de PAA:PAGN de 1 a 1 .5 o 1 a 2 indica que la dosificación necesita ser incrementada cuando el sujeto ha presentado recientemente síntomas particularmente agudos de un trastorno de retención de nitrógeno u otra condición para la cual la administración del profármaco de PAA se espera sea benefica. De manera similar, en ciertas modalidades una relación de PAA:PAGN mayor de 1.5 o 2 pero no mayor de 2.5 puede indicar que la dosificación necesita ser disminuida, dependiendo de las características clínicas o bioquímicas específicas del sujeto. En ciertas modalidades, la medición de la relación en plasma de PAA y PAGN toma lugar despues que el profármaco de PAA ha tenido suficiente tiempo para alcanzar el estado estacionario (por ejemplo, 48 horas, 48 a 72 horas, 72 horas hasta 1 semana, 1 semana hasta 2 semanas, o mayor de 2 semanas después de la administración del profármaco de PAA). En ciertas modalidades donde se hace una determinación de que la dosificación necesita ser ajustada, los métodos además comprenden una etapa de administrar una segunda dosificación que difiere de la primera dosificación, y en ciertas de estas modalidades las etapas anteriores pueden ser repetidas hasta que se logra una relación deseada en plasma de PAA:PAGN (por ejemplo, 1 a 2.5 o 1 a 2). Por ejemplo, los métodos pueden comprender administrar una segunda dosificación que difiere de la primera dosificación, medir los niveles en plasma de PAA y PAGN después de la administración de la segunda dosificación, calcular la relación en plasma de PAA: PAGN, y determinar si la segunda dosificación del profármaco de PAA necesita ser ajustada con base en si la relación de PAA:PAGN cae dentro de un intervalo objetivo. En ciertas modalidades, el incremento o disminución en la segunda dosificación contra la primera dosificación depende de la relación precisa en plasma de PAA: PAGN . Por ejemplo, donde la relación en plasma de PAA:PAGN es solamente ligeramente menor de 1 , la dosificación puede ser incrementada solamente ligeramente, pero donde la relación de PAA:PAGN es significantemente menor de 1 , la dosificación puede ser incrementada más. De manera similar, la disminución en la dosificación para sujetos que presentan una relación arriba de 2.5 puede variar dependiendo de cuanto bastante arriba de la relación 2.5 se extienda.

En ciertas modalidades, se proporcionan metodos para optimizar la eficacia terapéutica de un profármaco de PAA para uso en el tratamiento de un trastorno de retención de nitrógeno en un sujeto. Estos métodos comprenden medir los niveles en plasma de PAA y PAGN en un sujeto quién ha sido previamente administrado con un profármaco de PAA, calcular la relación en plasma de PAA: PAGN , determinar si se ajusta la dosificación del profármaco de PAA con base en si la relación de PAA: PAGN cae dentro de un intervalo objetivo, y administrar una dosificación ajustada del profármaco de PAA como sea necesaria. Estas etapas se repiten hasta que el sujeto presenta una relación en plasma de PAA:PAGN que cae dentro del intervalo objetivo (por ejemplo, 1 a 2.5 o 1 a 2). En ciertas modalidades donde el intervalo objetivo es 1 a 2.5, una relación en plasma de PAA:PAGN de menos de 1 indica que la dosificación necesita ser ajustada ascendente, mientras una relación mayor de 2.5 indica que la dosificación necesita ser disminuida. En ciertas modalidades, el intervalo objetivo es dividido en uno o más subintervalos. En ciertas de estas modalidades, una relación de PAA: PAG N de 1 a 1 .5 o 2 a 2.5 indica que la dosificación no necesita ser ajustada, pero que el sujeto debe ser sometido a monitoreo más frecuente. En ciertas otras modalidades, una relación de PAA:PAGN de 1 a 1 .5 o 1 a 2 indica que la dosificación necesita ser incrementada cuando el sujeto ha presentado recientemente síntomas particularmente agudos de un trastorno de retención de nitrógeno u otra condición para la cual la administración del profármaco de PAA se espera sea benefica. De manera similar, en ciertas modalidades una relación de PAA:PAGN mayor de 1 .5 o 2 pero no mayor de 2.5 puede indicar que la dosificación necesita ser disminuida, dependiendo de las características clínicas o bioquímicas específicas del sujeto. En ciertas modalidades, la medición de la relación en plasma de PAA y PAGN toma lugar después que el profármaco de PAA ha tenido suficiente tiempo para alcanzar el estado estacionario (por ejemplo, 48 horas, 48 a 72 horas, 72 horas hasta 1 semana, 1 semana hasta 2 semanas, o mayor de 2 semanas después de la administración del profármaco de PAA). En ciertas modalidades, la magnitud del incremento o disminución en la dosificación puede ser con base en la relación precisa de PAA:PAGN . Por ejemplo, una relación de PAA: PAGN que es ligeramente menor de 1 puede indicar que la dosificación necesita ser incrementada ligeramente, mientras una relación significantemente menor de 1 puede indicar que la dosificación necesita ser incrementada a un grado mayor. En ciertas modalidades, las etapas anteriores son repetidas hasta que el sujeto presenta una relación de PAA: PAGN que cae dentro del intervalo objetivo.

En ciertas modalidades, se proporcionan métodos para determinar si una primera dosificación prescrita de un profármaco de PAA puede ser administrada de manera segura a un sujeto. Estos métodos comprenden administrar la primera dosificación prescrita al sujeto, medir los niveles en plasma de PAA y PAGN , calcular la relación en plasma de PAA: PAGN , y determinar si la primera dosificación prescrita es segura para el sujeto con base en si la relación de PAA: PAGN cae arriba de un intervalo objetivo, en donde una relación de PAA:PAGN que cae arriba del intervalo objetivo indica que la primera dosificación no puede ser o potencialmente no puede ser administrada de manera segura al sujeto. En ciertas modalidades, el intervalo objetivo para una relación de PAA:PAGN es 1 a 2.5 o 1 a 2. En ciertas de estas modalidades donde el intervalo objetivo es 1 a 2.5, una relación de PAA:PAGN arriba de 2.5 indica la dosificación del profármaco de PAA es insegura y necesita ser ajustada descendente. En ciertas modalidades, el intervalo objetivo es dividido en uno o más subintervalos. En ciertas de estas modalidades, una relación de PAA: PAGN de 2 a 2.5 indica que la primera dosificación es segura, pero que el sujeto debe ser sometido a monitoreo más frecuente. En otras modalidades, una relación de PAA:PAGN de 2 a 2.5 indica que la primera dosificación es potencialmente insegura, con una determinación final de seguridad tomando en cuenta las características clínicas o bioquímicas específicas del sujeto. En ciertas modalidades, la medición de la relación en plasma de PAA y PAGN toma lugar después que el profármaco de PAA ha tenido suficiente tiempo para alcanzar el estado estacionario (por ejemplo, 48 horas, 48 a 72 horas, 72 horas hasta 1 semana, 1 semana hasta 2 semanas, o mayor de 2 semanas despues de la administración del profármaco de PAA). En ciertas modalidades donde se hace una determinación de que la primera dosificación es insegura y necesita ser disminuida, los métodos además comprenden una etapa de administrar una segunda dosificación que es inferior que la primera dosificación, y en ciertas de estas modalidades las etapas anteriores pueden ser repetidas hasta que se logra una relación deseada en plasma de PAA:PAGN (por ejemplo, 1 a 2.5 o 1 a 2). Por ejemplo, los métodos pueden comprender administrar una segunda dosificación que es inferior que la primera dosificación, medir los niveles en plasma de PAA y PAGN después de la administración de la segunda dosificación, calcular la relación en plasma de PAA:PAGN, y determinar si la segunda dosificación del profármaco de PAA puede ser administrada de manera segura al sujeto con base en si la relación de PAA: PAGN cae arriba de un intervalo objetivo.

