JP2019142943A - ニキビダニ属種(demodex spp)のダニによって引き起こされる感染症を、治療するための組成物(compositions for the treatment of infections caused by mite demodex spp) - Google Patents
ニキビダニ属種(demodex spp)のダニによって引き起こされる感染症を、治療するための組成物(compositions for the treatment of infections caused by mite demodex spp) Download PDFInfo
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Abstract
【課題】本発明は、ニキビダニ属種(DEMODEX SPP)のダニによって引き起こされる感染症の治療のための組成物およびキットの提供。
【解決手段】当該組成物は、溶媒およびビヒクルに組み込まれた、ルッコラ(Eruca sativa mill)油、ショウガ(Zingiber officinale)油、およびリョウキョウ(Alpinia officinarum)油およびそれらの混合物からなる群から選択されるエッセンシャルオイルを含み、そして、溶液、懸濁液、乳濁液または分散液の形態で、キットで提供される。組成物は、ヒトにおいて、ニキビダニ属種(DEMODEX SPP)に起因する感染および疾患の治療に、局所的に適用される。
【選択図】なし
【解決手段】当該組成物は、溶媒およびビヒクルに組み込まれた、ルッコラ(Eruca sativa mill)油、ショウガ(Zingiber officinale)油、およびリョウキョウ(Alpinia officinarum)油およびそれらの混合物からなる群から選択されるエッセンシャルオイルを含み、そして、溶液、懸濁液、乳濁液または分散液の形態で、キットで提供される。組成物は、ヒトにおいて、ニキビダニ属種(DEMODEX SPP)に起因する感染および疾患の治療に、局所的に適用される。
【選択図】なし
Description
この出願は、2014年12月30日に出願された、名称「ニキビダニ属種(DEMODEX SPP)のダニによって引き起こされる感染症を、治療するための組成物」の、国際出願番号PCT/IB2014/067414(WO2016/108070として公開)の部分継続である。その全内容は、本明細書中に参照として組み込まれる。
[発明の目的]
本発明は、ニキビダニ属種(DEMODEX SPP)のダニによって引き起こされる感染症の治療のためのエッセンシャルオイル(essential oils)の組成物に関する。
本発明は、ニキビダニ属種(DEMODEX SPP)のダニによって引き起こされる感染症の治療のためのエッセンシャルオイル(essential oils)の組成物に関する。
特に、本発明は、眼瞼炎(blepharitis)のような眼科感染症の治療、およびニキビダニ属種(DEMODEX SPP)のダニにより作られたニキビダニ症(Demodicosis)として知られる状態を持つ人々を治療するための組成物であって、そして、その症状は、ドライアイ、痒み、視力低下および脱落症(madarosis)またはまつ毛の減少を含む眼の刺激を含む、に関する。
本発明の組成物の他の用途は、限定されることなく、ニキビダニ属種(DEMODEX SPP)のヒトダニによって引き起こされるすべての疾患である。本発明によれば、本発明の組成物の殺ダニ効果(acaricidal effect)は、脂肪分解効果(lipolytic effect)によってダニの卵を脱水(dehydrates)し、それにより、動物の解剖学的構造の脂質膜を可溶化し、そして、それを除去するためである。
[発明の分野]
本発明は、ニキビダニ属種(DEMODEX SPP)のダニによって生成される、眼瞼炎(blepharitis)およびニキビダニ症(Demodicosis)に関連するような、眼科感染症の制御および治療のための、エッセンシャルオイルの組み合わせを開示する。
本発明は、ニキビダニ属種(DEMODEX SPP)のダニによって生成される、眼瞼炎(blepharitis)およびニキビダニ症(Demodicosis)に関連するような、眼科感染症の制御および治療のための、エッセンシャルオイルの組み合わせを開示する。
本発明の組成物は、ショウガofficinale(Zingiber officinale)、リョウキョウ(Alpinia officinarum)およびルッコラ(Eruca sativa mill)の植物から得られた、単一の油またはエッセンシャルオイルの混合物を含み、睫毛、眉毛、まぶたおよび/または周囲の肌の局所適用により、ニキビダニ属種(DEMODEX SPP)ダニに対する殺ダニおよび破壊的作用を有し、ニキビダニ属種(DEMODEX SPP)を破壊することができる。
[発明の背景]
眼瞼炎(blepharitis)は、眼科的診察の最も頻繁な理由の1つである。この病態は、ニキビダニ(Demodex folliculorum)ダニの存在にリンクされている。大部分の場合、これは、ヒトの外部寄生生物(ectoparasite guest)であり、害を及ぼすことはない。しかしながら、一部の個体、特に、免疫不全、あるいは酒さのような疾患を有する固体では、ニキビダニ(DEMODEXP)の集団は、劇的に増加することができ、ニキビダニ症(Demodicosis)として知られている病態を齎す。現時点では、その毒性のリスクのために、注意深く、監視されなければならない、ニキビダニ症(Demodicosis)を治療するための、様々な医薬品が存在する。他のものは、ダニは耐性を発揮するので、効果が限られている。
眼瞼炎(blepharitis)は、眼科的診察の最も頻繁な理由の1つである。この病態は、ニキビダニ(Demodex folliculorum)ダニの存在にリンクされている。大部分の場合、これは、ヒトの外部寄生生物(ectoparasite guest)であり、害を及ぼすことはない。しかしながら、一部の個体、特に、免疫不全、あるいは酒さのような疾患を有する固体では、ニキビダニ(DEMODEXP)の集団は、劇的に増加することができ、ニキビダニ症(Demodicosis)として知られている病態を齎す。現時点では、その毒性のリスクのために、注意深く、監視されなければならない、ニキビダニ症(Demodicosis)を治療するための、様々な医薬品が存在する。他のものは、ダニは耐性を発揮するので、効果が限られている。
ニキビダニは(Demodex folliculorum)は、典型的には、毛包に生息するダニで、慢性湿疹性眼瞼炎(chronic eczematous blepharitis)を引き起こす(Ibis Sedeno、Ester Novoa、Vivivan Register、Francisco Garcia and Raul San Martin Salem DA−B、the−shazly A Nabih N、El−Bayoumy Y、Saleh S.、「ニキビダニ(DEMODEX)の侵入(infestation)による、眼瞼炎(Blepharitis)、診断および治療」、Revista Cubana Oftalmol、2006年、19)。それは、また、とりわけ、酒さ、毛嚢炎、口周囲皮膚炎(perioral dermatitis)などの他の疾患に関連する(Forton F、Seys B.、「酒さにおける、ニキビダニ(DEMODEX)の侵入の密度:標準化された皮膚表面生検を使用した、症例対照研究」、British J.Dermatol.、1993;128:650−59)。しかし、ヒト疾患の原因媒介者としてのニキビダニの役割は、まだ論点の1つである。これらのダニは、生後すぐに獲得され、そして、皮膚の野生(skin wildlife)を正常化する。それらの数は、利用可能な食糧供給に比例して増加し、皮脂腺(sebaceous glands)が増殖(proliferate)するときの思春期(puberty)に増加する。炎症性の顔面病変で、見つけることは非常に一般的ですが、因果関係を立証することは困難である(Elston DM、「ニキビダニ:事実および論点」、Clinics in Dermatology、September 2010;28(5):502−4)。
ニキビダニは、また、人に加えて、犬、猫、馬、牛、豚、ヤギ、コウモリ、ラット、マウス、ウサギおよびハムスターのような、様々な動物に影響を与えるが、異なる動物でニキビダニ種の違いが発見された、例えば、イヌにおいてはDemodex canisと、そして、ブタにおいてはDemodex phyilloidesと呼ばれてきた(Corridor R、Nava、Tovilla J、Munoz S、「眼瞼炎(blepharitis)ニキビダニ(Blepharitis Demodex folliculorum)」、Rev Fac Med UNAM 43(4):125−9)。
ニキビダニの侵入の存在と、眼瞼炎(blepharitis)の関連性は、おそらく、眼科医の疑いよりも、より一般的である。この寄生虫のダニは、ヒトの、毛包(hair follicles)、皮脂腺(sebaceous glands)およびまつげに生息することを好む。それは、世界中に広く分布されている。我々は、2つのタイプを発見した:ニキビダニ(Demodex longus)の進入とコニキビダニ(Demodex brevis)の進入である。
ニキビダニ(Demodex longus)の進入と、コニキビダニ(Demodex brevis)の進入は、それらがすべての毛包の約12%で存在する、健康な皮膚の生検の約10%で見出されている。どちらの種も、顔で最も一般的である。コニキビダニは、体でより広く分布している優勢なダニである。通常のコロニー化率は、20%〜80%である。オーストラリアのアボリジニの間では反対であるが、多分、男性の方が、より多くの皮脂腺を持っているため、男性は、しばしば、女性よりも影響を受けている(Norn MS、「ニキビダニ進入 ヒトの瞼における、発生率(Incidence)と可能な病原性の役割 IV章(Incidence in the ocular region of a clinical material」、Acta Ophthalmol、Demodex infestation Suppl 1970;108、43−52)。
症例と対照の研究では、慢性の眼瞼炎(blepharitis)を有する百人の患者と百人の健常対照で、ニキビダニの侵入による感染症の有病率を評価した。
眼瞼炎(blepharitis)の群における有病率は、症例の33.33%においてダニを有するのみの対照群と比較して63%であった(p<0.001)。性別について、調整した分析では、ニキビダニの侵入が、慢性眼瞼炎(blepharitis)の病態生理に重要な役割を果たしていることを証明する症例の、女性では、44.63パーセントにおいて、男性では、53.85パーセントで、ダニを持っていたことが示された(Gamboa J、Cortes M、A.Rodriguez、「眼瞼炎(blepharitis)におけるニキビダニの侵入の発生率」 Rev Mex Ophthalmol 2003;77(2):44−7).
しっかりした、包括的に設計したメタ解析を実施し、そして、4つの異なる国および参加した患者数4741人(2098人の眼瞼炎(blepharitis)および2643人の対照)からの報告をカバーする11件の文献を含む、ニキビダニの侵入と眼瞼炎(blepharitis)との関連に関する利用可能な文献を検討した。この分析は、95%の信頼区間3.00〜7.97を有する、4.89のプール解析のOR(オッズ比)を見出した)
感度分析(Sensitivity analysis)は、異なるモデル、言語、サンプルサイズおよび対照群におけるプールされた結果の効果は完全に一致し、ニキビダニ(DEMODEX)の進入と眼瞼炎(blepharitis)との間の安定な関連性を実証したことを示した。著者は、眼瞼炎(blepharitis)の従来の治療が失敗したとき、ニキビダニの侵入の可能性を評価し、そして、それぞれの殺ダニ剤治療を考慮すべきであると結論する(Zhao YE、LP Wu、Hu L、Xu JR、「眼瞼炎(blepharitis)とニキビダニとの関連、メタ分析」、Ophthalmic Epidemiol.、April 2012;19(2):95−102)。
ニキビダニ症(Demodicosis)は、ニキビダニ属(DEMODEX)のフォリカリウム ロンゴスとニキビダニ ブレビスのダニによって引き起こされる皮膚疾患を説明するために使用される用語である。それらは、ヒトの皮膚の正常な微生物叢として、特に毛包および毛嚢脂腺(pilosebaceous)複合体中に生息する。このダニは、1841年に外耳道(external auditory meatus)で発見された。続いて、ニキビダニの侵入、およびD.folliculorum、D.FulocularumおよびD.brevisの用語を提案したサイモンにより、1842年に、詳細に記載された(Owen R、1843−「カモ科の種から記録された、寄生原虫、蠕虫および節足動物のリスト(A list of the parasitic Protozoa、 Helminths and arthropods recorded from species of the Family Anatidae))。
ニキビダニ属種(Demodex sp)はヒト拘束の外部寄生虫(man bound ectoparasites)である。より頻繁に、それらは鼻および眼窩周囲部(peri orbital region)を含む、頭蓋顔面の皮膚(craniofacial skin)の高密度領域に生息する。すべての生検の10%と、すべての毛包の12%が、ヒトのニキビダニ(Demodex mites)が生存することが知られている。両種の有病率は、年齢とともに増加するが、コニキビダニ(Demodex brevis)の有病率は低くなる。両方の種は、最も頻繁に起きる、感染の部位である顔面のニキビダニ症(demodicosis)にみられる(Norn MS、1972年)。体の他の部分では、コニキビダニ(Demodex brevis)は、より広い分布を有し、体のニキビダニ症(demodicosis)の原因である(Norn MS、「ニキビダニ(DEMODEX)の進入。ヒトにおける発生率および可能な病原性の役割(Demodex infestation Incidence and possible pathogenic role in the human))、Acta Ophthalmologica Suppl eyelid 1970;108:1−85)。
ニキビダニ属種(Demodex Spp)による感染は、ヒトで、角結膜炎(keratoconjunctivitis)や眼瞼炎(blepharitis)(AE Rodriguez、2005年)を生じさせる。それはまた、酒さおよび口腔皮膚炎(peri oral dermatitis)のような他の皮膚病と関連している。最近では、基底細胞癌(basal cell carcinoma)との関連性の証拠が発見された(Amichai B、1992;Forton F、 1993;Erbagci Z、Robinson TWE 2003−「ニキビダニの侵入と酒さ(Demodex infestation and Rosacea)」Arch Dermatol 1965;92:542−544)。
ニキビダニの侵入の生物学は、脂肪を意味するギリシャ語のデモ(demos)および、シバンムシの幼虫を意味するdexに由来する(Forton F.、1993年)。ニキビダニは、節足動物門(arthropod phylum)、クモ綱、ダニ目、ニキビダニ科(Arachnida、order:Acari;superfamily:Demodicodoidea)に属する。分類学的な基準(taxonomic criteria)に基づいて、Martinez−Baez M(1953年)は、ニキビダニの侵入とコニキビダニのような、人間に影響を与える種として分類した(Markell EK、John DT、Krotoski WA、「節足動物およびヒトも疾患(Arthropods and Human Disease In.)」、WB Saunders Company、editors「MarkellとVogeの医療寄生虫学(Markell and Voge’s Medical Parasitology)」、Philadelphia、1999、p.361)。
ニキビダニの侵入のライフサイクルは、毛包ホストの開口部(openinng)に発生する。雌は、約12時間、卵を産む、皮脂腺に入いる道を作り、次いで、幼虫(larvae)は産卵(ovoposition)から60時間後に孵化する(hatches)。幼虫は餌を与えられ、そして継続的に移動し、そして、約40時間の生活の後、第一若虫(protonymph)になる。これは、毛嚢脂腺管(pilosebaceus)で起こる。第一若虫(protonymph)は継続的に摂食し、そして、同時に、毛嚢脂腺管(pilosebaceus)の毛包開口部(follicle opening)に移動する。成虫に比べて、第一若虫(protonymph)の脚は弱く発達しているので、このため、ほとんど抵抗しない。72時間の生活の後、第一若虫(protonymph)は、第二若虫(deutonymph)になる。皮膚表面に向かって、第二若虫がゆっくり移動する短い時間の間隔の後、それは36時間後の期間であり得るが、通常は約12時間、そのままであり、そして、おそらくは暗いまたは部分的な光の中にのみ残る。次に、第二若虫は、毛包(follicle)に入り、そして、60時間の生活が終わり、大人になる。雌は、交尾の時まで、毛包(follicle)の出口(mouth)の中に留まる。成虫の雌は、毛包(follicle)の出口(mouth)の中から移動し、産卵後、約120時間の生活の後、死亡する(Desch CE、1977年)。
毛包(follicle)の出口(mouth)で、ダニの約半分が死んでいることが示される。死んだダニは、毛包の開口部(follicular opening)をブロックする傾向があり、これは、個々の毛包の新たな進入(infestations)の機会を減少させる傾向がある。雌の進化のサイクルの概算は、卵60時間、幼虫36時間、第一若虫72時間、第二若虫60時間、雌成虫120時間で、合計348時間または14日半である。これは、体外培養で、証明されている(ニキビダニによるダニ眼瞼炎(blepharitis)。生体顕微鏡所見(Acaricide Blepharitis by Demodex folliculorum Biomicroscopic findings)、Arch Ophthalmol Soc Espan 1993;65:455−462)。
実験的に、すべての段階におけるニキビダニは、光から逃げる(負の走光性)ことが示されている。成体雄性および第二若虫は、そのより狭い部分に向かって移動することができる一方、幼虫および成体雌性の第一若虫は、毛包(follicle)のより広い部分に移動する。第二若虫(deutonymph)は、他の段階では、熱及び乾燥に対してより耐性である(Humiczewska M.、「周辺の(marginal)慢性眼瞼炎(blepharitis)の要因としてのニキビダニおよびコニキビダニ(Demodex folliculorum and Demodex brevis Acarides as the factors of marginal chronic blepharitis)」、Wiad Parazytol 1991;37(1):127−30)。
生息地について、ニキビダニ(Demodex longus)の侵入と、コニキビダニ(Demodex brevis)は、皮膚の毛嚢脂腺(pilosebaceus)の複合体で発見されているが、それらは、異なるサイトを占有する。ニキビダニ(Demodex longus)の侵入のレベルは、皮脂腺または毛嚢脂腺管(pilosebaceus)に生息する。(Forton Fら、1993年および、Duke−Elder S、1974年)。一方、コニキビダニは、皮脂腺やマイボーム腺に生息する。
ニキビダニ(Demodex longus)の侵入は、毛胞上皮細胞を消費する。しかし、同じ毛包(follicle)に6匹以上のダニが存在する場合にのみ、上皮化生(epithelial metaplasia)および毛包膨張(follicular distension)が発生することができる。したがって、それは、低グレードの病原体であると考えられる。
ニキビダニ(Demodex longus)の侵入は、毛胞上皮細胞を消費する。しかし、同じ毛包(follicle)に6匹以上のダニが存在する場合にのみ、上皮化生(epithelial metaplasia)および毛包膨張(follicular distension)が発生することができる。したがって、それは、低グレードの病原体であると考えられる。
コニキビダニ(Demodex brevis)は、明らかに皮脂腺を消費するが、化生の証拠はない(Uyttebroeck W、Nijs I、Maudgal PC、Missotten L.、「正常人と眼瞼炎(blepharitis)患者における、まつげの毛包における、ニキビダニの発生(Incidence of Demodex folliculorum on the eyelash follicle in normal people and in blepharitis patients)」、Bull.Soc.Belge. Ophtalmol、1982;83−7)。
ニキビダニ(Demodex)は、単離された炎症性丘疹、脱毛頭皮および、いくつかの場合には、眼瞼炎(blepharitis)、脂漏症(seborrhea)、皮膚萎縮(skin atrophy)、眼瞼皮膚の色素沈着(palpebral skin pigmentation)、およびマイボーム霰粒腫(meibomitis chalazia)の場所を含む、永続的な乾燥肌、紅斑性鱗状酒似粃糠疹(erythematous scaly rosacea resembling pityriasis)、丘疹膿疱性(papulopustular)または肉芽腫性(granulomatous)酒さに関連する媒介者(agent)として関与している(Amichai B、1992年)。
また、白血病またはHIV感染および癌化学療法を受けている、免疫抑制患者にも関連していた(liua J、2010−Morras PG、Santos SP、Imedio IL、Echeverria ML、Hermosa JM.、「免疫不全の小児における酒さ様ニキビダニ症(Rosacea−like Demodicidosis in an immunocompromised child)」、Pediatr Dermatol.、2003;20:28−30)。
コニキビダニ(Demodex brevis)は、ニキビダニ(Demodex folliculorum longus)よりも孤独な(solitary)種である。通常、単一のダニで生存し、または、おそらく雌である、せいぜい2匹で生活する(Desch CE、1972年)。2つの種も、一緒に見出されるが、通常、1つの種が見出される。最も一般的な場所は、鼻の上であり、次に、外耳道とまつげの上であり(Duke−Elder S、1974年)、そして、頬の上にも見られることを示すことができる。ニキビダニ(Demodex)は、鼻からの最短移動経路によって説明することができる、上部よりも下瞼において、より豊富である。感染症の重症度は、まつげへの移行において、そして、彼らが、活動でき、そして十分な食料のある、他のニッチを探すことにおいて、役割を果たすことができる(Norn MS、「瞼の皮膚の上に、ニキビダニの侵入の発生およびdonot(Incidence of Demodex infestation on skin of lids and donot)」、ophthalmologica Act 1982.;60:575−583)。
関連する研究で、成虫のニキビダニ(Demodex)は、30分で、約7〜8ミリを歩くことが判明した。Duke−ElderおよびDubois(1974年)は、5歳未満の子供には、ダニは検出されなかったが、5歳から10歳の子供の50%、そして、25歳以上の個人では、遍く、ダニを見つけた(Coston、1987年)。Norn MS(1982年)は、事実上、すべての中学年の年の被験者(7年)において、ダニを検出した。PostとJuhlin E(1965年)は、ニキビダニ種(Demodex species)による、59%の有病率を見出した。MadeiraとSogava(1993年)は、ニキビダニ(Demodex)に感染した患者が、72%であり、その51%が、ニキビダニの侵入(Demodex folliculorum longus infestation)、2%がコニキビダニ(Demodex brevis)で、そして、19%が両方の種であった、と報告した。
Aylesworth RおよびVance JC(1982年)は、皮膚病理学(Dermatopathology)の研究室に提出された、皮膚生検の連続したシリーズにおいて、これらのダニを研究し、すべての毛包(follicle)の12%は、ニキビダニ(Demodex mites)が含まれていることを発見した。両種の有病率は、年齢とともに増加するが、コニキビダニ(Demodex brevis)の有病率は、常により低かった。顔の皮膚はより重く、両種により進入されているが、コニキビダニ(Demodex brevis)は、体のより広い分布を有する。男性は、女性よりも、両方の種で感染が多い。
Aylesworth RおよびVance JC(1982年)は、皮膚病理学(Dermatopathology)の研究室に提出された、皮膚生検の連続したシリーズにおいて、これらのダニを研究し、すべての毛包(follicle)の12%は、ニキビダニ(Demodex mites)が含まれていることを発見した。両種の有病率は、年齢とともに増加するが、コニキビダニ(Demodex brevis)の有病率は、常により低かった。顔の皮膚はより重く、両種により進入されているが、コニキビダニ(Demodex brevis)は、体のより広い分布を有する。男性は、女性よりも、両方の種で感染が多い。
Meral Turkら(2007年)は、ニキビダニの進入の発生は、正常対照と比較して、眼瞼炎(blepharitis)の患者でより高かったと指摘した。ヒトおよび他の哺乳動物における、ニキビダニ症の比較研究は、ニキビダニの進入(Demodex folliculorum infestation)人口が、まぶたの毛包に蓄積する場合、角質化(keratinization)、過形成(hyperplasia)、膨満感(bloating)、およびメラノサイトの凝集(aggregation of melanocytes)がさらにより広いことができることを示す。
コニキビダニ(Demodex brevis)の大集団は、腺細胞を破壊し、まぶたとプラグ導管(plug conduit)またはマイボーム皮脂腺の上に肉芽腫を産生する場合がある。さらなる研究は、一つまたは2つの種と、微生物、移動剤または相乗剤とが関連あるとし、または、男性における眼疾患の生成において、2つの種と関連するかもしれないとする(Madeira NG、Sogava MI.、「ニキビダニの進入(Demodex folliculorum infestation)(Demodex brevis)およびコニキビダニの有病率。Botucatuの人口のサンプル(Prevalence of Demodex folliculorum infestation and Demodex brevis A sample of the population of Botucatu、)」Sao Paolo Trop.Med.Rev.Bras.Soc.、1993;26(4):221−224)。
Ayres S(1967年)およびGeorgala S(2001年)は、酒さの病因および過程における、ニキビダニの進入(Demodex folliculorum longus infestation)の重要性を評価して、ニキビダニ(Demodex mites)が酒さの原因であるとは見えないが、丘疹膿疱性酒さにおいて、特に重要な補因子であると結論付けた。
免疫組織化学的所見は、おそらく(possibly)、毛包起源の抗原によって誘発され、多分(probably)、ニキビダニの進入(Demodex longus infestation)に関連する遅延型過敏反応が、丘疹膿疱ステージに症状の進行を促進し、発生する可能性があることを示唆する。最近、患者の丘疹膿疱性酒さの中のニキビダニ(Demodex mites)において、バチルス・オーレロニウス(Bacillus oleronius)の存在の結果が発表された。この細菌は、対照群と比較して、酒さ患者の73%において、末梢血中の単核細胞(mononuclear cells)の増殖を刺激することができる抗原を産生することが見出された(p=0.0105)。
さらに、丘疹膿疱性酒さを患う6人の患者由来の血清プールは、この細菌によって産生された、62kDaおよび83kDaの、2つの炎症促進性タンパク質を同定した(N Laceyら、2007年)。さらなる研究は、抗原バチルス・オーレロニウス(Bacillus oleronius)、ニキビダニ属種(DEMODEX SP)および顔面酒さの血清の免疫反応性の間に、統計的に有意な相関関係が存在することを明らかにした。59人の登録された患者の全員は、遡及的および連続に、血清の免疫反応性と、顔面酒さ(P=0.009)および眼のニキビダニの感染症(P=0.048)との間に、有意な正の相関が見出された。顔面酒さの患者は、酒さに罹患していない者と比較して、有意により高いニキビダニ感染を有していた(P=0.014)(Jianjing Li、2010年)。血清の免疫反応、ニキビダニ(Demodex)による眼の感染および酒さの間の因果関係の存在は、まだスペキュレイティブではあるが、ニキビダニ(Demodex)のような病原体およびバチルス・オーレロニウス(B.Oleronius)による微生物感染と、目の表面の炎症とを、つなぐ新しいパラダイムの憶測がある。両方の、微生物である、ニキビダニ(Demodex mites)およびバチルス・オーレロニウス(B.Oleronius)の併存疾患(co−morbidity)は、ダニにおける、後者の共生(symbiosis)に基づいている(Kuhnigk T、1995年;Jianjing Li、2010年−Robinson TWE「ニキビダニの侵入および酒さ(Demodex infestation and Rosacea)」、Arch. Dermatol 1965;92:542−544.)。
現在、ニキビダニ症(Demodicidosis)の治療は、寄生虫を排除することを目指している。伝統的な方法の1つは、触知可能な縁および辺をエーテルで洗浄し、スリットランプでダニを観察し、次に、0.5%のセレンジスルフィド単独、または、0.5%ヒドロコルチゾンアセテートベースのワセリン(petrolatum)または安息香酸ベンジルとの組合せの適用によって、毛包の外にダニの尾を露出させることである((runner−Osorio、2000年;Norn MS、1982年)。
アンモニア水銀(1〜3%)および黄色水銀酸化物に基づく軟膏を治療としても使用されるが、この処置は、水銀の角膜毒性のために、一般的な制御下で、6週間の期間に限定される。他の治療には、抗菌性局所メトロニダゾール2%、ペルメトリン1%、リンダン1%、クロタミトン10%を含む(Forton F、1993年;Junk AK、1998年)およびエリスロマイシンが含まれるが、ダニは、これらの治療に対して耐性を示すことが現在知られている。アルコールはまた、10%濃度で使用され、ポビドンヨードおよび、またイベルメトリンも使用される(Aquilina C、2002年)。
アンモニア水銀(1〜3%)および黄色水銀酸化物に基づく軟膏を治療としても使用されるが、この処置は、水銀の角膜毒性のために、一般的な制御下で、6週間の期間に限定される。他の治療には、抗菌性局所メトロニダゾール2%、ペルメトリン1%、リンダン1%、クロタミトン10%を含む(Forton F、1993年;Junk AK、1998年)およびエリスロマイシンが含まれるが、ダニは、これらの治療に対して耐性を示すことが現在知られている。アルコールはまた、10%濃度で使用され、ポビドンヨードおよび、またイベルメトリンも使用される(Aquilina C、2002年)。
他の治療には、エッセンシャルオイルの使用を含む。インビトロでの研究は、ティーツリーから抽出されたエッセンシャルオイルは、急速に、ニキビダニ(DEMODEX)ダニを除去する性質を有することが示されている(messager S、2005年;Gao YY、2005年)。ティーツリー油は、木Melalua alternifolia((フトモモ科(Myrtaceae))の葉から抽出され、オーストラリア東部が原産である。当該油は、4分の短い時間で、ニキビダニに対する殺ダニ活性を示したが、毒性であるという欠点を有する。最近の研究では、眼性酒さに罹患していると報告された、患者の縁(flanges)に生息する、ニキビダニ(DEMODEX)を除去するための処置として、マカダミアナッツternifolia(ヤマモガシ科(Proteaceae))の不揮発性油の50%溶液として、ティーツリー油の、インビボでの使用は、6週間の治療で、結膜刺激および炎症が改善されたことが実証された(YY Gao、2005年;Gao YY、2007年)。
Wen−ge Li(2005年)は、ウコン(Curcuma longa)、(ショウガ科(Zingiberaceae))、チョウジ(Syzygium aromaticum)(フトモモ科)、ユーカリノキ(フトモモ科)、Zingiber coralliaum(ショウガ科(Zingiberaceae))および木姜子(Litsea pungens Hemsl)(クスノキ科(Laureceae))の揮発性の油から製造した5つのクリームは、ニキビダニ(Demodex)に対して、殺ダニ活性を示し、ウコン(Curcuma longa)油から製造したクリームは、最大の殺ダニ活性を見出だした。その後、Zhao Yaeら(2006年)は、ニキビダニの侵入(Demodex infestation)に対する、ユーカリノキ油の有効性を実証した。Song Boら(2010年)は、殺ダニ剤のショウガ(Gengibre)ピュアブルー(pure blue)(ショウガ科(Zingiberaceae)のエッセンシャルオイルのインビトロでの効果を評価し、治療の14.42−1.14分で、ニキビダニダニ(Demodex folliculorum mites)を、そして、治療の8.3−0.86分でコニキビダニ(Demodex brevis)を排除することができたことを見出した。これらの製品はすべて、刺激性で毒性の長期的な効果があった。
現在では、毒性の危険性のために慎重に使用されなければならない、ニキビダニ症(demodecosis)を治療するための様々な医薬品が存在する。ダニは耐性を発達させるので、他のものは制限された効果を有する。
ダニのニキビダニは(Demodex folliculorum)、1841年に、HenleとBerguerによって発見され、そして、1842年に、サイモンにより詳細に説明され、そして、それ以来、研究の対象となってきた。それは、その宿主の毛包の中に住んでいるので、しばしば「毛包(follicle)ダニ」と呼ばれる、ニキビダニ科(Demodicidae family)のダニである。
それは、蠕虫(ぜんちゆう)状の(vermiform)であり、4対の短い脚と線条の腹部を有し、頭の皮脂腺、顔の毛包、まつ毛およびまぶたのマイボーム腺に生息するが、胸や脇の下、および陰部領域にも見られる。無症状の個体に見られるが、それらの存在は、結膜炎(conjunctivitis)、慢性湿疹性眼瞼炎(chronic eczematous blefaritis)、霰粒腫(chalazia)およびコンタクトレンズ不耐性のような様々な眼疾患に関連してきた。発症率は、男性において年齢とともに上昇する。
それは、蠕虫(ぜんちゆう)状の(vermiform)であり、4対の短い脚と線条の腹部を有し、頭の皮脂腺、顔の毛包、まつ毛およびまぶたのマイボーム腺に生息するが、胸や脇の下、および陰部領域にも見られる。無症状の個体に見られるが、それらの存在は、結膜炎(conjunctivitis)、慢性湿疹性眼瞼炎(chronic eczematous blefaritis)、霰粒腫(chalazia)およびコンタクトレンズ不耐性のような様々な眼疾患に関連してきた。発症率は、男性において年齢とともに上昇する。
従来技術は、ニキビダニ属種(DEMODEX SPP)に対するいくつかの治療法を明らかにする。エッセンシャルオイルは、多かれ少なかれ、揮発性物質であり、強いにおいを特徴とし、そして、水蒸気蒸留または乾留によって、または1種の機械的処理のいずれかによって製造される、非常に異なる濃度の約20〜60成分を含有することができる。これらの誘導された揮発性化合物は、主として、テルペンおよびそれらの酸化誘導体、環式炭化水素、アルコールおよびアルデヒドである。先行技術において、エッセンシャルオイルを得るための最も重要な方法には、水蒸気ストリッピング(steam stripping)、コールドプレス抽出(cold press extraction);超臨界流体抽出(supercritical fluid extraction)による溶媒抽出;マイクロ波照射によって補助される水蒸気蒸留抽出;および超低周波音を用いた効果的な前処理である。
殺ダニ効果を有するエッセンシャルオイルの使用の例は、米国公開特許出願第2012/0004320号、Gao、Yingying等に開示されているような、ティーツリー由来のものであり、そして、眼瞼炎(blepharitis)のような、ニキビダニ(DEMODEXP)を原因とする、眼障害を治療する方法に関する。ニキビダニは(Demodex)、酒さ、座瘡などを誘導し、その方法は、イソプレノイドエッセンシャルオイル物質から選択される油の治療有効量を含む組成物を投与することを含み、イソプレノイドエッセンシャルオイル物質は、ティーツリー油;テルピネン−4−オール(Terpinen−4−ol);カルボン(carvone);α−テルピネオール(alpha−terpineol);カーディネン(Cardinene);d−カルボン(d−carvone);l−カルボノン(l−carvone);γ−テルピネン(gamma−terpinene);α−テルピネン(alpha−terpinene);1,8−シネオール(1,8−cineole);α−テルピネオール(alpha−terpineol);p−シメン(para−Cimene);α−ピネン(alpha pinene);リモネン(Limonene);(R)−(+)−リモネン((R)−(+)−Limonene);α−ツージン(alpha−Thugene);ユーカリプトール(eucalyptol);(+)−レジン((+)−Ledene);クミンアルデヒド(Cuminic aldehyde);ミルセン(Myrcene)のような物質であり、ここで、投与は、患者の眼瞼縁およびタブの患部と、組成物を接触させることを含む。しかしながら、このティーツリーに基づくこの組成物は、動物の体の変形(deformation)には作用しないので、その除去は保証できないので、完全に有効ではないことが見いだされた。
Gaoのすべての開発は、ティーツリー油を使用した治療に向けられており、それ故、ダニの排除の結果は完全には保証されていない。例えば、Gaoらの、米国特許出願US20090061025のような米国特許出願は、溶液、懸濁液、エアロゾル、ローション、ゲル、ペースト、含浸ワイプ、含浸ティッシュ、含浸された不織物質、医薬香油(balms medicinal)、洗浄剤(cleaning products)(シャンプーおよび石鹸を含む)、クリームまたは軟膏のような形態の、約0.6%〜20%のティーツリー油を含有する組成物を開示する。
Gaoらによると、彼らの発明は、このような組成物を使用することによって、ニキビダニ属種(DEMODEX SPP)によって引き起こされる眼への侵入(ocular infestations)および関連疾患の治療に使用するための組成物および方法に向けられている。また、Gaoらの米国特許出願US20130344128によれば、ニキビダニ属種(DEMODEX SPP)のダニによって誘発される眼瞼炎(blepharitis)のような眼疾患を治療するための方法、また、それを必要とする患者において、酒さ、アクネおよびマイボーム腺の機能不全を治療する方法が開示され、その方法は、ティーツリーから選択された、治療的に有効な量のエッセンシャルオイルを含む組成物を患者に投与することを含む。
Gaoらによると、彼らの発明は、このような組成物を使用することによって、ニキビダニ属種(DEMODEX SPP)によって引き起こされる眼への侵入(ocular infestations)および関連疾患の治療に使用するための組成物および方法に向けられている。また、Gaoらの米国特許出願US20130344128によれば、ニキビダニ属種(DEMODEX SPP)のダニによって誘発される眼瞼炎(blepharitis)のような眼疾患を治療するための方法、また、それを必要とする患者において、酒さ、アクネおよびマイボーム腺の機能不全を治療する方法が開示され、その方法は、ティーツリーから選択された、治療的に有効な量のエッセンシャルオイルを含む組成物を患者に投与することを含む。
Gaoはまた、特定の濃度でのみ生じる殺ダニ効果も開示しているだけでなく、火傷から組織壊死に至るヒトにおいて生じる有害な刺激効果も開示している。実際、
本特許の上記のような背景および「インビトロおよびインビボにおける、ティーツリー油による、眼のニキビダニ(Demodex)の死滅(Destruction in vitro and in vivo of Demodex in the eye using tea tree oil)」と題する出版物(Extended Report Br. J. Ophthalmol 2005;89:1468−1473 doi:10.1136/bjo June 6、2005において、Gao、Yingyingおよびその他によって報告された研究によれば、いくつかの患者において、刺激の程度を変える生成濃度を定義した。
本特許の上記のような背景および「インビトロおよびインビボにおける、ティーツリー油による、眼のニキビダニ(Demodex)の死滅(Destruction in vitro and in vivo of Demodex in the eye using tea tree oil)」と題する出版物(Extended Report Br. J. Ophthalmol 2005;89:1468−1473 doi:10.1136/bjo June 6、2005において、Gao、Yingyingおよびその他によって報告された研究によれば、いくつかの患者において、刺激の程度を変える生成濃度を定義した。
先行技術の別の例は、下記の過度の皮脂の生成を制御するための相乗的な組み合わせを用いた治療戦略を用いて、座瘡および酒さを治療するための組成物を開示する、Guptaらの特許出願US20040156873である;
−望ましくない細菌またはダニの制御;
−炎症を制御;
−毛包漏斗細胞(follicular infundibulum cells)の剥離を増加;
−抗ざ瘡、酒さまたは刺激を減少;および
−局所の抗ざ瘡および酒さ組成物の生物学的利用能の改善。
−望ましくない細菌またはダニの制御;
−炎症を制御;
−毛包漏斗細胞(follicular infundibulum cells)の剥離を増加;
−抗ざ瘡、酒さまたは刺激を減少;および
−局所の抗ざ瘡および酒さ組成物の生物学的利用能の改善。
これは、改善されたバイオアベイラビリティーを有する局所用組成物に一般的に使用される、抗ざ瘡および酒さの局所成分の相乗的組み合わせによって達成され、これは成分に基づいて、抗ざ瘡および酒さの治療の作用を増加を齎す。さらに、この先行技術はまた、抗炎症組成物および血管微小循環を改善するための組成物のさらなる包含を開示する。
Chenらの米国特許第7575764は、多形核白血球媒介走化性(polymorphonuclear leukocytes mediated chemotaxis)に影響するのに有効な量で、シロタモギタケ(Hypsizygus ulmarius)抽出物を含む局所用組成物を開示する。シロタモギタケ(Hypsizygus ulmarius)抽出物は、単独で、または他の真菌及び/又は天然抽出物のような、抗炎症活性剤と二次皮膚剤と組み合わせて使用することができる。二次抗炎症剤は、媒介された走化性を拮抗することによって機能しても機能しなくてもよい。その特許によれば、抽出物は化粧品として許容される担体に組み込むことができる。
EiniらのPCT WO0151014は、1〜25重量%の固化剤および75〜99重量%の疎水性溶媒を含むレオロジー特性を特徴とする局所適用のための組成物を開示しており、その固化剤は、炭素骨格中に少なくとも15個の炭素原子を有する脂肪族長鎖アルコールおよび、その炭素骨格中に少なくとも18個の炭素原子を有する脂肪酸からなる群から選択することができ、そして、前記固化剤は、周囲条件下で、担体が、静止時に半固体で、そして、剪断力をそれに加えたときに液体化するように選択された物質を含み、そして、前記疎水性溶媒は、少なくとも海洋、動物または陸生由来の油、または鉱物油および少なくとも1種の植物油を含む。
Tamarkinらの米国特許出願第20130053353号は、以下を含む、化粧品または医薬品用途のための実質的に界面活性剤を含まない組成物を開示する:
a)懸濁医薬活性物質または懸濁化粧活性物質を含む第1のレオロジーモジュレーター(first rheology modulator);
b)少なくとも1種の脂肪族アルコール、少なくとも1種の脂肪酸、少なくとも1種のワックス、および2種以上のそれらの混合物からなる群から選択される第2のレオロジーモジュレーター;および
c)少なくとも1つの疎水性溶媒を含む疎水性担体。ここで、組成物が、約0.1重量%未満の界面活性剤を含み;前記組成物は、約2重量%未満の水を含み;前記組成物の粘度が、前記第2のレオロジーモジュレーター剤および前記第1のレオロジーモジュレーターを含まない前記疎水性担体を含む第1の部分組成物の粘度より少なくとも約30%高く、そして、第1のレオロジーモジュレーターおよび第2のレオロジーモジュレーターを含まない疎水性担体を含む第2の部分組成物の粘度よりも高く、そして、第1の部分組成物の粘度は、室温で約25,000cP未満である。
a)懸濁医薬活性物質または懸濁化粧活性物質を含む第1のレオロジーモジュレーター(first rheology modulator);
b)少なくとも1種の脂肪族アルコール、少なくとも1種の脂肪酸、少なくとも1種のワックス、および2種以上のそれらの混合物からなる群から選択される第2のレオロジーモジュレーター;および
c)少なくとも1つの疎水性溶媒を含む疎水性担体。ここで、組成物が、約0.1重量%未満の界面活性剤を含み;前記組成物は、約2重量%未満の水を含み;前記組成物の粘度が、前記第2のレオロジーモジュレーター剤および前記第1のレオロジーモジュレーターを含まない前記疎水性担体を含む第1の部分組成物の粘度より少なくとも約30%高く、そして、第1のレオロジーモジュレーターおよび第2のレオロジーモジュレーターを含まない疎水性担体を含む第2の部分組成物の粘度よりも高く、そして、第1の部分組成物の粘度は、室温で約25,000cP未満である。
したがって、臨床的処置において、より大きな作用を齎す、毒性を引き起こすことがなく、容易な治療的適用を含む投与形態、急速な殺ダニ作用および、ダニ自体だけでなく寄託された卵についても効果的な作用に関する組成物の長期的な必要性がある。
したがって、本発明の重要な側面は、殺ダニ作用が、ヒトにおいて重篤かつ有害な作用を引き起こさず、そして、ダニの解剖学的構造の脂質膜を可溶化する、脂肪分解効果によって、ダニおよびそれらの卵を脱水および破壊することである。
したがって、本発明の重要な側面は、殺ダニ作用が、ヒトにおいて重篤かつ有害な作用を引き起こさず、そして、ダニの解剖学的構造の脂質膜を可溶化する、脂肪分解効果によって、ダニおよびそれらの卵を脱水および破壊することである。
本発明および、従来技術と比較した、その利点をさらに明確にするために、添付の図面を参照して、本発明を以下に説明し、そして、本発明の原理および適用の非限定的な実施形態を示す可能な方法を含む。
図1は、5分後までの、本発明の組成物の殺ダニ活性アッセイの開始からのインビトロタブ(tab)のサンプル中のダニの顕微鏡4X写真シーケンス観察(photographic sequence observation)を示す。
[発明の概要]
本発明は、ルッコラ(Eruca sativa mill)油、ショウガ(Zingiber officinale)およびリョウキョウ(Alpinia officinarum)油およびそれらの混合物からなる群から選択されるエッセンシャルオイルを含む、ニキビダニ属種(DEMODEX SPP)ダニによって引き起こされる感染および疾患の治療のための抗ダニ組成物を提供する。
本発明は、ルッコラ(Eruca sativa mill)油、ショウガ(Zingiber officinale)およびリョウキョウ(Alpinia officinarum)油およびそれらの混合物からなる群から選択されるエッセンシャルオイルを含む、ニキビダニ属種(DEMODEX SPP)ダニによって引き起こされる感染および疾患の治療のための抗ダニ組成物を提供する。
本発明はまた、ニキビダニ属種(DEMODEX SPP)のダニによる、ヒトにおける疾患の治療のためのキットであって、
(A)ルッコラ(Eruca sativa mill)油、ショウガ(Zingiber officinale)油およびリョウキョウ(Alpinia officinarum)油およびそれらの混合物からなる群から選択されるエッセンシャルオイルを含む組成物;そのエッセンシャルオイルは、許容される溶媒中に組み込まれ、医薬固体、半固体または液体を形成する。
(B)患部に前記組成物の使用および適用頻度を指定する添付文書;および、
(C)剤形の適用のための適当な容器;
を含む、キットを提供する。
(A)ルッコラ(Eruca sativa mill)油、ショウガ(Zingiber officinale)油およびリョウキョウ(Alpinia officinarum)油およびそれらの混合物からなる群から選択されるエッセンシャルオイルを含む組成物;そのエッセンシャルオイルは、許容される溶媒中に組み込まれ、医薬固体、半固体または液体を形成する。
(B)患部に前記組成物の使用および適用頻度を指定する添付文書;および、
(C)剤形の適用のための適当な容器;
を含む、キットを提供する。
[発明の詳細な説明]
本発明は、ダニの卵を破壊する局所適用のための、ルッコラ(Eruca sativa mill)、リョウキョウ(Alpinia officinarum)およびショウガ(Zingiber officinale)の植物から得られるエッセンシャルオイルの組み合わせに基づく、殺ダニ活性(特に、抗ダニ活性)と、動物の解剖学的構造の脂質膜を可溶化する、それらの脂肪分解効果を有する組成物を含む。個々の油は、それ単体でも使用可能である。
本発明は、投与の形態に対して、毒性を引き起こすことなく、容易に治療用途を含む組成物の分野における長期の必要性に存在し、ダニ自体に対してだけでなく、堆積卵に対して、迅速な殺ダニ作用および効果的な作用だけでなく、臨床治療の設定でより高い活性を齎す。
本発明は、ダニの卵を破壊する局所適用のための、ルッコラ(Eruca sativa mill)、リョウキョウ(Alpinia officinarum)およびショウガ(Zingiber officinale)の植物から得られるエッセンシャルオイルの組み合わせに基づく、殺ダニ活性(特に、抗ダニ活性)と、動物の解剖学的構造の脂質膜を可溶化する、それらの脂肪分解効果を有する組成物を含む。個々の油は、それ単体でも使用可能である。
本発明は、投与の形態に対して、毒性を引き起こすことなく、容易に治療用途を含む組成物の分野における長期の必要性に存在し、ダニ自体に対してだけでなく、堆積卵に対して、迅速な殺ダニ作用および効果的な作用だけでなく、臨床治療の設定でより高い活性を齎す。
この長期的な必要性のために、本発明の背景技術に基づき、先行技術のエッセンシャルオイルまたはマラルーカ(Maleleuca)のティーツリーを含む、様々なタイプの植物油の殺ダニ効果が評価された。
本発明のために、ルッコラ(Eruca sativa mill)、リョウキョウ(Alpinia officinarum)、ショウガ(Zingiber officinale)、ティーツリー、ナンキョウ(galanga)およびブラックペッパーのような植物からの、純粋で希釈されていない形で使用されるエッセンシャルオイルの殺ダニ活性および特性を研究する、比較試験及び分析が行われた。その結果は明らかで、そして、下記の比較表1に報告されている。
本発明のために、ルッコラ(Eruca sativa mill)、リョウキョウ(Alpinia officinarum)、ショウガ(Zingiber officinale)、ティーツリー、ナンキョウ(galanga)およびブラックペッパーのような植物からの、純粋で希釈されていない形で使用されるエッセンシャルオイルの殺ダニ活性および特性を研究する、比較試験及び分析が行われた。その結果は明らかで、そして、下記の比較表1に報告されている。
表1に、証明および記載したように、唐辛子(pepper)とナンキョウ(Galanga)は、より低い殺ダニ活性を有した。マレルーカ(Maleleuca)またはティーツリーは、従来技術に基づいて、対照として採用された製品であった。ここで、それは、特定の濃度で殺ダニ効果を有することが見出された。しかし、Gaoによって報告された研究によると、一部の患者において示されるように、副作用を有し、火傷から組織壊死の範囲の、ヒトにおける重篤な効果を引き起こした。
したがって、本発明の組成物のために、ルッコラ(Eruca sativa mill)、リョウキョウ(Alpinia officinarum)およびショウガ(Zingiber officinale)のエッセンシャルオイルを、本発明の新規な組成物のために選択された。
その一部について、ルッコラ(Eruca sativa mill)は、「Arugula」、「Arugula」または「Jazamango」などの名前を含み、「Brassicaceaes」科およびErucaのジェンダー(gender)に属する。この植物は、地中海と西アジア原産であり、そして、この植物の使用は、葉および若い茎の消費がほとんどであり、サラダ、地中海料理で、生で食べられる。また、薬用植物としてもみなされ、そして、生物的駆除に使用することができる。
次に、植物 ショウガ(Zingiber officinale)は、Zingiberaceaes科およびAlpiniaのgenderに属する。ショウガ(Zingiber officinale)は、ヒマラヤ地域とインドの南西ガーツ山脈地域に分布している植物である。これは、食品、特にタイやインドネシア料理などの調理に使用される植物である。これは、ガランガルとして知られている4つの植物の一つであり、そして、最大のものである点で、他とは異なる。また、食欲不振(poor appetite)、消化不良分泌過多(hypersecretory dyspepsia)、鼓腸、無力症と回復期(convalescence)のための食事療法でも使用される。一般に、それはまた、月経困難症、嘔吐やめまいの予防や歯痛を和らげるために噛むためにも使用される。また、消化補助剤、抗痙攣、抗炎症、駆風、制吐剤および一般的に健康な状態(general well being)としても使用される。
最後に、リョウキョウ(Alpinia officinarum)は、ショウガの科の植物で、Alpiniaのgenderである。リョウキョウ(Alpinia officinarum)はアジア諸国、特に中国から来、そして、一般的に、少ない(lesser)中国のナンキョウ(galanga)として知られている。リョウキョウ(Alpinia officinarum)の地下茎は、その香りとスパイシーな風味のために珍重される(prized)、水平根茎である。植物は、長さ20cmの長い葉で、長さ90センチに成長する。
本発明のために、ショウガ(Zingiber officinale)、ルッコラ(Eruca sativa mill)およびリョウキョウ(Alpinia officinarum)の植物のエッセンシャルオイルの殺ダニ評価のための実験計画が選ばれた。実験の評価スキームは、各油について、視野顕微鏡(field microscopy)を使用して、個々に、および、その組み合わせで、殺ダニ効果を評価するために使用された。実験は、個々、および1つとその他の間について、ダニにおいて実施された。実験は50回以上繰り返し、そして、ダニの集団(clustering)は、視野顕微鏡(field microscopy)によって、常に、顕微鏡視野(microscopic field)あたり5より大きいダニの数を示した視野で評価した。得られた結果によれば、本発明は、ニキビダニ属種(DEMODEX SPP)に対する、それら効果を実証するために、それらの殺ダニ作用に最も有効であるとして、上記に記載した3つの油の濃度によって表される混合物を含む。
本発明の目的のために、混合物の殺ダニ活性の評価は、30の以上の顕微鏡視野について行った。それぞれについて、以下に定義された表に実証され、そして、記述統計に明らかなように、殺ダニ効果を示した。これらの研究は、コロンビアの、バランキヤ北大学の免疫学および分子生物学の研究室で本発明者らによって行われた。
本発明の組成物の研究によれば、アッセイは、同一の観察視野の下に存在したダニの総数についてリアルタイムで行った。視野当たりのダニの最小数は5であり、ダニの平均数は、常に、5と等しいか5よりも大きかった。
各油の殺ダニ効果を評価する前に、ダニについてのその混和性(miscibility)および安全性を研究した。表2および表3は、これらの試験の結果を示す。
本発明の組成物の研究によれば、アッセイは、同一の観察視野の下に存在したダニの総数についてリアルタイムで行った。視野当たりのダニの最小数は5であり、ダニの平均数は、常に、5と等しいか5よりも大きかった。
各油の殺ダニ効果を評価する前に、ダニについてのその混和性(miscibility)および安全性を研究した。表2および表3は、これらの試験の結果を示す。
組成物を調製するために、オレイン酸デシル溶媒(セチオールV)を、皮膚への優れた濡れ特性のために、選択した。セチオールVは、水中油エマルジョンまたは油中水エマルジョンの調製において、油として使用され、そして、脂溶性活性成分の良い溶媒である。また、それは、良好な流動性、良好な浸透力を有し、それは表皮を通したエントリーを容易にする。
表4において、リョウキョウ(Alpinia officinarum)油について、セチオールVの100%、90%、50%、25%、12.5%、1%、0.5%及び0.25%希釈の濃度およびその殺ダニ効果を用いた、本発明の別の研究の結果が示されている。
表5は、以下のように、ルッコラ(Eruca sativa mill)のエッセンシャルオイルを、100%、90%、50%、25%、12.5%、1%、0.5%、および0.25%の様々な範囲で、希釈剤セチオールVでの希釈およびその殺ダニ効果を示す。
下表6によれば、ショウガ(Zingiber officinale)油の、希釈液セチオールVで、100%、90%、50%、25%、12.5%、1%、0.5%、および0.25%の様々な範囲の希釈液およびその殺ダニ効果が示されている。
上記の表に記載した研究から、明らかに、本発明に係る、有効な希釈の割合は、各エッセンシャルオイルについて、50%と0.25%の間で含むことが確立されている。
有効な量の作用範囲を確立し、ここに基づく研究では、各植物由来のエッセンシャルオイルのそれぞれに最適な割合、および、その殺ダニ剤としてのその効果を示す。
本発明の目的のために、表7は、各植物から得られた各エッセンシャルオイルについて、異なる濃度で、観測のいくつかのフィールドによって定義されるように、エッセンシャルオイルの殺ダニ効果のいくつかの実験的評価(ダニへの適用から数分以内の死亡)を記載する。濃度は、100%純粋な量(参照することにより得られた純粋なエッセンシャルオイル)からの油の希釈を意味する。本発明による、好ましい実施形態の下で、行われた希釈は、希釈液についての臨床試験を介して、in vivoでの殺ダニ効果を研究することによって確認した。オレイン酸デシル(セチオールV)希釈剤は、8時間以内で、殺ダニ活性を有しなかった。
上述の研究では、各植物油のための効果的な濃度レベルを確立し、そして、それらの結果に基づいて、我々は、本発明に係る、リョウキョウ(Alpinia officinarum)、ルッコラ(Eruca sativa mill)およびショウガ(Zingiber officinale)のエッセンシャルオイルブレンドの組合せ調製物の殺ダニ作用を研究および評価を進めた。上記に報告したように、合成ブレンド製剤を作製するために、オレイン酸デシル(セチオールV)溶媒を、皮膚への優れた濡れ特性のため、使用した。また、油中水型および水中油型エマルジョンを製造するのにも優れており、セチオールVは、脂溶性活性成分の良い溶媒であり、良好な流動性と浸透力を有し、そして、それはまた、表皮を通したエントリを容易にする。
また、本発明の組成物のために示唆された、他の希釈剤は、PEG−7、ヤシ脂肪酸グリセロール(Glycerol Cocoate)(セチオールHE)、イソプロピルミリステート、イソプロピルアルコールおよび無水エタノールまたはこれらの組み合わせを含む。
また、本発明の組成物のために示唆された、他の希釈剤は、PEG−7、ヤシ脂肪酸グリセロール(Glycerol Cocoate)(セチオールHE)、イソプロピルミリステート、イソプロピルアルコールおよび無水エタノールまたはこれらの組み合わせを含む。
本発明によると、セチオールVは、皮膚に使用するためのその相溶性(compatability)のために、リョウキョウ(Alpinia officinarum)、ルッコラ(Eruca sativa mill)およびショウガ(Zingiber officinale)のエッセンシャルオイルとの組み合わせに特に適しており、そして、いかなる刺激を引き起こすことなく、皮膚の脂肪と完全に相溶性(compatible)がある。本発明によれば、セチオールVは、エマルジョンの脂肪相に組み込まれる。
だから、本発明の他の目的に応じて、我々は、別途、上記の表に基づいて、各々の殺ダニ活性の結果に基づいて、異なる必要な濃度でこれらの植物のエッセンシャルオイルの組み合わせを確立することを進めた。これは、下記の表8に明らかであるように、ルッコラ(Eruca sativa mill)12.5%−0.25%の間の混合濃度、リョウキョウ(Alpinia officinarum)12.5%−0.25%との間、ショウガ(Zingiber officinale)1%−0.25%の間である。
本発明によれば、上記提案された組合せについて、殺ダニ作用における有効性は、所定の有効濃度で、見出された。観察のフィールド当たりのダニの死亡の時間(CO)を表9に示し、そして、最後の行の各フィールドの平均は、COについて定義された。
結論として、そして、上で論じた研究に基づいて、本発明によれば、ルッコラ(Eruca sativa mill)のエッセンシャルオイルの組み合わせを含む有効な殺ダニ組成物は、99%までの希釈で提供され、好ましくは50%−0.25%の量で、そして、より好ましくは、ルッコラ(Eruca sativa mill)のエッセンシャルオイルの12.5%−0.25%の間である。
リョウキョウ(Alpinia officinarum)は、99%までの割合で希釈されて、組成物に存在し、そして、好ましくは25%まで、そして、より好ましくは、リョウキョウ(Alpinia officinarum)の12.5%と0.25%の間である。
油ショウガ(Zingiber officinale)は、99%までの比率で希釈され、好ましくは25%まで、そして、より好ましくは1%と0.25%の間である。エッセンシャルオイルのこの組み合わせは、その後、殺ダニ作用を有する有効な活性ブレンドを含む。
油ショウガ(Zingiber officinale)は、99%までの比率で希釈され、好ましくは25%まで、そして、より好ましくは1%と0.25%の間である。エッセンシャルオイルのこの組み合わせは、その後、殺ダニ作用を有する有効な活性ブレンドを含む。
図1の撮影シーケンス(photographic sequence)に示すように、一度、組成物が患者に送達されると、その殺ダニ活性は、動物の解剖学的構造の脂質膜を可溶化する、脂肪分解効果により、ダニの卵の脱水が始まり、そして、したがって、その結果として、適用後40分経過で、ダニの全除去が齎される。
一方、その後、エッセンシャルオイルの希釈用の許容される溶媒は、鉱油、オリーブ油、セチオールV、ミリスチン酸イソプロピル、セチオールHE、アルコール類及びこれらの混合物からなる群から選択される。また、上記のように、そのような希釈のための好ましい溶媒は、デシル オレエートである。
選択されたアルコールの中から、それらは、PEG−7、グリセロール ココエート(セチオールHE)、イソプロピル ミリステート、イソプロピル アルコールおよび無水エタノールまたはこれらの組み合わせの群から選択することができる。
上記のように、各エッセンシャルオイルのための効果的な希釈について決定し、その特性が最も効果的である殺ダニ剤について、我々はまた、局所用組成物を提供する。
選択されたアルコールの中から、それらは、PEG−7、グリセロール ココエート(セチオールHE)、イソプロピル ミリステート、イソプロピル アルコールおよび無水エタノールまたはこれらの組み合わせの群から選択することができる。
上記のように、各エッセンシャルオイルのための効果的な希釈について決定し、その特性が最も効果的である殺ダニ剤について、我々はまた、局所用組成物を提供する。
本発明の実施形態の一の実施形態は、それらの間の正確な関係(precise relationship between them)で高品質のエッセンシャルオイルの抽出物を含む、眼科用途のための水性液体の溶液を含む組成物であり、前記殺ダニ組成物は、ニキビダニ属種(DEMODEX SPP)の進入に対して100%有効である。本発明の医薬製剤または液体形態は、とりわけ、液剤、乳剤及び懸濁剤などの剤形を含む。
本発明の、他の治療に適した送達手段は、本発明の範囲を限定することなく、とりわけ、粉末、顆粒、カプセルおよび錠剤を含む。同様に、本発明のための、調製物または半固体薬剤形態は、とりわけ、軟膏、クリーム及びゲルを含む。
本発明の、他の治療に適した送達手段は、本発明の範囲を限定することなく、とりわけ、粉末、顆粒、カプセルおよび錠剤を含む。同様に、本発明のための、調製物または半固体薬剤形態は、とりわけ、軟膏、クリーム及びゲルを含む。
本発明のエッセンシャルオイルの抽出物は、皮膚や目への使用のために互換性のある液体マトリックスのいずれかに組み込まれる。
本発明によれば、特に、組成物は、
12.5−0.25%の割合のルッコラ(Eruca sativa mill)のエッセンシャルオイル;
12.5−0.25%の間の割合のリョウキョウ(Alpinia officinarum)のエッセンシャルオイル、および、1−0.25%の間の割合のショウガ(Zingiber officinale)のエッセンシャルオイル、薬学的に許容される担体との組み合わせを含む。
本発明によれば、特に、組成物は、
12.5−0.25%の割合のルッコラ(Eruca sativa mill)のエッセンシャルオイル;
12.5−0.25%の間の割合のリョウキョウ(Alpinia officinarum)のエッセンシャルオイル、および、1−0.25%の間の割合のショウガ(Zingiber officinale)のエッセンシャルオイル、薬学的に許容される担体との組み合わせを含む。
送達方法及び物理的形態の例は、溶液、懸濁液、エアロゾル、ローション、ゲル、ペースト、含浸ワイプ、含浸ティッシュ、含浸不織布基材、医薬バルサム(medicinal balsams)、洗浄剤(シャンプーおよび石鹸を含む)、クリームまたは軟膏、または好ましい実施形態におけるフィト化粧品(phytocosmetics)組成物を含む。
本発明の組成物は、組み合わせで、ルッコラ(Eruca sativa mill)、ショウガ(Genjibre)およびショウガ(Zingiber officinale)のエッセンシャルオイル、水および少なくとも薬学的に許容される担体、および、少なくとも一つの安定剤および少なくとも1つの賦形剤をの組合せを含む。それは、テクスチャ(texture)と体(body)を最終ゲルに付与する(impart)一体化試薬(consistency agents)、そして、酸化防止剤、消泡剤および香料のような他の任意成分をも含むことができる。
したがって、好ましい組み合わせの下で、ニキビダニ症(Demodicosis)および関連する疾患のいくつかの形態および酒さを引き起こす、本発明の組成物は、ニキビダニ属種(DEMODEX SPP)のダニおよびそれらの卵の100%を除去するための効果的な殺ダニ剤を提供する。
上記の議論によれば、従来技術では、ティーツリー油及びクロウメモドキ科を属(genus Rhamnaceae.)の植物油などの天然油を含む、眼科用組成物が開示されている。しかしながら、開示された従来技術には、油(ルッコラ(Eruca sativa)、リョウキョウ(Alpinia officinarum)(リョウキョウ(Alpinia officinarum)のエッセンシャルオイル、または、ショウガ(Zingiber officinale)(Alpiniaナンキョウ(galanga))のエッセンシャルオイルを含む発明の組成物は開示されていない。先行技術は、組成物は、ニキビダニ(Demodex)による感染の包括的かつ効率的な制御を容易にし、そして、ひいては眼の刺激を引き起こさない、これら三つのエッセンシャルオイルを個別に、または組成物における組み合わせで含むことを、特に、述べていない。
従って、本発明は、ニキビダニ属種(DEMODEX SPP)ダニによって引き起こされる感染症および疾病の治療のための殺ダニ組成物を含み、ルッコラ(Eruca sativa mill)油、ショウガ(Zingiber officinale)油およびリョウキョウ(Alpinia officinarum)油からなる群から選択されるエッセンシャルオイルを含み、そのエッセンシャルオイルは、許容される溶媒で希釈され、溶液、懸濁液、エマルジョンまたは分散液のような組成物を形成する。
本発明は、ニキビダニ属種(DEMODEX SPP)によって引き起こされる、ヒトにおける感染および疾患の治療のための組成物の使用を含み、そして、とりわけ、液体溶液、エマルジョン、軟膏、溶液、ローション、シャンプー、石鹸、泡、および粉末コンパクト(powder compact)などの固体形態、半固体及び液体を含む、ヒトにおける疾患の治療方法を含む。
本発明はまた、以下からなる、ヒトのニキビダニ属種(DEMODEX SPP)によって引き起こされる疾患の治療のためのキットに関する。
(A)ルッコラ(Eruca sativa mill)油、ショウガ(Zingiber officinale)およびリョウキョウ(Alpinia officinarum)油からなる群から選択されるエッセンシャルオイルを含む組成物。ここで、エッセンシャルオイルは、許容可能な溶媒中に組み込まれ、固体または液体の剤形、半固体を形成する。
(B)患部に前記組成物の使用および投与頻度を特定した、添付文書;および
(C)記載の剤形の適用のための適当な容器。
(A)ルッコラ(Eruca sativa mill)油、ショウガ(Zingiber officinale)およびリョウキョウ(Alpinia officinarum)油からなる群から選択されるエッセンシャルオイルを含む組成物。ここで、エッセンシャルオイルは、許容可能な溶媒中に組み込まれ、固体または液体の剤形、半固体を形成する。
(B)患部に前記組成物の使用および投与頻度を特定した、添付文書;および
(C)記載の剤形の適用のための適当な容器。
本発明の組成物は、ニキビダニ属種(DEMODEX SPP)以外の他の微生物について研究されてきた、治療特性のエッセンシャルオイルの組み合わせを含む一方、具体的に先行技術に開示されていない単一の製剤中にこれら三つの油を、必ず組み込んでいる。
本発明の組成物は、三つのエッセンシャルオイルのそれぞれの、より高い有効性および改良された作用を達成し、そして、それらは、特に、従来技術で具体的に開示されていない、特定の濃度、および、定義された割合で組み込まれている。また、本発明の組成物は、高度に特異的であり、ダニに対する実績のある効果である。
本明細書において、引用されている全ての参考文献およびそれらの参考文献の各々における全ての引用した参考文献の内容は、本明細書に、それらの参考文献の各々が個別に示されたかのように、参照によりその全体が組み込まれる。
本発明の組成物は、三つのエッセンシャルオイルのそれぞれの、より高い有効性および改良された作用を達成し、そして、それらは、特に、従来技術で具体的に開示されていない、特定の濃度、および、定義された割合で組み込まれている。また、本発明の組成物は、高度に特異的であり、ダニに対する実績のある効果である。
本明細書において、引用されている全ての参考文献およびそれらの参考文献の各々における全ての引用した参考文献の内容は、本明細書に、それらの参考文献の各々が個別に示されたかのように、参照によりその全体が組み込まれる。
前述の説明(Angres)は多くの詳細を含むが、これらは本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではなく、単に、現時点で好ましい実施形態のいくつかの例示を提供するものである。同様に、他の実施形態は、本発明の精神または範囲から逸脱することなく考案することができる。異なる実施形態からの特徴は、組み合わせて使用することができる。本発明の範囲は、従って、唯一、添付の特許請求の範囲および前述の説明によってではなく、その法的均等物によってのみ、示され、そして、制限される。特許請求の範囲の意味及び範囲内に入る、本明細書に開示される発明についての、すべての追加、削除および修正がそれによって包含される。
Claims (10)
- ニキビダニ属種(DEMODEX SPP)のダニにより引き起こされる感染および疾患の治療のための、殺ダニ組成物であって、ルッコラ(Eruca sativa mill)油、ショウガ(Zingiber officinale)およびリョウキョウ(Alpinia officinarum)油およびそれらの混合物からなる群から選択されるエッセンシャルオイルを含む組成物。
- ルッコラ(Eruca sativa mill)油と、ショウガ(Zingiber officinale)油および/またはリョウキョウ(Alpinia officinarum)油を含む、請求項1に記載の組成物。
- エッセンシャルオイルが、許容される溶媒中に組み込まれている、請求項1に記載の組成物。
- 許容される溶媒が、鉱油、オリーブ油、セチオールV、ミリスチン酸イソプロピル、セチオールHE、アルコールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項3に記載の組成物。
- さらに薬学的に許容される担体を含む、請求項2に記載の組成物。
- 溶液、懸濁液、エマルジョンまたは分散液としての、請求項4の組成物。
- ヒトのニキビダニ属種(DEMODEX SPP)によって引き起こされる、感染および疾患の治療のための、請求項6に記載の組成物の使用。
- 前記方法が、請求項2に記載の油の組成物の局所適用を含む、ニキビダニ属種(DEMODEX SPP)によって引き起こされる、ヒトにおける疾患の治療方法。
- 請求項2の油を含む局所用組成物。
- ニキビダニ属種(DEMODEX SPP)のダニによる、ヒトにおける疾患の治療のためのキットであって、
(A)ルッコラ(Eruca sativa mill)油、ショウガ(Zingiber officinale)油およびリョウキョウ(Alpinia officinarum)油およびそれらの混合物からなる群から選択されるエッセンシャルオイルを含む組成物であって、そのエッセンシャルオイルは、許容される溶媒に組み込まれ、薬学上の固体、半固体または液体を形成する組成物。
(B)患部に前記組成物の使用および適用頻度を指定する添付文書;および、
(C)剤形の適用のための適当な容器;
を含む、キット。
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BR J OPHTHALMOL, vol. 89(11), JPN6018034528, 2005, pages 1468 - 1473, ISSN: 0004242720 * |
FLAVOUR FRAGR J, vol. 17(3), JPN6018034530, 2002, pages 187 - 190, ISSN: 0004242719 * |
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