JP2019206548A - 膵炎を治療するための薬剤の製造におけるil−22二量体の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
M1−L−M2 I
として示され、式中、
M1はIL−22の第1の単量体であり、
M2はIL−22の第2の単量体であり、
Lは前記第1の単量体と前記第2の単量体とを接続し、その間に配置されるリンカーである。
(I)3から50のアミノ酸を含む短ペプチド;及び
(ii)式IIのポリペプチド:
−Z−Y−Z− II
からなる群から選択され、式中、
Yは担体タンパク質であり、
Zは存在しないか、又は1から30のアミノ酸を含む短ペプチドであり、
「−」は化学結合又は共有結合である。
(a)インビボにおけるアミラーゼ及び/又はリパーゼレベルの低減、
(b)インビボにおける膵臓の浮腫の改善、
(c)インビボにおける膵臓の腺房細胞及び/又は脂肪細胞の壊死の抑制、
(d)インビボにおける膵臓の炎症細胞の浸潤の改善、
からなる群の中の1つ以上の生物活性から選択される。
M1−L−M2 I
式中、
M1はIL−22の第1の単量体であり、
M2はIL−22の第2の単量体であり、
Lは前記第1の単量体と前記第2の単量体とを接続し、その間に配置されるリンカーである。
本明細書では、用語「インターロイキン−22」又は「IL−22」とは、(a)Dumoutierらの米国特許第6,359,117号に記載されるヒト/マウスIL−22と同一のアミノ酸配列、及び(b)天然のIL−22と同一の生物活性を本質的に有するタンパク質のことを指す。本発明のIL−22は、ヒトIL−22、組み換えヒトIL−22、マウスIL−22及び/又は組み換えマウスIL−22を含むがこれらに限定されない。
本発明のIL−22二量体の構造は式Iに例示される。図1から3は本発明のIL−22二量体の代表的な構造を例証しており、担体タンパク質はヒトIgG(IgG1、IgG2、IgG3又はIgG4など)のFc断片、又はヒトアルブミンを含むがこれらに限られない。
(a)3−16の疎水性アミノ酸残基Gly又はProを有するアミノ酸配列、例えばGly−Pro−Gly−Pro−Gly−Proなど;
(b)マルチクローニングサイトによってコードされるアミノ酸配列。このような配列は通常、5−20のアミノ酸残基、好ましくは10−20のアミノ酸残基を含む;
(c)IL−22単量体以外のタンパク質のアミノ酸配列、例えばIgG又はアルブミンのアミノ酸配列;及び
(d)上記(a)、(b)、及び(c)のいずれかの組み合わせを含むアミノ酸配列。
IL−22二量体のIL−22単量体サブユニットは、組み換えDNA技術を用いて発現されうる。IL−22単量体サブユニットをコードするヌクレオチド配列は、既知の技術を使用して、複製可能なクローニング又はタンパク質発現ベクターに制限部位において挿入することができる。幾つかの実施態様では、IL−22単量体サブユニットをコードする単一のヌクレオチド配列がクローニング又は発現ベクターに挿入される。幾つかの実施態様では、IL−22領域をコードするヌクレオチド配列及び延長ペプチド領域をコードするヌクレオチド配列は、ヌクレオチド配列がタンパク質として発現される場合に、連続するポリペプチドが形成されるように、クローニング又は発現ベクター内に別々に挿入されうる。幾つかの実施態様では、リンカーをコードするヌクレオチド配列、二量体ドメインをコードするヌクレオチド配列、及びIL−22領域をコードするヌクレオチド配列は、ヌクレオチド配列がタンパク質として発現される場合に、連続するポリペプチドが形成されるように、クローニング又は発現ベクター内に別々に挿入されうる。幾つかの実施態様では、IL−22単量体サブユニットをコードするヌクレオチド配列は、限定はしないが、His−タグ、FLAG−タグ、SUMO−タグ、GST−タグ、抗体タグ、又はMBP−タグなどのアフィニティータグ又は識別タグをコードするヌクレオチド配列に融合されうる。幾つかの実施態様では、クローニング又は発現ベクターは、その後、既知の技術を使用して真核細胞又は原核細胞にトランスフェクト又は転換されうる。幾つかの実施態様では、IL−22又はIL−22単量体サブユニットはインビトロで発現されうる。
