JP6778932B2 - 免疫実体クラスタリングソフトウェア - Google Patents
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Description
(1)第一の免疫実体(immunological entity)および第二の免疫実体について、結合するエピトープが同一か異なるかを分類する方法であって、該方法は、
(A)該第一の免疫実体および該第二の免疫実体のアミノ酸配列の保存領域を同定するステップと、
(B)該第一の免疫実体および該第二の免疫実体の三次元構造モデルを作成するステップと、
(C)該三次元構造モデルにおいて該第一の免疫実体の該保存領域と該第二の免疫実体の該保存領域とを重ね合わせるステップと、
(D)該重ね合わせ後の該三次元構造モデルにおいて、該第一の免疫実体の非保存領域と該第二の免疫実体の非保存領域との類似度を決定するステップと、
(E)該類似度に基づいて、該第一の免疫実体と結合するエピトープと該第二の免疫実体と結合するエピトープが同一か異なるかを判定するステップと
を包含する、方法。
(1A)前記保存領域はフレームワーク領域またはその一部を含み、前記非保存領域は相補性決定領域(CDR)またはその一部を含む、項目1に記載の方法。
(1B)前記第一の免疫実体の保存領域と前記第二の免疫実体の保存領域とは、対応関係にある、項目1または1Aに記載の方法。
(2)前記免疫実体は抗体、抗体の抗原結合断片、B細胞受容体、B細胞受容体の断片、T細胞受容体、T細胞受容体の断片、キメラ抗原受容体(CAR)、またはこれらのいずれかまたは複数を含む細胞である、項目1、1Aまたは1Bに記載の方法。
(3)前記保存領域の同定は、Kabat、Chotia、改変Chotia、IMGTおよびHonneggerからなる群より選択される番号付け手法に基づいて行われる、項目1、1A、1Bまたは2に記載の方法。
(4)前記三次元構造モデルは、ホモロジーモデリング手法、分子動力学計算、フラグメントアセンブリ、モンテカルロシミュレーション、エネルギー最小化手法(焼きなまし法等)およびそれらのコンビネーションからなる群より選択されるモデリング手法によって
行われる、項目1、1A、1B、2または3に記載の方法。
(5)前記重ね合わせは、最小二乗法、行列対角化、特異値分解による平均二乗誤差の最小化、または動的計画法に基づく構造類似度のスコアの最適化からなる群より選択される手法に基づいて行われる、項目1、1A、1Bまたは2〜4のいずれかに記載の方法。
(6)前記重ね合わせは、1オングストローム以内の誤差で行われる、項目1、1A、1Bまたは2〜5のいずれかに記載の方法。
(7)前記類似度の決定において、同一残基の定義がなされる、項目1、1A、1Bまたは2〜6のいずれかに記載の方法。
(8)前記同一残基の定義はアラインメントに基づいて行われる、項目7に記載の方法。(9)前記アラインメントは、
A)与えられたCDR対のすべてのアミノ酸残基の構造類似度行列を計算する工程、およ
び
B)動的計画法に基づいて整列させる工程を包含し、
ここで、該CDR対の2つのCDRの座標をr1およびr2で表す場合、任意の2つの残基kおよびlの類似度Sklは以下のように定義され、
タである、項目8に記載の方法。
(10)前記座標として、Cα原子または重心座標が使用される、項目9に記載の方法。
(11)前記類似度を表現する手法は、
以下:
(A)
(B)アミノ酸のアライメントを、グローバルな配列アライメント手法を用いて計算することを包含する、項目1、1A、1Bまたは2〜10のいずれかに記載の方法。
(12)前記類似度は、長さの違い、配列類似度および三次元構造類似度の少なくとも1つに基づいて決定される、項目1、1A、1Bまたは2〜11のいずれかに記載の方法。
(13)前記類似度は、少なくとも三次元構造類似度を含む、項目1、1A、1Bまたは2〜12のいずれかに記載の方法。
(14)前記類似度は、回帰的な手法、ニューラルネットワーク法や、サポートベクトルマシン、ランダムフォレストといった機械学習アルゴリズムからなる群より選択される、項目1、1A、1Bまたは2〜13のいずれかに記載の方法。
(15)項目1、1A、1Bまたは2〜14のいずれかに記載の方法をコンピュータに実行させるプログラム。
(16)項目1、1A、1Bまたは2〜14のいずれかに記載の方法をコンピュータに実行させるプログラムを格納した記録媒体。
(17)項目1、1A、1Bまたは2〜14のいずれかに記載の方法をコンピュータに実行させるプログラムを含むシステム。
(18)項目1、1A、1Bまたは2〜14のいずれかに記載の方法で同定された構造を有するエピトープまたは免疫実体結合物(例えば、抗原)。
(19) 前記エピトープについて、生体情報と関連付ける工程を包含するステップを包含する、項目1、1A、1Bまたは2〜14のいずれかに記載の方法。
(19A)前記分類したエピトープを同定する工程をさらに包含する、項目1、1A、1B、2〜14または19のいずれかに記載の方法。
(19B)前記同定は、アミノ酸配列の決定、三次元構造の同定、三次元構造以外の構造上の同定、および生物学的機能の同定からなる群より選択される少なくとも1つを含む、項目19Aに記載の方法。
(19C)前記同定は、前記エピトープの構造を決定することを含む、項目19Aまたは19Bに記載の方法。
(20)項目1、1A、1B、2〜14、19、19A、19Bまたは19Cのいずれかに記載の分類方法を用いて、結合するエピトープが同一である免疫実体を同一のクラスターに分類する工程を包含する、エピトープのクラスターを生成する方法。
(20A)前記免疫実体を、その特性および既知の免疫実体との類似性からなる群より選択される少なくとも1つの評価項目を評価し、所定の基準を満たした免疫実体を対象に前記クラスター分類を行うことを特徴とする、項目20に記載の方法。
(20B)複数の前記エピトープが同一である場合、該エピトープの三次元構造が少なくとも一部重複すると判断される、項目20または20Aに記載の方法。
(20C)複数の前記エピトープが同一である場合、該エピトープのアミノ酸配列が少なくとも一部重複すると判断される、項目20、20Aまたは20Bに記載の方法。
(21)項目20、20A、20Bまたは20Cに記載の方法で生成クラスターに基づき、前記免疫実体の保有者を既知の疾患または障害あるいは生体の状態と関連付ける工程を包含する、疾患または障害あるいは生体の状態の同定法。
(21A)項目20、20A、20Bまたは20Cに記載の方法で生成されたクラスターを一つまたは複数用いて、該クラスターの保有者の疾患または障害あるいは生体の状態を評価する工程を含む、疾患または障害あるいは生体の状態の同定法。
(21B)前記評価は、前記複数のクラスターの存在量の順位および/または存在比に基づく分析、または一定数のB細胞を調べ、その中に興味あるBCRと類似のもの/クラスターがあるかどうかという定量による分析からなる群より選択される少なくとも1つの指標を用いてなされる、項目21Aに記載の方法。
(21C)前記評価は、前記クラスター以外の指標も用いてなされる、項目21Aまたは21Bに記載の方法。
(21D)前記クラスター以外の指標は、疾患関連遺伝子、疾患関連遺伝子の多型、疾患関連遺伝子の発現プロファイル、エピジェネティクス解析、TCRおよびBCRのクラスターの組合せから選択される少なくとも1つを含む、項目21Cに記載の方法。
(21E)前記疾患または障害あるいは生体の状態の同定は、前記疾患または障害あるいは生体の状態の診断、予後、薬力学、予測、代替法の決定、患者層の特定、安全性の評価、毒性の評価、およびこれらのモニタリングからなる群より選択される少なくとも1つを含む、項目21、21A,21B,21Cまたは21Dのいずれかに記載の方法。
(21F)項目19に記載の方法で同定されたエピトープ、および/または項目20に記載の方法で生成されたクラスターを1つまたは複数用いて、疾患または障害あるいは生体の状態の指標となるバイオマーカーの評価を行う工程を含む、該バイオマーカーの評価のための方法。
(21G)項目19、19A,19Bまたは19Cに記載の方法で同定されたエピトープ、および/または項目20、20A、20Bまたは20Cに記載の方法で生成されたクラスターを1つまたは複数用いて、疾患または障害あるいは生体の状態との関連付け、バイオマーカーを決定する工程を含む、該バイオマーカーの同定のための方法。
(22)項目21、21A、21Bまたは21Cに基づいて同定されたエピトープに対する免疫実体を含む、前記生体情報の同定のための組成物。
(22A)項目21、21A、21Bまたは21Cに基づいて同定されたエピトープまたはそれを含む免疫実体結合物(例えば、抗原)を含む、前記生体情報の同定のための組成物。
(23)項目1に基づいて同定されたエピトープに対する免疫実体を含む、項目21に記載の疾患または障害あるいは生体の状態を診断するための組成物。
(23A)項目21、21A、21Bまたは21Cに基づいて同定されたエピトープに対する免疫実体を標的とする物質を含む、項目21に記載の疾患または障害あるいは生体の状態を診断するための組成物。
(23B)項目21、21A、21Bまたは21Cに基づいて同定されたエピトープまたはそれを含む免疫実体結合物(例えば、抗原)を含む、項目21に記載の疾患または障害あるいは生体の状態を診断するための組成物。
(24)項目1、1A、1B、2〜14、19、19A、19Bまたは19Cのいずれかに記載の方法に基づいて同定されたエピトープに対する免疫実体を含む、項目21に記載の疾患または障害あるいは生体の状態を治療または予防するための組成物。
(24A)前記免疫実体は、抗体、抗体の抗原結合断片、T細胞受容体、T細胞受容体の断片、B細胞受容体、B細胞受容体の断片、キメラ抗原受容体(CAR)、これらのいずれか
または複数を含む細胞(例えば、キメラ抗原受容体(CAR)を含むT細胞)からなる群より
選択される、項目22、22A、23、23A,23Bまたは24のいずれか1項に記載
の組成物。
(24B)項目21に基づいて同定されたエピトープに対する免疫実体を標的とする物質を含む、項目21に記載の疾患または障害あるいは生体の状態を予防または治療するための組成物。
(24C)項目21に基づいて同定されたエピトープまたはそれを含む免疫実体結合物(例えば、抗原)を含む、項目21に記載の疾患または障害あるいは生体の状態を治療または予防するための組成物。
(25)前記組成物はワクチンを含む、請求24に記載の組成物。
(25A)項目21に基づいて同定されたエピトープに対する免疫実体を含む、疾患または障害あるいは生体の状態を予防または治療するためのワクチンを評価するための組成物。
(26)第一の免疫実体(immunological entity)および第二の免疫実体について、結合するエピトープが同一か異なるかを分類する方法をコンピュータに実行させるコンピュータプログラムであって、該方法は、
(A)該第一の免疫実体および該第二の免疫実体のアミノ酸配列の保存領域を同定するステップと、
(B)該第一の免疫実体および該第二の免疫実体の三次元構造モデルを作成するステップと、
(C)該三次元構造モデルにおいて該第一の免疫実体の該保存領域と該第二の免疫実体の該保存領域とを重ね合わせるステップと、
(D)該重ね合わせ後の該三次元構造モデルにおいて、該第一の免疫実体の非保存領域と該第二の免疫実体の非保存領域との類似度を決定するステップと、
(E)該類似度に基づいて、該第一の免疫実体と結合するエピトープと該第二の免疫実体と結合するエピトープが同一か異なるかを判定するステップと
を包含する、プログラム。
(26A)前記項目に記載される1つまたは複数の特徴をさらに含む、項目26に記載のプログラム。
(27)第一の免疫実体(immunological entity)および第二の免疫実体について、結合するエピトープが同一か異なるかを分類する方法をコンピュータに実行させるコンピュータプログラムを格納した記録媒体であって、該方法は、
(A)該第一の免疫実体および該第二の免疫実体のアミノ酸配列の保存領域を同定するステップと、
(B)該第一の免疫実体および該第二の免疫実体の三次元構造モデルを作成するステップと、
(C)該三次元構造モデルにおいて該第一の免疫実体の該保存領域と該第二の免疫実体の該保存領域とを重ね合わせるステップと、
(D)該重ね合わせ後の該三次元構造モデルにおいて、該第一の免疫実体の非保存領域と該第二の免疫実体の非保存領域との類似度を決定するステップと、
(E)該類似度に基づいて、該第一の免疫実体と結合するエピトープと該第二の免疫実体と結合するエピトープが同一か異なるかを判定するステップと
を包含する、記録媒体。
(27A)前記項目に記載される1つまたは複数の特徴をさらに含む、項目27に記載の記録媒体。
(28)第一の免疫実体(immunological entity)および第二の免疫実体について、結合するエピトープが同一か異なるかを分類するシステムであって、該システムは、
(A)該第一の免疫実体および該第二の免疫実体のアミノ酸配列の保存領域を同定する保存領域同定部と、
(B)該第一の免疫実体および該第二の免疫実体の三次元構造モデルを作成する三次元構造モデル作成部と、
(C)該三次元構造モデルにおいて該第一の免疫実体の該保存領域と該第二の免疫実体の該保存領域とを重ね合わせる重ね合わせ部と、
(D)該重ね合わせ後の該三次元構造モデルにおいて、該第一の免疫実体の非保存領域と該第二の免疫実体の非保存領域との類似度を決定する類似度決定部と、
(E)該類似度に基づいて、該第一の免疫実体と結合するエピトープと該第二の免疫実体と結合するエピトープが同一か異なるかを判定する同一性判定部と
を包含する、システム。
(28A)前記項目に記載される1つまたは複数の特徴をさらに含む、項目28に記載のシステム。
以下に本明細書において特に使用される用語の定義および/または基本的技術内容を適宜説明する。
以下に本発明の好ましい実施形態を説明する。以下に提供される実施形態は、本発明のよりよい理解のために提供されるものであり、本発明の範囲は以下の記載に限定されるべきでないことが理解される。従って、当業者は、本明細書中の記載を参酌して、本発明の範囲内で適宜改変を行うことができることは明らかである。これらの実施形態について、当業者は適宜、任意の実施形態を組み合わせ得る。
1つの局面において、本発明は、第一の免疫実体(immunological entity)および第二の免疫実体について、結合するエピトープが同一か異なるかを分類する方法であって、該方法は、(1)該第一の免疫実体および該第二の免疫実体のアミノ酸配列の保存領域を同定するステップと、(2)該第一の免疫実体および該第二の免疫実体の三次元構造モデルを作成するステップと、(3)該三次元構造モデルにおいて該第一の免疫実体の該保存領域と該第二の免疫実体の該保存領域とを重ね合わせるステップと、(4)該重ね合わせ後の該三次元構造モデルにおいて、該第一の免疫実体の該非保存領域と該第二の免疫実体の該非保存領域との類似度を決定するステップと、(5)該類似度に基づいて、該第一の免疫実体と結合するエピトープと該第二の免疫実体と結合するエピトープが同一か異なるかを判定するステップとを包含する、方法を提供する。
(1)
1.興味ある既知抗体(または他の免疫実体)との類似性により、類似抗体(または他の免疫実体)のみを抜き出す場合。
2.全体、または一部をクラスタリングしたのち、各クラスターの代表またはすべての抗体(または他の免疫実体)と既知抗体(または他の免疫実体)の類似性を評価する場合。
3.単一の抗体(または他の免疫実体)が複数の既知抗体(または他の免疫実体)と類似であると評価された場合には、最も類似度の高いものを選択すべきである。単一クラスターにおいて複数の抗体(または他の免疫実体)が複数の既知抗体(または他の免疫実体)と類似であると評価された場合には、類似度や類似と判断された抗体(または他の免疫実体)の数によって最も妥当な既知抗体(または他の免疫実体)を選択する、またはクラスタリングの閾値を見直し複数のクラスターに分割することが望ましい。
4.興味ある既知抗体(または他の免疫実体)は、目的に応じて1つまたは複数でありうる。抗原(または他の免疫実体結合物)未知の場合には抗原スクリーニングを目的として1,000から数万の既知抗体(または他の免疫実体)を用いることもありうる。
さらに別の局面では、本発明は、本発明の方法で同定された構造を有するエピトープまたは抗原(またはそれに対応する免疫実体結合物)、あるいはそれらのクラスターを提供する。ここで定義されるエピトープ等は、本明細書の<エピトープクラスター化技術>に記載される任意の特徴を有し得、あるいはそれらの技術で同定、分類またはクラスター化されたものでありうる。ここで、クラスターを生成する方法としては、結合するエピトープが同一である免疫実体を同一のクラスターに分類する工程を包含することを挙げることができる。好ましい実施形態では、免疫実体を、その特性および既知の免疫実体との類似性からなる群より選択される少なくとも1つの評価項目を評価し、所定の基準を満たした免疫実体を対象にクラスター分類を行うことができる。ここで採用され得る基準としては、例えば、複数の前記エピトープが同一である場合、該エピトープの三次元構造が少なくとも一部重複することがあり得、あるいは、複数の前記エピトープが同一である場合、該エピトープのアミノ酸配列が少なくとも一部重複してもよい。
1つの局面では、本発明は、本発明の方法を実行させるプログラムを提供する。ここで採用され得る任意の特徴は本明細書の<エピトープクラスター化技術>に記載される任意の特徴またはその組み合わせでありうる。本発明のプログラムは、第一の免疫実体(immunological entity)および第二の免疫実体について、結合するエピトープが同一か異なるかを分類する方法をコンピュータに実行させるコンピュータプログラムであって、該方法は、(A)該第一の免疫実体および該第二の免疫実体のアミノ酸配列の保存領域を同定するステップと、(B)該第一の免疫実体および該第二の免疫実体の三次元構造モデルを作成するステップと、(C)該三次元構造モデルにおいて該第一の免疫実体の該保存領域と該第二の免疫実体の該保存領域とを重ね合わせるステップと、(D)該重ね合わせ後の該三次元構造モデルにおいて、該第一の免疫実体の非保存領域と該第二の免疫実体の非保存領域との類似度を決定するステップと、(E)該類似度に基づいて、該第一の免疫実体と結合するエピトープと該第二の免疫実体と結合するエピトープが同一か異なるかを判定するステップとを包含する、プログラムであり得る。
本発明はまた、実施形態としては、上述の分類またはクラスター化されたエピトープ、ポリペプチド、免疫実体結合物(例えば、抗原;抗原としては、エピトープを含むペプチド等の他、糖鎖等翻訳後修飾を含むもの、DNA/RNAといった核酸、低分子も含まれる)、免疫実体結合物またはクラスターに対して実質的類似性を有するポリペプチドを含む。他の好ましい実施形態としては、上記のいずれかに対して機能的類似性を有するポリペプチドを含む。さらなる実施形態は、本発明は、上述の分類またはクラスター化されたエピトープ、ポリペプチド、免疫実体結合物(例えば、抗原)、またはクラスター、ならびにそれらに対して実質的類似性を有するポリペプチドをコードする核酸を含む。ここで採用され得る任意の特徴は本明細書の<エピトープクラスター化技術>に記載される任意の特徴またはその組み合わせ、あるいはそれらの技術で同定、分類またはクラスター化されたものでありうる。
とができる。
等をマーカーとして同定し、またそれらを利用することができる。
本明細書において用いられる分子生物学的手法、生化学的手法、微生物学的手法、バイオインフォマティクスは、当該分野において公知であり、周知でありまたは慣用される任意のものが使用され得る。
本実施例では、本件で提案した手法を用いて非抗HIV抗体が非常に多く存在する場合にも、抗HIV抗体をエピトープごとにクラスタリングできることを示す。
270個のヒト由来抗HIV抗体をPDBデータベースから入手した。その抗体の名称は以下のリストのとおりである(表中、最初の4桁がPDB ID、5−7桁目はそれぞれ重鎖、軽鎖、抗原の鎖ID.を示す。)。
2b1hHLP 3lh2HLS 3mlrHLP 3mlwHLP 3se8HLG 3se9HLG 4j6rHLG 4janABI 4jb9HLG 4jpvHLG 4jpwHLG 4lspHLG 4lsuHLG 4m62HLS 4rwyHLA 4tvpHLG 4xcfHLP 4xmpHLG 4xnyHLG 4xvtHLG 4ydiHLG 4ydkHLG 4ydlBCA 4yflFIE 5cezHLG 5f96HLG 5f9oHLG
(非HIVセット)
275のヒト由来非抗HIV抗体(PDBデータベースから入手した。凡例は表1と同じである。)
1a2yBAC 1ahwBAC 1bvkBAC 1g7jBAC 1jpsHLT 1orsBAC 2a0lDCA 2eizBAC 3d9aHLC 3l5wBAJ 3l5xHLA 4g6aCDB 4gagHLP 4hs6BAZ 4tsaHLA 4tscHLA 4y5vABC 4y5yABC 最初に全ての抗体は、それぞれのエピトープによって分類される(いわゆる「答え合わせ」の答え)ことを確認した。これらは3次元結晶構造を用いて以下の方法で行った。
ログラムを用いて重ね合わせた。構造類似度のスコアがある閾値より高ければ、式1
*重鎖、軽鎖それぞれのCDR1−3についてアライメントされた長さ
*重鎖、軽鎖それぞれのCDR1−3について長さの差
*重鎖、軽鎖それぞれのCDR1−3についてNERとアライメントされた長さの比
*重鎖、軽鎖それぞれのCDR1−3についてアライメントされた長さあたりの一致している残基の数
*重鎖、軽鎖それぞれのフレームワーク領域のアライメントされた長さ
*重鎖、軽鎖それぞれのフレームワーク領域の長さの差
*重鎖、軽鎖それぞれのフレームワーク領域のNERとアライメントされた長さの比
*重鎖、軽鎖それぞれのフレームワーク領域のアライメントされた長さあたりの一致している残基の数
*重鎖、軽鎖それぞれのフレームワーク領域のNER
ここで、NERは(Nearly equivalent residues)であり、[数7]で示される。
本実施例では、実施例1で構成したPDBデータベースに基づくクラスターを用いて、NGSデータをマッピングし、本発明の予測精度を確認する。
造とのみ繋がる」条件は使用したプログラムにおいて距離標列において全てのPDB構造との距離を調べ最短のものを選択することで定める。この結果、すべてのNGS抗体が実施例1で作成された一つのHIV抗体クラスターに属するいずれかのPDB構造との距離が最短である、すなわち一つのHIV抗体エピトープを認識すると判断された。ここでは、単純に最短距離を持つ基地構造と接続した。実際、これらの新たに入手したNGS抗体配列は実験的に抗HIV抗体であることが示され、本発明の手法の有効性が実証される。
本実施例では、ワクチン接種後の増幅クラスターを同定する。これらのデータは、Wiley et al., Science Trans. Med. 2011,93, 1に記載されているものを応用する。
(1)実施例1で使用したPDB構造を用いてSVMのトレーニングを行った。本実施例ではこれらのうち重鎖の配列一致度が少なくとも90%のもののみをcd-hitを用いて選び出す。重ね合わせ手法、使用した特徴量は実施例1の通りである。ただし、軽鎖の情報は使用しなかった。配列一致度の具体的数値については、適宜変更可能であり、85〜90%程度が良い閾値として採用され得る。
(2)次に、本実施例で使用した抗原に対する既知の抗体構造(例えば、PDBID: 4k2uH、4k4mH、4qexH)との類似性を免疫していないサンプルと免疫サンプル由来の配列それぞれに対して調べる。その結果、免疫後サンプルおよび免疫していないサンプルからそれぞれ3〜5%程度の類似(距離が<0.1)と判定される構造が見つかると推定される(ここで、複数のPDB構造と類似されたものはその分(複数回)カウントする。)。
本実施例ではさらに大きなデータセット(数万配列)の解析結果を示す。本実施例はマラリア原虫の抗原の接種後の人のデータを用いる。全ての配列の構造モデリングを、実施例1に準じてKotai Antibody Builderによって行う。本発明が提案する手法にしたがって、まずそれぞれの構造のフレームワーク領域をRASHプログラムを用いて重ね合わせた上で、各構造対の構造類似度を評価する。
似性スコアである。
本実施例では、サイトメガロウイルス特異的 CD8+T細胞受容体のクラスタリングを行った。
本実施例では、B細胞のスクリーニングの本手法を応用する例を提示する。
興味ある抗体群を同定し、さらに結合能や中和能が高いものを選び出したい場合がある。この場合、本提案手法を用いればより簡便に効率よく興味ある抗体を選び出すことができる。その手法について述べる。
本実施例では、B細胞スクリーニングの2つ目の方法の例を記載する。
本実施例では、疾患特異的マーカーの同定手法例を記載する。
1. N(例えば3)以上の抗GM-CSF BCRクラスターが見つかる。
1b. 1に加えてそれらがレパトア全体の(例えば)1%以上を占める場合。
2. 最も重症度と相関するクラスターがあり、かつ他の複数(2以上)のクラスターが発見される。
2b. それらの量的関係性についても重要なクラスターが最大である、それぞれのサイズがほぼ一定である、等。
本実施例では、B細胞受容体(BCR)を用いて本発明のクラスタリング技術が適切であるかどうかを検証した。ここでは、本発明者らの中心的な仮説は、類似の配列および構造的特徴を有するBCRは、異なる特徴を有するBCRよりも、同一の抗原およびエピトープをより標的にする可能性が高いというものである。
(抗原特異的B細胞のBCR−seqおよび抗体の特徴付け)
大阪大学の黒崎教授において開発された単一のB細胞サンプルからの免疫グロブリン(Ig)遺伝子レパトアおよびIg親和性プロファイリングの組み合わせ分析を可能にする高効率の方法体系を用いた。
次いで、配列データの分析を2段階で実行した:3Dモデリングおよびクラスタリング(図16)。本発明者らは、以下の(BCR3Dモデリング)に記載されるような鋳型の選択方法を用いたこと以外は実施例1に記載したとおり、Kotai Antibody Builderに基づき、3Dモデリング段階の工程を行った ]クラスタリング段階において、本発明者らはまず、配列および構造的特徴を定義し、次いで、これらの特徴を使用して、77個のモデルをPDBから得た43個の既知の抗HABCRと比較し、そして77個のモデル同士で互いに比較した。
ヒト、マウスおよびラット由来の鋳型可変断片(Fv)配列の非重複セットを、以前に記載した対での構造アライメントに由来する制約を使用して、複数アライニングした(Katoh, K. and Standley, D.M. MAFFT multiple sequence alignment software version 7: improvements in performance and usability. Mol Biol Evol 2013;30(4):772−780.)。フレームワーク鋳型に関して、発明者らは、包括的なセットの配列を含めた。CDR鋳型に関して、発明者らは、各鎖タイプ(BCR_L1−3、BCR_H1−3、TCR_A1−3、TCR_B1−3)において、各CDRの各長さに関する別個のサブセットを調製した。目的のCDRに対応する列ならびにCDRのすぐ上流またはすぐ下流4残基におけるギャップは観察されなかった。MSA m(i、j)(式中、iはアライメントされた配列(行)であり、jはアライメント位置(列)である)を考え、発明者らは、鋳型の任意の対間の配列類似度を、以下式
(式中、w(k)は重みベクトルであり、B(i、j)はギャップペナルティとして追加の次元を含むBLOSUM62スコアの行列である)と規定した。重みw(k)は、Sijと、所定の長さの各CDRに関する配列iおよびjの構造類似度との間の最適な結果を達成するために適合された調節可能なパラメータである。換言すると、本発明者らは、Monte Carloと、Theano pysonライブラリにおいて実行された勾配降下経路とを使用して、Sベースのランキングと類似度ベースのランキングとの間の差異を最小化した。
クラスタリングに関して、発明者らは、3つのCDR特徴を検討した:
(a)構造類似度
(b)配列類似度および
(c)長さの差異。
式中、diは2つのモデルにおいてアライメントされた残基中のC−アルファ原子間の距離であり、Nはアライメントの長さであり、d0は定常参照距離である。1つのモデルに関して、構造類似度を6個のCDRに関する平均として規定した。
まず、同一のエピトープを標的化する異なるアミノ酸配列を有する2個より多くのBCRを有する全てのPDBエントリーをクラスタリングした。この結果、60個のエピトープを標的とする399個のBCRを得た。
本発明者らがモデルを互いに比較したとき、高度の類似度を見出した(図19)。特に、抗非ステムBCRの大半は、大きなクラスターを形成し、それは、抗ステムBCRを一切含有しなかった。その内容と一致して、抗ステムBCRのうちの2つは、一緒にクラスター化した。既知の抗ステムBCRの分析によって、このクラスは多様なエピトープおよびBCRを表すことが確認された(「特徴閾値の決定」を参照)。このため、抗ステムBCR間のより低いクラスター化は、実験データと一致している。
以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが、本発明は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。本願は、日本国に2017年9月16日に出願された特願2016−181250に対して優先権主張するものであり、その内容は、本明細書においてその全体が参考として援用される。
Claims (10)
- 第一の免疫実体(immunological entity)および第二の免疫実体について、結合するエピトープが同一か異なるかを分類する方法であって、該方法は、
(1)該第一の免疫実体および該第二の免疫実体のアミノ酸配列の保存領域を同定するステップと、
(2)該第一の免疫実体および該第二の免疫実体の三次元構造モデルを作成するステップと、
(3)該三次元構造モデルにおいて該第一の免疫実体の該保存領域と該第二の免疫実体の該保存領域とを重ね合わせるステップと、
(4)該重ね合わせ後の該三次元構造モデルにおいて、該第一の免疫実体の非保存領域と該第二の免疫実体の非保存領域との類似度を決定するステップと、
(5)該類似度に基づいて、該第一の免疫実体と結合するエピトープと該第二の免疫実体と結合するエピトープが同一か異なるかを判定するステップと
を包含する、方法。 - 前記免疫実体は抗体、抗体の抗原結合断片、B細胞受容体、B細胞受容体の断片、T細胞受容体、T細胞受容体の断片、キメラ抗原受容体(CAR)、またはこれらのいずれかまたは複数を含む細胞である、請求項1に記載の方法。
- 前記類似度の決定において、同一残基の定義がなされる、請求項1に記載の方法。
- 前記類似度は、長さの違い、配列類似度および三次元構造類似度の少なくとも1つに基づいて決定される、請求項1に記載の方法。
- 前記類似度は、少なくとも三次元構造類似度を含む、請求項1に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法をコンピュータに実行させるプログラム。
- 請求項1に記載の方法をコンピュータに実行させるプログラムを格納した記録媒体。
- 請求項1に記載の方法をコンピュータに実行させるプログラムを含むシステム
- 前記エピトープについて、生体情報と関連付ける工程を包含するステップを包含する、請求項1に記載の方法。
- 請求項1または9に記載の分類方法を用いて、結合するエピトープが同一である免疫実体を同一のクラスターに分類する工程を包含する、エピトープのクラスターを生成する方法。
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