JP2019196345A

JP2019196345A - 炎症緩和用薬物を調製するためのニッケル錯体の使用方法

Info

Publication number: JP2019196345A
Application number: JP2018102793A
Authority: JP
Inventors: 位仁李; Wei Ren Li; 劍廷鄭; Kentei Tei
Original assignee: National Taiwan Normal University NTNU
Current assignee: National Taiwan Normal University NTNU
Priority date: 2018-05-10
Filing date: 2018-05-11
Publication date: 2019-11-14
Anticipated expiration: 2038-05-11
Also published as: TWI710371B; JP6675439B2; US20190343874A1; TW201946618A

Abstract

【課題】ニッケル含有スーパーオキシドディスムターゼ（ＮｉＳＯＤ）の活性中心と同様の反応性を有するニッケル錯体を用いることによって、酸化活性物質を除去して、炎症を和らげる方法の提供。【解決手段】構造式（Ｉ）及び構造式（ＩＩ）の少なくとも１つを含むニッケル錯体を有しており、Ｌは溶媒分子である、炎症緩和用薬物を調製するためのニッケル錯体の使用方法。【選択図】図６

Description

本発明は、ニッケル錯体で調製された薬物に関する。特に、炎症緩和用薬物を調製するためのニッケル錯体の使用方法に関する。

酸化活性物質（ＲｅａｃｔｉｖｅＯｘｙｇｅｎＳｐｅｃｉｅｓ、略称：ＲＯＳ）、例えば、スーパーオキシドアニオン（Ｏ_２ ⁻）、過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）、及び次亜塩素酸（ＨＯＣｌ）などは、生体防御系のために、細菌や感染細胞を除去する時に欠かせない重要な役割を果たす。しかしながら、過量の酸化活性物質は人体に酸化障害を与え、例えば、炎症細胞を刺激して炎症反応を引き起こすこと、血管を傷つけることなどがある。

正常な生理状態において、貪食細胞は関連酵素の触媒作用により酸化活性物質を生じさせる以外、外部環境における化学物質によっても酸化活性物質の生成が誘発される。例えば、ｐ−フェニレンジアミン（ＰＰＤ）は、染毛剤の成分の一つであり、一部の奸商にヘナタトゥー（ＨｅｎｎａＴａｔｔｏｏ）の顔料とされている。このｐ−フェニレンジアミンは、角質細胞、生殖細胞、尿路上皮細胞と腎細胞などの細胞において、酸化活性物質の生成を誘発することにより、膀胱炎症、膀胱機能障害、ひいては膀胱癌を引き起こし、重大な健康被害を与える。

発明の内容

これを鑑みて、本発明の目的は、炎症緩和用薬物を調製するためのニッケル錯体の使用方法を提供し、炎症反応を緩和することにある。

上記の目的を達成するために、本発明は、構造式（Ｉ）及び構造式（ＩＩ）の少なくとも１つを含むニッケル錯体を有し、Ｌは溶媒分子である、炎症緩和用薬物を調製するためのニッケル錯体の使用方法を提供する。

本発明の効果は、当該ニッケル錯体がニッケル含有スーパーオキシドディスムターゼ（ＮｉＳＯＤ）の活性中心と同様の反応性を有し、酸化活性物質を除去できることであり、炎症緩和用薬物を調製するための使用方法に用いられる。

組織切片図であり、ｐ−フェニレンジアミンが膀胱組織における好中球浸潤と肥満細胞（矢印で示される箇所）の増加を引き起こすことを示す。棒グラフであり、膀胱血液灌流の単位平均変化量を示す。膀胱内圧及び動脈圧の時間変化図である。コントロール群、第一実験群及び第二実験群の膀胱内圧の時間変化図である。コントロール群、第一実験群及び第三実験群の膀胱内圧の時間変化図である。膀胱収縮間隔の統計図である。棒グラフであり、コントロール群及び第一実験群の尿液（ｉｎｖｉｔｒｏ）中の過酸化水素、次亜塩素酸、及びスーパーオキシドアニオンの含有量を示す。棒グラフであり、コントロール群及び第一実験群の血液（ｉｎｖｉｔｒｏ）中の過酸化水素、次亜塩素酸、及びスーパーオキシドアニオンの含有量を示す。各群の体内（ｉｎｖｉｖｏ）で測定された膀胱における活性酸化物の含有量の時間変化図である。棒グラフであり、各群の体内（ｉｎｖｉｖｏ）で測定された膀胱における活性酸化物の含有量を示す。

本発明をより詳細に説明するために、好ましい実施例を挙げて、図面に合わせて詳しく説明する。本発明の好ましい実施例は、構造式（Ｉ）（以下、ＷＣｔ００３と略称する）及び構造式（ＩＩ）（以下、ＷＣｔ００６と略称する）の少なくとも１つを含むニッケル錯体を有しており、ＷＣｔ００３とＷＣｔ００６との構造式におけるＬは溶剤分子、例えば、水、アセトニトリル、エタノール、イソシアン酸−ｔｅｒｔ−ブチルなどであるが、これらに限られない、炎症緩和用薬物を調製するためのニッケル錯体の使用方法である。