本明細書に記載されるIL−22二量体は、さまざまな経路で個体に投与することができる。幾つかの実施態様では、IL−22二量体は、非経口、静脈内、経口、筋肉内、又は皮下に投与することができる。
本明細書に記載される方法のいずれか1つに適切なキット、医薬、単位用量、又は製品が提供される。例えば、幾つかの実施態様では、IL−22二量体及び膵炎の治療のためのIL−22二量体の使用についての指示書を含むキットが提供される。
Colo205細胞をRPMI1640 10% FBS培地で培養し、細胞を対数期まで成長させた。上清を廃棄し、PBSを添加して残留培地を洗い流し、その後、消化用に2−5mLの0.25%トリプシン−EDTAを添加した。次いで培地を加え、ピペット操作によって均質になるまで混合した。混合物を1500rpmで5分間遠心分離にかけ、細胞を回収し、基本培地を用いて5.0*105細胞/mlの細胞懸濁液へと調製した。96ウェルプレート(100μL/ウェル)のウェル内に懸濁液を加え、37℃、5% CO2のインキュベータ内に一晩置いた。翌日、96ウェルプレートをCO2インキュベータから取り出し、4℃、800rpmで5分間、遠心分離にかけた。次いで、各ウェルから90μLの細胞上清を取り出し、90μLの0.1% BSA/RPMI 1640を各ウェルに加え、その後、IL−22二量体(それぞれ配列番号4を含む2つの単量体サブユニットからなる)を1.4、4.1、12.3、37.0、111.1、333.3、1000、3000ng/mLの最終濃度まで、IL−22(rhIL−22、いわゆる組み換えヒトIL−22)を0.01、0.04、0.12、0.37、1.1、3.3、10、30ng/mLの最終濃度まで加えた。混合物を、5% CO2のインキュベータ内で、37℃で20時間、インキュベートし、細胞上清を回収し、そのOD値をIL−22 ELISAキット(R&D社、カタログ番号:S1000B)を使用して試験した。
Colo205細胞をRPMI1640 10% FBS培地で培養し、細胞を対数期まで成長させた。上清を廃棄し、PBSを添加して残留培地を洗い流し、その後、消化用に2〜5mLの0.25%トリプシン−EDTAを添加した。次いで培地を加え、ピペット操作によって均質になるまで混合した。混合物を1500rpmで5分間の遠心分離にかけ、細胞を回収し、基本培地RPMI1640を用いて2.0*105細胞/mlの細胞懸濁液へと調製した。懸濁液を96ウェルプレート(100μL/ウェル)のウェルに加え、37℃で6時間、5% CO2のインキュベータ内に置いた。懸濁液を、それぞれ、さまざまな濃度のrhIL−22又はIL−22二量体(各々配列番号4に示す配列を含む2つの単量体サブユニットからなる)で1時間処理した。上清を廃棄後、40μLの細胞溶解バッファ(カタログ番号:9803S、Cell Signalling社)を各ウェルに加えた。遠心分離によって上清を回収した。ブラッドフォード法を用いてタンパク質濃度を決定した。加えて、ELISA法(STAT3 [pY705]phosphor ELISAキット(Invitrogen社、カタログ番号:KH00481)を使用してSTAT3リン酸化レベルを測定した。pSTAT3含量は、pSTAT3の検出濃度をタンパク質濃度で割ることによって計算される。
18匹のSDラットを、無作為に、一群あたり6匹ずつの3つの群に分けた(半数はオス、半数はメス)。動物に、ヨードゲン法で標識化した125I−IL−22二量体(各々配列番号4に示す配列を含む2つの単量体サブユニットからなる)を30μg/kgの投与量で尾静脈注射した。動物をそれぞれ注射後2、24及び48時間の時点で殺処分した。臓器組織を採取し、重さを量り、放射能計数を直接測定した。次いで、組織のグラム当たりの放射能計数を計算した。
体重4.3から4.6kgの3匹のオスのカニクイザルに、IL−22二量体(各々配列番号4に示す配列を含む2つの単量体サブユニットからなる)を100μg/kgの投与量で静脈注射した。注射後2時間の時点で動物を殺処分した。臓器組織を採取し、液体窒素中で保管した。組織の重さを量り、溶解バッファを加えて溶解させて組織のホモジネートを得た。遠心分離の後、上清を分離し、タンパク質濃度決定に供した。組織中のIL−22二量体濃度は、ELISA法(ヒトIL−22 ELISAキット、Biolegend社、カタログ番号:434506)を使用して測定した。
