JP2018039830A - フェニル酢酸プロドラッグの治療モニタリングの方法 - Google Patents
フェニル酢酸プロドラッグの治療モニタリングの方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018039830A JP2018039830A JP2017204831A JP2017204831A JP2018039830A JP 2018039830 A JP2018039830 A JP 2018039830A JP 2017204831 A JP2017204831 A JP 2017204831A JP 2017204831 A JP2017204831 A JP 2017204831A JP 2018039830 A JP2018039830 A JP 2018039830A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- paa
- dose
- subject
- pagn
- ratio
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 118
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 1279
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 title abstract description 639
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 title abstract description 639
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title description 169
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title description 169
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 title description 22
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 66
- ZSDBFLMJVAGKOU-UHFFFAOYSA-N glycerol phenylbutyrate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCC=1C=CC=CC=1)COC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 ZSDBFLMJVAGKOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 58
- 208000028547 Inborn Urea Cycle disease Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 208000030954 urea cycle disease Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims abstract description 7
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 59
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 54
- 229960002815 glycerol phenylbutyrate Drugs 0.000 claims description 42
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims description 22
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 20
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 15
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 12
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 claims description 10
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 claims description 10
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 claims description 10
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 3
- AUGQXKXDRJHZMR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl 4,4,4-triphenylbutanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(CCC(=O)OCC(O)CO)C1=CC=CC=C1 AUGQXKXDRJHZMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JFLIEFSWGNOPJJ-JTQLQIEISA-N N(2)-phenylacetyl-L-glutamine Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 JFLIEFSWGNOPJJ-JTQLQIEISA-N 0.000 abstract description 370
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 164
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 82
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 39
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 28
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 26
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 26
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 23
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 description 21
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 16
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 13
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 12
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 12
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 11
