JP2019137669A - 相対的高密度顆粒を含有する圧縮成形錠剤の工業的製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】密度比が大きい２種類以上の粉末を含有する混合物を打錠して製造する際に生じる問題（摩損等）を改善するための技術的手段を提供すること。【課題を解決するための手段】粉体Ａ／粉体Ｂの密度比が１．５以上で粉体Ａ／粉体Ｂの重量比が１．０以下である粉体Ａである造粒物（薬物を含有するコーティング顆粒に限る。）及び粉体Ｂである賦形剤を含む粉末を混合し、続いて其の混合物を打錠機に投入して其の臼に充填されたものを打錠する、錠剤の製造方法であって、（α）当該混合物を打錠機に投入してオープンフィーダー（攪拌羽による混合はされない。）によって臼に充填する錠剤の製造方法、乃至は（β）粉体Ｂが糖アルコール（マンニトール等）を含有し、打錠圧が１０００ｋｇｆより高い錠剤の製造方法、を提供する。【選択図】なし
Description
本発明は、圧縮成形によって製造される錠剤の製造方法に関するものである。
経口投与製剤の剤形として錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤等が知られるが。最も汎用されているものは錠剤である。錠剤には、調剤に際して計数が容易であること、医薬品の苦味や悪臭をマスキングできること、大量生産が可能であって経済性が高いこと等の利点があることが知られる。
錠剤の工業的な製造にはロータリー型打錠機が一般的に用いられる。打錠用の粉体をロータリー型打錠機のホッパー部分に投入すると、フィーダーによって当該粉体が臼部分に供給がされ、臼に一定量充填された当該粉体が上杵と下杵によって圧縮されて錠剤となった物が打錠機から排出される。
錠剤を工業的に製造するに当たっては、其の摩損度及び硬度が一定基準以上の高品質であることを保証することが必要である。打錠中又は後の打錠障害（キャッピング、クラッキング等）は粉体又は打錠機に問題があっておきることがある。どのような粉体でも上手く打錠できるわけではなく、工業的に生産する上ではよく製造条件を検討する必要がある。
前記のフィーダーには、オープンフィーダーや攪拌フィーダーといった種類があるが、攪拌フィーダーは一般的に流動性の悪い粉末を撹拌し充填性能を高める目的でオープンフィーダーよりも優先的に用いられるものである。
錠剤を工業的に製造するに当たっては、其の摩損度及び硬度が一定基準以上の高品質であることを保証することが必要である。打錠中又は後の打錠障害（キャッピング、クラッキング等）は粉体又は打錠機に問題があっておきることがある。どのような粉体でも上手く打錠できるわけではなく、工業的に生産する上ではよく製造条件を検討する必要がある。
前記のフィーダーには、オープンフィーダーや攪拌フィーダーといった種類があるが、攪拌フィーダーは一般的に流動性の悪い粉末を撹拌し充填性能を高める目的でオープンフィーダーよりも優先的に用いられるものである。
錠剤において口腔内崩壊錠は近年よく知られるようになった剤形である。口腔内崩壊錠は唾液程度の少量の水で素早く崩壊する性質をもつことから、その服用時に水を必要とせず、利便性が高いことが一般に知られる。口腔内崩壊錠では薬物を含有する顆粒を機能（遮光、腸溶、苦味抑制等）付加したコーティング層で１〜複数層覆う場合が多く、当該コーティング顆粒は打錠用混合粉体中で其れ以外の粉体と比べて相対的に密度が高くなる傾向にある。
本発明者は、口腔内崩壊錠の更なる普及を目指し、高密度顆粒を含有する錠剤を其の高品質を担保して工業的に製造する技術を確立する必要性を考え、其の検討を開始した。
本発明者は、口腔内崩壊錠の更なる普及を目指し、高密度顆粒を含有する錠剤を其の高品質を担保して工業的に製造する技術を確立する必要性を考え、其の検討を開始した。
本発明は、密度比が大きい２種類以上の粉末を含有する混合物を打錠して製造する際に生じる問題（摩損等）を改善するための技術的手段を提供することを目的とするものである。
本発明者は、下記の本発明αに係る錠剤の製造方法が摩損の抑制、硬度の向上等に寄与することを見出した。また本発明者は、本発明βに係る錠剤の製造方法が摩損の抑制に寄与することを見出した。本発明者はそれらの知見に基づいて、下記の本発明を完成するに至った。
本発明の一つ（本発明α）は、相対的に高密度の顆粒を含有する混合末（混合物）を打錠機にて打錠する際に、粉体投入部（ホッパー）から打錠部（臼）に供給（充填）される間の混合を抑制して圧縮成形する、錠剤の製造方法に関するものであり、その特に好ましい構成は以下（１）〜（２）において記述されるものである。
（１）粉体Ａ／粉体Ｂの密度比が１．５以上（〜１０．０）で粉体Ａ／粉体Ｂの重量比が（０．２〜）１．０以下である粉体Ａ（高密度顆粒）及び粉体Ｂ（低密度粉体：賦形剤等）を含む粉末を（均一に）混合（加液混合除く。本明細書中において同じ。）し、続いて其の混合物を打錠機（ホッパー等）に投入して（フィーダー等によって）其の臼に充填されたものを（杵によって圧縮して）打錠する、錠剤の製造方法であって、
当該混合物が打錠機に投入されてから臼に充填されて打錠されるまで攪拌羽による混合がされないことを特徴とする、錠剤の製造方法。
（２）前記混合物がフィーダーによって臼に充填され、当該フィーダーが（攪拌フィーダーではなく）オープンフィーダーである、前記（１）に記載の錠剤の製造方法。
（１）粉体Ａ／粉体Ｂの密度比が１．５以上（〜１０．０）で粉体Ａ／粉体Ｂの重量比が（０．２〜）１．０以下である粉体Ａ（高密度顆粒）及び粉体Ｂ（低密度粉体：賦形剤等）を含む粉末を（均一に）混合（加液混合除く。本明細書中において同じ。）し、続いて其の混合物を打錠機（ホッパー等）に投入して（フィーダー等によって）其の臼に充填されたものを（杵によって圧縮して）打錠する、錠剤の製造方法であって、
当該混合物が打錠機に投入されてから臼に充填されて打錠されるまで攪拌羽による混合がされないことを特徴とする、錠剤の製造方法。
（２）前記混合物がフィーダーによって臼に充填され、当該フィーダーが（攪拌フィーダーではなく）オープンフィーダーである、前記（１）に記載の錠剤の製造方法。
また本発明のもう一つ（本発明β）は、相対的に高密度の顆粒並びに糖アルコールを含有する混合末を打錠機にて打錠する際に、或る一定値を超える高圧力で圧縮成形する、錠剤の製造方法に関するものであり、その特に好ましい構成は以下（３）〜（６）において記述されるものである。
（３）粉体Ａ／粉体Ｂの密度比が１．５以上（〜１０．０）で粉体Ａ／粉体Ｂの重量比が（０．２〜）１．０以下である粉体Ａ（高密度顆粒）及び粉体Ｂ（低密度粉体：賦形剤等）を含む粉末を（均一に）混合し、続いて其の混合物を打錠機（ホッパー等）に投入して（フィーダー等によって）其の臼に充填されたものを（杵によって圧縮して）打錠する、錠剤の製造方法であって、
粉体Ｂが糖アルコールを含有し、打錠圧が１０００ｋｇｆより高いことを特徴とする、錠剤の製造方法。
（４）糖アルコールがマンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール、ラクチトールから選ばれる（好ましくはマンニトールである）、前記（３）に記載の錠剤の製造方法。
（５）粉体Ｂが其の全重量に対して糖アルコールを５０．０重量％以上含有する、前記（３）又は（４）に記載の錠剤の製造方法。