方法:
健康な男性のボランティアを登録し、6つの用量群に無作為化された:
プラセボ群(n=8):静脈内注入による等体積の5%グルコース/生理食塩水の単回投与を受けた。
A.有害事象
IL−22二量体 2.0μg/kg Sc用量群:研究薬物に関して、注入部位のドライスキン(×3)、紅斑(×2)、及び貨幣状湿疹(×1)を含む、合計6つが有害事象とみなされた。
投与前及び投与後のさまざまな時点で静脈血試料を採取した。遠心分離後、血清を分離し、70℃未満で保管した。ELISA法(ヒトIL−22 ELISAキット、Biolegend社、カタログ番号:434506)を使用して血清中の薬物濃度を測定した。検出結果についてノンコンパートメントモデルを使用して、薬物動態パラメータを解析した(解析ソフトウェア:PhoenixTM WinNonlin(商標登録)(Pharsight Corporation,Version 6.2.1)。結果は、IL−22二量体がヒトにおいて非常に優れた半減期を有することを示し、とりわけ、45μg/kgの単回用量の群はIL−22単量体よりも顕著に良好な206時間の半減期を有していた。
a.血清アミロイドタンパク質(SAA)
ELISA法(ヒトSAA ELISAキット、カタログ番号:KHA0011C、Invitrogen社)を使用して血清SAA−1の濃度を測定した。
免疫透過濁度法を使用してC反応性タンパク質(CRP)のレベルを測定した。
自動血液生化学分析器を使用して、投与前後の血清トリグリセリドの変化を検出した。
プラセボ群及びIL−22二量体 45μg/kg IV群の血清試料を、投与前及び投与後24時間、48時間に採取し、プロテオームプロファイラーアレイ−ヒト・サイトカインアレイパネルA(カタログ番号ARY005,R&D systems社)を使用して測定し、さまざまなサイトカインのレベルを得た。PBMC(ヒト末梢血単核細胞)を50ng/mLのPMA(ホルボールミリスタートアセタート)で24時間処理し、上清を陽性対照として使用した。200μLの各血清試料をロードし、キットの指示書に従って測定した。
胆膵管内へのタウロコール酸ナトリウムの逆行性注入によって誘発された急性膵炎モデルは、胆汁逆流膵炎の発症及び医薬の有効性を評価するために幅広く用いられている。この実験では、急性膵炎のラットモデルは、胆膵管内への0.1mL/100gの3.5% タウロコール酸ナトリウムの逆行性注入によってもたらされる。
モデル対照群(n=6)は、手術前2時間の時点で等体積の溶媒の単回静脈注射を受けた。
IL−22単量体 40μg/kg群(n=7)、手術前2時間の時点で40μg/kgの組み換えヒトIL−22(rhIL−22)の単回静脈注射を受けた。
IL−22二量体 100μg/kg群(n=7)、手術前2時間の時点で100μg/kgのIL−22二量体(IL−22単量体 40μg/kg群と比較してIL−22分子の等モル用量を含む)の単回静脈注射を受けた。
モデル群のラットをジエチルエーテルで麻酔した。腹部を正中切開によって開腹し、十二指腸及び総胆管を確認した後、微小血管のクランプを使用して、総胆管を肝門肝管の合流点で一時的に閉塞させた。十二指腸の側壁で腸間膜の無血管野を探し、0.4サイズの針を使用して穿刺し、腸間膜の無血管野において胆管−膵管内に横方向に挿入した。次にポリエチレン(PE)10チューブを、穴を介して8から10mm、十二指腸乳頭に沿って胆管−膵管内に挿入し、脱落を防ぐために固定した。3.5% タウロコール酸ナトリウム(0.1mL/100g)を逆行法でゆっくりと注入し、注入後8分間、針芯をそのままの状態に留めておいた。ポリエチレンチューブ及び微小血管のクランプを除去し、腹部を閉じた。ラットは手術後、食餌及び水への自由なアクセスが与えられた。手術後12時間の時点で、ラットの眼窩静脈叢から血液試料を採取し、次に遠心分離にかけて血清を分離した。アミラーゼ及びリパーゼの血清レベルを測定した。