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 10
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 10
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 9
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 9
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 9
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 9
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 9
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 9
- 208000024393 maple syrup urine disease Diseases 0.000 description 9
- 208000030162 Maple syrup disease Diseases 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 6
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 102000007981 Ornithine carbamoyltransferase Human genes 0.000 description 5
- 101710198224 Ornithine carbamoyltransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 5
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 4
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000004143 urea cycle Effects 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 3
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 3
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- VPZRWNZGLKXFOE-UHFFFAOYSA-M sodium phenylbutyrate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCCC1=CC=CC=C1 VPZRWNZGLKXFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 3
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-M 4-phenylbutyrate Chemical compound [O-]C(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004452 Arginase Human genes 0.000 description 2
- 108700024123 Arginases Proteins 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- KDZOASGQNOPSCU-WDSKDSINSA-N Argininosuccinic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC\N=C(/N)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O KDZOASGQNOPSCU-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 2
- 206010009208 Cirrhosis alcoholic Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020575 Hyperammonaemia Diseases 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 238000012952 Resampling Methods 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 208000010002 alcoholic liver cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 150000005693 branched-chain amino acids Chemical class 0.000 description 2
- FFQKYPRQEYGKAF-UHFFFAOYSA-N carbamoyl phosphate Chemical compound NC(=O)OP(O)(O)=O FFQKYPRQEYGKAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 2
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 2
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 229960002232 sodium phenylbutyrate Drugs 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 229940121848 Ammonia scavenger Drugs 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010071602 Genetic polymorphism Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027761 Hepatic autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- RFMMMVDNIPUKGG-YFKPBYRVSA-N N-acetyl-L-glutamic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O RFMMMVDNIPUKGG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 206010029306 Neurological signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004716 alpha keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940064746 ammonul Drugs 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 229940057372 buphenyl Drugs 0.000 description 1