ＷＣｔ００３とＷＣｔ００６との調製方法について、中国特許公告号Ｉ４４９６９９Ｂの内容を参照し、ここでは詳しく説明しない。

ＷＣｔ００３とＷＣｔ００６とは、ニッケル含有スーパーオキシドディスムターゼ（ＮｉＳＯＤ）の活性中心と同様の反応性を有し、酸化活性物質を除去できるため、ＷＣｔ００３とＷＣｔ００６とは、炎症緩和用薬物を調製する使用方法、特に体液中の酸化活性物質の含有量を減らし、これによる膀胱炎症反応を緩和することに用いられる。ＷＣｔ００３とＷＣｔ００６とによって調製された薬物の炎症緩和効果を確認するために、ｐ−フェニレンジアミンを実験動物に注射し、実験動物体内の酸化活性物質の含有量を増加させ、さらに実験動物にＷＣｔ００３とＷＣｔ００６とによって調製された薬物を投与することを含む動物実験を行った。

本実施例における動物実験では、２４匹の成年ウィスターラットを実験動物とし、ランダムかつ均等にそれらを４群に分け、それぞれをコントロール群及び第一から第三実験群とした。下の表１に示すように、コントロール群の実験ラットには四週間にわたって毎日１ｍｌの生理食塩水を腹腔注射した。第一から第三実験群の実験ラットには四週間にわたって毎日ｐ−フェニレンジアミン（６０μｇ／ｋｇ）を腹腔注射した。このうち最後の二週間においては、ｐ−フェニレンジアミンの他に、第二実験群の実験ラットには毎日ＷＣｔ００３（１．５ｍｇ／ｋｇ）で調製された薬物を腹腔注射し、また第三実験群の実験ラットに毎日ＷＣｔ００６（１．５ｍｇ／ｋｇ）で調製された薬物を腹腔注射した。

図１と図２とに示されるように、第一実験群の実験ラットはコントロール群の実験ラットに比べて、膀胱組織に好中球浸潤が現れ、かつ肥満細胞（矢印で示される）も明らかに増加し、また第一実験群の実験ラットの膀胱血液灌流量が低下した。これより、ｐ−フェニレンジアミンは第一実験群の実験ラットの膀胱に炎症反応と貧血反応を誘発することが明らかとなった。

下の表２に、コントロール群及び第一実験群の実験ラットの代謝ケージで収集された各項のデータを示す。

表２より、第一実験群の実験ラットの排尿回数はコントロール群の実験ラットより頻繁であり、また排尿量と排糞量とも多い。

各群の実験ラットにカルバミン酸エチル（１．２ｇ／ｋｇ）を経皮注射して麻酔状態にした後、左大腿動脈にチューブを挿入して動脈圧（ＡＢＰ）を測定する他に、同時に膀胱内圧も測定した。図３〜５に示すように、膀胱収縮間隔（ｉｎｔｅｒｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎｉｎｔｅｒｖａｌ、略称：ＩＣＩ）、排尿時間（ＭＴ）、最大排尿圧（ＭＶＰ）、収縮振幅（Ａ＝ＭＶＰ−ＢＰ）、および排尿の圧力閾値（ＰＴ）などのパラメーターを得た。

下の表３には、各群の膀胱内圧を測定して得られたパラメーターを示す。

表３及び図６より、ｐ−フェニレンジアミンを腹腔注射した実験ラット（即ち、第一から第三実験群の実験ラット）は、ｐ−フェニレンジアミンを腹腔注射しなかった実験ラット（即ち、コントロール群の実験ラット）に比べて、膀胱収縮間隔が明らかに低下したが、さらにＷＣｔ００３又はＷＣｔ００６で調製された薬物に治療された後の第二、三実験群の実験ラットの膀胱収縮間隔は、薬物に治療されなかった第一実験群の実験ラットの膀胱収縮間隔に比べて明らかに上昇した。これより、ＷＣｔ００３とＷＣｔ００６とで調製された薬物は確実に膀胱収縮間隔を延長して、ｐ−フェニレンジアミンによる頻尿症状を改善し、かつＷＣｔ００６で調製された薬物の治療効果はＷＣｔ００３で調製された薬物の治療効果より顕著であることが分かる。

ニッケル錯体ＷＣｔ００３とＷＣｔ００６で調製された薬物の活性酸化物を緩和する効果を、ルミノール（ｌｕｍｉｎｏｌ）とルシゲニン化学発光（ｌｕｃｉｇｅｎｉｎｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ、略称：ＣＬ）で測定した。０．２ｍｌの血液又は尿液サンプルを０．５ｍｌの１ｍｍｏｌ／Ｌのルシゲニン又は０．２ｍｍｏｌ／Ｌのルミノールと混合し、化学発光分析法で分析した。但し、ルミノールで測定されたシグナルを過酸化水素と次亜塩素酸とし、ルシゲニン化で測定されたシグナルをスーパーオキシドアニオンとする。