アミラーゼ及びリパーゼの血清レベルの顕著な上昇からも明らかなように、膵炎動物モデルを成功裏に確立した。図9A及び9Bに示されるように、モデル群と比較して、IL−22単量体はアミラーゼの血清レベルを低下させる傾向にあるが、顕著な差異はない。アミラーゼの血清レベルは、IL−22二量体の治療後に顕著に低下した(P=0.03)。モデル群と比較して、リパーゼの血清レベルはIL−22単量体の治療後に顕著に低下した(P=0.03)のに対し、リパーゼの血清レベルはIL−22二量体の治療後に顕著に上昇した(P=0.008)。等モルのIL−22用量では、IL−22二量体は膵炎ラットモデルにおいて治療的に有効であり、その有効性はIL−22よりも良好であったことは、注目に値する。顕微鏡下では、明らかな浮腫、大量の炎症性細胞浸潤、部分的な腺房細胞及び脂肪細胞の壊死、及び少量の出血が、モデル群の膵臓組織において観察された。IL−22二量体は膵炎の動物における病理学的スコアを顕著に改善することができ、膵臓における保護的役割を示す。等モルのIL−22用量では、膵臓におけるIL−22単量体の顕著な保護的効果は観察されない。
Claims (42)
- 有効量のIL−22二量体を個体に投与することを含む、個体における膵炎を治療する方法。
- IL−22二量体は、2つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットはIL−22ドメイン及び二量体ドメインを含む、請求項1に記載の方法。
- 単量体サブユニットは、任意選択的なリンカー配列を介して二量体ドメインに結合したIL−22ドメインを含む、請求項2に記載の方法。
- リンカー配列は約5から約50のアミノ酸である、請求項3に記載の方法。
- リンカー配列は配列番号1又は配列番号10の配列を含む、請求項4に記載の方法。
- リンカー配列は配列番号1又は配列番号10の配列を有する、請求項5に記載の方法。
- 二量体ドメインは分子間ジスルフィド結合を形成可能な少なくとも2つのシステインを含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 二量体ドメインはFc断片の少なくとも一部を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- Fc断片はCH2ドメイン及びCH3ドメインを含む、請求項8に記載の方法。
- Fc断片は配列番号2又は配列番号9の配列を含む、請求項8に記載の方法。
- Fc断片は配列番号2又は配列番号9の配列を有する、請求項8に記載の方法。
- 単量体サブユニットの各々のIL−22ドメインは配列番号3の配列を有する、請求項2から11のいずれか一項に記載の方法。
- 単量体サブユニットの各々は配列番号4及び配列番号6から8から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項2から12のいずれか一項に記載の方法。
- IL−22二量体は静脈内投与される、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- IL−22二量体は約2μg/kgから約200μg/kgの量で投与される、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- IL−22二量体は約5μg/kgから約80μg/kgの量で投与される、請求項15に記載の方法。
- IL−22二量体は約10μg/kgから約45μg/kgの量で投与される、請求項15に記載の方法。
- 膵炎は急性膵炎である、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
- 膵炎は慢性膵炎である、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
- 膵炎はアルコール誘発性膵炎である、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
- 膵炎は再発性膵炎である、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。