- 230000001587 cholestatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020403 chronic hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000020805 dietary restrictions Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- -1 for example Chemical compound 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000009894 physiological stress Effects 0.000 description 1
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000012154 short term therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6803—General methods of protein analysis not limited to specific proteins or families of proteins
- G01N33/6806—Determination of free amino acids
- G01N33/6812—Assays for specific amino acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
Abstract
【解決手段】2.5未満のフェニルアセチルグルタミンに対する血漿フェニル酢酸比を達成するのに効果的な用量のグリセリルトリ−[4−フェニルブチレート]を投与する方法。
【選択図】なし
Description
本願は、2012年4月20出願の米国仮特許出願第61/636,256号に対する優先権を主張し、この仮特許出願の開示内容は、図面を含むその全体が参照により本明細書に援用される。
実施例1:UCD及びHE被験者におけるPAA:PAGN比の分析
血漿PAAレベル及びPAGNレベル並びにPAA:PAGN比を、健常な成人、臨床的非代償性Child−Pugh B型又はC型肝硬変を有する重症の肝機能障害の成人、並びにUCD患者(生後29日以上)の種々の臨床試験から得た4000個を超える血漿試料で分析した。健常な成人及び肝能障害を有する成人はHPN−100を服用し、一方UCDの被験者は、HPN−100及びNaPBAの双方を服用した。臨床試験集団を、表1及び2に概要をまとめている。
表3:PAA:PAGN比(全被験者の組み合わせ)による24時間のPKサンプリング中に遭遇する極限PAA値の確率
*リンク関数にロジットを用いた一般化推定方程式から誘導した確率。
**元のデータの1000個の再サンプリングを用いて、Davison&Hinkley著、「Bootstrap Methods and Their Application」、Cambrige Univ.Press(1997)、358−362頁に開示された方法から誘導した信頼区間。
患者1は、15歳の部分的OTCの女児であり、患者のUCDに対する維持療法として、HPN−100を9mL/日の用量で服用していた。この患者のアンモニアは、約6ヶ月前の先回の普段の通院以来、制御されていたが、この3日間、頭痛及び食欲不振を訴えた。一晩の絶食後、アンモニア及び代謝産物レベルを試験し、アンモニア 55μモル/L、PAA及びPAGNの低いレベルの定量値、という結果を得た。医師は、服薬の不遵守であることを疑い、昼食後の日中数時間で試験を繰り返し、以下の結果を見出した:アンモニア117μモル/L;PAA 55μg/L、PAGN 121μg/L、及び約0.5のPAA:PAGN比。患者は、服用を完全に遵守してきたことを示した。0.5のPAGN比に対するPAAの比及び117のアンモニアに基づいて、医師は、HPN−100の投与量を12mL/日に増加させることを決定した。HPN−100の新しい用量による処置から1週間後、全ての症状は解消され、一晩の絶食後の実験室試験は、アンモニア9μモル/L;PAA 12.9μg/L、9μg/LのPAGN、及び1.3のPAA:PAGN比、という結果を得た。日中の試験は、以下の結果を示した:アンモニア35μモル/L、PAA 165μg/L、PAGN 130μg/L、及びPAA:PAGN比約1.2、という結果を得た。この患者は、制御されているとみなされ、用量は12mL/日で留まった。
患者2は、1歳のOTCの男児であり、一日当たりNaPBAの600mg/kgを服用していた。この患者は栄養不良と傾眠状態を示した。実験室試験は、<9μモル/Lのアンモニアレベル、530μg/LのPAAレベル、178μg/LのPAGNレベル、及び>2.5のPAGNレベルを示し、NaPBAの用量が、患者がPAGNに効率的に変換できるものを超えていることを示唆した。治療担当医は、NaPBAの用量を450mg/Kg/日まで減少させることを決定した。新しい投与量による処置から1週間後、患者の母親は、患者がよく食べ、もはや傾眠状態ではないことを報告した。実験室試験は、以下を示した:アンモニア20μモル/L、PAA 280μg/L、及びPAGN 150μg/L。
患者3は、25歳のOTCの女性であり、HPN−100で処置されていた。正常限度内の臨床的及び血中アンモニアを達成するために、医師は、HPN−100の用量を数回増加させねばならなかった。患者3は、過去一ヶ月間、UCDに対して18mL/日の用量で処置された。次の来院時に、この患者はいずれの異常も訴えず、アンモニア22μモル/L、PAA 409μg/L、PAGN 259μg/L、及びPAA:PAGN比1.5、という実験室試験結果が報告された。患者の比較的高いPAAレベルにもかかわらず、PAA:PAGN比は、患者が適切に処置されていること、並びに患者が服用している高用量のHPN−100を効率的に代謝することができていることを示唆した。医師は、この治療を計画通りに続けることを決定した。
患者4は、2歳の女児であり、II型SMAに対してNaPBAの液体形態で処置されていた。この患者はまた、患者の感染した母親から周産期に獲得された慢性C型肝炎ウイルス感染にも冒されていた。患者は、出生後、黄疸発症を伴い、トランスアミナーゼの軽度から中等度の上昇を有し、最近の肝臓生検は、慢性肝炎及び肝硬変の存在を確認した。この患者は、一日当たり4gのNaPBAを服用し、医師は、患者の成長のために、投与量を増加させたかったが、肝臓機能障害が薬剤代謝に及ぼす影響について憂慮した。医師は血漿PAAレベル及びPAGNレベル試験の指示を出し、結果は以下の通りであった:PAA 110μg/L、PAGN 85μg/L、1.2のPAA:PAGN比。医師はNaPBAの投与量を6g/日まで増加させることを決定し、新規レジメンによる処置の1週間後に、血漿代謝産物レベル測定を繰り返した。結果はPAA 155μg/L、PAGN 110μg/L、及びPAA:PAGN比1.4、であった。患者の肝臓が、6gのNaPBAを代謝するための適切な能力を有すると考えられるために、医師は、患者の投与量を6g/日のNaPBAにすることを決めた。