（６）打錠圧が１１００ｋｇｆ以上（より望ましくは１２００ｋｇｆ以上）である、前記（３）〜（５）のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
（３）粉体Ａ／粉体Ｂの密度比が１．５以上（〜１０．０）で粉体Ａ／粉体Ｂの重量比が（０．２〜）１．０以下である粉体Ａ（高密度顆粒）及び粉体Ｂ（低密度粉体：賦形剤等）を含む粉末を（均一に）混合し、続いて其の混合物を打錠機（ホッパー等）に投入して（フィーダー等によって）其の臼に充填されたものを（杵によって圧縮して）打錠する、錠剤の製造方法であって、
粉体Ｂが糖アルコールを含有し、打錠圧が１０００ｋｇｆより高いことを特徴とする、錠剤の製造方法。
（４）糖アルコールがマンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール、ラクチトールから選ばれる（好ましくはマンニトールである）、前記（３）に記載の錠剤の製造方法。
（５）粉体Ｂが其の全重量に対して糖アルコールを５０．０重量％以上含有する、前記（３）又は（４）に記載の錠剤の製造方法。
（６）打錠圧が１１００ｋｇｆ以上（より望ましくは１２００ｋｇｆ以上）である、前記（３）〜（５）のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
上記の本発明α、βに共通する特に好ましい構成は以下（７）〜（１５）において記述されるものである。
（７）前記（１）〜（２）のいずれかに記載され、且つ前記（３）〜（６）のいずれかにも記載される、錠剤の製造方法。
（８）粉体Ａが造粒物（望ましくはコーティング顆粒）である、前記（１）〜（７）のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
（９）粉体Ａがコーティング顆粒であって、核粒子（賦形剤等）を３層以上のコーティング層（腸溶性高分子含むことが望ましい。）で覆ったものである、前記（１）〜（８）のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
（１０）粉体Ａ／粉体Ｂの重量比が０．４〜０．８である、前記（１）〜（９）のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
（１１）錠剤が口腔内崩壊錠である、前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
（１２）錠剤中に（望ましくは更に粉体Ａである造粒物中にも）含まれる薬剤が、デュロキセチン又は其の塩、エソメプラゾール又は其の塩、オメプラゾール、ラベプラゾール又は其の塩、ランソプラゾールから選ばれる、前記（１）〜（１１）のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
（１３）粉体Ｂである賦形剤が乳糖、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、Ｄ-マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、デキストリンから選ばれる１種類以上である、前記（１）〜（１２）のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
（１３）ロータリー式打錠機によって回転盤回転数：１０〜７０ｒｐｍで高速打錠する、前記（１）〜（１２）のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
（１４）粒子径が５０．０〜２５０．０μｍの範囲内にある賦形剤（１次核粒子）に１回以上コーティングして顆粒（粉体Ａ）を得る工程を含む、前記（１）〜（１３）のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
（１５）粒子径が５０．０〜２５０．０μｍの範囲内にある賦形剤（１次核粒子）にコーティング（１次コーティング）して得られた顆粒（２次核粒子）を、更にコーティング（２次コーティング）して得られた顆粒（３次核粒子）を、また更にコーティング（３次コーティング）することを介して顆粒（粉体Ａ）を得る工程を含む、前記（１）〜（１３）のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
（７）前記（１）〜（２）のいずれかに記載され、且つ前記（３）〜（６）のいずれかにも記載される、錠剤の製造方法。
（８）粉体Ａが造粒物（望ましくはコーティング顆粒）である、前記（１）〜（７）のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
（９）粉体Ａがコーティング顆粒であって、核粒子（賦形剤等）を３層以上のコーティング層（腸溶性高分子含むことが望ましい。）で覆ったものである、前記（１）〜（８）のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
（１０）粉体Ａ／粉体Ｂの重量比が０．４〜０．８である、前記（１）〜（９）のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
（１１）錠剤が口腔内崩壊錠である、前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
（１２）錠剤中に（望ましくは更に粉体Ａである造粒物中にも）含まれる薬剤が、デュロキセチン又は其の塩、エソメプラゾール又は其の塩、オメプラゾール、ラベプラゾール又は其の塩、ランソプラゾールから選ばれる、前記（１）〜（１１）のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
（１３）粉体Ｂである賦形剤が乳糖、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、Ｄ-マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、デキストリンから選ばれる１種類以上である、前記（１）〜（１２）のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
（１３）ロータリー式打錠機によって回転盤回転数：１０〜７０ｒｐｍで高速打錠する、前記（１）〜（１２）のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
（１４）粒子径が５０．０〜２５０．０μｍの範囲内にある賦形剤（１次核粒子）に１回以上コーティングして顆粒（粉体Ａ）を得る工程を含む、前記（１）〜（１３）のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
（１５）粒子径が５０．０〜２５０．０μｍの範囲内にある賦形剤（１次核粒子）にコーティング（１次コーティング）して得られた顆粒（２次核粒子）を、更にコーティング（２次コーティング）して得られた顆粒（３次核粒子）を、また更にコーティング（３次コーティング）することを介して顆粒（粉体Ａ）を得る工程を含む、前記（１）〜（１３）のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
本発明は、密度比が大きい２種類以上の粉末を含有する混合物を打錠して製造する際に生じる問題（摩損等）を改善することに寄与するものである。
以下で本発明の、（α）相対的に高密度の顆粒を含有する混合末を打錠機にて打錠する際に粉体投入部から打錠部に供給される間の混合を抑制して圧縮成形する錠剤の製造方法、及び（β）相対的に高密度の顆粒並びに糖アルコールを含有する混合末を打錠機にて打錠する際に或る一定値以上の高圧力で圧縮成形する錠剤の製造方法を詳細に説明する。但し、以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明の技術的範囲をこの記載範囲にのみ限定する趣旨ではない。
＜粉体Ａ／粉体Ｂ＞
本発明は、密度比が大きい２種類以上の粉末（粉体）からなる打錠用の混合物（以下本発明に係る混合物と呼ぶ。）を打錠機に投入して打錠する錠剤の製造方法に係るものである。当該混合物中の、相対的に密度（単位はｇ／ｍＬで、かさ密度含む。本明細書中にて同じ。）が高い粉末（本明細書中にて、粉体Ａと呼ぶ。）の、其れ以外の相対的に密度が低い粉末（本明細書中にて、粉体Ｂと呼ぶ。）に対する、密度比（粉体Ａ／粉体Ｂ）が１．５以上で、好ましくは１．５〜１０．０、より好ましくは１．６〜２．３である。粉体Ａは造粒物（コーティング顆粒含む。本明細書中において同じ。）である顆粒であり、より好ましくはコーティング顆粒（核粒子の周囲がコーティング層によって被覆されたもの。本明細書中において同じ。）であることが望ましい。粉体Ａの粉体Ｂに対する重量比（粉体Ａ／粉体Ｂ）は１．０以下、好ましくは０．２〜１．０、より好ましくは０．４〜０．８、更により好ましくは０．５〜０．７である。粉体Ａは１種類の造粒物であることが望ましい。粉体Ａのかさ密度は、例えば０．５〜５．０ｇ／ｍＬ、好ましくは０．８〜１．２ｇ／ｍＬで有り得る。粉体Ｂは、粉体Ａではない本発明に係る混合物中に含まれる、粉体Ａ／粉体Ｂの重量比が１．０以下、好ましくは０．２〜１．０、より好ましくは０．４〜０．８となる（即ち、相対的に高含量である）添加剤（２種類以上の添加剤を併せた場合を含む。）若しくは造粒物のいずれであってもよい。粉体Ｂは賦形剤であることが望ましく、本発明に係る混合物（粉体Ａは除く。）において其の全重量に対して８５．０重量％以上、好ましくは９０．０重量％以上含まれる。粉体Ｂのかさ密度は、例えば０．１〜１．０ｇ／ｍＬ、好ましくは０．２〜０．８ｇ／ｍＬで有り得る。本発明に係る混合物の均一な混合は水平に両方向に交互に混合する動作及び垂直に両方向に交互に混合する動作（それらの併合含む。）によることが望ましい。均一な混合には、混合機（回転円筒型、二重円錐型、Ｖ型、リボン型、スクリュー型等）を用いることが好ましい。本発明に係る混合物について第１７改正日本薬局方・一般試験法の固形製剤の含量均一性試験を行った結果、判定値が１５．０以下であれば均一とみなすことができる。
尚、本明細書において、当然であるが同一種類の造粒物とは、造粒物に含有される各添加剤の種類／量がいずれも同一であって造粒物が同一の密度比であるものを含み、また造粒方法（流動層造粒法、微粒子コーティング等）が同一で造粒物の製造時に用いられた各添加剤の種類がいずれも同一で各添加剤の間の量比がいずれも同一であるものも含む。尚、本明細書中において、数値的基準（密度、密度比、量等）に係る数値（“１０００ｋｇｆ”については除く。）は、個別の解釈の結果において特別な不都合が生じない限り、其の数値の±０．５％の範囲内にある数値を含むものと解釈することが可能である。尚、当然であるが本明細書における“混合”の用語の解釈に加液混合が含まれることはない。尚、本明細書において造粒物又は添加剤は、個別の解釈に矛盾が生じない限り、其の全体をまとめて指しているものと解釈される。
本発明は、密度比が大きい２種類以上の粉末（粉体）からなる打錠用の混合物（以下本発明に係る混合物と呼ぶ。）を打錠機に投入して打錠する錠剤の製造方法に係るものである。当該混合物中の、相対的に密度（単位はｇ／ｍＬで、かさ密度含む。本明細書中にて同じ。）が高い粉末（本明細書中にて、粉体Ａと呼ぶ。）の、其れ以外の相対的に密度が低い粉末（本明細書中にて、粉体Ｂと呼ぶ。）に対する、密度比（粉体Ａ／粉体Ｂ）が１．５以上で、好ましくは１．５〜１０．０、より好ましくは１．６〜２．３である。粉体Ａは造粒物（コーティング顆粒含む。本明細書中において同じ。）である顆粒であり、より好ましくはコーティング顆粒（核粒子の周囲がコーティング層によって被覆されたもの。本明細書中において同じ。）であることが望ましい。粉体Ａの粉体Ｂに対する重量比（粉体Ａ／粉体Ｂ）は１．０以下、好ましくは０．２〜１．０、より好ましくは０．４〜０．８、更により好ましくは０．５〜０．７である。粉体Ａは１種類の造粒物であることが望ましい。粉体Ａのかさ密度は、例えば０．５〜５．０ｇ／ｍＬ、好ましくは０．８〜１．２ｇ／ｍＬで有り得る。粉体Ｂは、粉体Ａではない本発明に係る混合物中に含まれる、粉体Ａ／粉体Ｂの重量比が１．０以下、好ましくは０．２〜１．０、より好ましくは０．４〜０．８となる（即ち、相対的に高含量である）添加剤（２種類以上の添加剤を併せた場合を含む。）若しくは造粒物のいずれであってもよい。粉体Ｂは賦形剤であることが望ましく、本発明に係る混合物（粉体Ａは除く。）において其の全重量に対して８５．０重量％以上、好ましくは９０．０重量％以上含まれる。粉体Ｂのかさ密度は、例えば０．１〜１．０ｇ／ｍＬ、好ましくは０．２〜０．８ｇ／ｍＬで有り得る。本発明に係る混合物の均一な混合は水平に両方向に交互に混合する動作及び垂直に両方向に交互に混合する動作（それらの併合含む。）によることが望ましい。均一な混合には、混合機（回転円筒型、二重円錐型、Ｖ型、リボン型、スクリュー型等）を用いることが好ましい。本発明に係る混合物について第１７改正日本薬局方・一般試験法の固形製剤の含量均一性試験を行った結果、判定値が１５．０以下であれば均一とみなすことができる。
尚、本明細書において、当然であるが同一種類の造粒物とは、造粒物に含有される各添加剤の種類／量がいずれも同一であって造粒物が同一の密度比であるものを含み、また造粒方法（流動層造粒法、微粒子コーティング等）が同一で造粒物の製造時に用いられた各添加剤の種類がいずれも同一で各添加剤の間の量比がいずれも同一であるものも含む。尚、本明細書中において、数値的基準（密度、密度比、量等）に係る数値（“１０００ｋｇｆ”については除く。）は、個別の解釈の結果において特別な不都合が生じない限り、其の数値の±０．５％の範囲内にある数値を含むものと解釈することが可能である。尚、当然であるが本明細書における“混合”の用語の解釈に加液混合が含まれることはない。尚、本明細書において造粒物又は添加剤は、個別の解釈に矛盾が生じない限り、其の全体をまとめて指しているものと解釈される。
＜混合末の打錠方法＞
本発明αは、本発明に係る混合物を打錠機に投入して打錠する際に粉体投入部から打錠部に供給される間の混合を抑制して圧縮成形する錠剤の製造方法に関するものである。当該混合の抑制とは、より具体的には、当該混合物が打錠機に投入されてから臼に充填されるまで攪拌羽による混合をしないことである。フィーダーによって当該混合物を臼に充填する場合には、フィーダーは、攪拌フィーダーを選択することを避け、オープンフィーダーであることが望ましい。攪拌フィーダーでは撹拌羽によって臼に粉体が供給され、オープンフィーダーでは粉体自身の重力移動によって粉体が臼に供給される。
打錠機は例えばロータリー型打錠機を用いることが可能である。打錠用の粉体をロータリー型打錠機のホッパーに投入すると、フィーダーによって当該粉体が臼部分に供給がされ、臼に一定量充填された当該粉体が上杵と下杵によって圧縮されて錠剤となって打錠機から排出される。
本発明αは、本発明に係る混合物を打錠機に投入して打錠する際に粉体投入部から打錠部に供給される間の混合を抑制して圧縮成形する錠剤の製造方法に関するものである。当該混合の抑制とは、より具体的には、当該混合物が打錠機に投入されてから臼に充填されるまで攪拌羽による混合をしないことである。フィーダーによって当該混合物を臼に充填する場合には、フィーダーは、攪拌フィーダーを選択することを避け、オープンフィーダーであることが望ましい。攪拌フィーダーでは撹拌羽によって臼に粉体が供給され、オープンフィーダーでは粉体自身の重力移動によって粉体が臼に供給される。
打錠機は例えばロータリー型打錠機を用いることが可能である。打錠用の粉体をロータリー型打錠機のホッパーに投入すると、フィーダーによって当該粉体が臼部分に供給がされ、臼に一定量充填された当該粉体が上杵と下杵によって圧縮されて錠剤となって打錠機から排出される。
本発明βは、糖アルコールを含有する本発明に係る混合物を打錠機にて打錠する際に或る一定値以上の高圧力で圧縮成形する錠剤の製造方法に関するものである。糖アルコールはマンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール、ラクチトールから選ばれ、好ましくはマンニトールである。本発明に係る混合物は其の全重量に対して糖アルコールを５０．０重量％以上含有することが好ましい。また、打錠圧は１０００ｋｇｆより高く、好ましくは１０５０ｋｇｆ以上、より好ましくは１１００ｋｇｆ以上、更により好ましくは１２００ｋｇｆ以上である。
＜酸に不安定な薬物＞
本発明に使用される薬物として、例えば酸に不安定な薬物（酸性領域で化学的に不安定又は酸によって不活性となるもの）を挙げることができる。当該薬物は粉体Ａである顆粒中に含有されていることが望ましく、核顆粒中に含有された上で腸溶性コーティング層等のコーティング層によって被覆される必要性が生じやすい。当該薬物として、具体的にはデュロキセチン若しくは其の塩（特にデュロキセチン塩酸塩を示す。本明細書中において同じ。）、エソメプラゾール又は其の塩（特にエソメプラゾールマグネシウム水和物を示す。本明細書中において同じ。）、オメプラゾール、ラベプラゾール若しくは其の塩（特にラベプラゾールナトリウムを示す。本明細書中において同じ。）及びランソプラゾール等が挙げられるが、好ましくはデュロキセチン若しくは其の塩又はエソメプラゾール若しくは其の塩であり、最も好ましくはデュロキセチン若しくは其の塩である。
酸に不安定な薬物（特にデュロキセチン若しくは其の塩を示す。本明細書中において同じ。）のメディアン径（ｄ５０）は１．０〜５０．０μｍが好ましく、より好ましくは１．０〜１０．０μｍである。デュロキセチン塩酸塩は、必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。尚、本明細書中のメディアン径等粒子径は任意の一般的に適切な測定条件下（乾式測定等）でレーザー回析・散乱法によって測定（体積基準）することが可能である。酸に不安定な薬物は、素錠の全重量に対して１．０〜５０．０重量％、好ましくは２．０〜１５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。デュロキセチン塩酸塩は１錠あたりに２２．４ｍｇ（デュロキセチンとして２０ｍｇ）又は３３．７ｍｇ（デュロキセチンとして３０ｍｇ）含有されることが望ましい。
本発明に使用される薬物として、例えば酸に不安定な薬物（酸性領域で化学的に不安定又は酸によって不活性となるもの）を挙げることができる。当該薬物は粉体Ａである顆粒中に含有されていることが望ましく、核顆粒中に含有された上で腸溶性コーティング層等のコーティング層によって被覆される必要性が生じやすい。当該薬物として、具体的にはデュロキセチン若しくは其の塩（特にデュロキセチン塩酸塩を示す。本明細書中において同じ。）、エソメプラゾール又は其の塩（特にエソメプラゾールマグネシウム水和物を示す。本明細書中において同じ。）、オメプラゾール、ラベプラゾール若しくは其の塩（特にラベプラゾールナトリウムを示す。本明細書中において同じ。）及びランソプラゾール等が挙げられるが、好ましくはデュロキセチン若しくは其の塩又はエソメプラゾール若しくは其の塩であり、最も好ましくはデュロキセチン若しくは其の塩である。
酸に不安定な薬物（特にデュロキセチン若しくは其の塩を示す。本明細書中において同じ。）のメディアン径（ｄ５０）は１．０〜５０．０μｍが好ましく、より好ましくは１．０〜１０．０μｍである。デュロキセチン塩酸塩は、必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。尚、本明細書中のメディアン径等粒子径は任意の一般的に適切な測定条件下（乾式測定等）でレーザー回析・散乱法によって測定（体積基準）することが可能である。酸に不安定な薬物は、素錠の全重量に対して１．０〜５０．０重量％、好ましくは２．０〜１５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。デュロキセチン塩酸塩は１錠あたりに２２．４ｍｇ（デュロキセチンとして２０ｍｇ）又は３３．７ｍｇ（デュロキセチンとして３０ｍｇ）含有されることが望ましい。
＜錠剤の形態＞
本発明に係る錠剤は打錠等により圧縮成形された錠剤（圧縮成形錠剤）であり、剤形は普通錠又は口腔内崩壊錠であり、好ましくは口腔内崩壊錠である。口腔内崩壊錠とは、口腔内に存在する唾液のみによって其の崩壊並びに嚥下が可能なもの（＝水なしで服用可能なもの）として患者に提供して服用される錠剤であり、口腔内での崩壊時間については６０秒未満（より好ましくは４０秒未満で、更により好ましくは３０秒未満）であることが望ましい。口腔内での崩壊時間は、例えば、錠剤を舌の上に乗せて唾液を浸潤させた際に其の崩壊にかかる時間を測定して求めたり、口腔内崩壊錠試験機（例：ＯＤ−ｍａｔｅ／樋口商会）を用いて試験液：水（３７℃）の条件における錠剤が崩壊する時間を測定して求めてもよく、またこれ以外の本発明が属する分野の当業者が口腔内での崩壊時間を測定するために一般的に行い得る方法によって求めてもよい。本発明の錠剤（特に口腔内崩壊錠）は素錠のままであることが好ましいが、必要に応じてコーティング剤で被覆してフィルムコーティング錠にすることは可能である。本発明で得られる錠剤の形状は、円形錠、円形Ｒ錠、円形隅角錠、円形２段Ｒ錠や異形錠等のいずれの形状でもよいが、好ましくは円形錠である。本発明の錠剤の重量は２００〜５００ｍｇの範囲内にあることが好ましい。
本発明に係る錠剤は打錠等により圧縮成形された錠剤（圧縮成形錠剤）であり、剤形は普通錠又は口腔内崩壊錠であり、好ましくは口腔内崩壊錠である。口腔内崩壊錠とは、口腔内に存在する唾液のみによって其の崩壊並びに嚥下が可能なもの（＝水なしで服用可能なもの）として患者に提供して服用される錠剤であり、口腔内での崩壊時間については６０秒未満（より好ましくは４０秒未満で、更により好ましくは３０秒未満）であることが望ましい。口腔内での崩壊時間は、例えば、錠剤を舌の上に乗せて唾液を浸潤させた際に其の崩壊にかかる時間を測定して求めたり、口腔内崩壊錠試験機（例：ＯＤ−ｍａｔｅ／樋口商会）を用いて試験液：水（３７℃）の条件における錠剤が崩壊する時間を測定して求めてもよく、またこれ以外の本発明が属する分野の当業者が口腔内での崩壊時間を測定するために一般的に行い得る方法によって求めてもよい。本発明の錠剤（特に口腔内崩壊錠）は素錠のままであることが好ましいが、必要に応じてコーティング剤で被覆してフィルムコーティング錠にすることは可能である。本発明で得られる錠剤の形状は、円形錠、円形Ｒ錠、円形隅角錠、円形２段Ｒ錠や異形錠等のいずれの形状でもよいが、好ましくは円形錠である。本発明の錠剤の重量は２００〜５００ｍｇの範囲内にあることが好ましい。