図７に示されるように、コントロール群及び第一実験群の尿液サンプルにおける活性酸化物の含有量に顕著な差異はない。しかし、図８に示されるように、第一実験群はコントロール群より、血液サンプルにおける過酸化水素と次亜塩素酸が顕著に多く、また第一実験群はコントロール群より血液サンプルにおけるスーパーオキシドアニオン含有量も増加する傾向がある。

図９は各群の実験ラットの体内で測定された酸化活性物質の含有量である。図１０は各群の体内で測定された酸化活性物質の含有量の分析データである。図９と図１０とより、第一実験群の実験ラットはコントロール群の実験ラットより、膀胱細胞における酸化活性物質の含有量が遥かに多く、ｐ−フェニレンジアミンは膀胱細胞に大量の酸化活性物質の生成を誘発することを十分証明している。ＷＣｔ００３又はＷＣｔ００６で調製された薬物で治療した後（それぞれ第二実験群及び第三実験群である）、その中の酸化活性物質の含有量はまた明らかに減少し、ＷＣｔ００３とＷＣｔ００６で調製された薬物は確実に実験ラットの体液（例えば、血液）における酸化活性物質を減少させることに有益であることが分かる。

前述した実験結果より、ニッケル含有錯体−ＷＣｔ００３とＷＣｔ００６は炎症緩和用薬物の調製に用いられ、その使用方法は、膀胱炎症を緩和すること、並びに、酸化活性物質、例えば、スーパーオキシドアニオン（Ｏ_２ ⁻）、過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）、一重項酸素（^１Ｏ_２）、次亜塩素酸（ＨＯＣｌ）、一酸化窒素（ＮＯ）、二酸化窒素（ＮＯ_２）などによって引き起こされる炎症反応を緩和することである。

上記の実験で使用される薬物の中で、ＷＣｔ００３、ＷＣｔ００６の含有量は１．５ｍｇ／ｋｇであるが、これに限られず、ＷＣｔ００３又はＷＣｔ００６の含有量が０．１５ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇにあれば、炎症を緩和する効果を達成でき、但し、好ましい含有量の範囲は０．５〜２．５ｍｇ／ｋｇである。

さらに、上記の実験におけるＷＣｔ００３、ＷＣｔ００６で調製された薬物は腹腔注射（腹膜内投与）の形で投与されたが、これに限られることはなく、静脈注射、経皮投与、経口投与又は膀胱洗浄などの異なる形態であってもよい。

上述したように、ニッケル錯体−ＷＣｔ００３とＷＣｔ００６とで調製された薬物は炎症緩和剤としての使用方法を有し、膀胱炎症による頻尿症状を緩和でき、さらに活性酸化物を減少できる。

上述したものは本発明の好ましい実行可能な実施例の一例に過ぎず、本発明の明細書及び特許請求の範囲の均等変化はすべて、本発明の特許請求の範囲内に含まれるべきである。

無

Claims

構造式（Ｉ）及び構造式（ＩＩ）の少なくとも１つを含むニッケル錯体を有しており、Ｌは溶媒分子である、炎症緩和用薬物を調製するためのニッケル錯体の使用方法。
膀胱炎を緩和する請求項１記載の炎症緩和用薬物を調製するためのニッケル錯体の使用方法。
酸化活性物質によって引き起こされる炎症反応を緩和する、請求項１記載の炎症緩和用薬物を調製するためのニッケル錯体の使用方法。
体液中の酸化活性物質の含有量を低減する、請求項１記載の炎症緩和用薬物を調製するためのニッケル錯体の使用方法。
前記酸化活性物質は、スーパーオキシドアニオン（Ｏ_２ ⁻）、過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）、一重項酸素（^１Ｏ_２）、次亜塩素酸（ＨＯＣｌ）、一酸化窒素（ＮＯ）、および二酸化窒素（ＮＯ_２）の少なくとも一つを含む、請求項３又は４記載の炎症緩和用薬物を調製するためのニッケル錯体の使用方法。
前記ニッケル錯体の含有量は、０．１５ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇである、請求項１〜４のいずれか記載の炎症緩和用薬物を調製するためのニッケル錯体の使用方法。
前記ニッケル錯体の含有量は、０．５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇである、請求項６記載の炎症緩和用薬物を調製するためのニッケル錯体の使用方法。
前記ニッケル錯体の含有量は、１．５ｍｇ／ｋｇである、請求項７記載の炎症緩和用薬物を調製するためのニッケル錯体の使用方法。
静脈内、経皮、腹腔内、経口投与又は膀胱洗浄のための、請求項１〜４のいずれか記載の炎症緩和用薬物を調製するためのニッケル錯体の使用方法。