患者5は、数年前にハンチントン舞踏病と診断された56歳の男性であった。また、この患者は、アルコール乱用歴を有し、昨年、アルコール性肝硬変と診断された。患者の妻は、患者を、PBAを遅い速度で送達する被験薬が関与する臨床試験に登録したので、薬剤の一日1回投与が可能となった。この試験は、臨床的に安全な場合、処置の2週間後に段階的用量増加をオプションとして有していた。プロトコールは、肝機能障害を有する患者を除外しなかったが、治験担当医は、患者の肝臓機能障害に起因する、PBA代謝及び高用量でのPAA蓄積の可能性を憂慮した。治験担当医は、この患者を低用量群に組み入れ、被験薬による処置の6週間後に、血漿PBA、PAA及びPAGN測定を実施した。患者は、特定の異常がない状態で、患者のHD症状の改善を報告した。処置から6週間後の血漿代謝産物レベルは、PBA 45μg/L;PAA 159μg/L、及びPAGN 134μg/Lである。この薬剤の投与量は50%まで増加された。新規投与量による処置の4日後に、患者は、傾眠の短い発症を訴え始めた。治験担当医は、血液試験を行い、PBA 44μg/L;PAA 550μg/L、PAGN 180μg/L、及びPAA:PAGN比>3を認めた。この2.5を超えるPAA:PAGN比は、患者の肝臓が薬剤のより高い用量を効率的に代謝できないことを示唆し、したがって、治験担当医は、被験薬の投与量を減少させ、段階的用量増加を継続しなかった。
患者6は、MSUDに対してHPN−100で処置されている4歳の女児であった。この患者は、6mLのHPN−100を一日1回服用し、医師は、患者の成長のために、投与量を増加させたかった。薬剤投与後の日中の血漿PAA及びPAGN測定値は以下の通りであった:PAA 550μg/L、PAGN 180μg/L、及び>2.5のPAA:PAGN比。医師は、HPN−100のより低い投与量がこの患者には有効ではないと考え、高いPAA:PAGN比に基づいて、6mLのQD代わりに3mLのBIDに投与レジメンを変更することを決定した。新規のBIDレジメンによる処置の1週間後に、試験が繰り返され、PAA 350μg/L、PAGN 190μ/L、及びPAA:PAGN比1.8、という結果を得た。1.8の比に基づいて、医師は、患者が分割用量で与えられる6mL/日の総容量を患者が有効に活用することができるが、ボーラスとしては有効に活用できないために、3mL BIDのままにしておくことを決めた。
患者7は、3年前にアルコール性肝硬変と診断された、55歳の白人男性であった。患者のトランスアミラーゼレベルは、少しずつ上昇し、最近、軽度のHEの発症を経験した。グレード2のHE発症のために入院した時点での最近の評価では、患者は、85μモル/Lの血中アンモニア、55U/LのALT、及び47U/LのAST、並びに11の算出されたMELDスコアを示した。医師は、この患者にアンモニア捕捉薬療法を開始することにして、HPN−100の6mL BIDで患者を処置した。3か月後に、患者は経過観察検診のために来院し、この期間中には、患者はHEの発症を経験しなかった。患者の実験室評価は、30μモル/Lのアンモニア、285μg/mLの血漿PAAレベル、120μg/LのPAGNレベル、66U/LのALT、50U/LのAST、及び算出されたMELDスコア13、を示した。医師は、患者の肝機能が悪化している可能性があることを疑い、PAAの蓄積の可能性について憂慮した。医師はPAGNに対するPAAの比を2.4と算出し、患者がめまい、頭痛、又は吐き気などのいかなる異常な症状も経験していないことを確認した。患者のアンモニア制御、特定の副作用の欠如、及び臨床的寛解を考慮して、医師は、用量を変更せずに、2週間にわたって患者を観察し、実験室試験を繰り返すことを決めた。医師はまた、患者がこれら症状のいずれかを経験した場合、すぐに医師に連絡することを警告した。2週間の間に、患者の実験室評価は、先の来院時の2.3のPAGNに対するPAAの比から本質的に変化せず、患者は、いかなる異常な症状も報告しなかった。2.5未満のPAA:PAGN比に基づいて、医師は、次回の定期的通院まで、HPN−100の6mLのBIDで継続投与することを決定した。
HPN−100の処置を、パーキンソン病を有する患者で、一日2回、4mLの用量で開始し、臨床的有益性が現われることが期待される目標のPAAの循環レベルを生じた。処置の1週間後に、患者の50μg/mLの循環PAAレベルが、目標範囲よりも低くなり、PAA:PAGN比が0.9であることを決定した。医師は、HPN−100の用量が安全に上方に調整され得るとの結論に達し、用量を6mL BIDに50%まで増加させた。1週間後のPAAレベル及びPAA/PAGN比が、それぞれ75μg/mL及び1.4であると確認した。75μg/mLは、治療的PAAの目標レベルよりも未だ低く、1.4というPAA:PAGN比は、PAAのPAGNへの変換が飽和されていないことを示唆したために、患者の投与量を再び、9mL BIDに50%まで増加させた。1週間後、患者のPAA及びPAA:PAGN比が、それぞれ159μg/mL、及び2.6であることを確認した。目標PAAレベルは、ここでほぼ治療的レベルであったが、PAA:PAGN比は、PAAのPAGNへの変換は、飽和に近づいている状態であることを示唆したために、HPN−100の投与量を8mL BIDに減少させて、この時点で患者の循環PAAレベルを判定し、目標範囲に近いことが判定され、患者のPAA:PAGN比を2と決定した。患者の用量を更に調整し、患者の監視が続けられた。
1. Brahe Eur J Hum Genet 13:256(2005)
2. Bruneti−Pieri Human Molec Genet 20:631(2011)
3. Brusilow Science 207:659(1980)
4. Brusilow Pediatr Res 29:147(1991)
5. Brusilow Metabolism 42:1336(1993)
6. Chung Clin Cancer Res 6:1452(2000)
7. Cudkowicz ALS 10:99(2009)
8. Hines Pediatr Blood Cancer 50:357(2008)
9. Hogarth Mov Disord 22:1962(2007)
10. Lee Mol Genet Metab 100:221(2010)
11. Lichter Mol Genet Metab 103:323(2011)
12. McGuire Hepatology 51:2077(2010)
13. Mercuri Neuromuscul Disord 14:130(2004)
14. Mokhtarani Mol Genet Metab 105:342(2012)
15. Moldave J Biol Chem 229:463(1957)
16. Monteleone Mol Genet Metab 105:343(2012)
17. Ong Am J Med 114:188(2003)
18. Perrine Pediatr Ann 37:339(2008)
19. Ryu J Neurochem 93:1087(2005)
20. Thiebault Cancer Res 54:1690(1994)
21. Thiebault Cancer 75:2932(1995)
Claims (23)
- 悪心、頭痛、傾眠、または意識混濁の症状を有し、正常限度内の血漿アンモニアレベルを有し、2.5を超えるPAGNに対する血漿PAA比を有する被験者において尿素回路障害を処置する方法であって、前記方法は:
該被験者に、2.5未満のPAGNに対する血漿PAA比を達成するのに効果的な用量のグリセリルトリ−[4−フェニルブチレート]を投与すること、
を含む、方法。 - 被験者が、中程度の肝障害を有する、請求項1に記載の方法。
- 被験者が、低い体表面積を有する、請求項1に記載の方法。
- グリセリルトリ−[4−フェニルブチレート]が経口投与される、請求項1に記載の方法。
- 被験者の血漿アンモニアレベルを測定することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 必要としている被験者において尿素回路障害を処置する方法であって、前記方法は:
被験者に、有意なPAA蓄積なしで、1未満のPAGNに対する血漿PAA比を達成するのに十分な量でグリセリルトリ−[4−フェニルブチレート](HPN−100)を投与すること、
を含む、方法。 - グリセリルトリ−[4−フェニルブチレート]が経口投与される、請求項6に記載の方法。
- 有意なPAA蓄積が、400μg/mL以上の血漿PAA値を含む、請求項6に記載の方法。
- 有意なPAA蓄積が、500μg/mL以上の血漿PAA値を含む、請求項6に記載の方法。
- 有意なPAA蓄積が、被験者における嘔吐、悪心、頭痛、傾眠または意識混濁の症状を含む、請求項6に記載の方法。
- 必要としている被験者において尿素回路障害を処置する方法であって、前記方法は:
被験者に、第1の投与量でグリセリルトリ−[4−フェニルブチレート](HPN−100)を投与すること;
被験者のPAGNに対する血漿PAA比を決定すること;
被験者のPAGNに対する血漿PAA比に基づいてグリセリルトリ−[4−フェニルブチレート](HPN−100)の用量を調整すること;および
被験者に、調整された用量でグリセリルトリ−[4−フェニルブチレート](HPN−100)を投与すること、
を含む、方法。 - PAGNに対する血漿PAA比が1未満である場合には、調整された用量が第1の投与量より大きい、請求項11に記載の方法。
- PAGNに対する血漿PAA比が2.5より大きい場合には、調整された用量が第1の投与量未満である、請求項11に記載の方法。
- グリセリルトリ−[4−フェニルブチレート]が経口投与される、請求項11に記載の方法。
- PAA蓄積に関連する有害事象に冒されている被験者のリスクを最小限にしながら、必要としている被験者において尿素回路障害を処置するための方法であって、前記方法は:
被験者に、グリセロールトリフェニルブチレートを投与すること;
該投与後に血漿PAA:PAGNの比を決定すること;および
該比を所定の目標レベルと比較すること、
を含み、
ここで、該比が、該目標レベルを超える場合には、該被験者は、PAA蓄積に関連する有害事象に冒されているという増強されたリスクを有すると決定され、前記方法は、さらに:被験者に、低減された量のグリセロールトリフェニルブチレートを投与すること、を含む、
方法。 - 所定の目標レベルが、2.5である、請求項15に記載の方法。
- グリセリルトリ−[4−フェニルブチレート]が経口投与される、請求項15に記載の方法。
- PAA蓄積が、400μg/mL以上の血漿PAA値を含む、請求項15に記載の方法。
- PAA蓄積が、500μg/mL以上の血漿PAA値を含む、請求項15に記載の方法。
- PAA蓄積に関連する有害事象が、被験者における嘔吐、悪心、頭痛、傾眠または意識混濁の症状を含む、請求項15に記載の方法。
- 必要としている被験者において尿素回路障害を処置する方法であって、ここで、被験者は、PAA接合酵素の不適切なレベルに起因するPAA蓄積の増加するリスクを有し、前記方法は:
被験者に、グリセリルトリ−[4−フェニルブチレート](HPN−100)を投与すること;
被験者のPAGNに対する血漿PAA比を決定すること;
被験者のPAGNに対する血漿PAA比に基づいてグリセリルトリ−[4−フェニルブチレート](HPN−100)の用量を調整すること;および
被験者に、調整された用量でグリセリルトリ−[4−フェニルブチレート](HPN−100)を投与すること、
を含む、方法。 - 被験者が、肝障害を有する、請求項21に記載の方法。
- 被験者が、中程度のまたは重篤な肝障害を有する、請求項22に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261636256P | 2012-04-20 | 2012-04-20 | |
US61/636,256 | 2012-04-20 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015506953A Division JP6234436B2 (ja) | 2012-04-20 | 2012-09-11 | フェニル酢酸プロドラッグの治療モニタリングの方法 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019149843A Division JP2019219413A (ja) | 2012-04-20 | 2019-08-19 | フェニル酢酸プロドラッグの治療モニタリングの方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018039830A true JP2018039830A (ja) | 2018-03-15 |
JP6637941B2 JP6637941B2 (ja) | 2020-01-29 |
Family
ID=49380684
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015506953A Active JP6234436B2 (ja) | 2012-04-20 | 2012-09-11 | フェニル酢酸プロドラッグの治療モニタリングの方法 |
JP2017204831A Active JP6637941B2 (ja) | 2012-04-20 | 2017-10-24 | フェニル酢酸プロドラッグの治療モニタリングの方法 |
JP2019149843A Pending JP2019219413A (ja) | 2012-04-20 | 2019-08-19 | フェニル酢酸プロドラッグの治療モニタリングの方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015506953A Active JP6234436B2 (ja) | 2012-04-20 | 2012-09-11 | フェニル酢酸プロドラッグの治療モニタリングの方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019149843A Pending JP2019219413A (ja) | 2012-04-20 | 2019-08-19 | フェニル酢酸プロドラッグの治療モニタリングの方法 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9561197B2 (ja) |
EP (2) | EP3222275B1 (ja) |
JP (3) | JP6234436B2 (ja) |
KR (2) | KR20150013170A (ja) |
CN (3) | CN113995743A (ja) |
AU (3) | AU2012377389A1 (ja) |
BR (1) | BR112014026138A2 (ja) |
CL (2) | CL2014002807A1 (ja) |
CY (1) | CY1118838T1 (ja) |
DK (1) | DK2846791T3 (ja) |
EC (1) | ECSP14024561A (ja) |
ES (2) | ES2807951T3 (ja) |
HK (2) | HK1208380A1 (ja) |
HR (1) | HRP20170651T1 (ja) |
HU (1) | HUE032726T2 (ja) |
IL (2) | IL235127A (ja) |
LT (1) | LT2846791T (ja) |
MX (1) | MX365302B (ja) |
PL (1) | PL2846791T3 (ja) |
PT (1) | PT2846791T (ja) |
RS (1) | RS55870B1 (ja) |
SG (2) | SG11201406745VA (ja) |