＜添加剤＞
本発明の錠剤を製造するためには、上記の添加剤に加えて、一般的に使用されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、可塑剤、矯味剤、コーティング剤等の添加剤を使用することができる。尚、本明細書において、各種添加剤（結合剤、可塑剤、コーティング剤等）の語句の解釈は其々、製剤化において其の添加剤としての役割を発揮することが必須に期待されて使用されるもので結果的に其の添加剤としての役割が発揮されるもの、と解することが好ましい。また、本明細書における添加剤の語句の解釈において、当然であるが原薬が含まれることはない。
本発明の錠剤を製造するためには、上記の添加剤に加えて、一般的に使用されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、可塑剤、矯味剤、コーティング剤等の添加剤を使用することができる。尚、本明細書において、各種添加剤（結合剤、可塑剤、コーティング剤等）の語句の解釈は其々、製剤化において其の添加剤としての役割を発揮することが必須に期待されて使用されるもので結果的に其の添加剤としての役割が発揮されるもの、と解することが好ましい。また、本明細書における添加剤の語句の解釈において、当然であるが原薬が含まれることはない。
＜賦形剤＞
賦形剤として、具体的には乳糖（無水乳糖、乳糖水和物含む。）、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、糖アルコール（マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール等）、白糖、ショ糖、ブドウ糖、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、デキストリン等を挙げる事ができ、好ましくは糖アルコール（特にＤ-マンニトール）又は結晶セルロースであり、より好ましくは糖アルコール（特にＤ-マンニトール）及び結晶セルロースである。賦形剤は、素錠の全重量に対して好ましくは２０．０〜９０．０重量％、より好ましくは５０．０〜８０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
賦形剤として、具体的には乳糖（無水乳糖、乳糖水和物含む。）、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、糖アルコール（マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール等）、白糖、ショ糖、ブドウ糖、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、デキストリン等を挙げる事ができ、好ましくは糖アルコール（特にＤ-マンニトール）又は結晶セルロースであり、より好ましくは糖アルコール（特にＤ-マンニトール）及び結晶セルロースである。賦形剤は、素錠の全重量に対して好ましくは２０．０〜９０．０重量％、より好ましくは５０．０〜８０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
＜結合剤＞
結合剤として、具体的にはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、メチルセルロース、ポビドン、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコール、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液等を挙げる事ができ、好ましくはヒプロメロースである。結合剤は、素錠の全重量に対して０．５重量％以上の範囲で素錠中に含有される。
結合剤として、具体的にはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、メチルセルロース、ポビドン、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコール、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液等を挙げる事ができ、好ましくはヒプロメロースである。結合剤は、素錠の全重量に対して０．５重量％以上の範囲で素錠中に含有される。
＜コーティング剤＞
コーティング剤として、上記の結合剤として挙げられた添加剤に加え、タルク、腸溶性高分子である添加剤を挙げることができ、好ましくはヒプロメロース、タルク及びセルロース誘導体（特にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート）である腸溶性高分子である。腸溶性高分子である添加剤として、具体的には、メタクリル酸コポリマー（例えばメタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ等）があり、更にセルロース誘導体である腸溶性高分子として、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース等を挙げる事ができる。コーティング剤は、素錠の全重量に対して２．０〜７０．０重量％、好ましくは５．０〜３０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。尚、タルクは、コーティング工程中にある錠剤の粘着性を低減させるため、コーティング液に加えられるものである。
コーティング剤として、上記の結合剤として挙げられた添加剤に加え、タルク、腸溶性高分子である添加剤を挙げることができ、好ましくはヒプロメロース、タルク及びセルロース誘導体（特にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート）である腸溶性高分子である。腸溶性高分子である添加剤として、具体的には、メタクリル酸コポリマー（例えばメタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ等）があり、更にセルロース誘導体である腸溶性高分子として、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース等を挙げる事ができる。コーティング剤は、素錠の全重量に対して２．０〜７０．０重量％、好ましくは５．０〜３０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。尚、タルクは、コーティング工程中にある錠剤の粘着性を低減させるため、コーティング液に加えられるものである。
＜オーバーコーティング剤＞
コーティング剤として、糖（ブドウ糖、白糖、乳糖、トレハロース、デキストラン、デキストリン等）、糖アルコール（マンニトール、イソマルト、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール等）も挙げることができるが、これらはオーバーコーティング｛顆粒の表面に糖類（糖や糖アルコール）等の低粘度の医薬添加物から主になるコーティング層を形成すること｝の際に用いられることが望ましい。オーバーコーティング用のコーティング剤としては、特にマンニトールが好ましい。
コーティング剤として、糖（ブドウ糖、白糖、乳糖、トレハロース、デキストラン、デキストリン等）、糖アルコール（マンニトール、イソマルト、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール等）も挙げることができるが、これらはオーバーコーティング｛顆粒の表面に糖類（糖や糖アルコール）等の低粘度の医薬添加物から主になるコーティング層を形成すること｝の際に用いられることが望ましい。オーバーコーティング用のコーティング剤としては、特にマンニトールが好ましい。
＜崩壊剤＞
崩壊剤として、具体的には、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン等を挙げる事ができ、好ましくはクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム及びクロスポビドンから選ばれ、より好ましくはクロスポビドンである。崩壊剤は、素錠の全重量に対して好ましくは２．０〜１２．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
崩壊剤として、具体的には、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン等を挙げる事ができ、好ましくはクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム及びクロスポビドンから選ばれ、より好ましくはクロスポビドンである。崩壊剤は、素錠の全重量に対して好ましくは２．０〜１２．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
＜滑沢剤＞
滑沢剤として、具体的には軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、硬化油等を挙げる事ができ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。滑沢剤は、素錠の全重量に対して好ましくは０．１〜５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
滑沢剤として、具体的には軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、硬化油等を挙げる事ができ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。滑沢剤は、素錠の全重量に対して好ましくは０．１〜５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
＜可塑剤＞
可塑剤として、具体的にはクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリンモノステアレート、ゴマ油、ヒマシ油、綿実油・ダイズ油混合物、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、フタル酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、フタル酸ジブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート、プロピレングリコール、マクロゴール、ポリソルベート８０、ステアリン酸等を挙げる事ができ、好ましくはクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリンモノステアレート、マクロゴール、ポリソルベート８０、ステアリン酸等から選ばれ、より好ましくはクエン酸トリエチルである。可塑剤は、素錠の全重量に対して好ましくは０．５〜５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
可塑剤として、具体的にはクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリンモノステアレート、ゴマ油、ヒマシ油、綿実油・ダイズ油混合物、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、フタル酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、フタル酸ジブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート、プロピレングリコール、マクロゴール、ポリソルベート８０、ステアリン酸等を挙げる事ができ、好ましくはクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリンモノステアレート、マクロゴール、ポリソルベート８０、ステアリン酸等から選ばれ、より好ましくはクエン酸トリエチルである。可塑剤は、素錠の全重量に対して好ましくは０．５〜５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
＜矯味剤＞
矯味剤として、具体的にはアスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム、ソーマチン等を挙げる事ができる。矯味剤は、素錠の全重量に対して好ましくは０．５〜２．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
矯味剤として、具体的にはアスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム、ソーマチン等を挙げる事ができる。矯味剤は、素錠の全重量に対して好ましくは０．５〜２．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
＜遮光剤＞
遮光剤として、具体的には酸化チタン及び酸化鉄（黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄等）等を挙げる事ができるが、特に好ましくは酸化チタンである。遮光剤は、錠剤の全重量に対して好ましくは０．５〜２０．０重量％、より好ましくは１．０〜１０．０重量％の範囲で錠剤中に含有される。
遮光剤として、具体的には酸化チタン及び酸化鉄（黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄等）等を挙げる事ができるが、特に好ましくは酸化チタンである。遮光剤は、錠剤の全重量に対して好ましくは０．５〜２０．０重量％、より好ましくは１．０〜１０．０重量％の範囲で錠剤中に含有される。
＜コーティング顆粒＞
本発明に係る粉体Ａは、コーティング顆粒であることが特に望ましい。当該コーティング顆粒（粉体Ａ）の製造において、核粒子は賦形剤、造粒物又はコーティング顆粒を用いることができるが、好ましくは賦形剤又は賦形剤を核粒子として１回以上コーティングした顆粒である。特に好ましい粉体Ａは、賦形剤（１次核粒子）にコーティング（１次コーティング）したもの（２次核粒子）を更にコーティング（２次コーティング）したもの（３次核粒子）をまた更にコーティング（３次コーティング）したものであり、より特に好ましくは、当該３次コーティングしたものを改めてコーティング（４次コーティング）したものである。