- 個体は、血清アミラーゼの上昇、血清リパーゼの上昇、尿中アミラーゼの上昇、又はC反応性タンパク質の上昇を示す、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
- IL−22二量体は1週間に約1回以下で投与される、請求項1から22のいずれか一項に記載の方法。
- IL−22二量体は1月に約1回以下で投与される、請求項1から22のいずれか一項に記載の方法。
- IL−22二量体は3か月ごとに1回以下で投与される、請求項1から22のいずれか一項に記載の方法。
- 有効量のIL−22二量体は個体における血清アミロイドAタンパク質又はC反応性タンパク質のレベルの上昇をもたらす、請求項1から25のいずれか一項に記載の方法。
- 有効量のIL−22二量体は、個体におけるトリグリセリドの抑制をもたらす、請求項1から25のいずれか一項に記載の方法。
- 有効量のIL−22二量体は、炎症性サイトカインレベルの上昇をもたらさない、請求項1から25のいずれか一項に記載の方法。
- 炎症性サイトカインはTNF−α、IL−6、IL−1β、及びIL−8からなる群から選択される、請求項28に記載の方法。
- 二量体ドメインはIL−22二量体サブユニットのN末端にある、請求項2から29のいずれか一項に記載の方法。
- 二量体ドメインはIL−22二量体サブユニットのC末端にある、請求項2から29のいずれか一項に記載の方法。
- IL−22二量体を含む、膵炎を治療するためのキット。
- 膵炎の治療及び/又は予防のための薬剤の製造におけるインターロイキン−22(IL−22)二量体の使用。
- 前記膵炎は、急性膵炎、慢性膵炎、アルコール性膵炎、再発性膵炎、胆汁逆流膵炎、間質性膵炎、壊死性膵炎及びERCP後膵炎からなる群から選択される、請求項33に記載の使用。
- 前記IL−22二量体は、式I:
M1−L−M2 式I
[式中、
M1はIL−22の第1の単量体であり、
M2はIL−22の第2の単量体であり、
Lは前記第1の単量体と前記第2の単量体を接続しその間に配置されるリンカーである]
によって表される構造を有する、請求項33に記載の使用。 - リンカーLは
(i)3から50のアミノ酸を含む短ペプチド、及び
(ii)式IIのポリペプチド:
−Z−Y−Z 式II
[式中、
Yは担体タンパク質であり、
Zは存在しないか、又は1から30のアミノ酸を含む短ペプチドであり、
「−」は化学結合又は共有結合である]
からなる群から選択される、請求項35に記載の使用。 - 担体タンパク質はアルブミン又はヒトIgGのFc断片である、請求項36に記載の使用。
- IL−22二量体は2つの単量体サブユニットによって形成され、各単量体サブユニットは、IL−22ドメイン、二量体ドメイン、及び、IL−22ドメインと二量体ドメインとを接続する任意選択的なリンカーを含む、請求項33に記載の使用。
- 前記単量体サブユニットは配列番号4及び配列番号6から8から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項38に記載の使用。
- IL−22二量体は、
(a)インビボにおけるアミラーゼ及び/又はリパーゼレベルの低減、
(b)インビボにおける膵臓の浮腫の改善、
(c)インビボにおける膵臓の腺房細胞及び/又は脂肪細胞の壊死の抑制、
(d)インビボにおける膵臓の炎症細胞の浸潤の改善、
を含む1つ以上の生物活性から選択される生物活性を有する、請求項33から39のいずれか一項に記載の使用。 - 膵炎を治療又は予防するための医薬組成物であって、薬学的に許容される担体及び式IのIL−22二量体:
M1−L−M2 式I
[式中、
M1はIL−22の第1の単量体であり、
M2はIL−22の第2の単量体であり、
Lは前記第1の単量体と前記第2の単量体を接続しその間に配置されるリンカーである]
を含む、医薬組成物。 - インターロイキン−22(IL−22)二量体の使用であって、
(a)アミロイドAタンパク質の血清レベルの上昇、
(b)C反応性タンパク質の血清レベルの上昇、及び/又は
(c)トリグリセリドの血清レベルの低下
のための薬剤の製造における、使用。
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