SI (1) | SI2846791T1 (ja) |
WO (1) | WO2013158145A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201407597B (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT2760479T (pt) | 2011-09-30 | 2017-07-21 | Horizon Therapeutics Llc | Métodos de monitorização da terapêutica com fármacos eliminadores de azoto |
DK2846791T3 (en) | 2012-04-20 | 2017-03-27 | Horizon Therapeutics Llc | HPN-100 FOR USE IN TREATMENT OF NITROGEN RETENTION DISORDER |
PT2922576T (pt) | 2012-11-21 | 2018-01-24 | Horizon Therapeutics Llc | Métodos de administração e avaliação de fármacos sequestradores de azoto para o tratamento de encefalopatia hepática |
SI2986325T1 (sl) | 2013-10-14 | 2020-02-28 | Immedica Pharma Ab | Postopki zdravljenja motenj ciklusa sečnine |
ES2748294T3 (es) * | 2014-06-04 | 2020-03-16 | Immedica Pharma Ab | Métodos para tratar trastornos del ciclo de la urea con el fin de prevenir crisis hiperamonémicas controlando los niveles de amoniaco en sangre |
US9914692B2 (en) | 2016-05-25 | 2018-03-13 | Horizon Therapeutics, Llc | Procedure for the preparation of 4-phenyl butyrate and uses thereof |
US20190076383A1 (en) * | 2017-09-08 | 2019-03-14 | Horizon Therapeutics, Llc | Methods for treating urea cycle disorders |
US10668040B2 (en) | 2017-09-11 | 2020-06-02 | Horizon Therapeutics, Llc | Treatment of urea cycle disorders in neonates and infants |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012501451A (ja) * | 2008-08-29 | 2012-01-19 | ユーサイクリッド ファーマ, インコーポレイテッド | 窒素捕捉薬による投与と患者のモニタリング |
JP6234436B2 (ja) * | 2012-04-20 | 2017-11-22 | ホライゾン セラピューティクス,エルエルシー | フェニル酢酸プロドラッグの治療モニタリングの方法 |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4284647A (en) | 1980-03-31 | 1981-08-18 | The Johns Hopkins University | Process for waste nitrogen removal |
US4457942A (en) | 1982-08-20 | 1984-07-03 | Brusilow Saul W | Process for waste nitrogen removal |
US5635532A (en) | 1991-10-21 | 1997-06-03 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Compositions and methods for therapy and prevention of pathologies including cancer, AIDS and anemia |
US5879657A (en) | 1993-03-30 | 1999-03-09 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Radiolabeled platelet GPIIb/IIIa receptor antagonists as imaging agents for the diagnosis of thromboembolic disorders |
AU4858796A (en) | 1995-02-07 | 1996-08-27 | Saul W. Brusilow | Triglycerides and ethyl esters of phenylalkanoic acid and phenylalkenoic acid useful in treatment of various disorders |
US6219567B1 (en) | 1999-06-21 | 2001-04-17 | Cardiox Corporation | Monitoring of total ammoniacal concentration in blood |
US20030195255A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-16 | Summar Marshall L. | Method for treating hepatic encephalopathies |
US20040229948A1 (en) | 2002-04-12 | 2004-11-18 | Summar Marshall L. | Method for preventing hepatic encephalopathic episodes |
US20050273359A1 (en) | 2004-06-03 | 2005-12-08 | Young David E | System and method of evaluating preoperative medical care and determining recommended tests based on patient health history and medical condition and nature of surgical procedure |
ES2537974T3 (es) | 2004-11-26 | 2015-06-16 | Ucl Business Plc | Composiciones que comprenden ornitina y fenilacetato o fenilbutirato para el tratamiento de la encefalopatía hepática |