En ciertas modalidades, se proporcionan métodos para determinar si una primera dosificación prescrita de un profármaco de PAA será efectiva para tratar un trastorno de retención de nitrógeno u otro trastorno para el cual la administración del profármaco de PAA se espera sea benéfica. Estos métodos comprenden administrar la primera dosificación prescrita al sujeto, medir los niveles en plasma de PAA y PAGN, calcular la relación en plasma de PAA:PAGN , y determinar si la primera dosificación prescrita será efectiva para el sujeto con base en si la relación de PAA:PAGN cae por debajo de un intervalo objetivo, en donde una relación de PAAiPAGN que cae por debajo del intervalo objetivo indica que la primera dosificación no será o potencialmente no será efectiva para tratar un trastorno. En ciertas modalidades, el intervalo objetivo para una relación de PAAiPAGN es 1 a 2.5 o 1 a 2. En ciertas de estas modalidades donde el intervalo objetivo es 1 a 2.5, una relación de PAAiPAGN por debajo de 1 indica la dosificación del profármaco de PAA es improbable que sea efectiva y necesita ser ajustada ascendente. En otras modalidades, una relación de PAAiPAGN por debajo de 1 indica que la primera dosificación es potencialmente inefectiva, con una determinación final de si la dosificación es probable que sea inefectiva con base en las características clínicas o bioquímicas específicas del sujeto. En ciertas modalidades, el intervalo objetivo es dividido en uno o más subintervalos. En ciertas de estas modalidades, una relación de PAAi PAGN de 1 a 1 .5 indica que la primera dosificación está probablemente siendo efectiva, pero que el sujeto debe ser sometido a monitoreo más frecuente. En otras modalidades, una relación de PAAiPAGN de 1 a 1 .5 indica que la primera dosificación es potencialmente inefectiva, con una determinación final de si la dosificación es probable que sea inefectiva tomando en cuenta las características clínicas o bioquímicas específicas del sujeto. En ciertas modalidades, la medición de la relación en plasma de PAA y PAGN toma lugar despues que el profármaco de PAA ha tenido suficiente tiempo para alcanzar el estado estacionario (por 5 ejemplo, 48 horas, 48 a 72 horas, 72 horas hasta 1 semana, 1 semana hasta 2 semanas, o mayor de 2 semanas después de la administración del profármaco de PAA). En ciertas modalidades donde se hace una determinación de que la primera dosificación es probable que sea inefectiva y necesita ser incrementada, los ío métodos además comprenden una etapa de administrar una segunda dosificación que es superior que la primera dosificación, y en ciertas de estas modalidades las etapas anteriores pueden ser repetidas hasta que se logra una relación deseada en plasma de PAA:PAGN (por ejemplo, 1 a 2.5 o 1 a 2). Por ejemplo, los 15 métodos pueden comprender administrar una segunda dosificación que es superior que la primera dosificación, medir los niveles en plasma de PAA y PAGN después de la administración de la segunda dosificación , calcular la relación en plasma de PAA:PAGN, y determinar si la segunda dosificación del 0 profármaco de PAA es probable que sea inefectiva para tratar un trastorno con base en si la relación de PAA:PAGN cae arriba de un intervalo objetivo.

Proporcionados en la presente en ciertas modalidades están métodos para terapia de monitoreo con un profármaco de PAA en 5 pacientes con un trastorno de retención de nitrógeno. Estos metodos comprenden administrar un profármaco de PAA al sujeto, medir los niveles en plasma de PAA y PAGN, y calcular la relación en plasma de PAA:PAGN . En estos métodos, una relación de PAA:PAGN que cae dentro de un intervalo objetivo (por ejemplo, 1 a 2.5 o 1 a 2) indica que la terapia es efectiva, mientras una relación que cae fuera de este intervalo indica que la terapia puede necesitar ser ajustada. En ciertas modalidades, la relación en plasma de PAA:PAGN es comparada con una relación de PAA:PAGN previamente obtenida a partir del mismo sujeto para evaluar la efectividad de la administración del profármaco de PAA.

En ciertas modalidades, los métodos proporcionados en la presente pueden ser usados en conjunto con los métodos descritos en los documentos W009/134460 y W010/025303. En estas modalidades, los niveles de PAGN urinarios pueden ser determinados además de la relación en plasma de PAA:PAGN, con ambas mediciones siendo usadas para evaluar o ajustar la dosificación del profármaco de PAA.

Un “profármaco de PAA” como se usa en la presente, se refiere a cualquier fármaco que contiene o es convertido a PAA después de la administración a un sujeto, o a cualquier sal farmacéuticamente aceptable, éster, ácido, o derivado del mismo. Un profármaco de PAA puede ser administrado mediante cualquier ruta, que incluye administración oral o parenteral. Un profármaco de PAA puede ser convertido directamente a PAA (por ejemplo, una sal o ester de PAA; PBA o una sal o éster del mismo como NaPBA), o puede ser convertido a PAA mediante un intermediario (por ejemplo, un pre-profármaco como HPN-100). Otros ejemplos de profármacos de PAAs incluyen butiroiloximetil-4-fenilbutirato.

Un ajuste a la dosificación de un profármaco de PAA como se discute en la presente puede referirse a un cambio en la cantidad de fármaco por administración (por ejemplo, un incremento de una primera dosificación de 3 mi a una segunda dosificación de 6 mi), un cambio en el número de administración dentro de un periodo de tiempo particular (por ejemplo, un incrementó de una vez al día hasta dos veces al día) o cualquier combinación de los mismos.