上記の各コーティングによって形成される各コーティング層には、１次コーティングの場合には薬物（望ましくは腸溶性高分子ではないコーティング剤と併せて）が含まれるように（薬物レイヤリング層）、２次コーティングの場合には腸溶性高分子ではないコーティング剤（望ましくは遮光剤又はタルクと併せて）を含んで腸溶性高分子及び薬物が含まれないように（バリア層）、３次コーティングの場合には腸溶性高分子であるコーティング剤（望ましくはタルクと併せて）が含まれるように（溶出制御層）、４次コーティングの場合には糖類（特に糖アルコール）が含まれるように（オーバーコーティング層）してあることが望ましい。
前記コーティング層は一の層だけを指す場合以外に、隣接する二以上の層をまとめて指す場合を含む。一のコーティング層は空間的な隔たりをもたない均質なコーティング層（即ち、一のコーティング液から形成されたコーティング層）の全体を指す。核粒子となる賦形剤として、結晶セルロース、（含水）二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム等が挙げられるが、特に結晶セルロースが望ましい。核粒子の粒子径は、望ましくは３００．０μｍ以下、より望ましくは８０．０〜２５０．０μｍの範囲内にあることが望ましい。腸溶性高分子ではないコーティング剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、エチルセルロース等が挙げられるが、特にヒプロメロースが望ましい。
当該コーティング顆粒（粉体Ａ）は素錠の全重量に対して２０．０〜８０．０重量％、好ましくは３０．０〜７０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
当該コーティング顆粒（粉体Ａ）は、其の１００．０重量部に対して賦形剤（１次核粒子）が２．０〜２０．０重量部、好ましくは５．０〜１５．０重量部、薬物が５．０〜４０．０重量部、好ましくは１５．０〜２５．０重量部、コーティング剤（腸溶性高分子であるもの含む。）が４０．０重量部以上、好ましくは５０．０〜８０．０重量部、腸溶性高分子であるコーティング剤が１０．０重量部以上、好ましくは１５．０〜４５．０重量部、遮光剤を２．０重量部以上、好ましくは５．０〜１５．０重量部含有する。
本発明に係る粉体Ａは、コーティング顆粒であることが特に望ましい。当該コーティング顆粒（粉体Ａ）の製造において、核粒子は賦形剤、造粒物又はコーティング顆粒を用いることができるが、好ましくは賦形剤又は賦形剤を核粒子として１回以上コーティングした顆粒である。特に好ましい粉体Ａは、賦形剤（１次核粒子）にコーティング（１次コーティング）したもの（２次核粒子）を更にコーティング（２次コーティング）したもの（３次核粒子）をまた更にコーティング（３次コーティング）したものであり、より特に好ましくは、当該３次コーティングしたものを改めてコーティング（４次コーティング）したものである。
上記の各コーティングによって形成される各コーティング層には、１次コーティングの場合には薬物（望ましくは腸溶性高分子ではないコーティング剤と併せて）が含まれるように（薬物レイヤリング層）、２次コーティングの場合には腸溶性高分子ではないコーティング剤（望ましくは遮光剤又はタルクと併せて）を含んで腸溶性高分子及び薬物が含まれないように（バリア層）、３次コーティングの場合には腸溶性高分子であるコーティング剤（望ましくはタルクと併せて）が含まれるように（溶出制御層）、４次コーティングの場合には糖類（特に糖アルコール）が含まれるように（オーバーコーティング層）してあることが望ましい。
前記コーティング層は一の層だけを指す場合以外に、隣接する二以上の層をまとめて指す場合を含む。一のコーティング層は空間的な隔たりをもたない均質なコーティング層（即ち、一のコーティング液から形成されたコーティング層）の全体を指す。核粒子となる賦形剤として、結晶セルロース、（含水）二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム等が挙げられるが、特に結晶セルロースが望ましい。核粒子の粒子径は、望ましくは３００．０μｍ以下、より望ましくは８０．０〜２５０．０μｍの範囲内にあることが望ましい。腸溶性高分子ではないコーティング剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、エチルセルロース等が挙げられるが、特にヒプロメロースが望ましい。
当該コーティング顆粒（粉体Ａ）は素錠の全重量に対して２０．０〜８０．０重量％、好ましくは３０．０〜７０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
当該コーティング顆粒（粉体Ａ）は、其の１００．０重量部に対して賦形剤（１次核粒子）が２．０〜２０．０重量部、好ましくは５．０〜１５．０重量部、薬物が５．０〜４０．０重量部、好ましくは１５．０〜２５．０重量部、コーティング剤（腸溶性高分子であるもの含む。）が４０．０重量部以上、好ましくは５０．０〜８０．０重量部、腸溶性高分子であるコーティング剤が１０．０重量部以上、好ましくは１５．０〜４５．０重量部、遮光剤を２．０重量部以上、好ましくは５．０〜１５．０重量部含有する。
＜コーティング顆粒の製造方法＞
本発明に係るコーティング顆粒の製造方法の具体的な例として、微粒子コーティング法を用いたものが挙げられる。前記の製造方法の操作法に困難はなく、常法にしたがって容易に目的のコーティング顆粒を製造することができる。例えば微粒子コーティング法を用いた製造方法では、流動層造粒機中で流動させた賦形剤に、薬物（望ましくは腸溶性高分子ではないコーティング剤と併せて）を含有するコーティング液を噴霧・乾燥した上で、更に非腸溶性の添加剤（望ましくは遮光剤又はタルクと併せて）を含むコーティング液を噴霧・乾燥し、また更に腸溶性高分子（望ましくはタルクと併せて）を含むコーティング液を噴霧・乾燥し、最後に糖類（特に糖アルコール）を含むコーティング液を噴霧・乾燥することで、目的のコーティング顆粒を製造することができる。
コーティング顆粒は、賦形剤、崩壊剤及び滑沢剤と共に混合・打錠することで本発明に係る錠剤を製造することが可能である。打錠する際の打圧は、好ましくは１０００ｋｇｆより大きく、より好ましくは１１００〜１４００ｋｇｆである。打錠時における打錠機の回転盤回転数は１０〜７０ｒｐｍにして高速打錠すればよい。
コーティングとは、以下の意味に限定されないが、特には、流動層造粒機中で流動化されている核粒子となるものの全重量部に対して５０重量部以上の薬物又は添加剤を分散又は溶解させたコーティング液を噴霧しながら乾燥すること、更に核粒子が既にコーティングにより得られた顆粒（即ち、比表面積が十分に低いもの。）である場合には、流動層造粒機中で流動化されているコーティング顆粒のみにその全重量部に対して１．０重量部以上の薬物又は添加剤を分散又は溶解させたコーティング液を噴霧しながら乾燥することを指す。
コーティング液は薬物又は添加剤を水又は有機溶媒に分散又は溶解させたものである。本明細書においてコーティングは造粒の一種であると扱う。