US20060135612A1 (en) | 2004-12-17 | 2006-06-22 | U.S. Department Of Veterans Affairs | Method of ameliorating or abrogating the effects of a neurodegenerative disorder, such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS), by using a HDAC inhibiting agent |
US20070004805A1 (en) | 2005-07-01 | 2007-01-04 | Navinta Llc | Process for preparation of liquid dosage form containing sodium 4-phenylbutyrate |
US20100016207A1 (en) | 2005-11-10 | 2010-01-21 | Wurtman Richard J | Methods and Compositions for Raising Levels and Release of Gamma Aminobutyric Acid |
US8094521B2 (en) | 2007-02-28 | 2012-01-10 | Nightingale Products LLC | Caregiver personal alert device |
GB2451259B (en) * | 2007-07-25 | 2011-07-20 | Gp Acoustics | Loudspeaker |
CA2711807A1 (en) | 2008-01-08 | 2009-07-16 | Akthelia Pharmaceuticals | Agonists for antimicrobial peptide systems |
EP2330892B1 (en) | 2008-04-29 | 2016-06-29 | Horizon Therapeutics, Inc. | Methods of treatment using ammonia-scavenging drugs |
WO2010025303A1 (en) * | 2008-08-29 | 2010-03-04 | Hyperion Therapeutics | Dosing and monitoring patients on nitrogen-scavenging drugs |
JP2012526828A (ja) * | 2009-05-11 | 2012-11-01 | バーグ バイオシステムズ,エルエルシー | エピメタボリックシフター、多次元細胞内分子、または環境影響因子を使用する代謝性障害の治療方法 |
DK2456304T3 (en) | 2009-07-24 | 2015-08-31 | Baylor College Medicine | METHODS OF MODULATING acids with branched chains and uses thereof |
EP2611470B1 (en) | 2010-08-31 | 2017-08-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Porous polysaccharide scaffold comprising nano-hydroxyapatite and use for bone formation |
PT2760479T (pt) | 2011-09-30 | 2017-07-21 | Horizon Therapeutics Llc | Métodos de monitorização da terapêutica com fármacos eliminadores de azoto |
PT2922576T (pt) | 2012-11-21 | 2018-01-24 | Horizon Therapeutics Llc | Métodos de administração e avaliação de fármacos sequestradores de azoto para o tratamento de encefalopatia hepática |
-
2012
- 2012-09-11 DK DK12874745.8T patent/DK2846791T3/en active
- 2012-09-11 CN CN202111191403.5A patent/CN113995743A/zh active Pending
- 2012-09-11 MX MX2014012694A patent/MX365302B/es active IP Right Grant
- 2012-09-11 AU AU2012377389A patent/AU2012377389A1/en not_active Abandoned
- 2012-09-11 SG SG11201406745VA patent/SG11201406745VA/en unknown
- 2012-09-11 WO PCT/US2012/054673 patent/WO2013158145A1/en active Application Filing
- 2012-09-11 US US13/610,580 patent/US9561197B2/en active Active
- 2012-09-11 HU HUE12874745A patent/HUE032726T2/en unknown
- 2012-09-11 RS RS20170421A patent/RS55870B1/sr unknown
- 2012-09-11 ES ES17154858T patent/ES2807951T3/es active Active
- 2012-09-11 PL PL12874745T patent/PL2846791T3/pl unknown
- 2012-09-11 KR KR1020147032114A patent/KR20150013170A/ko not_active IP Right Cessation
- 2012-09-11 PT PT128747458T patent/PT2846791T/pt unknown
- 2012-09-11 KR KR1020197029026A patent/KR102264579B1/ko active IP Right Grant
- 2012-09-11 CN CN202010449455.7A patent/CN111991383A/zh active Pending
- 2012-09-11 LT LTEP12874745.8T patent/LT2846791T/lt unknown
- 2012-09-11 SI SI201230933A patent/SI2846791T1/sl unknown
- 2012-09-11 SG SG10201608749UA patent/SG10201608749UA/en unknown
- 2012-09-11 ES ES12874745.8T patent/ES2623470T3/es active Active
- 2012-09-11 BR BR112014026138A patent/BR112014026138A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-09-11 CN CN201280074143.6A patent/CN104540507A/zh active Pending
- 2012-09-11 JP JP2015506953A patent/JP6234436B2/ja active Active
- 2012-09-11 EP EP17154858.9A patent/EP3222275B1/en active Active