Un “sujeto en necesidad del mismo” como se usa en la presente se refiere a cualquier individuo que tiene una condición o se sospecha de tener una condición para la cual la administración de un profármaco de PAA se espera sea benéfica. Por ejemplo, un sujeto puede ser un individuo con un trastorno de retención de nitrógeno o sospechoso de tener un trastorno de retención de nitrógeno, que incluyen por ejemplo UCD, HE, y/o insuficiencia renal/ESRD (Lee 2010; McGuire 2010; Lichter 201 1 ). Del mismo modo, un sujeto puede tener o ser sospechoso de tener otra condición para la cual la administración del profármaco de PAA se espera sea benéfica, que incluyen por ejemplo cáncer (Thiebault 1994; Thiebault 1995), trastornos neurodegenerativos como enfermedad de Huntington (Hogarth 2007), esclerosis lateral amiotrófica (ALS) (Cudkowicz 2009), y atrofia muscular espinal (SMA) (Mercuri 2004; Brahe 2005), trastornos metabólicos (por ejemplo, enfermedad urinaria con olor a jarabe de maple (MSUD) (Bruneti-Pieri 201 1 ), o enfermedad de celulas falciformes (Hiñes 2008).

Un sujeto que ha sido previamente administrado con un profármaco de PAA puede haber sido administrado con el fármaco por cualquier duración de tiempo suficiente para alcanzar el estado estacionario. Por ejemplo, el sujeto puede haber sido administrado con el fármaco durante un periodo de 2 a 7 días, 1 semana hasta 2 semanas, 2 semanas to 4 semanas, 4 semanas a 8 semanas, 8 semanas a 16 semanas, o más de 16 semanas.

Un “profármaco de PAA” como se usa en la presente se refiere a cualquier fármaco que contiene o es convertido a PAA después de la administración a un sujeto, o a cualquier sal farmacéuticamente aceptable, éster, ácido, o derivado del mismo. Un profármaco de PAA puede ser administrado mediante cualquier ruta, que incluye administración oral o parenteral. Un profármaco de PAA puede ser convertido directamente a PAA (por ejemplo, PBA o una sal del mismo como NaPBA), o puede ser convertido a PAA mediante un intermediario (por ejemplo, un pre-profármaco como HPN-100). Otros ejemplos de profármacos de PAA incluyen butiroiloximetil-4-fenilbutirato.

Un ajuste a la dosificación de un profármaco de PAA como se discute en la presente puede referirse a un cambio en la cantidad del fármaco por administración (por ejemplo, un incremento de una primera dosificación de 3 mi a una segunda dosificación de 6 mi), un cambio en el número de administración dentro de un periodo de tiempo particular (por ejemplo, un incremento de una vez al día o dos veces al día), o cualquier combinación de los mismos.

Los terminos “trata”, “tratar”, o “tratamiento” como se usan en la presente pueden referirse a prevenir un trastorno, disminuir el comienzo o velocidad de desarrollo de un trastorno, reducir el riesgo de desarrollar un trastorno, prevenir o retardar el desarrollo de síntomas asociados con un trastorno, reducir o terminar los síntomas asociados con un trastorno, regresión general, o completa, o parcial de un trastorno, o algunas combinaciones de los mismos. Por ejemplo, donde el trastorno siendo tratado es un trastorno de retención de nitrógeno, “tratar” puede referirse a disminuir los niveles de nitrógeno residual por debajo de un nivel de umbral, prevenir a los niveles de nitrógeno residual de alcanzar un nivel de umbral, disminuir la probabilidad que los niveles de nitrógeno residual excedan un nivel de umbral, reducir o terminar los síntomas asociados con los niveles de nitrógeno residual elevados, o una combinación de los mismos.

Con respecto a los métodos de tratamiento descritos en la presente, la interpretación de la relación de PAA: PAGN debe ser realizada en el contexto del objetivo terapéutico. Por ejemplo, en sujetos siendo tratados por un trastorno de retención de nitrógeno, el objetivo terapeutico es la eliminación de nitrógeno residual en la forma de PAGN . En sujetos siendo tratados por otros trastornos para los cuales la administración del profármaco de PAA se espera sea benéfica (por ejemplo, trastornos neurodegenerativos, MSUD), el objetivo terapéutico es de manea segura logrando los niveles en plasma objetivos de PAA y/o PBA.

Cualquiera de los métodos conocidos en la téenica puede ser usado para obtener una muestra de plasma en sangre. Por ejemplo, la sangre de un sujeto puede ser extraída en un tubo que contiene heparina o ácido etilendiaminatetraacético (EDTA por sus siglas en inglés). En ciertas modalidades, la muestra puede ser colocada en hielo y centrifugada para obtener plasma dentro de 15 minutos de recolección, almacenada a 2-8°C (36-46°F) y analizada dentro de 3 horas de recolección. En otras modalidades, la muestra de plasma en sangre es congelada instantáneamente, almacenada a <-18°C (<0°F) y analizada en un tiempo posterior. Por ejemplo, la muestra puede ser analizada a 0-12 horas, 12-24 horas, 24-48, 48-96 horas después del congelamiento, o dentro de cualquier otro marco de tiempo durante el cual la muestra ha demostrado estabilidad. En ciertas de estas modalidades, la muestra de sangre es almacenada a una temperatura entre 0-15°C, como 2-8°C. En otras modalidades, la muestra de sangre es almacenada por debajo de 0°C o por debajo de -18°C.

La medición de los niveles de PAA y PAGN en una muestra de plasma se lleva a cabo usando teenicas conocidas en la técnica. Por ejemplo, los niveles de PAA y PAGN pueden ser medidos usando análisis de espectrometría de masas/cromatografía líquida.

Cualquier combinación de las modalidades descritas en la presente puede ser contemplada. Aunque características individuales pueden ser incluidas en las diferentes reivindicaciones, estas pueden ser combinadas ventajosamente.

Los siguientes ejemplos se proporcionar para ilustrar mejor la invención reclamada y no están siendo interpretados como limitantes al alcance de la invención. En la medida que los materiales específicos son mencionados, es solamente para propósitos de ilustración y no se pretende limitar la invención. Un experto en la técnica puede desarrollar medios o reactivos equivalentes sin el ejercicio de capacidad inventiva y sin apartarse del alcance de la invención. Se entenderá que muchas variaciones pueden hacerse en los procedimientos descritos en la presente mientras todavía permanecen dentro de los límites de la presente invención. Es la intención de los inventores que tales variaciones estén incluidas dentro del alcance de la invención.

Ejemplos Ejemplo 1: Análisis de la relación de PAA. PAGN en sujetos con UCD v HE: Niveles en plasma de PAA y PAGN y la relación de PAA:PAGN se analizaron en más de 4000 muestras de plasma obtenidas a partir de varios ensayos clínicos de adultos sanos, 5 adultos deteriorados severamente hepáticos con cirrosis B o C de Child-Pugh clínicamente descompensados, y pacientes con UCD de edades de 29 días o más grandes. Los adultos sanos y hepáticamente deteriorados recibieron HPN-100, mientras sujetos con UCD recibieron tanto HPN-100 como NaPBA. Las poblaciones ío de ensayos clínicos son resumidas en las Tablas 1 y 2.

Tabla 1 : Estudios clínicos v análisis de poblaciones 5 Tabla 2: Demo número de muestras usadas Los análisis de la Población A consisten de niveles cuantificables de metabolitos de PAA y PAGN derivados de todos los estudios descritos anteriormente. Todos los niveles de PAA y PAGN usados para análisis vienen de muestras de sangre extraídas una vez que la dosificación con NaPBA o HPN-100 ha alcanzado el estado estacionario. Los análisis de la Población B consisten de niveles cuantificables de metabolitos de PAA y PAGN durante los estudios en los cuales se analizaron las farmacocinéticas y para los cuales se realizaron extracciones de sangre durante 12 o 24 horas en estado estacionario y para los cuales el momento de la muestra de sangre con relación a la dosificación se conoce. Los sujetos en los grupos de estudio 1 , 3 y 4 anteriores contribuyen a estos puntos. El análisis de la Población B fue la fuente de análisis que examinó como los niveles de PAA cambiaron con el tiempo con relación a la dosificación, donde la dosificación podría haber sido con y asea NaPBA o HPN-100. Para ser elegible para Análisis de Población B, el tiempo de la extracción de sangre con relación al tiempo de inicio de la dosificación durante el periodo de dosificación ha tenido que ser registrado.

Los datos en los niveles de metabolitos se trazaron a traves de un amplio intervalo de niveles de edad- infantes, niños pequeños, niños, adolescentes, y adultos. Todos los niños, definidos como edades de menos de 18 años, fueron pacientes con UCD. La mayoría de los puntos de muestreo de sangre vino de adultos (89.4%). Infantes recién nacidos (< 29 días de edad) no fueron estudiados en cualquiera de los ensayos clínicos por el agente de investigación HPN-100. Las poblaciones de los puntos de muestreo de sangre fueron aproximadamente igualmente divididos entre mujeres y hombres (57.3% mujeres, 42.7% hombres).

Para examinar la capacidad predictiva de las relaciones de PAA:PAGN , un sujeto se consideró por haber logrado un alto valor de PAA si cualquier valor de PAA hasta 24 horas después del inicio de la dosificación iguala o excede 400 mg/ml o iguala o excede 500 pg/ml. Las relaciones de PAA:PAGN fueron agrupadas en uno de los tres esquemas de categorización: a.) [0-<= 2.0], [> 2.0], b.) [0- <= 2.5, > 2.5], c.) [0- <= 3.0, > 3.0]. El resultado categórico medido repetido se modeló usando GEE con una función de enlace logit, la categoría de la relación como la variable independiente, y SUBJECTID como el factor de medida repetida. Los intervalos de confianza para las probabilidades pronosticadas fueron computados por estimación de bootstrap de 1000 remuestreo de los datos originales, como se detalla en Davison & Hinklcy, “Bootstrap Methods and Their Application,” Cambridge Univ. Press (1997), pp. 358-362.

Los resultados son resumidos en las Figura 2A, Figura 2B, Figura 2C, Figura 3, Figura 4, Figura 5A y Figura 5B. Una relación curvilínea sorprendente se observó entre los niveles en plasma de PAA y la relación de PAA:PAGN en cualquier punto de tiempo dado. La Figura 2A muestra la relación entre la relación de las concentraciones de PAA:PAGN y niveles de PAA absolutos en microgramos por mililitro entre las muestras de sangre que tienen valores cuantificables para tanto PAA como PAGN . La relación del eje (es decir, eje‘X’) es trazada con una escala logarítmica (base e). Para las relaciones menores de 1 .0, incrementa en relación pero no están asociadas con los niveles incrementados o correspondientemente elevados de PAA. En relaciones arriba de 1 .0, existe un incremento gradual en niveles de PAA, y un repunte notable en los niveles de PAA que comienza en la cercanía de una relación de 2.0. Este hallazgo sugiere que cuando la relación del precursor de PAA al producto de PAGN alcanza valores superiores, los valores de PAA son tambien correspondientemente altos. Este incremento en la relación de precursor (PAA) al producto (PAGN) implica conversión inefectiva de PAA a PAGN, con respecto de si el PAA es derivado de HPN-100 o NaPBA.

Para determinar si la acumulación excesiva de PAA es una función de la dosificación, las gráficas mencionadas anteriormente fueron repetidas, pero este tiempo se ajustó para el nivel de dosis asignado de NaPBA o HPN-100 al tiempo de la extracción de la extracción de sangre. Puesto que la población de UCD consiste de una mezcla de niños y adultos que se someten a tanto de terapia a corto plazo como terapia a largo plazo, la dosis diaria total asignada para pacientes con UCD fue estandarizada al área de superficie corporal y reportada en gramos metros2 equivalentes de PBA. Los sujetos sanos y con HE fueron todos adultos y sus dosis asignadas no fueron ajustadas por el área de superficie corporal. Los niveles de dosis para sujetos sanos y HE fueron reportados en mi equivalentes de HPN-100. Los niveles de dosis para sujetos con UCD fueron reportados en gramos equivalentes de NaPBA.

El exceso de PAA sobre PAGN, indicado por las relaciones más grandes conforme incrementa el PAA, fue evidente a través de todos los grupos de dosificación , poblaciones enfermas, y tipos de tratamiento en pacientes con UCD (es decir, aplica a tanto NaPBA como HPN-100). Este hallazgo sugiere que el análisis de la relación de precursor (PAA) al producto (PAGN) puede ser predictiva de la eficiencia de conversión entre pacientes con o sin disfunción hepática (pacientes con UCD tienen función hepática normal aparte de su disfunción del ciclo de urea) e independientemente de la dosis. Como un corolario, la presencia de la disfunción hepática (por ejemplo cirrosis) por sí misma, no es necesariamente una determinante confiable de si un paciente particular está en riesgo de niveles de PAA altos.

La capacidad de las relaciones de PAA: PAGN para pronosticar concentraciones de PAA en plasma extremadamente altas, se determinó modelando la probabilidad de que un sujeto podría exceder un valor de PAA de 400 o 500 mg/ml en cualquier tiempo durante un periodo de dosificación de 24 horas, con base en la relación de PAA a PAGN computada a pre-dosis (presumiblemente mínima), 12 horas despues de la dosificación (presumiblemente pico), y la relación máxima encontrada cualquier tiempo entre la pre-dosis y 12 horas post-dosis. Este intervalo de 0-12 horas se eligió por razones prácticas, ya que podría abarcar el intervalo completo correspondiente a la vistita ambulatoria usual.

Puesto que los sujetos podrían tener periodos de dosificación múltiples dentro de un estudio clínico dado, la probabilidad se modeló usando Ecuaciones de Estimación Generalizadas. Tres categorizaciones de relaciones fueron modeladas: a.) [0-<= 2.0] [> 2.0], b.) [0- <= 2.5, > 2.5], c.) [0- < = 3.0, > 3.0] Los modelos se repitieron con valores de PAA mayores de o iguales a 500 mg/ml considerados extremos. Los resultados son resumidos en la Tabla 3.

Tabla 3: Probabilidades de valores de PAA extremos encontrados durante el muestreo de PK de 24 horas con relaciones de PAA: PAGN (todos los sujetos combinados) Análisis repetido para cada categoría límite independientemente de la relación.

* Probabilidad derivada de modelos de Ecuaciones de Estimación Generalizada con función de enlace logit.

** Intervalo de confianza derivado del metodo descrito en Davison & Hinklcy, “Bootstrap Methods and Their Application,” Cambridge Univ. Press (1997), pp. 358-362, usando 1000 re-muestreos de los datos originales.

Debido a la escasez de muestras en las cuales el PAA iguala o excede 500 mg/ml, 400 pg/ml probaron ser más valores estables y un objetivo predecible (es decir, alto). De las tres categorizaciones de relaciones consideradas, el punto de corte de 2.5 fue el mejor discriminador y pronosticador del riesgo de experimentar un valor alto. Por ejemplo, con referencia a la Tabla 3, un sujeto con una relación de PAA: PAGN > 2.5 a t= 12 horas después de la dosificación tiene un 36.4% de oportunidad (95% de c. i.= 0.125, 0.752) de exceder 400 pg/ml en PAA algún tiempo durante el periodo de muestreo de PK de 24 horas.

Los resultados fueron similares si la relación se computó a partir de la extracción de plasma en pre-dosis, 12 horas después del inicio de la dosificación, o la relación máxima encontrada cualquier tiempo entre la pre-dosis y 12 horas después del inicio de la dosificación.

Debido a la muy alta variabilidad intra-día de niveles de PAA en plasma, una relación de PAA:PAGN observada como excediendo 2.0 en un cierto tiempo despues de la dosificación, no puede permanecer mayor de 2.0 en tiempos subsecuentes. Para evaluar el tiempo óptimo para obtener una medición de relación de PAA:PAGN (es decir, el tiempo que da la mayor probabilidad para detectar de manera correcta un sujeto cuya relación de PAA: PAGN siempre iguala o excede 2.0 durante el periodo de dosificación), se evaluaron las relaciones a 0 (pre-dosis) y 2, 4, 6, 8, 10 y 12 horas post-dosificación y se modelaron usando la metodología GEE. Las diferencias en pares en la sensibilidad entre los puntos de tiempo se evaluaron usando medios LS y los intervalos de confianza se computaron .

La Figura 3 gráfica las probabilidades estimadas para detectar de manera correcta un perfil de relación que siempre iguala o excede 2.0. Con la excepción de que el tiempo = 2 horas y tiempo = 10 horas, puntos de tiempo de 0, 4, 6, 8, y 12 horas post-dosificación fueron igualmente efectivas en la detección de sujetos quienes igualan o exceden una relación de PAA:PAGN de 2.0 en algún punto durante el periodo de dosificación. Las sensibilidades estuvieron en el intervalo de 75-90 por ciento. Hubieron también algunas muestras recolectadas en t=10 horas para analizar las diferencias inter-tiempo. Las diferencias en el valor predictivo fueron observadas. Por ejemplo, las muestras de sangre recolectadas en t= 2 horas post-dosificación tienen una probabilidad significantemente inferior de detectar sujetos quienes igualan o exceden una relación de PAA:PAGN de 2.0 que las muestras recolectadas a t=0 (p = 0.036), 4 (p = 0.032), o 6 horas (p = 0.017) post-dosificación (los valores p son comparaciones a t=2 horas de probabilidad con otros puntos de tiempo). De manera similar, una muestra recolectada a t = 12 horas despues del inicio de la dosificación, tiene la probabilidad más alta (87%) de detectar un sujeto cuya relación siempre iguala o excede 2.0. Sin embargo, para propósitos clínicos prácticos, las diferencias en valor predictivo entre los puntos de tiempo fue trivial con relación a la variabilidad dramáticamente mayor en valores de PAA mismos, significando que las extracciones de sangre aleatorias pueden ser usadas para medición de la relación de PAA:PAGN.

La exploración adicional de la fluctuación de las relaciones de PAA:PAGN con el tiempo se condujo dividiendo la población de sujetos en grupos de conformidad con la relación de PAA:PAGN máxima lograda durante el tiempo de muestreo de PK de 24 horas durante el periodo de dosificación. Los grupos se dividieron en “bajo” (relación máxima <= 2.0), “medio” (relación máxima: 2.01 -2.50), y “alto” (relación máxima > 2.50). Cada grupo fue entonces seguido con el tiempo durante el periodo de dosificación a t= 0 horas (pre-dosis), 4, 6, y 8 horas post-dosificación y la distribución de las relaciones de PAA:PAGN dentro del grupo resumido usando una gráfica de datos distribución de datos en cada punto de tiempo. Este análisis se condujo para la población específica del punto de tiempo PK como un todo (análisis de Población B) así como tambien para cada subpoblación enferma de manera separada.

La Figura 4 gráfica el progreso de las relaciones para todos los sujetos combinados. Cada “panel” de la gráfica que divide el espacio graficado en tercios representa un cohorte. Los sujetos en el cohorte alto tienen altas relaciones a través del día y no solamente en un punto de tiempo particular. Por lo tanto, los sujetos en ese cohorte (n = 73 sujetos/periodos de dosificación) iniciando con relaciones altas (relación media > 2.5) y mantenidas altas a través de las primeras 12 horas. Este hallazgo es consistente con los hallazgos graficados en la Figura 3 la cual revela la consistencia de sensibilidad en las relaciones.

La relación entre niveles de PAA y relaciones de PAA: PAGN se analiza adicionalmente categorizando relaciones en “baja” (relación máxima <= 2.0), “media” (relación máxima: 2.01 -2.50), y “alta” (relación máxima > 2.50). A diferencia del análisis previsto, este análisis no asocia al sujeto/periodos de dosificación con cohortes particulares (es decir, todas las muestras y todos los puntos de tiempo se combinan con respecto al sujeto o periodo de dosificación).

La Figura 5A muestra las gráficas de distribución de datos de niveles de PAA agrupados por las categorías anteriores de relación de PAA: PAGN para todos los sujetos, mientras la Figura 5B muestra lo mismo para sujetos con UCD y HE solamente. Los resultados son muy similares en ambas pruebas de análisis.

Siguiendo una prueba de Kruskal-Wallis general (p<0.001 ), se conducen comparaciones por parejas de los niveles de PAA usando Wilcoxon-Mann-Whitncy con una correlación alfa Bonferroni de (0.0167), En ambas series de análisis, las relaciones mayores que 2.5 tienen niveles de PAA significantemente mayores (p < 0.001 ) que ya sea las relaciones entre 2.0-2.5 o relaciones menores que 2.0. Además, las relaciones entre 2.0-2.5 están asociados con niveles de PAA significativamente mayores que las relaciones menores que 2.0 (p < 0.001 ).

Ejemplo 2: Análisis de relación de PAA.PAGN como una guía para aiustar la dosis v monitoreo en un paciente con UCD: El paciente 1 fue una mujer con OTC parcial de 14 años de edad que recibe HPN-100 como terapia de mantenimiento para su UCD a una dosis de 9 ml/día. El amoniaco del paciente ha sido controlado ya que en su última visita de rutina a aproximadamente 6 meses, se quejaba de dolor de cabeza y falta de apetito durante 3 días. Los niveles de amoniaco y metabolitos se probaron despues de ayuno durante la noche y mostró los siguientes resultados: amoniaco 55 pmol/l, niveles bajos de PAA y PAGN de cuantificación. El médico sospecha que no cumple con los fármacos y repite las pruebas al mediodía varias horas después del desayuno y encontró los siguientes resultados: amoniaco: 1 17 pmol/l; PAA 55 mg/l, PAGN 121 pg/l y relación de PAA.PAGN aproximadamente 0.5. El paciente indica que ha cumplido completamente con la medicación. En base a la relación de PAA a PAGN de 0.5 y amoniaco de 1 17, el medico decide incrementar la dosificación de HPN-100 a 12 ml/día. Después de una semana de tratamiento con la nueva dosis de H PN-100, todos los síntomas resueltos y las pruebas de laboratorio después del ayuno de la noche mostraron lo siguiente: amoniaco 9 pmol/l; PAA 12.9 mg/l, PAGN de 9 pg/l y relación PAA:PAGN de 1 .3. La prueba del mediodía mostró lo siguiente: amoniaco 35 pmol/l, PAA 165 pg/l, PAGN 130 pg/l, y relación de PAA: PAGN de ~ 1 .2. El paciente es considerado controlado y la dosis permaneció a 12 ml/día.

Ejemplo 3: Análisis de la relación de PAA.PAGN como una guía para el ajuste de dosis en un paciente con UCD: Paciente 2: fue un hombre OTC de 1 año de edad que recibe 600 mg/kg de NaPBA por día. El paciente es presentado con pobre alimentación y somnolencia. Las pruebas de laboratorio mostraron los niveles de amoniaco de <9 pmol/l, niveles de PAA de 530 pg/l, niveles de PAGN de 178 pg/l y una relación de PAA: PAGN de >2.5, sugiriendo que la dosis de NaPBA es mayor que la del paciente podrá efectivamente convertir a PAGN. El médico tratante decide disminuir la dosis de NaPBA a 450 mg/Kg/día. Después de una semana de tratamiento con la nueva dosificación, la madre del paciente reportó que se encontraba bien y no tenía somnolencia. Las pruebas de laboratorio mostraron lo siguiente: amoniaco 20 pmol/l, PAA 280 pg/l, y PAGN 150 m g/ 1.

Ejemplo 4: Análisis de la relación de PAA.PAGN como una aula para valorar la importancia de un nivel de PAA elevado en un paciente con UCD: El Paciente 3 es una mujer OTC de 25 años de edad la cual ha sido tratada con H PN-100. El medico ha incrementado la dosis de HPN-100 varias veces para lograr límites clínicos y amoniaco en sangre dentro del normal. El paciente 3 es tratado a una dosis de 10 ml/día por su UCD durante el mes pasado. En su siguiente visita al consultorio, no tenía ninguna queja y los siguientes resultados de laboratorio se reportaron: amoniaco 22 pmol/l, PAA 409 mg/l, PAG N 259 m g/l y relación PAA:PAGN de 1 .5. A pesar de los niveles de PAA relativamente altos del paciente, la relación de PAA:PAGN indica que el sujeto fue adecuadamente tratado y que el paciente es capaz de efectivamente metabolizar la dosis alta de HPN-100 que ha recibido. El médico decidió continuar el tratamiento planeado.

Ejemplo 5: Análisis de relación de PAA. PAGN como una guía para ajusfar la dosis en un paciente con atrofia muscular espinal v enfermedad del hígado concomitante: El Paciente 4 fue una mujer de 2 años de edad siendo tratada con una forma líquida de NaPBA para su SMA tipo I I. El paciente también sufre de infección con virus de hepatitis C crónica adquirida perinatalmente de su madre infectada. El paciente ha estado teniendo elevación media a moderada de transaminasas desde el nacimiento, con episodios de ictericia y una biopsia de hígado reciente ha confirmado presencia de hepatitis crónica y cirrosis. El paciente ha recibido 4 g de NaPBA por día, y el medico desea incrementar la dosis debido al crecimiento del paciente pero estaba preocupado acerca de los efectos de la disfunción del hígado en metabolismo del fármaco. El médico ha ordenado niveles de PAA y PAGN en plasma y los resultados con como sigue: PAA 1 10 mg/l, PAGN 85 pg/l, relación de PAA:PAGN de 1 .2. El médico ha decidido incrementar la dosificación de NaPBA a 6 g/día, y repite las mediciones de nivel de metabolito en plasma después de una semana de tratamiento con el nuevo régimen. Los resultados son como sigue: PAA 155 pg/l, PAGN 1 10 pg/l, y relación de PAA:PAGN de 1 .4. El médico decide dejar en 6 g/día de NaPBA ya que su hígado parece tener capacidad adecuada para metabolizar 6 g de NaPBA.

Ejemplo 6: Análisis de relación de PAA. PAGN como una aula para aiustar la dosis en un paciente con Enfermedad de Huntinaton v enfermedad del hipado concomitante: El Paciente 5 fue un hombre de 56 años de edad diagnosticado con la enfermedad de Huntington durante varios años. Ha tenido una historia de abuso de alcohol y fue diagnosticado con cirrosis alcohólica el último año. Su esposa lo inscribió en ensayos clínicos que involucran un suministro de fármaco experimental de PBA a una velocidad lenta, con ello se permite una dosificación de una vez por día del fármaco. El estudio tiene una opción para aumentar la dosis despues de 2 semanas de tratamiento si es clínicamente seguro. A pesar que el protocolo no excluye a paciente con disfunción del hígado, el investigador está preocupado acerca del metabolismo de PBA y posible acumulación de PAA en dosis altas debido a la disfunción del hígado del paciente. El investigador inscribe al paciente en el grupo de dosis baja y realiza mediciones de PBA, PAA y PAGN en plasma después de 6 semanas de tratamiento con el fármaco experimental. El paciente reporta mejoramiento en sus síntomas de H D sin quejas específicas. Los niveles de metabolito en plasma después de seis semanas de tratamiento son como sigue: PBA 45 mg/l; PAA 159 m g/l y PAGN 134 pg/l. La dosificación del fármaco se incrementó por 50%. Después de cuatro días de tratamiento a la nueva dosificación , el paciente inicio a quejarse a cerca de episodios cortos de somnolencia. El investigador realizó una prueba de sangre y observó lo siguiente: PBA 44 pg/l; PAA 550 pg/l, PAGN 180 pg/l, y relación de PAA: PAGN de >3. La relación de PAA:PAGN de mayor que 2.5 indica que el hígado del paciente no puede efectivamente metabolizar la dosis mayor del fármaco, y el investigador por lo tanto decide no reducir la dosificación del fármaco experimental y no continúa el aumento de dosis.

Ejemplo 7: Análisis de relación de PAA. PAGN como una aula para aiuste de dosis en un paciente con MSUD: El Paciente 6 fue una mujer de 4 años de edad siendo tratada con HPN-100 por MSUD. El paciente recibió 6 mi de HPN-100 una vez al día, y el medico quería incrementar la dosificación debido al crecimiento del paciente. Las mediciones de PAA y PAGN en plasma al mediodía después de la dosis de la medicación son como sigue: PAA 550 mg/l, PAGN 180 pg/l, y relación de PAA:PAGN de >2.5. El médico cree que una dosis menor de H PN-100 puede no ser efectiva para el paciente, y decide cambiar el régimen de dosificación a 30 mi de BI D en lugar de 6 mi de QD en base a la relación de PAA:PAGN alta. Las pruebas se repitieron después de una semana de tratamiento con el nuevo régimen de BI D, con los siguientes resultados: PAA 350 pg/l, PAGN 190 pg/l, y relación de PAA:PAGN de 1 .8. En base a la relación de 1 .8, el médico decide dejar al paciente en 3 mi de BI D ya que puede eficientemente usar una dosis total de 6 ml/día proporcionada en dosis dividida pero no como un bolo.

Ejemplo 8: Análisis de la relación PAA. PAGN como una guía para monitorear a una paciente con HE v lesión hepática El Paciente 7 fue un hombre Caucásico de 55 años de edad diagnosticado con cirrosis alcohólica durante 3 años. Sus niveles de transaminasa han sido ligeramente elevados y ha experimentado recientemente episodios leves de HE. En la última valoración al momento de admisión en el hospital por un episodio de HE grado 2, el paciente tiene amoniaco en sangre de 85 pmol/l, ALT de 55 U/l y AST de 47 U/l, y un registro MELD calculado de 1 1 . El médico decide iniciar una terapia de depuración de amoniaco para el paciente y tratarlo con HPN-100 por 6 mi de BID. El paciente regresó para una siguiente visita despues de 3 meses, durante este tiempo no ha experimentado episodios de HE. Su valoración de laboratorio mostró lo siguiente: 5 amoniaco de 30 pmol/l, nivel de PAA en plasma de 285 mg/ml, nivel de PAG de 120 pg/l, ALT de 66 U/l, AST de 50 U/l, y registro MELD calculado de 13. El médico sospecha que la función hepática del paciente puede estar deteriorada y estaba preocupa acerca de posible acumulación de PAA. Se le calculo la relación ío de PAA a PAGN como 2.4, y se confirmó que el paciente no ha experimentado cualquier síntoma inusual como vértigo, dolor de cabeza y náuseas. Considerando que el control de amoniaco del paciente, carece de efectos secundarios específicos y remisiones clínicas, el médico decide no cambiar la dosis y para observar al 15 paciente en dos semanas para repetir las pruebas de laboratorio.

El médico también advierte al paciente llamarlo inmediatamente si experimenta cualquiera de estos síntomas. En dos semanas, las valoraciones de laboratorio del paciente están esencialmente sin cambio desde la visita previa, con una relación de PAA a PAGN 0 de 2.3, y el paciente no reportó cualquiera de los síntomas inusuales. En base a la relación PAA:PAGN de menos que 2.5, el médico decide continuar la dosificación con 6 mi de BID de HPN- 100 hasta la siguiente visita de rutina.

Ejemplo 9: Análisis de relación de PAA. PAGN como una guía para 5 monitorear el tratamiento en un paciente con Enfermedad de Parkinson: Se inició el tratamiento con HPN-100 a una dosis de 4 mi dos veces por día en un paciente con Enfermedad de Parkinson para producir niveles circulantes objetivos de PAA esperados para producir beneficio clínico. Despues de una semana de tratamiento, el nivel de PAA circulante en el paciente de 50 mg/ml fue por debajo del intervalo objetivo, y la relación de PAA:PAGN se determinó ser 0.9. El médico concluyó que la dosis de HPN-100 puede ser seguramente ajustado hacia arriba, y la dosis se incrementó por 50% a 6 mi de BI D. El nivel de PAA y la relación de PAA/PAGN una semana más tarde se encontraron ser 75 pg/ml y 1.4, respectivamente. Ya que 75 pg/ml fue aún por debajo del nivel objetivo de PAA terapéutico y la relación de PAA:PAGN de 1 .4, indica que la conversión de PAA a PAGN no ha sido saturada. La dosificación del paciente se incrementó nuevamente por 50% a 9 mi de BI D. Una semanas más tarde, la relación de PAA:PAGN del paciente se encontraron ser 159 pg/ml y 2.6, respectivamente. Ya que el nivel de PAA objetivo fue ahora aproximadamente terapéutico pero la relación de PAA:PAGN indica que la conversión de PAA a PAGN fue cercana a la saturación, la dosificación de HPN-100 disminuyó a 8 mi de BI D, tiempo en el cual el nivel de PAA circulante en el paciente se determinó estar cercano al intervalo objetivo y su relación de PAA:PAGN se determinó ser 2. La dosis del paciente no fue ajustada adicionalmente y continuó siendo monitoreado.

Como se ha indicado anteriormente, lo anterior está solamente propuesto para ilustrar varias modalidades de la presente invención. Las modificaciones específicas discutidas arriba no están siendo construidas como limitaciones en el alcance de la invención. Será aparente para un experto en la teenica que varios equivalentes, cambios, y modificaciones pueden hacerse sin apartarse del alcance de la invención, y se entiende que tales modalidades equivalentes están siendo incluidas en la presente. Todas las referencias citadas en la presente son incorporadas por referencia como si se expusieran completamente en la presente.

REFERENCIAS 1 Brahe Eur J Hum Genet 13:256 (2005) 2 Bruneti-Pieri Human Molec Genet 20:631 (201 1 ) 3 Brusilow Science 207:659 (1980) 4 Brusilow Pediatr Res 29: 147 (1991 ) 5 Brusilow Metabolism 42: 1336 (1993) 6 Chung Clin Cáncer Res 6: 1452 (2000) 7 Cudkowicz ALS 10:99 (2009) 8 Hiñes Pediatr Blood Cáncer 50:357 (2008) g Hogarth Mov Disord 22: 1962 (2007) 1 0. Lee Mol Genet Metab 100:221 (2010) 1 1 . Lichter Mol Genet Metab 103:323 (201 1 ) 1 2. McGuire Hepatology 51 :2077 (2010) 1 3. Mercuri Neuromuscul Disord 14: 130 (2004) 14. Mokhtarani Mol Genet Metab 105:342 (2012) 15. Moldave J Biol Chem 229:463 (1957) 16. Monteleone Mol Genet Metab 105:343 (2012) 17. Ong Am J Med 1 14: 188 (2003) 18. Perrine Pediatr Ann 37:339 (2008) 19. Ryu J Neurochem 93: 1087 (2005) 20. Thiebault Cáncer Res 54: 1690 (1994) 21 . Thiebault Cáncer 75:2932 (1995)

Claims

REIVINDICACIONES 1 . Un metodo para tratar un trastorno de retención de nitrógeno en un sujeto, que comprende: (a) administrar una primera dosificación de un profármaco de PAA, (b) medir los niveles en plasma de PAA y PAGN , (c) calcular la relación en plasma de PAA: PAGN , (d) determinar si la dosificación del profármaco de PAA necesita ser ajustada con base en si la relación de PAA: PAGN cae dentro de un intervalo objetivo, donde una relación de PAA:PAGN por debajo del intervalo objetivo indica que la dosificación potencialmente necesita ser incrementada y una relación de PAA: PAGN arriba del intervalo objetivo indica que la dosificación necesita ser disminuida, y (e) administrar una segunda dosificación del profármaco de PAA con base en la determinación en (d). 2. Un método para tratar un trastorno de retención de nitrógeno en un sujeto quién ha sido previamente administrado con una primera dosificación de un profármaco de PAA, que comprende: (a) medir los niveles en plasma de PAA y PAGN , (b) calcular la relación en plasma de PAA: PAGN , (c) determinar si la primera dosificación de profármaco de PAA necesita ser ajustada con base en si la relación de PAA:PAGN cae dentro de un intervalo objetivo, donde una relación de PAA:PAGN por debajo del intervalo objetivo indica que la dosificación potencialmente necesita ser incrementada y una relación de PAA: PAGN arriba del intervalo objetivo indica que la dosificación necesita ser disminuida, y (d) administrar una segunda dosificación del profármaco de PAA con base en la determinación en (c). 3. Un metodo para tratar una condición para la cual la administración del profármaco de PAA se espera sea benéfica en un sujeto, que comprende: (a) administrar una primera dosificación de un profármaco de PAA, (b) medir los niveles en plasma de PAA y PAGN , (c) calcular la relación en plasma de PAA: PAGN , (d) determinar si la dosificación del profármaco de PAA necesita ser ajustada con base en si la relación de PAA:PAGN cae dentro de un intervalo objetivo, donde una relación de PAA:PAGN por debajo del intervalo objetivo indica que la dosificación potencialmente necesita ser incrementada y una relación de PAA: PAGN arriba del intervalo objetivo indica que la dosificación necesita ser disminuida, y (e) administrar una segunda dosificación del profármaco de PAA con base en la determinación en (d). 4. Un método para tratar una condición para la cual la administración del profármaco de PAA se espera sea benéfica en un sujeto quien ha sido previamente administrado con una primera dosificación de un profármaco de PAA, que comprende: (a) medir los niveles en plasma de PAA y PAGN , (b) calcular la relación en plasma de PAA:PAGN , (c) determinar si la primera dosificación de profármaco de PAA necesita ser ajustada con base en si la relación de PAA:PAGN cae dentro de un intervalo objetivo, donde una relación de PAA:PAGN por debajo del intervalo objetivo indica que la dosificación potencialmente necesita ser incrementada y una relación de PAA:PAGN arriba del intervalo objetivo indica que la dosificación necesita ser disminuida, y (d) administrar una segunda dosificación del profármaco de PAA con base en la determinación en (c). 5. Un método para ajustar la dosificación de un profármaco de PAA, que comprende: (a) administrar una primera dosificación de un profármaco de PAA, (b) medir los niveles en plasma de PAA y PAGN , (c) calcular la relación en plasma de PAA: PAGN , (d) determinar si la dosificación del profármaco de PAA necesita ser ajustada con base en si la relación de PAA:PAGN cae dentro de un intervalo objetivo, donde una relación de PAA:PAGN por debajo del intervalo objetivo indica que la dosificación potencialmente necesita ser incrementada y una relación de PAA: PAGN arriba del intervalo objetivo indica que la dosificación necesita ser disminuida, y (e) administrar una segunda dosificación del profármaco de PAA con base en la determinación en (d). 6. Un metodo para optimizar la eficacia terapéutica de un profármaco de PAA en un sujeto quién ha sido previamente administrado con una primera dosificación de un profármaco de PAA, que comprende: (a) medir los niveles en plasma de PAA y PAGN , (b) calcular la relación en plasma de PAA: PAGN , (c) determinar si la dosificación del profármaco de PAA necesita ser ajustada con base en si la relación de PAA:PAGN cae dentro de un intervalo objetivo, donde una relación de PAA:PAGN por debajo del intervalo objetivo indica que la dosificación potencialmente necesita ser incrementada y una relación de PAA:PAGN arriba del intervalo objetivo indica que la dosificación necesita ser disminuida, y (e) administrar una segunda dosificación del profármaco de PAA como sea necesaria con base en la determinación en (c). 7. El método de n la reivindicación 1 o 2, en donde el trastorno de retención de nitrógeno se selecciona a partir del grupo que consiste de UCD, HE, y ESRD. 8. El método de la reivindicación 3 o 4, en donde el trastorno se selecciona a partir del grupo que consiste de cáncer, una enfermedad neurodegenerativas, un trastorno metabólico, y enfermedad de células falciformes. 9. El metodo de cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, en donde el intervalo objetivo es 1 a 2.5. 10. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, en donde el intervalo objetivo es 1 a 2. 5 1 1 . El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, en donde los niveles de medición de PAA y PAGN se lleva a cabo después que la primera dosificación de profármaco de PAA ha tenido suficiente tiempo para alcanzar el estado estacionario. 12. El método de la reivindicación 11 , en donde la ío medición de los niveles de PAA y PAGN se lleva a cabo 48 horas hasta 1 semana después que se administra la primera dosificación de profármaco de PAA. 13. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, en donde el profármaco de PAA se selecciona a partir del grupo 15 que consiste de NaPBA y HPN-100.