JP2019160261A - 免疫実体の効率的クラスタリング - Google Patents
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Landscapes
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- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Description
好ましい実施形態では、「機能」は特定の抗原特異性または結合モード(抗原制御能)である。本発明において、機能をあらかじめ特定しないことは、学習セットに様々な抗原に対するものを含ませることができ、それらを各機能ごとに類似度を推測することに反映させることができる。
(1)(i)少なくとも2つの免疫実体(immunological entity)の特徴量を提供するステップと、
(ii)該特徴量に基づいて、抗原特異性または結合モードを特定せずに該免疫実体の抗原特異性または結合モードの分析を機械学習させるステップと、
(iii)該抗原特異性または結合モードの分類または異同の決定を行うステップとを
含む、免疫実体の集合を解析する方法。
(2)免疫実体の集合を解析する方法であって、該方法は:
(a)該免疫実体の集合のメンバーの少なくとも1つの対について特徴量を抽出するステップと、
(b)該特徴量を用いた機械学習により該対について抗原特異性または結合モードの間の距離を算出し、または該抗原特異性または結合モードが一致するかどうかを判定するステップと、
(c)該距離に基づいて該免疫実体の集合をクラスタリングするステップと、
(d)必要に応じて該クラスタリングによる分類に基づいて解析するステップとを
包含する、方法。
(3)免疫実体の集合を解析する方法であって、該方法は:
(aa)該免疫実体の集合のメンバーの少なくとも1つの対をなす配列それぞれについて特徴量を抽出するステップと、
(bb)該特徴量を高次元ベクトル空間に射影し、ここで、該メンバーの空間上の距離は該メンバーの機能類似性を反映する、ステップと、
(cc)該距離に基づいて該免疫実体の集合をクラスタリングするステップと、
(dd)必要に応じて該クラスタリングによる分類に基づいて解析するステップとを
包含する、方法。
(4)前記特徴量は配列情報、CDR1−3配列の長さ、配列一致度、フレームワーク領域の配列一致度、分子の全電荷/親水性/疎水性/芳香族アミノ酸の数、各CDR、フレームワーク領域の電荷/親水性/疎水性/芳香族アミノ酸の数、各アミノ酸の数、重鎖−軽鎖の組み合わせ、体細胞変異数、変異の位置、アミノ酸モチーフの存在/一致度、参照配列セットに対する希少度、および参照配列による結合HLAのオッズ比からなる群より選択される少なくとも1つを含む、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(5)前記免疫実体は抗体、抗体の抗原結合断片、B細胞受容体、B細胞受容体の断片、T細胞受容体、T細胞受容体の断片、キメラ抗原受容体(CAR)、またはこれらのいずれかまたは複数を含む細胞である、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(6)前記機械学習による計算は前記特徴量を入力とし、ランダムフォレストまたはブースティングで行い、前記クラスタリングは結合距離に基づく単純な閾値に基づくもの、階層的クラスタリング、あるいは非階層的クラスタリング法で行う、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(7)前記解析は、バイオマーカーの同定、あるいは治療ターゲットとなる免疫実体または該免疫実体を含む細胞の同定のいずれか1つまたは複数を含む、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(8)前記高次元ベクトル空間計算(bb)は教師あり、半教師あり(Siamese network)、または教師なし(Auto−encoder)のいずれかの方法で行い、
前記クラスタリング(cc)は高次元空間上の距離に基づく単純な閾値に基づくもの、階層的クラスタリング、あるいは非階層的クラスタリング法で行う、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(9)前記解析(dd)はバイオマーカーの同定、あるいは治療ターゲットとなる免疫実体または該免疫実体を含む細胞の同定のいずれか1つまたは複数を含む、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(10)前記機械学習は、回帰的な手法、ニューラルネットワーク法、サポートベクトルマシン、およびランダムフォレスト等の機械学習アルゴリズムからなる群より選択される、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(11)前記項目のいずれか一項に記載の方法をコンピュータに実行させるプログラム。(12)前記項目のいずれか一項に記載の方法をコンピュータに実行させるプログラムを格納した記録媒体。