- 2012-09-11 EP EP12874745.8A patent/EP2846791B1/en active Active
-
2014
- 2014-10-17 CL CL2014002807A patent/CL2014002807A1/es unknown
- 2014-10-19 IL IL235127A patent/IL235127A/en active IP Right Grant
- 2014-10-20 ZA ZA2014/07597A patent/ZA201407597B/en unknown
- 2014-10-27 EC ECIEPI201424561A patent/ECSP14024561A/es unknown
-
2015
- 2015-09-18 HK HK15109202.8A patent/HK1208380A1/xx unknown
-
2017
- 2017-01-10 US US15/402,780 patent/US20170266143A1/en not_active Abandoned
- 2017-04-20 CY CY20171100449T patent/CY1118838T1/el unknown
- 2017-04-27 HR HRP20170651TT patent/HRP20170651T1/hr unknown
- 2017-05-30 CL CL2017001375A patent/CL2017001375A1/es unknown
- 2017-08-25 US US15/687,136 patent/US20180015058A1/en not_active Abandoned
- 2017-10-24 JP JP2017204831A patent/JP6637941B2/ja active Active
- 2017-11-26 IL IL255918A patent/IL255918B/en active IP Right Grant
-
2018
- 2018-01-09 AU AU2018200163A patent/AU2018200163B2/en active Active
- 2018-03-15 HK HK18103625.7A patent/HK1243959A1/zh unknown
- 2018-05-15 US US15/980,431 patent/US20180263938A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-03-15 AU AU2019201811A patent/AU2019201811B2/en active Active
- 2019-08-19 JP JP2019149843A patent/JP2019219413A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012501451A (ja) * | 2008-08-29 | 2012-01-19 | ユーサイクリッド ファーマ, インコーポレイテッド | 窒素捕捉薬による投与と患者のモニタリング |
JP2012501329A (ja) * | 2008-08-29 | 2012-01-19 | ユーサイクリッド ファーマ, インコーポレイテッド | アンモニア捕捉薬を使用する処置方法 |
JP6234436B2 (ja) * | 2012-04-20 | 2017-11-22 | ホライゾン セラピューティクス,エルエルシー | フェニル酢酸プロドラッグの治療モニタリングの方法 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
"Pharmacology and safety of glycerol phenylbutyrate in healthy adults and adults with cirrhosis.", HEPATOLOGY, vol. 51, no. 6, JPN7016001667, 2010, pages 077 - 2085 * |
BERENDA LEE. ET AL.: "Phase 2 comparison of a novel ammonia scavenging agent with sodium phenylbutyrate in patients with u", MOLECULAR GENETICS AND METABOLISM, vol. Vol.100, JPN6018023387, 23 March 2010 (2010-03-23), pages 221-228 * |
M.MOKHTARANI ET AL.: "Urinary phenylacetylglutamine as dosing biomaker for patients with urea cycle disorders", MOLECULAR GENETICS AND METABOLISM, vol. Vol.107, JPN6018023386, 18 August 2012 (2012-08-18), pages 308-314 * |
MOLECULAR GENETICS AND METABOLISM, JPN6016023559, 1 March 2012 (2012-03-01), pages p. 341-344 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6637941B2 (ja) | フェニル酢酸プロドラッグの治療モニタリングの方法 | |
US10183006B2 (en) | Methods of therapeutic monitoring of nitrogen scavenging drugs | |
JP2016506378A (ja) | 肝性脳症の治療のための窒素除去薬の投与方法および評価方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20171024 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180626 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180921 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20181119 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181226 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190219 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190517 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190719 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190819 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20191126 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20191223 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6637941 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |