JP2019146578A - 脱分化したリプログラミングされた細胞から導出された細胞組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年2月6日に出願された米国特許出願第13/761,078号、表題CELL COMPOSITIONS DERIVED FROM DEDIFFERENTIATED REPROGRAMMED CELLSの優先権を主張し、それは、2010年4月22日に出願された米国特許出願第12/765,714号、表題CELL COMPOSITIONS DERIVED FROM DEDIFFERENTIATED REPROGRAMMED CELLSの一部継続出願であり、それは、米国特許法第119(e)条の下で、2009年4月22日に出願された米国特許仮出願第61/171,759号、表題CELL COMPOSITIONS DERIVED FROM DEDIFFERENTIATED REPROGRAMMED CELLSの優先権を主張する非仮出願であり、それらの開示は参照により完全に本明細書に組み込まれる。
本出願は、電子フォーマットの配列表とともに出願されている。配列表は、2013年1月28日に作成された、CYTHERA068P1.TXTという名称のサイズが8.92Kbのファイルで提供される。配列表の電子フォーマットの情報は、参照により本明細書に完全に組み込まれる。
本明細書に記載される細胞培養組成物のさらなる実施形態は、脱分化した遺伝的にリプログラミングされた細胞から導出された分化した細胞およびERBB受容体チロシンキナーゼ活性化作用物質を含む、in vitroヒト膵臓内胚葉細胞培養物を含む。
本明細書に記載される追加の実施形態は、インスリンを生成する方法に関する。一部のそのような実施形態では、この方法は、(a)脱分化した遺伝的にリプログラミングされた細胞から導出された少なくとも前腸内胚葉細胞培養物および/または少なくともPDX1陰性前腸内胚葉細胞培養物をERBB受容体チロシンキナーゼ活性化作用物質とin vitroで接触させ、それにより、内分泌細胞および非内分泌細胞亜集団を含む膵臓内胚葉細胞集団を生成するステップと、(b)ステップ(a)の膵臓内胚葉細胞集団またはステップ(a)の細胞亜集団をin vivoで移植し、成熟させ、それによりインスリン分泌細胞を得るステップであって、インスリン分泌細胞がグルコース刺激に応答してインスリンを分泌する、ステップとを含む。
本明細書に記載されるさらなる他の実施形態は、インスリンを生成する方法であって、(a)脱分化した遺伝的にリプログラミングされた細胞を、TGFβ受容体ファミリーメンバーを活性化する作用物質を含む第1の培地とin vitroで接触させるステップと、(b)TGFβ受容体ファミリーメンバーを活性化する作用物質を欠く第2の培地でステップ(a)の細胞をin vitroで培養し、それにより、少なくとも前腸内胚葉細胞および/または少なくともPDX1陰性前腸内胚葉細胞を生成するステップと、(c)ステップ(b)の細胞をERBB受容体チロシンキナーゼ活性化作用物質と接触させ、それにより、内分泌細胞および非内分泌細胞亜集団を含む細胞集団を生成するステップと、(d)ステップ(c)の細胞集団またはステップ(c)の細胞亜集団をin vivoで移植し、成熟させ、それによりインスリン分泌細胞を得るステップであって、インスリン分泌細胞がグルコース刺激に応答してインスリンを分泌する、ステップとを含む方法に関する。本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、少なくとも前腸内胚葉細胞、少なくともPDX1陰性前腸内胚葉細胞および/または少なくともPDX1陽性膵臓内胚葉細胞を含む集団を、ERBB受容体チロシンキナーゼ活性化作用物質と接触させ、それにより、in vivoでグルコース応答性インスリン分泌細胞に成熟することが可能な細胞集団を生成することに関する。
本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、少なくとも前腸内胚葉細胞、少なくともPDX1陰性前腸内胚葉細胞および/または少なくともPDX1陽性膵臓内胚葉細胞を含む集団を、ERBB受容体チロシンキナーゼ活性化作用物質およびrhoキナーゼ阻害剤と接触させ、それにより、in vivoでグルコース応答性インスリン分泌細胞に成熟することが可能な細胞集団を生成することに関する。
本明細書で使用される場合、語句「少なくとも前腸内胚葉細胞」、「少なくともPDX1陰性前腸内胚葉細胞」および「少なくともPDX1陽性膵臓内胚葉細胞」は、細胞集団の細胞のいくつかまたは一部が、膵島細胞へのそれらの分化の中で、iPSCから前腸内胚葉細胞またはそれ以上、iPSCからPDX1陰性前腸内胚葉細胞またはそれ以上、および/またはiPSCからPDX1陽性膵臓内胚葉細胞またはそれ以上に分化していることを意味する。
本明細書で使用される場合、細胞集団の細胞に言及するとき、語句「いくつか」および/または「一部」は、細胞集団が、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも95%を超える指定された細胞型の細胞を含むことを意味する。
本明細書で表される数値範囲は、記載されている終点を含み、示された数値範囲の終点間の全ての整数を記載するものであることが理解されよう。
本明細書で使用される場合、「ERBB受容体チロシンキナーゼ活性化作用物質」としては、これだけに限定されないが、ERBB受容体に結合する少なくとも16種の異なるEGFファミリーリガンド:EGF(上皮成長因子)、AGまたはAREG(アンフィレギュリン)、およびTGF−アルファ(形質転換成長因子−アルファ)、Btc(ベータセルリン)、HBEGF(ヘパリン結合性EGF)、およびEreg(エピレギュリン))、ニューレグリン−1、−2、−3および−4(またはヘレグリン−1、−2、−3および−4などのニューグレリン(またはヘレグリン)が挙げられる。しかし、本発明では、4種のERBB受容体のいずれか1つまたはこれらの組合せに結合して、内因性キナーゼドメインの活性化およびその後のリン酸化を導くホモ二量体受容体複合体およびヘテロ二量体受容体複合体の形成を誘導することができる任意のリガンドが意図されている。表11も参照されたい。
本明細書に記載されるインスリンの生成方法の一部の実施形態は、グルコース刺激に応答してインスリンを分泌するインスリン生成細胞にin vivoで成熟することができる膵臓内胚葉細胞を動物に提供することによって、糖尿病の動物を処置するか、動物の血液中のグルコース濃度を制御することを含むことができる。
さらに、時には、膵臓内胚葉細胞は、すぐ上に記載されているPECを指すのではなく、一般に少なくともステージ3およびステージ4型細胞を指して使用される。使用および意味は文脈から明らかになろう。このように多能性幹細胞、ならびに少なくともhES細胞およびhIPS細胞から導出される膵臓内胚葉は、他の内胚葉系の系列細胞型とは、PDX1、NKX6.1、PTF1A、CPA1、cMYC、NGN3、PAX4、ARXおよびNKX2.2マーカーから選択されるマーカーの発現が差次的または高いレベルであるが、膵臓内分泌細胞の特質である遺伝子、例えばCHGA、INS、GCG、GHRL、SST、MAFA、PCSK1およびGLUT1は実質的に発現しないことに基づいて区別される。さらに、NGN3を発現するいくつかの「内分泌前駆細胞」は他の非膵臓構造(例えば、十二指腸)に分化することができる。一実施形態では、本明細書に記載されるNGN3発現内分泌前駆体は、成熟した膵臓系列細胞、例えば膵臓内分泌細胞に分化する。膵臓内胚葉または内分泌前駆細胞集団およびその方法は、米国特許出願第11/773,944号、表題Methods of producing pancreatic hormones、2007年7月5日出願、および米国特許出願第12/107,020号、表題METHODS FOR PURIFYING ENDODERM AND PANCREATIC ENDODERM CELLS DERIVED FORM HUMAN EMBRYONIC STEM CELLS、2008年4月21日出願にも記載され、それらの開示は参照により本明細書に完全に組み込まれる。
本明細書に記載の実施形態は、いかなる1つの型のiPS細胞にも、いかなる1つのiPS細胞の生成方法にも限定されない。種々の方法が存在するので、実施形態は限定的なものではない、またはiPS細胞の生成の効率のレベルに左右される。本明細書に記載の実施形態はiPS細胞の内胚葉系列細胞への分化およびその使用にあてはまる。
本明細書に記載の組成物および方法の複数の実施形態では、これだけに限定されないが、CyT49、CyT212、CyT203、CyT25、(少なくとも本出願の出願時に、ViaCyte Inc.、3550 General Atpmics Court、San Deigo CA 92121から市販されていた)、BGO1、BG02およびMEL1を含めたhESCなどのヒト多能性幹細胞、ならびにiPSC−482c7およびiPSC−603(Cellular Dynamics International、Inc.、Madison、Wisconsin)、ならびにiPSC−G4(以下「G4」)およびiPSC−B7(以下、「B7」)(Shinya Yamanaka、Center for iPS Cell Research、Kyoto University)などの人工多能性幹(iPS)細胞を含めた種々の分化可能な霊長類多能性幹細胞の使用が意図されており、G4およびB7を使用した試験は、本明細書に詳しく記載されている。ある特定のこれらのヒト多能性幹細胞はNational Institutes of Health(NIH)などの国際登録機関に登録され、NIH Human Stem Cell Registryに列挙されている(例えば、CyT49の登録番号は0041である)。他の入手可能な細胞株はstemcells.nih.gov/research/registryのワールドワイドウェブにも見出すことができる。さらに他の細胞株、例えば、BG01およびBGO1vは、それぞれWisconsin International Stem Cell(WISC)Bankの関係団体であるWiCell(登録商標)(カタログ名、BG01)およびATCC(カタログ番号SCRC−2002)によって第三者に販売および配布されている。本明細書に記載の他の細胞株はWiCell(登録商標)またはATCCなどの生物学的リポジトリによって登録または配布されていない場合があるが、そのような細胞株は原理研究者、研究室および/または施設から直接または間接的に公に入手可能である。細胞株および試薬の公開要求は、例えば生命科学の当業者にとっては通例である。一般には、これらの細胞または材料の譲渡は、細胞株または材料の所有者と受取人の間の標準の材料譲渡契約を介する。これらの型の材料譲渡は、特に生命科学における研究環境では頻繁に生じる。実際、出願人は、CyT49(2006)、CyT203(2005)、Cyt212(2009)、CyT25(2002)、BG01(2001)、BG02(2001)、BG03(2001)およびBGOlv(2004)を含めた細胞が導出され特徴付けられた時から、営利および非営利産業パートナーおよび共同研究者とのそのような契約を通じて常套的に細胞の譲渡を受けてきた。前記の一覧の各細胞株の隣の括弧内の年は、細胞株または材料が公的に入手可能かつ不死のものになった(例えば細胞バンクが作製された)年を示し、したがって、組成物を作製するためおよび本明細書に記載の方法を実施するためにこれらの細胞株が樹立された時から別の胚の破壊は実施または要求されていない。
2006年8月、Klimanskayaらは、hESCは単一の割球から誘導することができ、したがって胚を無傷にしておき、それらの破壊を引き起こさないことを実証した。顕微操作技術を使用して各胚から生検を実施し、十九(19)個のES細胞様増生および二(2)個の安定したhESC系が得られた。これらのhESC系は六(6)カ月以上も未分化状態に維持することができ、正常な核型、ならびにOct−4、SSEA−3、SSEA−4、TRA−1−60、TRA−1−81、Nanogおよびアルカリ性ホスファターゼを含む多能性のマーカーの発現を示した。これらのhESCは、in vitroで全て三つ(3つ)の胚性胚葉の誘導体を分化、形成すること、およびin vivoでテラトーマの形で形成することができる。胚の破壊なしで新しい幹細胞系を作製するこれらの方法は、ヒト胚を使用することの倫理上の懸念に対処する。その開示が参照により本明細書に完全に組み込まれる、Klimanskayaら(2006)Nature 444:481〜5頁、Epub 2006年8月23日を参照。しかし、Klimanskayaらは、誘導したhESC系を他のhESCと共培養した。後に、2008年に、Chung Y.らは、hESCとの共培養なしで単一の割球から再びhES細胞系を得ることができた。参照により本明細書に完全に組み込まれる、Chung Y.ら、Cell Stem Cell 2008、2(2)、113〜117頁を参照。したがって、本明細書に記載される組成物および方法、特に人工多能性幹細胞または遺伝的に脱分化した多能性幹細胞に関連するようなそのような組成物および方法は、ヒト胚の破壊を必要としない。
表3および表4は、それぞれ、ある特定のiPSCおよびhESCの包括的ではない一覧であり、研究目的および/または商業目的で世界的に利用可能であり、本発明の方法および組成物での使用に適している。表3および表4の情報は、文献および例えばNational Institutes of Health(NIH)Human Stem Cell Registry、Human Embryonic Stem Cell RegistryおよびUniversity of Massachusetts Medical School、Worcester、Massachusetts、USAにあるInternational Stem Cell Registryを含めた公的に利用可能なデータベースから得られるものである。これらのデータベースは、細胞株が利用可能になり登録が得られた時に定期的に更新されている。
本明細書に記載のヒトiPSC(少なくともiPSC−603およびiPSC−482−c7)はCellular Dynamics International,Inc.(Madison、Wisconsin、USA)により提供されたものである。
一部の実施形態は、胚体内胚葉細胞および最終的には、これだけに限定されないが、前腸内胚葉、膵臓内胚葉、内分泌先駆細胞および/または膵島ホルモン発現細胞を含めた任意の内胚葉系列由来細胞型を、ヒト胚性幹(hES)細胞を出発材料として使用して導出するための方法を対象とする。これらのhES細胞は、桑実胚、胚内部細胞塊または胚の生殖隆起から得られるものを起源とする細胞であってよい。ヒト胚性幹細胞は、当技術分野で公知の方法を使用して、培養物中、実質的な分化を伴わずに多能性の状態で維持することができる。そのような方法は、例えば、米国特許第5,453,357号、同第5,670,372号、同第5,690,926号、同第5,843,780号、同第6,200,806号および同第6,251,671号に記載され、その開示は参照により本明細書に完全に組み込まれる。
最近、ある特定の核リプログラミング因子を使用した試験により、多能性幹細胞または多能性様幹細胞を患者自身の体細胞から導出することが可能になった。これらの細胞は人工多能性幹(iPS)細胞とも称される。本発明では、Shinya Yamanaka、Kyoto Universityにより提供された種々のiPS細胞株について記載されている。しかし、他のiPS細胞株、例えばJames Thomsonら、A1.に記載されているものは本発明によるものである。参照により本明細書に完全に組み込まれる、米国特許出願公開第20090047263号、国際公開WO2005/80598、米国特許出願公開第20080233610号および国際公開WO2008/11882を参照されたい。したがって、本明細書で使用される場合、「人工多能性幹(iPS)細胞」とは、他の多能性幹細胞、例えばhES細胞、hEG細胞、pPS(霊長類多能性幹)細胞、単為発生細胞などと同様の性質を有する細胞を意味する。
個々の細胞をポリマー足場、マトリックスおよび/またはゲルに播種することに基づく、以前に公知の組織工学の方法とは対照的に、本明細書に記載の実施形態では、多能性幹細胞から形成された細胞凝集懸濁液、単一細胞懸濁液またはそれから導出された分化した単一細胞懸濁液を使用することができる。幹細胞凝集懸濁液の処理および/または製造ならびにその細胞の分化の方法は、国際出願PCT/US2007/062,755およびPCT/US2008/082,356に記載され、それらは参照により完全に本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載の方法によって生成する細胞組成物は、多能性幹細胞、前原条、中内胚葉、胚体内胚葉、前腸内胚葉、PDX1陽性前腸内胚葉、PDX1陽性膵臓内胚葉またはPDX1/NKX6.1共陽性膵臓内胚葉、内分泌先駆体またはNGN3/NKX2.2共陽性内分泌先駆体、およびホルモン分泌内分泌細胞またはINS、GCG、GHRL、SST、PP単独陽性内分泌細胞を含む細胞培養物を含み、培養物中の細胞の少なくとも約5〜90%が、生成された前原条、中内胚葉、胚体内胚葉、前腸内胚葉、PDX1陽性前腸内胚葉、PDX1陽性膵臓内胚葉またはPDX1/NKX6.1共陽性膵臓内胚葉、内分泌先駆体またはNGN3/NKX2.2共陽性内分泌先駆体、およびホルモン分泌内分泌細胞またはINS、GCG、GHRL、SST、PP単独陽性内分泌細胞である。
本明細書に記載の方法を使用して、他の細胞型を実質的に含まない、栄養外胚葉細胞を含む組成物を生成することができる。本明細書に記載の一部の実施形態では、本明細書に記載の方法によって生成する栄養外胚葉細胞集団または細胞培養物では、HAND1、Eomes、MASH2、ESXL1、HCG、KRT18、PSG3、SFXN5、DLX3、PSX1、ETS2、およびERBB遺伝子からなる群から選択されるマーカーの発現が、非栄養外胚葉細胞または細胞集団におけるHAND1、Eomes、MASH2、ESXL1、HCG、KRT18、PSG3、SFXN5、DLX3、PSX1、ETS2、およびERBBの発現レベルと比較して実質的に高い。
本明細書に記載の方法を使用して、他の細胞型を実質的に含まない、前原条細胞を含む組成物を生成することができる。本明細書に記載の一部の実施形態では、本明細書に記載の方法によって生成する前原条細胞集団または細胞培養物は、FGF8マーカー遺伝子および/またはNODALマーカー遺伝子を、BRACHURY低、FGF4低、SNAI1低、SOX17低、FOXA2低、SOX7低およびSOX1低と比較して実質的に発現する。
本明細書に記載の方法を使用して、他の細胞型を実質的に含まない、胚体外細胞を含む組成物を生成することができる。原始内胚葉細胞、近位内胚葉細胞および遠位内胚葉細胞は胚体外細胞である。原始内胚葉細胞は近位内胚葉細胞および遠位内胚葉細胞を生じる。近位内胚葉細胞は、卵黄嚢の一部を形成する内胚葉細胞である。近位内胚葉細胞は、栄養分の取り込みおよび輸送の両方において機能する。遠位内胚葉細胞は、ライヘルト膜として公知の胚体外組織と近接している。遠位内胚葉細胞の役割のうちの1つは、基底膜の構成成分の生成である。まとめると、近位内胚葉細胞および遠位内胚葉細胞は、多くの場合、胚体外内胚葉と称されるものを形成する。名称に示されている通り、胚体外内胚葉細胞は発生の間に形成される胚構造を生じない。対照的に、本明細書に記載の胚体内胚葉細胞および他の内胚葉系列または膵臓の系列細胞は、胚性であるまたは胚細胞から導出されたものであり、胚発生の間に形成される腸管から導出された組織を生じる。本明細書に記載の一部の実施形態では、本明細書に記載の方法によって生成する胚体外細胞集団または細胞培養物では、SOX7遺伝子、SOX17遺伝子、THBD遺伝子、SPARC遺伝子、DAB1遺伝子、FTNF4alpha遺伝子またはAFP遺伝子からなる群から選択されるマーカーの発現が、少なくとも、他の細胞型または細胞集団、例えば胚体内胚葉では発現されないSOX7、SOX17、THBD、SPARC、DAB1、またはAFPの発現レベルと比較して実質的に高い。
本明細書に記載の方法を使用して、他の細胞型を実質的に含まない、中内胚葉細胞を含む組成物を生成することができる。本明細書に記載の一部の実施形態では、本明細書に記載の方法によって生成する中内胚葉細胞集団または細胞培養物は、FGF4、SNAI1、MIXL1および/またはWNT3マーカー遺伝子からなる群から選択されるマーカーの発現が、SOX17低、CXCR4低、FOXA2低、SOX7低およびSOX1低と比較して実質的に高い。
一部の実施形態では、スクリーニング方法を使用して、ヒト多能性幹細胞、人工多能性幹細胞、前原条細胞、中内胚葉細胞、胚体内胚葉細胞、前腸内胚葉またはPDX1陰性前腸内胚葉細胞、PDX1陽性前腸内胚葉またはPDX1陽性膵臓内胚葉細胞または膵臓前駆細胞、内分泌先駆細胞、および/または内分泌細胞などの多能性細胞、多分化能細胞および/または分化した細胞などのある特定の細胞集団を得る。次いで、細胞集団に候補分化因子をもたらす。候補分化因子をもたらす前またはそれとほぼ同時である第1の時点で、マーカーの発現を決定する。あるいは、候補分化因子をもたらした後にマーカーの発現を決定することができる。第1の時点の後であり、かつ候補分化因子を細胞集団にもたらすステップの後である第2の時点で、同じマーカーの発現を再度決定する。候補分化因子が膵臓先駆細胞の分化を促進することができるかどうかを、第1の時点におけるマーカーの発現と第2の時点におけるマーカーの発現を比較することによって決定する。第2の時点におけるマーカーの発現が第1の時点におけるマーカーの発現と比較して増加または減少した場合、当該候補分化因子は膵臓前駆細胞の分化を促進することができることになる。
多能性細胞から多分化能細胞、多分化能細胞から膵臓前駆体またはホルモン内分泌細胞などのさらに多分化能の細胞または分化した細胞への進行は、内分泌細胞における島ホルモンの発現およびプロインスリンからインスリンおよびCペプチドへのプロセシングなどの、遺伝子マーカーおよび表現型マーカーを含めた特定の細胞に特有のマーカーの発現を決定することによってモニタリングすることができる。いくつかのプロセスでは、ある特定のマーカーの発現を、マーカーが存在するかしないかを検出することによって決定する。あるいは、ある特定のマーカーの発現は、細胞培養物または細胞集団の細胞中でマーカーが存在するレベルを測定することによって決定することができる。例えば、ある特定のプロセスでは、未成熟膵島ホルモン発現細胞に特有のマーカーの発現、ならびに多能性細胞、胚体内胚葉、前腸内胚葉、PDX1陽性前腸内胚葉、内分泌先駆体、胚体外内胚葉、中胚葉、外胚葉、成熟膵島ホルモン発現細胞および/または他の細胞型に特有のマーカーの有意な発現の欠如を決定する。
特定の内胚葉系列および膵臓内胚葉系列細胞の生成のための方法が本明細書で提供され、関連出願、例えば2007年7月5日に出願の米国特許出願第11/773,944号、表題METHODS OF PRODUCING PANCREATIC HORMONESの別の箇所で述べられ、それは2007年3月2日に出願の米国特許出願第11/681,687号、表題ENDOCRINE PRECURSOR CELLS,PANCREATIC HORMONE−EXPRESSING CELLS AND METHODS OF PRODUCTIONの一部継続出願であり、それらは参照により本明細書に完全に組み込まれる。
一部のプロセスでは、胚体内胚葉への分化は、胚体内胚葉への分化を促進するのに十分な量でTGFβスーパーファミリーの成長因子を多能性細胞培養物に供給することによって達成される。胚体内胚葉の生成のために有益であるTGFβスーパーファミリーの成長因子は、Nodal/アクチビン、GDF−8、−9、−10、−11等またはBMPサブグループから選択される。一部の好ましい分化プロセスでは、成長因子は、Nodal、アクチビンA、アクチビンB、GDF−8、GDF−11およびBMP4からなる群から選択される。さらに、成長因子Wnt3a、他のWntファミリーメンバー、およびWnt経路アクチベータが胚体内胚葉細胞の生成のために有益である。ある特定の分化プロセスでは、前述の成長因子のいずれかの組合せを使用することができる。この方法および他の方法は米国特許第7,510.876号に詳細に記載され、それは参照により完全に本明細書に組み込まれる。
胚体内胚葉細胞は、PDX1陰性前腸内胚葉細胞を生成するこれらの細胞のさらなる分化によって、膵臓分化の方向に特定化することができる。本明細書に記載される分化プロセスの一部では、胚体内胚葉細胞を含む細胞培養物ならびに濃縮または精製された細胞集団は、PDX1陰性前腸内胚葉細胞を含む細胞培養物および/または濃縮された細胞集団へのさらなる分化のために使用することができる。
PDX1陰性前腸内胚葉細胞は、PDX1陽性前腸内胚葉細胞またはPDX1陽性膵臓内胚葉またはそれらの等価物を生成するこれらの細胞のさらなる分化によって、膵臓分化の方向にさらに特定化することができる。本明細書に記載される分化プロセスの一部では、胚体内胚葉細胞を含む細胞培養物ならびに濃縮または精製された細胞集団は、PDX1陽性前腸内胚葉細胞を含む細胞培養物および/または濃縮された細胞集団へのさらなる分化のために使用することができる。
PDX1陽性膵臓内胚葉または「膵臓上皮」またはより一般に膵臓前駆体の生成および組成物は、2008年7月2日に出願の米国特許出願第12/167,227号、表題METHODS OF PRODUCING PANCREATIC HORMONESに詳細に記載され、それは米国特許第7,534,608号として2009年5月19日に公布された。第12/167,227号出願は、2007年7月5日に出願の米国特許出願第11/773,944号、表題METHODS OF PRODUCING PANCREATIC HORMONESの継続出願であり、それは2007年3月2日に出願の米国特許出願第11/681,687号、表題ENDOCRINE PRECURSOR CELLS,PANCREATIC HORMONE−EXPRESSING CELLS AND METHODS OF PRODUCTIONの一部継続出願である。これらの出願の各々の開示は、参照により完全に本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載される一部の実施形態は、多能性細胞から開始して内分泌先駆細胞を生成する方法に関する。上記の通り、内分泌先駆細胞は、最初に多能性細胞を分化させて胚体内胚葉細胞を生成し、次に胚体内胚葉細胞をさらに分化させてPDX1陽性前腸内胚葉細胞を生成することによって生成することができる。そのような実施形態では、PDX1陽性前腸内胚葉細胞は、多分化能内分泌先駆細胞にさらに分化し、それはヒト膵島ホルモン発現細胞に分化することが可能である。
本明細書に記載される実施形態は、多能性細胞から開始して未熟な膵島ホルモン発現細胞を生成する方法に関する。上記の通り、未熟な膵島ホルモン発現細胞は、最初に多能性細胞を分化させて胚体内胚葉細胞を生成し、胚体内胚葉細胞を分化させて前腸内胚葉細胞を生成し、前腸内胚葉を分化させてPDX1陽性前腸内胚葉細胞を生成し、次にPDX1陽性前腸内胚葉細胞をさらに分化させて内分泌先駆細胞を生成することによって生成することができる。一部の実施形態では、内分泌先駆細胞を未熟な膵島ホルモン発現細胞にさらに分化させることによって、そのプロセスを継続する。
一部の実施形態では、上記のin vitroで導出された膵臓前駆細胞またはPDX−1陽性膵臓内胚葉型細胞またはその等価物を哺乳動物対象に移植する。これらの方法は、国際出願第PCT/US2007/015536号、表題「METHODS OF PRODUCING PANCREATIC HORMONES」に詳しく記載され、それは参照により本明細書に完全に組み込まれる。好ましい実施形態では、哺乳動物対象はヒト対象である。特に好ましい対象は、生理的に高い血中グルコース濃度に応答して十分なレベルのインスリンを生成する対象の能力が限定される状態を有すると同定された対象である。任意の特定の哺乳動物種についての生理的に高い血中グルコースレベルを構成する血中グルコースレベルの範囲は、当業者には容易に決定することができる。認識される疾患または状態をもたらすいかなる持続的な血中グルコースレベルも、生理的に高い血中グルコースレベルとみなされる。
一部の実施形態では、本明細書に記載の多能性細胞、多分化能細胞および分化した細胞組成物を生物学的および/または非生物学的機械デバイスに封入することができ、封入されたデバイスにより、細胞組成物が宿主から分離および/または隔離される。
膜を介した細胞外シグナルの伝達により細胞調節に影響を及ぼし、今度はそれにより、細胞内の生化学的な経路をモジュレートすることができる。タンパク質のリン酸化は、細胞内シグナルが分子から分子へ伝搬され、最終的に細胞の応答がもたらされる1つの経過を表すものである。これらのシグナルトランスダクションカスケードは、高度に調節されており、多くの場合、多くのプロテインキナーゼおよびホスファターゼが存在することによって証明されるように、重複している。ヒトにおいて、タンパク質チロシンキナーゼは、糖尿病、がんを含めた多くの病態の進行において重要な役割を有することが分かっていることが報告されており、また、多種多様な先天性の症候群に関連付けられている。セリントレオニンキナーゼ、例えばRhoキナーゼは、阻害された場合に、糖尿病、がん、および種々の炎症性心血管障害およびAIDSを含めたヒト疾患の治療と関連し得る酵素のクラスである。現在までに同定されている大多数の阻害剤は、ATP結合部位で作用する。そのようなATP競合阻害剤は、ATP結合部位のあまり保存されていない領域を標的とするそれらの能力による選択性が実証されている。
さらに別の実施形態では、TGFβ受容体ファミリーメンバーを活性化する作用物質は、成長因子のTGFβスーパーファミリーのメンバーを含み、本明細書に記載されている。本明細書で使用される場合、「TGFβスーパーファミリーメンバー」またはその等価物とは、TGFβ1、TGFβ2、TF−β3、GDF−15、GDF−9、BMP−15、BMP−16、BMP−3、GDF−10、BMP−9、BMP−10、GDF−6、GDF−5、GDF−7、BMP−5、BMP−6、BMP−7、BMP−8、BMP−2、BMP−4、GDF−3、GDF−1、GDF11、GDF8、アクチビンβC、βΕ、βΑおよびβΒ、BMP−14、GDF−14、MIS、インヒビンアルファ、Lefty1、Lefty2、GDNF、ニュールツリン(Neurteurin)、パーセフィンおよびアルテミンなどのサブファミリーを含めた30種を超える構造的に関連するタンパク質を指す。Changら(2002)Endocrine Rev.23(6):787−823を参照されたい。
胚体内胚葉および内胚葉中間体を経た膵臓の前駆体および内分泌細胞へのヒトiPS細胞の分化
膵臓前駆体、内分泌前駆体およびホルモン発現内分泌細胞などの膵臓細胞型の集団を生成するために、約2週(または14日)にわたる四(4)ステージ手順を使用して、懸濁凝集体でヒト人工多能性幹(iPS)細胞を分化させた。本明細書で用いたヒトiPS細胞系は、S.Yamanaka、京都大学、日本およびCellular Dynamics International,Inc.(CDI)によって提供された。
Rhoキナーゼ阻害剤は、iPS細胞の成長、生存、増殖および細胞間接着を促進する
様々なhESおよびiPS細胞系を分化させる方法は、実質的にここで、および実施例1に記載される通りである。分化の間の成長、生存、増殖および細胞間接着を増強および促進するために、ステージ1、2、3、4および5について記載される培養条件に加えて、アポトーシス阻害剤および/またはRhoキナーゼもしくはROCK阻害剤を培地に加えた。一般的に約10μΜのRhoキナーゼ阻害剤、例えばY−27632を、各ステージで細胞培養に加えた。あるいは、少なくともステージ1および2、ならびにステージ4および5、またはその任意の組合せでRhoキナーゼ阻害剤を加えた。分化したiPS懸濁液(凝集体)細胞培養の形態および遺伝子マーカー発現プロファイルは、hES細胞から導出された懸濁細胞培養のそれに実質的に類似する。
iPS導出膵臓前駆体の封入
現在まで、iPS細胞の生成方法およびiPS細胞の生成のための供給源が報告されている。しかし、特定の疾患、例えば糖尿病を治療するための細胞療法での潜在的使用のための、任意の機能性分化細胞への任意のiPS細胞の分化に関する十分な記載はない。
膵臓前駆体およびホルモン分泌細胞組成物
それぞれ表5a、5bおよび6に示すように、フローサイトメトリーを用いて、分化したhIPS細胞集団を、PDX1陽性の膵臓内胚葉または膵臓前駆細胞(ステージ4);および内分泌または内分泌先駆細胞(ステージ5)の含有量について分析した。表5bは表5aのそれと同じデータセットであるが、比較のために表9のそれと同様に提示する。全体のPDX1+およびNKX6.1+数はNKX6.1+/PDX1+/CHGA−細胞集団(表5aの第5列)のそれと重複するので、表5a集団は互いと重複する、例えば全細胞数は100%を超える。表5bはPDX1+だけおよび三重陰性(残留)データを含み、それは表5aでは示されない。in vivo機能を判定するために、これらのiPEC移植片の特定のもの、ならびに実質的に類似の処方を使用する他のものを動物に移植したが、ヒト血清Cペプチドのレベルはどの潜在的治療目的のためにも十分に安定的でなかった(データは示さず)。示す値は、所与の集団に属する全細胞の百分率である。懸濁細胞凝集体中にある膵臓前駆体(NKX6.1(+)/PDX1(+)/クロモグラニンA(−))の数およびNKX6.1+/PDX1−/CHGA−の非常に小さい集団は、hES細胞から導出された膵臓前駆細胞懸濁凝集体で観察されたものと一致し、2008年11月4日に出願された米国特許出願12/264,760、表題STEM CELL AGGREGATE SUSPENSION COMPOSITIONS AND METHODS OF DIFFERENTIATION THEREOFに記載され、参照により本明細書に完全に組み込まれる通り、ESCステージで凝集した。内分泌物および/または内分泌先駆細胞のレベルも、参照により本明細書に完全に組み込まれる2008年4月8日に出願された米国特許出願12/107,020、表題METHODS FOR PURIFYING ENDODERM AND PANCREATIC ENDODERM CELLS DERIVED FROM HES CELLS中のhES由来の細胞培養物で得られたものと実質的に一致していた。hES由来の細胞の懸濁凝集体と同様に、分化の特定のステージ(例えば、ステージ4)で培地中の異なる成長因子の濃度を変化させることは、膵臓内胚葉、内分泌、PDX1陽性の内胚葉または非膵臓細胞型の特定の集団を増加および/または減少させるはずである。
PEC受容体チロシンキナーゼ
上記の方法は、上記のSchulzら(2012)をもとにした下の表7に記載されるものと実質的に同じである。本明細書に記載されるこれらおよび他の方法は、それらの開示は参照により本明細書に完全に組み込まれる米国特許第7,964,402号;第8,211,699号;第8,334,138号;第8,008,07号;および第8,153,429号等の、出願人の多くの特許および非特許公開文書に見出すことができる。
ヘレグリンおよびFGF2成長因子は、hESC組成物から導出されたPECに影響を及ぼす
上の実施例5に記載のように特定の条件下で特定のRTKが活性化(またはリン酸化)されることを実証したRTK分析を考慮し、また、少なくともERBB2およびERBB3がPECで活性化される(ステージ1〜4から13日間の分化後に)ようであったので、出願人はステージ3および4の細胞に適用したときのヘレグリンの影響を判定しようと努めた。
ヘレグリンによるiPS由来の細胞培養物の処置によってPECのin vivo移植片機能を向上させる方法
iPECを生成するためにiPSCに適用したときの表7による方法は、動物で安定したin vivo機能を提供しなかったので、出願人はiPEC生成のための他の方法を探索した。表7に示す標準方法の変更としては、限定されずに以下のものが挙げられる:任意のiPSCの継代回数の最適化;BMPシグナル伝達のレベルをモジュレートすること;増大および分化の間のiPSC懸濁凝集パラメータをモジュレートすること(例えばせん断力、回転速度等);成長因子、例えばWnt、アクチビンおよびrhoキナーゼ阻害剤の濃度、使用時期および使用期間の最適化;ならびに、分化プロトコルの1から4の様々なステージでの、細胞の量、増殖、分化、生存等を向上させるための候補としての他の成長因子による処置(例えばERBBリガンド)。ステージ1〜4の間のiPSCの分化方法をどのように最適化することができるか判断するために、これらの多くの反復実験を単独で、または組合せで検証した。そのような最適化された分化方法は、移植したときに、hESCについて観察および報告されたものに類似した安定したグルコース応答性インスリン分泌細胞をin vivoでもたらしたiPEC集団を生成する。下の表10は、後にin vivoでグルコース応答性島細胞に成熟するiPECにiPSCを分化させることが実証された、ヘレグリンの有る無しのベースライン条件を記載する。ベースライン条件は、ヘレグリンがステージ3および4で加えられたこと以外、本明細書の実施例1、2および5ならびに表7に記載されるものに類似していた。30ng/mLのΗrg1βを使用したが、10ng/mLから50ng/mLの濃度、または50ng/mLを超える濃度でさえも適する。さらに、実施例2に記載の通り、Rhoキナーゼ阻害剤、Yー27632の添加が分化培養で維持された。
実施形態1.in vitroヒト膵臓内胚葉細胞培養物。
実施形態2.膵臓内胚葉細胞が多能性細胞から導出される、実施形態1に記載の細胞培養物。
実施形態3.細胞培養物がERBBチロシンキナーゼ受容体活性化作用物質と接触している、実施形態1または2に記載の細胞培養物。
実施形態4.ERBBチロシンキナーゼ受容体活性化作用物質が、EGF(上皮成長因子)、AREG(アンフィレグリン)、TGF−アルファ(トランスフォーミング成長因子−アルファ)、Btc(ベータセルリン)、HBEGF(ヘパリン結合EGF)、Ereg(エピレグリン)、ニューレグリンまたはヘレグリンである、実施形態3に記載の細胞培養物。
実施形態5.膵臓内胚葉細胞が膵臓前駆細胞および複数ホルモン性内分泌細胞を含む、実施形態1〜4のいずれか1つに記載の細胞培養物。
実施形態6.膵臓前駆細胞がNKX6.1を発現するがCHGAを発現しない、実施形態5に記載の細胞培養物。
実施形態7.複数ホルモン性内分泌細胞がCHGAを発現する、実施形態5に記載の細胞培養物。
実施形態8.膵臓内胚葉細胞がCHGA陽性およびCHGA陰性細胞を含む、実施形態1〜4のいずれか1つに記載の細胞培養物。
実施形態9.膵臓内胚葉細胞の少なくとも30%はCHGA陰性細胞である、実施形態1〜8のいずれか1つに記載の細胞培養物。
実施形態10.膵臓内胚葉細胞の少なくとも50%はPDX1陽性細胞である、実施形態1〜9のいずれか1つに記載の細胞培養物。
実施形態11.ERBBチロシンキナーゼ受容体活性化作用物質がヘレグリン−4である、実施形態3に記載の細胞培養物。
実施形態12.線維芽細胞成長因子(FGF)と接触している、実施形態1〜11のいずれか1つに記載の細胞培養物。
実施形態13.FGFがFGF−7である、実施形態12に記載の細胞培養物。
実施形態14.ERBBチロシンキナーゼ受容体活性化作用物質およびFGFと接触している、実施形態1〜13のいずれか1つに記載の細胞培養物。
実施形態15.ERBBチロシンキナーゼ受容体活性化作用物質およびrhoキナーゼ阻害剤と接触している、実施形態1〜15のいずれか1つに記載の細胞培養物。
実施形態16.ERBBチロシンキナーゼ受容体活性化作用物質、FGFおよびrhoキナーゼ阻害剤と接触している、実施形態1〜16のいずれか1つに記載の細胞培養物。
実施形態17.in vitroヒト膵臓内胚葉集団。
実施形態18.膵臓内胚葉細胞が多能性細胞から導出される、実施形態17に記載の細胞集団。
実施形態19.多能性細胞がヒト胚性幹細胞または脱分化した遺伝的にリプログラミングされた細胞である、実施形態18に記載の細胞集団。
実施形態20.細胞培養物がERBBチロシンキナーゼ受容体活性化作用物質と接触している、実施形態17〜19のいずれか1つに記載の細胞集団。
実施形態21.ERBBチロシンキナーゼ受容体活性化作用物質が、EGF(上皮成長因子)、AREG(アンフィレグリン)、TGF−アルファ(トランスフォーミング成長因子−アルファ)、Btc(ベータセルリン)、HBEGF(ヘパリン結合EGF)、Ereg(エピレグリン)、ニューレグリンまたはヘレグリンである、実施形態20に記載の細胞集団。
実施形態22.膵臓内胚葉細胞が膵臓前駆細胞および複数ホルモン性内分泌細胞を含む、実施形態17〜21のいずれか1つに記載の細胞集団。
実施形態23.膵臓前駆細胞がNKX6.1を発現するがCHGAを発現しない、実施形態22に記載の細胞集団。
実施形態24.複数ホルモン性内分泌細胞がCHGAを発現する、実施形態22に記載の細胞集団。
実施形態25.膵臓内胚葉細胞がCHGA陽性およびCHGA陰性細胞を含む、実施形態17〜24のいずれか1つに記載の細胞集団。
実施形態26.膵臓内胚葉細胞の少なくとも30%はCHGA陰性細胞である、実施形態17〜25のいずれか1つに記載の細胞集団。
実施形態27.膵臓内胚葉細胞の少なくとも50%はPDX1陽性である、実施形態17〜26のいずれか1つに記載の細胞集団。
実施形態28.ERBBチロシンキナーゼ受容体活性化作用物質がヘレグリン−4である、実施形態20に記載の細胞集団。
実施形態29.細胞培養物が線維芽細胞成長因子(FGF)と接触している、実施形態17〜28のいずれか1つに記載の細胞集団。
実施形態30.FGFがFGF−7である、実施形態29に記載の細胞集団。
実施形態31.細胞培養物がERBBチロシンキナーゼ受容体活性化作用物質およびFGFと接触している、実施形態17〜30のいずれか1つに記載の細胞集団。
実施形態32.細胞培養物がERBBチロシンキナーゼ受容体活性化作用物質およびrhoキナーゼ阻害剤と接触している、実施形態17〜30のいずれか1つに記載の細胞集団。
実施形態33.細胞培養物がERBBチロシンキナーゼ受容体活性化作用物質、FGFおよびrhoキナーゼ阻害剤と接触している、実施形態17〜20のいずれか1つに記載の細胞集団。
実施形態34.ERBBチロシンキナーゼ受容体活性化作用物質と接触しているヒト膵臓内胚葉細胞を含むin vitro細胞集団。
実施形態35.膵臓内胚葉細胞が多能性細胞から導出される、実施形態34に記載の細胞集団。
実施形態36.多能性細胞がヒト胚性幹細胞または脱分化した遺伝的にリプログラミングされた細胞である、実施形態35に記載の細胞集団。
実施形態37.ERBBチロシンキナーゼ受容体活性化作用物質が、EGF(上皮成長因子)、AREG(アンフィレグリン)、TGF−アルファ(トランスフォーミング成長因子−アルファ)、Btc(ベータセルリン)、HBEGF(ヘパリン結合EGF)、Ereg(エピレグリン)、ニューレグリンまたはヘレグリンである、実施形態34〜36のいずれか1つに記載の細胞集団。
実施形態38.膵臓内胚葉細胞が膵臓前駆細胞および複数ホルモン性内分泌細胞を含む、実施形態34〜37のいずれか1つに記載の細胞集団。
実施形態39.膵臓前駆細胞がNKX6.1を発現するがCHGAを発現しない、実施形態38に記載の細胞集団。
実施形態40.複数ホルモン性内分泌細胞がCHGAを発現する、実施形態38に記載の細胞集団。
実施形態41.膵臓内胚葉細胞がCHGA陽性およびCHGA陰性細胞を含む、実施形態34〜40のいずれか1つに記載の細胞集団。
実施形態42.膵臓内胚葉細胞の少なくとも30%はCHGA陰性細胞である、実施形態34〜41のいずれか1つに記載の細胞集団。
実施形態43.膵臓内胚葉細胞の少なくとも50%はPDX1陽性である、実施形態34〜42のいずれか1つに記載の細胞集団。
実施形態44.ERBBチロシンキナーゼ受容体活性化作用物質がヘレグリン−4である、実施形態34〜36のいずれか1つに記載の細胞集団。
実施形態45.ヒト膵臓内胚葉細胞が線維芽細胞成長因子(FGF)と接触している、実施形態34〜44のいずれか1つに記載の細胞集団。
実施形態46.FGFがFGF−7である、実施形態45に記載の細胞集団。
実施形態47.ヒト膵臓内胚葉細胞がERBBチロシンキナーゼ受容体活性化作用物質およびFGFと接触している、実施形態34〜46のいずれか1つに記載の細胞集団。
実施形態48.ヒト膵臓内胚葉細胞がERBBチロシンキナーゼ受容体活性化作用物質およびrhoキナーゼ阻害剤と接触している、実施形態34〜47のいずれか1つに記載の細胞集団。
実施形態49.ヒト膵臓内胚葉細胞がERBBチロシンキナーゼ受容体活性化作用物質、FGFおよびrhoキナーゼ阻害剤と接触している、実施形態34〜48のいずれか1つに記載の細胞集団。
実施形態50.インスリンを生成する方法であって、
a.前腸内胚葉細胞をERBBチロシンキナーゼ受容体活性化作用物質と接触させ、それにより膵臓内胚葉を含む細胞集団を生成するステップと、
b.ステップ(a)の膵臓内胚葉をin vivoで移植し、成熟させ、それによりインスリン分泌細胞を得るステップであって、インスリン分泌細胞がグルコース刺激に応答してインスリンを分泌するステップと
を含む方法。
実施形態51.インスリンを生成する方法であって、
a.脱分化した遺伝的にリプログラミングされた細胞から導出された前腸内胚葉細胞をERBBチロシンキナーゼ受容体活性化作用物質とin vitroで接触させ、それにより、内分泌および非内分泌亜集団を含む細胞集団を生成するステップと、
b.ステップ(a)の亜集団をin vivoで移植し、成熟させ、それによりインスリン分泌細胞を得るステップであって、インスリン分泌細胞がグルコース刺激に応答してインスリンを分泌するステップと
を含む方法。
実施形態52.インスリンを生成する方法であって、
a.膵臓内胚葉細胞をin vivoで移植し、成熟させ、それによりインスリン分泌細胞を得るステップであって、インスリン分泌細胞がグルコース刺激に応答してインスリンを分泌するステップ
を含む方法。
実施形態53.膵臓内胚葉細胞が前腸内胚葉細胞をERBBチロシンキナーゼ受容体活性化作用物質と接触させることによって作製される、実施形態52に記載の方法。
実施形態54.ERBBチロシンキナーゼ受容体活性化作用物質が、EGF(上皮成長因子)、AREG(アンフィレグリン)、TGF−アルファ(トランスフォーミング成長因子−アルファ)、Btc(ベータセルリン)、HBEGF(ヘパリン結合EGF)、Ereg(エピレグリン)、ニューレグリンまたはヘレグリンである、実施形態50〜52および53のいずれか1つに記載の方法。
実施形態55.前腸内胚葉細胞が線維芽細胞成長因子(FGF)とさらに接触している、実施形態50〜52および53〜54のいずれか1つに記載の方法。
実施形態56.FGFがFGF−7である、実施形態55に記載の方法。
実施形態57.前腸内胚葉細胞がrhoキナーゼ阻害剤とさらに接触している、実施形態50〜52および53〜56のいずれか1つに記載の方法。
実施形態58.前腸内胚葉細胞がrhoキナーゼ阻害剤およびFGFとさらに接触している、実施形態50〜52および53〜57のいずれか1つに記載の方法。
実施形態59.rhoキナーゼ阻害剤が、Y−27632、ファスジル、H−1152P、Wf−536、Y−30141、ROCKのアンチセンス核酸、RNA干渉誘導核酸、競合的ペプチド、アンタゴニストペプチド、阻害性抗体、抗体−ScFV断片、そのドミナントネガティブバリアント、誘導体および発現ベクターからなる群から選択される、実施形態57〜58のいずれか1つに記載の方法。
実施形態60.rhoキナーゼ阻害剤が、Y−27632、ファスジル、H−1152P、Wf−536およびY−30141およびそれらの誘導体からなる群から選択される、実施形態57〜59のいずれか1つに記載の方法。
実施形態61.Rhoキナーゼ阻害剤が、Y−27632、ファスジルおよびH−1152P、およびそれらの誘導体からなる群から選択される、実施形態57〜60のいずれか1つに記載の方法。
実施形態62.膵臓内胚葉が内分泌および非内分泌細胞亜集団を含む、実施形態50に記載の方法。
実施形態63.内分泌細胞亜集団がCHGA陽性(CHGA+)細胞である、実施形態62に記載の方法。
実施形態64.非内分泌細胞亜集団がCHGA陰性(CHGA−)である、実施形態62に記載の方法。
実施形態65.非内分泌細胞亜集団がNKX6.1を発現する、実施形態62に記載の方法。
実施形態66.膵臓内胚葉の少なくとも30%はCHGA陰性である、実施形態50に記載の方法。
実施形態67.膵臓内胚葉の少なくとも50%はPDX1陽性である、実施形態50に記載の方法。
実施形態68.インスリンを生成する方法であって、
a.脱分化した遺伝的にリプログラミングされた細胞を、TGFβ受容体ファミリーメンバーを活性化する作用物質を含む第1の培地とin vitroで接触させるステップと、
b.TGFβ受容体ファミリーメンバーを活性化する作用物質を欠く第2の培地でステップ(a)の細胞をin vitroで培養し、それにより前腸内胚葉細胞を生成するステップと、
c.(b)の前腸内胚葉細胞をERBBチロシンキナーゼ受容体活性化作用物質と接触させ、それにより、内分泌および非内分泌細胞亜集団を含む細胞集団を生成するステップと、
d.(c)の細胞集団をin vivoで移植し、成熟させ、それによりインスリン分泌細胞を得るステップであって、インスリン分泌細胞がグルコース刺激に応答してインスリンを分泌するステップと
を含む方法。
実施形態69.非内分泌細胞がCHGA陰性(CHGA−)細胞である、実施形態68に記載の方法。
実施形態70.内分泌細胞がCHGA陽性(CHGA+)細胞である、実施形態68〜69のいずれか1つに記載の方法。
実施形態71.CHGA陰性(CHGA−)細胞がNKX6.1を発現する、実施形態69に記載の方法。
実施形態72.(b)の前腸内胚葉細胞をrhoキナーゼ阻害剤と接触させる、実施形態69に記載の方法。
実施形態73.(b)の前腸内胚葉細胞をFGFと接触させる、実施形態69に記載の方法。
実施形態74.(b)の前腸内胚葉細胞をrhoキナーゼ阻害剤およびFGFと接触させる、実施形態69に記載の方法。
実施形態75.rhoキナーゼ阻害剤が、Y−27632、ファスジル、H−1152P、Wf−536、Y−30141、ROCKのアンチセンス核酸、RNA干渉誘導核酸、競合的ペプチド、アンタゴニストペプチド、阻害性抗体、抗体−ScFV断片、そのドミナントネガティブバリアント、誘導体および発現ベクターからなる群から選択される、実施形態72〜74のいずれか1つに記載の方法。
実施形態76.内分泌細胞と比較して膵臓内胚葉細胞集団中の非内分泌細胞の比率を増加させる方法であって、
前腸内胚葉細胞をERBBチロシンキナーゼ受容体活性化作用物質と接触させ、それにより膵臓内胚葉細胞集団中の非内分泌細胞の比率を増加させるステップを含む方法。
実施形態77.前腸内胚葉細胞をFGFと接触させる、実施形態76に記載の方法。
実施形態78.前腸内胚葉細胞をrhoキナーゼ阻害剤と接触させる、実施形態76に記載の方法。
実施形態79.前腸内胚葉細胞をFGFおよびrhoキナーゼ阻害剤とさらに接触させる、実施形態76に記載の方法。
実施形態80.移植された膵臓内胚葉のグルコース応答性を向上させる方法であって、
前腸内胚葉細胞をERBBチロシンキナーゼ受容体活性化作用物質と接触させ、それにより膵臓内胚葉を含む細胞集団を生成するステップと、
膵臓内胚葉をin vivoで移植し、成熟させ、それによりインスリン分泌細胞を得るステップであって、インスリン分泌細胞が、前腸内胚葉細胞をERBBチロシンキナーゼ受容体活性化作用物質と接触させることなく作製した膵臓内胚葉から導出されたインスリン分泌細胞よりもよくインスリンを分泌するステップと
を含む方法。
実施形態81.膵臓内胚葉細胞が脱分化した遺伝的にリプログラミングされた細胞から導出される、実施形態80に記載の方法。
実施形態82.インスリンを生成する方法であって、(a)生細胞をERBBチロシンキナーゼ受容体活性化作用物質と接触させるステップと、(b)ステップaの最後に細胞を移植し、成熟させ、それによりインスリン分泌細胞を得るステップであって、インスリン分泌細胞がグルコース刺激に応答してインスリンを分泌するステップとを含む方法。
実施形態83.生細胞が前腸内胚葉またはPDX1陰性前腸内胚葉である、実施形態82に記載の方法。
実施形態84.生細胞が脱分化した遺伝的にリプログラミングされた細胞から導出される、実施形態82〜83のいずれか1つに記載の方法。
実施形態85.内分泌および非内分泌細胞亜集団を含む細胞集団。
実施形態86.内分泌および非内分泌細胞亜集団が多能性細胞から導出される、実施形態85に記載の細胞集団。
実施形態87.多能性細胞がヒト胚性幹細胞または脱分化した遺伝的にリプログラミングされた細胞である、実施形態86に記載の細胞集団。
実施形態88.ERBBチロシンキナーゼ受容体活性化作用物質が、EGF(上皮成長因子)、AREG(アンフィレグリン)、TGF−アルファ(トランスフォーミング成長因子−アルファ)、Btc(ベータセルリン)、HBEGF(ヘパリン結合EGF)、Ereg(エピレグリン)、ニューレグリンまたはヘレグリンである、実施形態85〜87のいずれか1つに記載の細胞集団。
実施形態89.非内分泌細胞はNKX6.1を発現するがCHGAを発現しない、実施形態85〜88のいずれか1つに記載の細胞集団。
実施形態90.内分泌細胞がCHGAを発現する、実施形態85〜89のいずれか1つに記載の細胞集団。
実施形態91.細胞の少なくとも30%はCHGA陰性細胞である、実施形態85〜90のいずれか1つに記載の細胞集団。
実施形態92.細胞の少なくとも50%はPDX1陽性である、実施形態85〜91のいずれか1つに記載の細胞集団。
実施形態93.ERBBチロシンキナーゼ受容体活性化作用物質がヘレグリン−4である、実施形態85〜92のいずれか1つに記載の細胞集団。
実施形態94.細胞培養物が線維芽細胞成長因子(FGF)と接触している、実施形態85〜93のいずれか1つに記載の細胞集団。
実施形態95.FGFがFGF−7である、実施形態94に記載の細胞集団。
実施形態96.細胞培養物がERBBチロシンキナーゼ受容体活性化作用物質およびFGFと接触している、実施形態85〜95のいずれか1つに記載の細胞集団。
実施形態97.細胞培養物がERBBチロシンキナーゼ受容体活性化作用物質およびrhoキナーゼ阻害剤と接触している、実施形態85〜96のいずれか1つに記載の細胞集団。
実施形態98.細胞培養物がERBBチロシンキナーゼ受容体活性化作用物質、FGFおよびrhoキナーゼ阻害剤と接触している、実施形態85〜97のいずれか1つに記載の細胞集団。
実施形態99.インスリンを生成する方法であって、(a)脱分化した遺伝的にリプログラミングされた細胞を、TGFβ受容体ファミリーメンバーを活性化する作用物質を含む第1の培地とin vitroで接触させるステップと、(b)TGFβ受容体ファミリーメンバーを活性化する作用物質を欠く第2の培地でステップ(a)の細胞をin vitroで培養し、それにより、少なくとも前腸内胚葉または少なくともPDX1陰性前腸内胚葉細胞を生成するステップと、(c)(b)の細胞をERBBチロシンキナーゼ受容体活性化作用物質と接触させ、それにより、内分泌および非内分泌細胞亜集団を含む細胞集団を生成するステップと、(d)(c)の細胞集団をin vivoで移植し、成熟させ、それによりインスリン分泌細胞を得るステップであって、インスリン分泌細胞がグルコース刺激に応答してインスリンを分泌するステップとを含む方法。
実施形態100.インスリンを生成する方法であって、(a)PDX1陽性細胞をERBBチロシンキナーゼ受容体活性化作用物質と接触させるステップと、(b)(a)の細胞集団をin vivoで移植し、成熟させ、それによりインスリン分泌細胞を得るステップであって、インスリン分泌細胞がグルコース刺激に応答してインスリンを分泌するステップとを含む方法。
実施形態101.rhoキナーゼ阻害剤がステップa、bまたはcで加えられる、実施形態68または99に記載の方法。
実施形態102.rhoキナーゼ阻害剤がステップa、bおよびcで加えられる、実施形態68または99に記載の方法。
実施形態103.rhoキナーゼ阻害剤がステップaおよびbで加えられる、実施形態68または99〜100のいずれか1つに記載の方法。
実施形態104.ERBBチロシンキナーゼ受容体活性化作用物質がステップaまたはcで加えられる、実施形態68または99に記載の方法。
実施形態105.ERBBチロシンキナーゼ受容体活性化作用物質がステップaおよびcで加えられる、実施形態68または99に記載の方法。
実施形態106.in vivoでグルコース応答性インスリン分泌細胞に成熟することが可能な細胞集団を生成する方法であって、少なくとも前腸内胚葉、少なくともPDX1陰性前腸内胚葉の集団、または少なくともPDX1陽性膵臓内胚葉細胞の集団を、ERBB受容体チロシンキナーゼ活性化作用物質と接触させ、それにより、in vivoでグルコース応答性インスリン分泌細胞に成熟することが可能な細胞集団を生成するステップを含む方法。
実施形態107.膵臓内胚葉を生成する方法であって、
a.前腸内胚葉細胞をERBBチロシンキナーゼ受容体活性化作用物質と接触させ、それにより膵臓内胚葉を含む細胞集団を生成するステップ
を含む方法。
実施形態108.前腸内胚葉細胞を線維芽細胞成長因子(FGF)と接触させることをさらに含む、実施形態107に記載の方法。
実施形態109.FGFがFGF−7である、実施形態108に記載の方法。
実施形態110.前腸内胚葉細胞をrhoキナーゼ阻害剤と接触させることをさらに含む、実施形態107〜109のいずれか1つに記載の方法。
実施形態111.前腸内胚葉細胞をrhoキナーゼ阻害剤およびFGFと接触させることをさらに含む、実施形態107〜109のいずれか1つに記載の方法。
実施形態112.膵臓内胚葉の少なくとも30%はCHGA陰性である、実施形態107〜111のいずれか1つに記載の方法。
実施形態113.膵臓内胚葉の少なくとも50%はPDX1陽性である、実施形態107〜112のいずれか1つに記載の方法。
実施形態114.前腸内胚葉細胞が多能性細胞から導出される、実施形態50、76、107〜113のいずれか1つに記載の方法。
実施形態115.多能性細胞がヒト胚性幹細胞または脱分化した遺伝的にリプログラミングされた細胞である、実施形態50、76、107〜114のいずれか1つに記載の方法。
実施形態116.多能性細胞がヒト胚性幹細胞または脱分化した遺伝的にリプログラミングされた細胞である、実施形態1に記載の細胞培養物。
実施形態117.脱分化した遺伝的にリプログラミングされた細胞から導出された分化した細胞およびERBB受容体チロシンキナーゼ活性化作用物質を含む、in vitroヒト膵臓内胚葉細胞集団。
実施形態118.ERRB受容体チロシンキナーゼ活性化作用物質がEGF成長因子またはリガンドを含む、実施形態117に記載の膵臓内胚葉細胞集団。
実施形態119.EGF成長因子またはリガンドが、ヘレグリン−1、ヘレグリン−2およびヘレグリン−3およびヘレグリン−4からなる群から選択されるヘレグリンアイソフォームを含む、実施形態118に記載の膵臓内胚葉細胞集団。
実施形態120.ヘレグリンアイソフォームがヘレグリン−1およびヘレグリン−4を含む、実施形態119に記載の膵臓内胚葉細胞集団。
実施形態121.リガンドヘレグリンアイソフォームがヘレグリン−4を含む、実施形態119に記載の膵臓内胚葉細胞集団。
実施形態122.インスリンを生成する方法であって、
a.脱分化した遺伝的にリプログラミングされた細胞から導出された前腸内胚葉細胞培養物をERBB受容体チロシンキナーゼ活性化作用物質とin vitroで接触させ、それにより、内分泌細胞および非内分泌細胞亜集団を含む細胞集団を生成するステップと、
b.ステップ(a)の亜集団をin vivoで成熟させ、それによりインスリン分泌細胞を得るステップであって、インスリン分泌細胞がグルコース刺激に応答してインスリンを分泌する、ステップと
を含む方法。
実施形態123.前腸内胚葉細胞培養物をrhoキナーゼ阻害剤と接触させることをさらに含む、実施形態122に記載の方法。
実施形態124.rhoキナーゼ阻害剤が、Y−27632、ファスジル、H−1152P、Wf−536、Y−30141、ROCKのアンチセンス核酸、RNA干渉誘導核酸、競合的ペプチド、アンタゴニストペプチド、阻害性抗体、抗体−ScFV断片、ドミナントネガティブバリアント、それらの誘導体およびそれらの発現ベクターからなる群から選択される、実施形態123に記載の方法。
実施形態125.rhoキナーゼ阻害剤が、Y−27632、ファスジル、H−1152P、Wf−536、Y−30141およびそれらの誘導体からなる群から選択される、実施形態123に記載の方法。
実施形態126.Rhoキナーゼ阻害剤が、Y−27632、ファスジル、H−1152Pおよびそれらの誘導体からなる群から選択される、実施形態125に記載の方法。
実施形態127.インスリンを生成する方法であって、
a.脱分化した遺伝的にリプログラミングされた細胞を、TGFβ受容体ファミリーメンバーを活性化する作用物質を含む第1の培地とin vitroで接触させるステップと、
b.TGFβ受容体ファミリーメンバーを活性化する作用物質を欠く第2の培地でステップ(a)の細胞をin vitroで培養し、それにより前腸内胚葉細胞を生成するステップと、
c.ステップ(b)の前腸内胚葉細胞をERBB受容体チロシンキナーゼ活性化作用物質と接触させ、それにより、内分泌細胞および非内分泌細胞亜集団を含む細胞集団を生成するステップと、
d.ステップ(c)の細胞亜集団をin vivoで成熟させ、それによりインスリン分泌細胞を得るステップであって、インスリン分泌細胞がグルコース刺激に応答してインスリンを分泌するステップと
を含む方法。
実施形態128.非内分泌細胞がCHGA陰性(CHGA−)細胞である、実施形態127に記載の方法。
実施形態129.内分泌細胞がCHGA陽性(CHGA+)細胞である、実施形態127に記載の方法。
実施形態130.CHGA陰性(CHGA−)細胞がNKX6.1をさらに発現する、実施形態127に記載の方法。
実施形態131.前腸内胚葉細胞をrhoキナーゼ阻害剤と接触させることをさらに含む、実施形態127に記載の方法。
実施形態132.rhoキナーゼ阻害剤が、Y−27632、ファスジル、H−1152P、Wf−536、Y−30141、ROCKのアンチセンス核酸、RNA干渉誘導核酸、競合的ペプチド、アンタゴニストペプチド、阻害性抗体、抗体−ScFV断片、ドミナントネガティブバリアント、それらの誘導体およびそれらの発現ベクターからなる群から選択される、実施形態131に記載の方法。
Claims (16)
- 脱分化した遺伝的にリプログラミングされた細胞から導出された分化した細胞およびERBB受容体チロシンキナーゼ活性化作用物質を含む、in vitroヒト膵臓内胚葉細胞集団。
- ERRB受容体チロシンキナーゼ活性化作用物質がEGF成長因子またはリガンドを含む、請求項1に記載の膵臓内胚葉細胞集団。
- EGF成長因子またはリガンドが、ヘレグリン−1、ヘレグリン−2およびヘレグリン−3およびヘレグリン−4からなる群から選択されるヘレグリンアイソフォームを含む、請求項2に記載の膵臓内胚葉細胞集団。
- ヘレグリンアイソフォームがヘレグリン−1およびヘレグリン−4を含む、請求項3に記載の膵臓内胚葉細胞集団。
- リガンドヘレグリンアイソフォームがヘレグリン−4を含む、請求項3に記載の膵臓内胚葉細胞集団。
- インスリンを生成する方法であって、
a.脱分化した遺伝的にリプログラミングされた細胞から導出された前腸内胚葉細胞培養物をERBB受容体チロシンキナーゼ活性化作用物質とin vitroで接触させ、それにより、内分泌細胞および非内分泌細胞亜集団を含む細胞集団を生成するステップと、
b.ステップ(a)の亜集団をin vivoで成熟させ、それによりインスリン分泌細胞を得るステップであって、インスリン分泌細胞がグルコース刺激に応答してインスリンを分泌するステップと
を含む方法。 - 前腸内胚葉細胞培養物をrhoキナーゼ阻害剤と接触させることをさらに含む、請求項6に記載の方法。
- rhoキナーゼ阻害剤が、Y−27632、ファスジル、H−1152P、Wf−536、Y−30141、ROCKのアンチセンス核酸、RNA干渉誘導核酸、競合的ペプチド、アンタゴニストペプチド、阻害性抗体、抗体−ScFV断片、ドミナントネガティブバリアント、それらの誘導体およびそれらの発現ベクターからなる群から選択される、請求項7に記載の方法。
- rhoキナーゼ阻害剤が、Y−27632、ファスジル、H−1152P、Wf−536、Y−30141およびそれらの誘導体からなる群から選択される、請求項7に記載の方法。
- Rhoキナーゼ阻害剤が、Y−27632、ファスジル、H−1152Pおよびそれらの誘導体からなる群から選択される、請求項9に記載の方法。
- インスリンを生成する方法であって、
a.脱分化した遺伝的にリプログラミングされた細胞を、TGFβ受容体ファミリーメンバーを活性化する作用物質を含む第1の培地とin vitroで接触させるステップと、
b.TGFβ受容体ファミリーメンバーを活性化する作用物質を欠く第2の培地でステップ(a)の細胞をin vitroで培養し、それにより前腸内胚葉細胞を生成するステップと、
c.ステップ(b)の前腸内胚葉細胞をERBB受容体チロシンキナーゼ活性化作用物質と接触させ、それにより、内分泌細胞および非内分泌細胞亜集団を含む細胞集団を生成するステップと、
d.ステップ(c)の細胞亜集団をin vivoで成熟させ、それによりインスリン分泌細胞を得るステップであって、インスリン分泌細胞がグルコース刺激に応答してインスリンを分泌するステップと
を含む方法。 - 非内分泌細胞がCHGA陰性(CHGA−)細胞である、請求項11に記載の方法。
- 内分泌細胞がCHGA陽性(CHGA+)細胞である、請求項11に記載の方法。
- CHGA陰性(CHGA−)細胞がNKX6.1をさらに発現する、請求項11に記載の方法。
- 前腸内胚葉細胞をrhoキナーゼ阻害剤と接触させることをさらに含む、請求項11に記載の方法。
- rhoキナーゼ阻害剤が、Y−27632、ファスジル、H−1152P、Wf−536、Y−30141、ROCKのアンチセンス核酸、RNA干渉誘導核酸、競合的ペプチド、アンタゴニストペプチド、阻害性抗体、抗体−ScFV断片、ドミナントネガティブバリアント、それらの誘導体およびそれらの発現ベクターからなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
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