(13)前記項目のいずれか一項に記載の方法をコンピュータに実行させるプログラムを含むシステム
(14)前記抗原特異性または結合モードについて、生体情報と関連付ける工程を包含するステップを包含する、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(15)前記項目のいずれか一項に記載の方法を用いて、抗原特異性または結合モードが同一である免疫実体を同一のクラスターに分類する工程を包含する、抗原特異性または結合モードのクラスターを生成する方法。
(16)前記項目のいずれか一項に記載の方法で生成されたクラスターに基づき、前記免疫実体の保有者を既知の疾患または障害あるいは生体の状態と関連付ける工程を包含する、疾患または障害あるいは生体の状態を同定する方法。
(17)前記項目のいずれか一項に基づいて同定された抗原特異性または結合モードを有する免疫実体を含む、前記生体情報の同定のための組成物。
(18)前記項目のいずれか一項に記載の方法に基づいて同定された抗原特異性または結合モードを有する免疫実体を含む、疾患または障害あるいは生体の状態を診断するための組成物。
(19)前記項目のいずれか一項に記載の方法に基づいて同定されたエピトープに対する免疫実体を含む、疾患または障害あるいは生体の状態を治療または予防するための組成物。
(20)前記組成物はワクチンを含む、前記項目のいずれか一項に記載の組成物。
(21)前記項目のいずれか一項に記載の方法で同定された抗原特異性または結合モードを有する構造を有する免疫実体(例えば、抗体)、エピトープまたは免疫実体結合物(例えば、抗原)。
(22) 前記免疫実体、エピトープまたは免疫実体結合物について、生体情報と関連付
ける工程を包含するステップを包含する、前記項目のいずれかに記載の方法。
(23)前記クラスタリング、分類または解析した免疫実体、エピトープまたは免疫実体結合物を同定する工程をさらに包含する、前記項目のいずれかに記載の方法。
(24)前記同定は、アミノ酸配列の決定、三次元構造の同定、三次元構造以外の構造上の同定、および生物学的機能の同定からなる群より選択される少なくとも1つを含む、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(25)前記同定は、前記免疫実体、エピトープまたは免疫実体結合物の構造を決定することを含む、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(26)前記項目のいずれか一項に記載の分類方法を用いて、抗原特異性または結合モードが同一である免疫実体、エピトープまたは免疫実体結合物を同一のクラスターに分類する工程を包含する、免疫実体、エピトープまたは免疫実体結合物のクラスターを生成する方法。
(27)前記免疫実体、エピトープまたは免疫実体結合物を、その特性および既知の免疫実体、エピトープまたは免疫実体結合物との類似性からなる群より選択される少なくとも1つの評価項目を評価し、所定の基準を満たした免疫実体を対象に前記クラスター分類を行うことを特徴とする、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(28)前記項目のいずれか一項に記載の方法で生成クラスターに基づき同定された抗原特異性または結合モードを有する免疫実体、エピトープまたは免疫実体結合物の保有者を既知の疾患または障害あるいは生体の状態と関連付ける工程を包含する、疾患または障害あるいは生体の状態の同定法。
(29)前記項目のいずれか一項に記載の方法で生成されたクラスターを一つまたは複数用いて、該クラスターの保有者の疾患または障害あるいは生体の状態を評価する工程を含む、疾患または障害あるいは生体の状態の同定法。
(30)前記評価は、前記複数のクラスターの存在量の順位および/または存在比に基づく分析、または一定数のB細胞を調べ、その中に興味あるBCRと類似のもの/クラスターがあるかどうかという定量による分析からなる群より選択される少なくとも1つの指標を用いてなされる、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(31)前記評価は、前記クラスター以外の指標も用いてなされる、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(32)前記クラスター以外の指標は、疾患関連遺伝子、疾患関連遺伝子の多型、疾患関連遺伝子の発現プロファイル、エピジェネティクス解析、TCRおよびBCRのクラスターの組合せから選択される少なくとも1つを含む、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(33)前記疾患または障害あるいは生体の状態の同定は、前記疾患または障害あるいは生体の状態の診断、予後、薬力学、予測、代替法の決定、患者層の特定、安全性の評価、毒性の評価、およびこれらのモニタリングからなる群より選択される少なくとも1つを含む、前記項目のいずれか一項のいずれかに記載の方法。
(34)前記項目のいずれか一項に記載の方法で同定された抗原特異性または結合モードを有する免疫実体、エピトープまたは免疫実体結合物、および/または前記項目のいずれか一項に記載の方法で生成されたクラスターを1つまたは複数用いて、疾患または障害あるいは生体の状態の指標となるバイオマーカーの評価を行う工程を含む、該バイオマーカーの評価のための方法。
(35)前記項目のいずれか一項に記載の方法で同定された抗原特異性または結合モードを有する免疫実体、エピトープまたは免疫実体結合物、および/または前記項目のいずれか一項に記載の方法で生成されたクラスターを1つまたは複数用いて、疾患または障害あるいは生体の状態との関連付け、バイオマーカーを決定する工程を含む、該バイオマーカーの同定のための方法。
(36)前記項目のいずれか一項に基づいて同定された抗原特異性または結合モードを有する免疫実体、エピトープまたは免疫実体結合物に対する免疫実体を含む、前記生体情報の同定のための組成物。
(37)前記項目のいずれか一項に基づいて同定された抗原特異性または結合モードを有する免疫実体、エピトープまたは免疫実体結合物またはそれを含む免疫実体結合物(例えば、抗原)を含む、前記生体情報の同定のための組成物。
(38)前記項目のいずれか一項に基づいて同定された抗原特異性または結合モードを有する免疫実体、エピトープまたは免疫実体結合物を含む、前記項目のいずれか一項に記載の疾患または障害あるいは生体の状態を診断するための組成物。
(39)前記項目のいずれか一項に基づいて同定された抗原特異性または結合モードを有する免疫実体、エピトープまたは免疫実体結合物を標的とする物質を含む、前記項目のいずれか一項に記載の疾患または障害あるいは生体の状態を診断するための組成物。
(40)前記項目のいずれか一項に基づいて同定された抗原特異性または結合モードを有する免疫実体、エピトープまたは免疫実体結合物を含む、前記項目のいずれか一項に記載の疾患または障害あるいは生体の状態を診断するための組成物。
(41)前記項目のいずれか一項のいずれかに記載の方法に基づいて同定された抗原特異性または結合モードを有する免疫実体、エピトープまたは免疫実体結合物を含む、前記項目のいずれか一項に記載の疾患または障害あるいは生体の状態を治療または予防するための組成物。
(42)前記免疫実体は、抗体、抗体の抗原結合断片、T細胞受容体、T細胞受容体の断片、B細胞受容体、B細胞受容体の断片、キメラ抗原受容体(CAR)、これらのいずれかまたは複数を含む細胞(例えば、キメラ抗原受容体(CAR)を含むT細胞)からなる群より選択される、前記項目のいずれか一項に記載の組成物。
(43)前記項目のいずれか一項に基づいて同定された抗原特異性または結合モードを有する免疫実体、エピトープまたは免疫実体結合物を標的とする物質を含む、前記項目のいずれか一項に記載の疾患または障害あるいは生体の状態を予防または治療するための組成物。
(44)前記項目のいずれか一項に基づいて同定された抗原特異性または結合モードを有する免疫実体、エピトープまたは免疫実体結合物を含む、前記項目のいずれか一項に記載の疾患または障害あるいは生体の状態を治療または予防するための組成物。
(45)前記組成物はワクチンを含む、前記項目のいずれか一項に記載の組成物。
(46)前記項目のいずれか一項に基づいて同定された抗原特異性または結合モードを有する免疫実体、エピトープまたは免疫実体結合物を含む、疾患または障害あるいは生体の状態を予防または治療するためのワクチンを評価するための組成物。
(47)免疫実体の集合を解析する方法をコンピュータに実行させるコンピュータプログラムであって、該方法は、
(i)少なくとも2つの免疫実体(immunological entity)の特徴量を提供するステップと、
(ii)該特徴量に基づいて、抗原特異性または結合モードを特定せずに該免疫実体の抗原特異性または結合モードの分析を機械学習させるステップと、
(iii)該抗原特異性または結合モードの分類または異同の決定を行うステップと
を包含する、プログラム。
(48)免疫実体の集合を解析する方法をコンピュータに実行させるコンピュータプログラムであって、該方法は、
(a)該免疫実体の集合のメンバーの少なくとも1つの対について特徴量を抽出するステップと、
(b)該特徴量を用いた機械学習により該対について抗原特異性または結合モードの間の距離を算出し、または該抗原特異性または結合モードが一致するかどうかを判定するステップと、
(c)該距離に基づいて該免疫実体の集合をクラスタリングするステップと、
(d)必要に応じて該クラスタリングによる分類に基づいて解析するステップとを包含する、プログラム。
(49)免疫実体の集合を解析する方法をコンピュータに実行させるコンピュータプログラムであって、該方法は、
(aa)該免疫実体の集合のメンバーの少なくとも1つの対をなす配列それぞれについて特徴量を抽出するステップと、
(bb)該特徴量を高次元ベクトル空間に射影し、ここで、該メンバーの空間上の距離は該メンバーの機能類似性を反映する、ステップと、
(cc)該距離に基づいて該免疫実体の集合をクラスタリングするステップと、
(dd)必要に応じて該クラスタリングによる分類に基づいて解析するステップと
を包含する、プログラム。
(50)前記項目に記載される1つまたは複数の特徴をさらに含む、前記項目のいずれか一項に記載のプログラム。
(51)免疫実体の集合を解析する方法をコンピュータに実行させるコンピュータプログラムを格納した記録媒体であって、該方法は、
(i)少なくとも2つの免疫実体(immunological entity)の特徴量を提供するステップと、
(ii)該特徴量に基づいて、抗原特異性または結合モードを特定せずに該免疫実体の抗原特異性または結合モードの分析を機械学習させるステップと、
(iii)該抗原特異性または結合モードの分類または異同の決定を行うステップと
を包含する、記録媒体。
(52)免疫実体の集合を解析する方法をコンピュータに実行させるコンピュータプログラムを格納した記録媒体であって、該方法は、
(a)該免疫実体の集合のメンバーの少なくとも1つの対について特徴量を抽出するステップと、
(b)該特徴量を用いた機械学習により該対について抗原特異性または結合モードの間の距離を算出し、または該抗原特異性または結合モードが一致するかどうかを判定するステップと、
(c)該距離に基づいて該免疫実体の集合をクラスタリングするステップと、
(d)必要に応じて該クラスタリングによる分類に基づいて解析するステップとを包含する、記録媒体。
(53)免疫実体の集合を解析する方法をコンピュータに実行させるコンピュータプログラムを格納した記録媒体であって、該方法は、
(aa)該免疫実体の集合のメンバーの少なくとも1つの対をなす配列それぞれについて特徴量を抽出するステップと、
(bb)該特徴量を高次元ベクトル空間に射影し、ここで、該メンバーの空間上の距離は該メンバーの機能類似性を反映する、ステップと、
(cc)該距離に基づいて該免疫実体の集合をクラスタリングするステップと、
(dd)必要に応じて該クラスタリングによる分類に基づいて解析するステップと
を包含する、記録媒体。
(54)前記項目に記載される1つまたは複数の特徴をさらに含む、前記項目のいずれか一項に記載の記録媒体。
(55)免疫実体の集合を解析するシステムであって、該システムは、
(I)少なくとも2つの免疫実体(immunological entity)の特徴量を提供する特徴量提供部と、
(II)該特徴量に基づいて、抗原特異性または結合モードを特定せずに該免疫実体の抗原特異性または結合モードの分析を機械学習させる機械学習部と、
(III)該抗原特異性または結合モードの分類または異同の決定を行う分類部と
を包含する、システム。
(56)免疫実体の集合を解析するシステムであって、該システムは、
(A)該免疫実体の集合のメンバーの少なくとも1つの対について特徴量を抽出する特徴量提供部と、
(B)該特徴量を用いた機械学習により該対について抗原特異性または結合モードの間の距離を算出し、または該抗原特異性または結合モードが一致するかどうかを判定する判定部と、
(C)該距離に基づいて該免疫実体の集合をクラスタリングするクラスタリング部と、
(D)必要に応じて該クラスタリングによる分類に基づいて解析する解析部とを包含する、システム。
(57)免疫実体の集合を解析するシステムであって、該システムは、
(A)該免疫実体の集合のメンバーの少なくとも1つの対をなす配列それぞれについて特徴量を抽出する特徴量提供部と、
(B’)該特徴量を高次元ベクトル空間に射影し、ここで、該メンバーの空間上の距離は該メンバーの機能類似性を反映する、ステップと、
(C)該距離に基づいて該免疫実体の集合をクラスタリングするクラスタリング部と、
(D)必要に応じて該クラスタリングによる分類に基づいて解析する解析部と
を包含する、システム。
(58)前記項目に記載される1つまたは複数の特徴をさらに含む、前記項目のいずれか一項に記載のシステム。
以下に本明細書において特に使用される用語の定義および/または基本的技術内容を適宜説明する。
tyrosine−based activation motif)と呼ばれるアミノ酸配列を持ち、このモチーフが細胞内のシグナル伝達に関与するとされている。それぞれのTCR鎖は可変部(V)と定常部(C)から構成され、定常部は細胞膜を貫通して短い細胞質部分を持つ。可変部は細胞外に存在して、抗原−MHC複合体と結合する。可変部には超可変部、あるいは相補性決定領域(CDR)と呼ばれる領域が3つ存在し、この領域が抗原−MHC複合体と結合する。3つのCDRはそれぞれCDR1、CDR2、CDR3と呼ばれる。TCRの遺伝子再構成は免疫グロブリンとして知られるB細胞受容体の過程と同様である。αβTCRの遺伝子再編成ではまず、β鎖のVDJ再編成が行われ、続いてα鎖のVJ再編成が行われる。α鎖の再編成が行われる際にδ鎖の遺伝子は染色体上から欠失するため、αβTCRを持つT細胞がγδTCRを同時に持つことはない。逆にγδTCRを持つT細胞ではこのTCRを介したシグナルがβ鎖の発現を抑制するため、γδTCRを持つT細胞がαβTCRを同時に持つこともない。
“Driving CAR T cells forward.” Nat Rev Clin Oncol. 2016 13, 370-383等を参照)。
以下に本発明の好ましい実施形態を説明する。以下に提供される実施形態は、本発明のよりよい理解のために提供されるものであり、本発明の範囲は以下の記載に限定されるべきでないことが理解される。従って、当業者は、本明細書中の記載を参酌して、本発明の範囲内で適宜改変を行うことができることは明らかである。これらの実施形態について、当業者は適宜、任意の実施形態を組み合わせ得る。
1つの局面において、本発明は、(i)少なくとも2つの免疫実体(immunological entity)の特徴量(例えば、配列情報)を提供するステップと、(ii)該特徴量に基づいて、該免疫実体の抗原特異性または結合モードの分析を機械学習させるステップと、(iii)該抗原特異性または結合モードの分類または異同の決定を行うステップとを含む、免疫実体の抗原特異性または結合モードを分析する方法を提供する。
を最大化する等、目的と学習セットの正解ラベルの種類(結合モード/エピトープ/抗原)に応じ望ましい結果を得るように最適なクラスタリングのパラメータを用いるなどの、種々の手順で処理することで、実施することができる。
(抗原特異性や結合モード)既知の免疫実体(例えば、抗体)を用いることで、免疫実体(例えば、抗体)の免疫実体結合物(例えば、抗原)/エピトープ(抗原特異性や結合モ
ード)を予測することができる。
さらに別の局面では、本発明は、本発明の方法で同定された抗原特異性または結合モードを有するかあるいはそれらに基づく構造を有する免疫実体、エピトープ、免疫実体結合物、抗原特異性、結合モード、抗原(またはそれに対応する免疫実体結合物)、あるいはそれらのクラスターを提供する。ここで定義される免疫実体、エピトープ、免疫実体結合物、抗原特異性、結合モード、抗原等は、本明細書の<(結合モードクラスター化技術)>に記載される任意の特徴を有し得、あるいはそれらの技術で同定、分類またはクラスター化されたものでありうる。ここで、クラスターを生成する方法としては、結合するエピトープ、免疫実体結合物、抗原特異性または結合モードが同一である免疫実体を同一のクラスターに分類する工程、あるいは、結合する免疫実体、抗原特異性または結合モードが同一であるエピトープまたは免疫実体結合物を同一のクラスターに分類する工程を包含することを挙げることができる。好ましい実施形態では、免疫実体、エピトープまたは免疫実体結合物を、その特性および既知の免疫実体、エピトープまたは免疫実体結合物との類似性からなる群より選択される少なくとも1つの評価項目を評価し、所定の基準を満たした免疫実体を対象にクラスター分類を行うことができる。ここで採用され得る基準としては、例えば、複数の前記免疫実体、エピトープ、免疫実体結合物抗原特異性または結合モードが同一である場合、該免疫実体、エピトープ、免疫実体結合物抗原特異性または結合モードの三次元構造が少なくとも一部重複することがあり得、あるいは、複数の前記免疫実体、エピトープ、または免疫実体結合物の抗原特異性または結合モードが同一である場合、該エピトープまたは免疫実体結合物のアミノ酸配列または化学構造の少なくとも一部が重複してもよい。
1つの局面では、本発明は、本発明の方法を実行させるプログラムを提供する。ここで採用され得る任意の特徴は本明細書の<結合モードクラスター化技術>に記載される任意の特徴またはその組み合わせでありうる。
(a)該免疫実体の集合のメンバーの少なくとも1つの対について特徴量を抽出するステップと、
(b)該特徴量を用いた機械学習により該対について抗原特異性または結合モードの間の距離を算出し、または該抗原特異性または結合モードが一致するかどうかを判定するステップと、
(c)該距離に基づいて該免疫実体の集合をクラスタリングするステップと、
(d)必要に応じて該クラスタリングによる分類に基づいて解析するステップとを
包含する、方法を実行させるプログラムを提供する。
(aa)該免疫実体の集合のメンバーの少なくとも1つの対をなす配列それぞれについて特徴量を抽出するステップと、
(bb)該特徴量を高次元ベクトル空間に射影し、ここで、該メンバーの空間上の距離は該メンバーの機能類似性を反映する、ステップと、
(cc)該距離に基づいて該免疫実体の集合をクラスタリングするステップと、
(dd)必要に応じて該クラスタリングによる分類に基づいて解析するステップとを
包含する、方法を実行させるプログラムを提供する。
能類似性を反映する)に射影する。
本発明はまた、実施形態としては、上述の分類またはクラスター化された免疫実体、エピトープ、ポリペプチド、免疫実体結合物(例えば、抗原;抗原としては、エピトープを含むペプチド等の他、糖鎖等翻訳後修飾を含むもの、DNA/RNAといった核酸、低分子も含まれる)、免疫実体または免疫実体結合物またはクラスターに対して実質的類似性を有するか、同一クラスターに属する抗原特異性または結合モードに関連するポリペプチドを含む。他の好ましい実施形態としては、上記のいずれかに対して機能的類似性を有するポリペプチドを含む。さらなる実施形態は、本発明は、上述の分類またはクラスター化されたエピトープ、ポリペプチド、免疫実体結合物(例えば、抗原)、またはクラスター、ならびにそれらに対して実質的類似性を有するポリペプチド、同一クラスターに属する抗原特異性または結合モードに関連するポリペプチドをコードする核酸を含む。ここで採用され得る任意の特徴は本明細書の<結合モードクラスター化技術>に記載される任意の特徴またはその組み合わせ、あるいはそれらの技術で同定、分類またはクラスター化されたものでありうる。
合わせることができる。
大きさ、占有率等をマーカーとして同定し、またそれらを利用することができる。
ている。
本明細書において用いられる分子生物学的手法、生化学的手法、微生物学的手法、バイオインフォマティクスは、当該分野において公知であり、周知でありまたは慣用される任意のものが使用され得る。
抗体-抗原複合体の結晶構造から抗原エピトープ特異性に基づいて抗体配列をクラスタリングした。
SAbDab(http://opig.stats.ox.ac.uk/webapps/sabdab-sabpred/Welcome.php,2017年3月16日版)から抗原抗体複合体結晶構造リストをダウンロードした。閾値を3.5Åとして抗体と接触している抗原の重原子を探した。抗原の残基長さが3以上のものを残し、さらに、抗原抗体の配列の重複をCD−HITを用いて除いた。FASTA(デフォルト設定を使用)を用いて抗原配列のローカルアライメントを行い、一致部分を抜き出し、各抗原配列上の抗体配列との接触残基が65%以上保存されていて、5残基以上同一抗原残基に接触しているもので、かつ接触残基のRMSDが5.0A未満のものを同一エピトープを認識するとした。最後に、抗体の重鎖と軽鎖配列を繋げてCD−HITを用いて90%以上の配列相同性があるものは削除した。全体として23,220の対が得られ、そのうち465が正、残りが誤のデータセットとなった。ここから、ランダムに80%を学習セットに使い、残りの20%をテストセットに用いた。(表1、表2)。
それぞれに抗体の対に対して、重鎖と軽鎖それぞれ3つのCDRと4つのFR(フレームワーク)領域を同定した。上記の特徴量を各領域毎に得た。
・BLOSUM62に基づく配列相同性スコア
・アミノ酸配列の長さの差
・アライメントされた残基の個数。
pythonの機械学習用ライブラリである、sklearnのGridSearchCVを用いて、ランダムフォレストのtreeの数と各treeのleafの数を、5回交差検証の結果平均MCC(Matthews correlation coefficient)が最高となるようグリッド探索を行った。最高のMCCを与えるハイパーパラメータは(treeの数、treeのleafの数)=(9,60)となった。
抗体−抗原複合体の結晶構造から抗原エピトープ特異性に基づいて抗体配列をクラスタリングすることができることが判明した。
本実施例では、TCR−pMHC結合情報のみからTCRのクラスタリングを行い、クラスターが異なる結合特異性(モード)を反映していることを示す。
TCR配列データを下記の3つのデータベースから取得した(2017年10月2日データ取得)。
・ATLAS:https://zlab.umassmed.edu/atlas/web/help.php
・VDJdb:https://vdjdb.cdr3.net/
・McPAS-TCR:http://friedmanlab.weizmann.ac.il/McPAS-TCR/
これらのうち、ヒトとマウスに由来するTCRのみを抽出し、重複したエントリ(V遺伝子、J遺伝子、CDR3配列が同じもの)を削除し、結果として10727のユニークなTCRベータ鎖のデータセット(それぞれpMHCの情報があるもの)を作成した。
機械学習に用いる特徴量は以下のものを用いた。
(1) V−、J−遺伝子に基づく特徴量
ヒトおよびマウスのTRAV、TRBV、TRAJ、TRBJ遺伝子のアミノ酸配列情報をIMGT(http://www.imgt.org/vquest/refseqh.html)より取得し、各遺伝子ファミリーのグローバルアライメントを行い、多重配列アライメントを得た。IMGTの定義に基づくCDR1、CDR2、FR1、FR2、FR3、FR4を抜き出した。81番目から86番目(IMGTの定義に基づく)のアミノ酸で定義される、CDR2.5領域(Dash, P., Fiore-Gartland, A. J., Hertz, T., Wang, G. C., Sharma, S., Souquette, A., … Thomas, P. G. (2017). Quantifiable predictive features define epitope-specific T cell receptor repertoires. Nature. https://doi.org/10.1038/nature22383)も抜き出した。
CDR3領域(IMGTの定義に基づいて105番目から117番目のアミノ酸)の配列を抜き出した。データベースに記載してあるものは全長からではなくそのまま使用した。さらに削られたCDR3(CDR3の最初の3つのアミノ酸と最後の2つのアミノ酸を削ったもの)を得た。
・全電荷
個々の領域(CDR1,CDR2,CDR2.5,CDR3,FR1,FR2,FR3,FR4)ごとに、各領域に含まれる側鎖のph7.5における電荷を足し合わせた。
・CDR3領域の疎水性
Kyte&Doolittleの疎水性指数(index of hydrophobicity)を計算した。
(4)対の比較に基づく特徴量
上記のTCRごとの特徴量に加え、全てのTCRの対ごとの特徴量も計算した。
DR3,FR1,FR2,FR3,FR4)ごとの配列間距離を計算した。
(1)機械学習予測モデル
オープンソースのLightGBM gradient boostingフレームワーク(https://github.com/Microsoft/LightGBM)を用いて、対のTCRが同じエピトープに結合するかどうかを学習させた。この時、以下のハイパーパラメータを最適化した:treeの数、treeごとのleafの数、学習レート、正誤の相対的重み。
予測結果に基づいて階層的クラスタリング法によってクラスタリングを行う。この時、固定された予測値の閾値を設定するが閾値もハイパーパラメータの最適化の際に最適化される。
データセットから生成した対の情報は、結合するエピトープに基づき、80%のエピトープが学習セットに、20%がテストセットに割り振る。この割り振りを10回繰り返す。
ハイパーパラメータは、(treeの数、treeごとのleafの数、学習レート、正誤の相対的重み)=(50,30,0.1,1.6)が最適であった。また階層的クラスタリングの閾値は0.6に設定された。(図2)
最適化されたモデルをTCR−pMHC結晶構造が知られているEBV(Epstein−Barr Virus)由来のエピトープを認識するTCRに対して適用した。その結果、同じpMHCでも異なる位置を認識するTCRは別々のクラスターに分かれており、クラスタリング結果は結合モードを反映していることがわかった(図3)。
本実施例では、抗原未知TCRと抗原既知TCR配列とのクラスタリングを行い、抗原既知TCR配列の情報から、抗原未知TCR配列の抗原を予測できることを示す。
国立感染症研究所で得られた14例のヒト検体由来のHIV由来ペプチドA特異的TCR配列115本と、7例のヒト検体由来のHIV由来ペプチドB特異的TCR配列82本と、実施例2で用いたデータセットに含まれる236本の重複のないHIV抗原(7種類)特異的TCRを用いた。
データセットに実施例2の最適なハイパーパラメータを用いて得られた機械学習モデルを適用した。階層的クラスタリングの閾値も同様(0.6)である。クラスタリング結果を図4に示す。ペプチドA特異的配列とB特異的配列が分離していることがわかる。また、実施例2で用いたデータセットが含まれるクラスターはクラスター内のTCR配列が認識するpMHC情報から、認識する抗原が予測された。
略語(Abbreviations)
TCR: T cell receptor
ML: Machine learning
CDR: Complementarity-determining region(s)
MCC: Matthews correlation coefficient
BLOSUM: BLOcksSUbstitution Matrixa.a. amino acid
(注記)
以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが、本発明は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。
Claims (21)
- (i)少なくとも2つの免疫実体(immunological entity)の特徴量を提供するステップと、
(ii)該特徴量に基づいて、抗原特異性または結合モードを特定せずに該免疫実体の抗原特異性または結合モードの分析を機械学習させるステップと、
(iii)該抗原特異性または結合モードの分類または異同の決定を行うステップとを
含む、免疫実体の集合を解析する方法。 - 免疫実体の集合を解析する方法であって、該方法は:
(a)該免疫実体の集合のメンバーの少なくとも1つの対について特徴量を抽出するステップと、
(b)該特徴量を用いた機械学習により該対について抗原特異性または結合モードの間の距離を算出し、または該抗原特異性または結合モードが一致するかどうかを判定するステップと、
(c)該距離に基づいて該免疫実体の集合をクラスタリングするステップと、
(d)必要に応じて該クラスタリングによる分類に基づいて解析するステップとを
包含する、方法。 - 免疫実体の集合を解析する方法であって、該方法は:
(aa)該免疫実体の集合のメンバーの少なくとも1つの対をなす配列それぞれについて特徴量を抽出するステップと、
(bb)該特徴量を高次元ベクトル空間に射影し、ここで、該メンバーの空間上の距離は該メンバーの機能類似性を反映する、ステップと、
(cc)該距離に基づいて該免疫実体の集合をクラスタリングするステップと、
(dd)必要に応じて該クラスタリングによる分類に基づいて解析するステップとを
包含する、方法。 - 前記特徴量は配列情報、CDR1−3配列の長さ、配列一致度、フレームワーク領域の配列一致度、分子の全電荷/親水性/疎水性/芳香族アミノ酸の数、各CDR、フレームワーク領域の電荷/親水性/疎水性/芳香族アミノ酸の数、各アミノ酸の数、重鎖−軽鎖の組み合わせ、体細胞変異数、変異の位置、アミノ酸モチーフの存在/一致度、参照配列セットに対する希少度、および参照配列による結合HLAのオッズ比からなる群より選択される少なくとも1つを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫実体は抗体、抗体の抗原結合断片、B細胞受容体、B細胞受容体の断片、T細胞受容体、T細胞受容体の断片、キメラ抗原受容体(CAR)、またはこれらのいずれかまたは複数を含む細胞である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記機械学習による計算は前記特徴量を入力とし、ランダムフォレストまたはブースティングで行い、
前記クラスタリングは結合距離に基づく単純な閾値に基づくもの、階層的クラスタリング、あるいは非階層的クラスタリング法で行う、
請求項2または3に記載の方法。 - 前記解析は
バイオマーカーの同定、あるいは治療ターゲットとなる免疫実体または該免疫実体を含む細胞の同定のいずれか1つまたは複数を含む、請求項2、3または6に記載の方法。 - 前記高次元ベクトル空間計算(bb)は教師あり、半教師あり(Siamese network)、または教師なし(Auto−encoder)のいずれかの方法で行い、
前記クラスタリング(cc)は
高次元空間上の距離に基づく単純な閾値に基づくもの、階層的クラスタリング、あるいは非階層的クラスタリング法で行う、
で行う、請求項3に記載の方法。 - 前記解析は
バイオマーカーの同定、あるいは治療ターゲットとなる免疫実体または該免疫実体を含む細胞の同定のいずれか1つまたは複数を含む、請求項3または8に記載の方法。 - 前記機械学習は、回帰的な手法、ニューラルネットワーク法、サポートベクトルマシン、およびランダムフォレスト等の機械学習アルゴリズムからなる群より選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法をコンピュータに実行させるプログラム。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法をコンピュータに実行させるプログラムを格納した記録媒体。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法をコンピュータに実行させるプログラムを含むシステム。
- 前記抗原特異性または結合モードについて、生体情報と関連付ける工程を包含するステップを包含する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法を用いて、抗原特異性または結合モードが同一である免疫実体を同一のクラスターに分類する工程を包含する、抗原特異性または結合モードのクラスターを生成する方法。
- 請求項15に記載の方法で生成されたクラスターに基づき、前記免疫実体の保有者を既知の疾患または障害あるいは生体の状態と関連付ける工程を包含する、疾患または障害あるいは生体の状態を同定する方法。
- 請求項14に記載の方法に基づいて同定された抗原特異性または結合モードを有する免疫実体を含む、前記生体情報の同定のための組成物。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法に基づいて同定された抗原特異性または結合モードを有する免疫実体を含む、疾患または障害あるいは生体の状態を診断するための組成物。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法に基づいて同定されたエピトープに対する免疫実体を含む、疾患または障害あるいは生体の状態を治療または予防するための組成物。
- 前記組成物はワクチンを含む、請求項19に記載の組成物。
- 本願明細書に記載の発明。
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