本発明に係るコーティング顆粒の製造方法の具体的な例として、微粒子コーティング法を用いたものが挙げられる。前記の製造方法の操作法に困難はなく、常法にしたがって容易に目的のコーティング顆粒を製造することができる。例えば微粒子コーティング法を用いた製造方法では、流動層造粒機中で流動させた賦形剤に、薬物（望ましくは腸溶性高分子ではないコーティング剤と併せて）を含有するコーティング液を噴霧・乾燥した上で、更に非腸溶性の添加剤（望ましくは遮光剤又はタルクと併せて）を含むコーティング液を噴霧・乾燥し、また更に腸溶性高分子（望ましくはタルクと併せて）を含むコーティング液を噴霧・乾燥し、最後に糖類（特に糖アルコール）を含むコーティング液を噴霧・乾燥することで、目的のコーティング顆粒を製造することができる。
コーティング顆粒は、賦形剤、崩壊剤及び滑沢剤と共に混合・打錠することで本発明に係る錠剤を製造することが可能である。打錠する際の打圧は、好ましくは１０００ｋｇｆより大きく、より好ましくは１１００〜１４００ｋｇｆである。打錠時における打錠機の回転盤回転数は１０〜７０ｒｐｍにして高速打錠すればよい。
コーティングとは、以下の意味に限定されないが、特には、流動層造粒機中で流動化されている核粒子となるものの全重量部に対して５０重量部以上の薬物又は添加剤を分散又は溶解させたコーティング液を噴霧しながら乾燥すること、更に核粒子が既にコーティングにより得られた顆粒（即ち、比表面積が十分に低いもの。）である場合には、流動層造粒機中で流動化されているコーティング顆粒のみにその全重量部に対して１．０重量部以上の薬物又は添加剤を分散又は溶解させたコーティング液を噴霧しながら乾燥することを指す。
コーティング液は薬物又は添加剤を水又は有機溶媒に分散又は溶解させたものである。本明細書においてコーティングは造粒の一種であると扱う。
また、包装用シートとアルミ箔等で錠剤を挟んで覆い、加熱シールすることで、本発明の錠剤を含むＰＴＰシート製品を得ることは可能である。其の包装用シートに使用される具体的な素材としては、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロトリフルオロエチレン等が挙げられる。尚、湿度に対する本発明の錠剤の安定性を改善するためには、乾燥機能を有した素材を用いてＰＴＰシート製品を製造したり、ＰＴＰシート製品をアルミピロー包装したり、乾燥剤を錠剤と共に瓶に封入する等の周知の方法を行うことが可能である。
以下に実施例等により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。尚、実施例１、２及び比較例１の錠剤製造に使用されたデュロキセチン塩酸塩は、粒度分布がｄ１０＝２．０、ｄ５０＝７．０、ｄ９０＝１８.０｛レーザー回析・散乱法によって測定（体積基準）｝であることが確認された。
[実施例α１]
（Ａ：核粒子/原薬層）結晶セルロース｛核粒子、セルフィアＣＰ−１０２（粒度範囲：１０６〜２１２μｍ）／旭化成社製｝５００．０ｇを噴流流動層造粒機（ＭＰ−０１−ＳＰＣ型／パウレック社製）に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース｛ＴＣ−５（登録商標）Ｅ｝２５０．０ｇを精製水６２５０ｇに溶解した液に、デュロキセチン塩酸塩１１２０．０ｇを分散・懸濁させた液を噴霧・乾燥し、コーティング顆粒（２次核粒子）を得た。
（Ｂ：バリア層）上記で得られた２次核粒子Ａ１４９６．０ｇを噴流流動層造粒機に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース｛ＴＣ−５（登録商標）Ｅ｝１５０．０ｇを精製水３７５０ｇに溶解した液にタルク（ＳＫ−Ｃ）３００．０ｇ、及び酸化チタン（Ａ−ＨＲ）３００．０ｇを分散・懸濁させた液を噴霧・乾燥し、コーティング顆粒（３次核粒子）を得た。
（Ｃ：溶出制御層）上記で得られた３次核粒子Ｂ１１２３．０ｇを噴流流動層造粒機に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＡＳ−ＬＧ）１０２２．４ｇを溶解させ、タルク（ＳＫ−Ｃ）３２６．４ｇを分散・懸濁させた精製水１７５００ｇと１０％アンモニア水２５３．６ｇの混液を噴霧・乾燥し、コーティング顆粒（４次核粒子）を得た。
（Ｄ：オーバーコーティング層）上記で得られた４次核粒子１２３５．９ｇを噴流流動層造粒機に投入して流動化させ、これにマンニトール（マンニットＰ）６２．１ｇを精製水３７２．６ｇに溶解した液を噴霧・乾燥し、コーティング顆粒｛粉体Ａ（かさ密度：０．９６ｇ／ｍＬ）｝を得た。
（Ｅ：圧縮成形錠剤）上記で得られたコーティング顆粒（粉体Ａ）１２９．８ｇに、マンニトール｛粉体Ｂ−１（かさ密度：０．７２ｇ／ｍＬ）、ノンパレル（登録商標）−１０８ ２００／フロイント産業社製｝１７６．２ｇ、結晶セルロース｛粉体Ｂ−２（かさ密度：０．２９ｇ／ｍＬ）、セオラス（登録商標）ＵＦ−７０２／旭化成社製｝８０．０ｇ、クロスポビドン（ＣＬ−ＳＦ）１２．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加えてポリエチレン製の袋内で均一に混合した。其の混合末を打錠機（ＶＥＬＡ５型／菊水製作所社製）のホッパーに投入し、オープンフィーダーによって臼部分に供給して、１５００ｋｇｆの打圧で打錠（回転盤回転数：２０ｒｐｍ）して１錠重量４００．０ｍｇの口腔内崩壊錠（円形錠、直径１０．０ｍｍ、厚さ５．０ｍｍ）を得た。
（Ａ：核粒子/原薬層）結晶セルロース｛核粒子、セルフィアＣＰ−１０２（粒度範囲：１０６〜２１２μｍ）／旭化成社製｝５００．０ｇを噴流流動層造粒機（ＭＰ−０１−ＳＰＣ型／パウレック社製）に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース｛ＴＣ−５（登録商標）Ｅ｝２５０．０ｇを精製水６２５０ｇに溶解した液に、デュロキセチン塩酸塩１１２０．０ｇを分散・懸濁させた液を噴霧・乾燥し、コーティング顆粒（２次核粒子）を得た。
（Ｂ：バリア層）上記で得られた２次核粒子Ａ１４９６．０ｇを噴流流動層造粒機に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース｛ＴＣ−５（登録商標）Ｅ｝１５０．０ｇを精製水３７５０ｇに溶解した液にタルク（ＳＫ−Ｃ）３００．０ｇ、及び酸化チタン（Ａ−ＨＲ）３００．０ｇを分散・懸濁させた液を噴霧・乾燥し、コーティング顆粒（３次核粒子）を得た。
（Ｃ：溶出制御層）上記で得られた３次核粒子Ｂ１１２３．０ｇを噴流流動層造粒機に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＡＳ−ＬＧ）１０２２．４ｇを溶解させ、タルク（ＳＫ−Ｃ）３２６．４ｇを分散・懸濁させた精製水１７５００ｇと１０％アンモニア水２５３．６ｇの混液を噴霧・乾燥し、コーティング顆粒（４次核粒子）を得た。
（Ｄ：オーバーコーティング層）上記で得られた４次核粒子１２３５．９ｇを噴流流動層造粒機に投入して流動化させ、これにマンニトール（マンニットＰ）６２．１ｇを精製水３７２．６ｇに溶解した液を噴霧・乾燥し、コーティング顆粒｛粉体Ａ（かさ密度：０．９６ｇ／ｍＬ）｝を得た。
（Ｅ：圧縮成形錠剤）上記で得られたコーティング顆粒（粉体Ａ）１２９．８ｇに、マンニトール｛粉体Ｂ−１（かさ密度：０．７２ｇ／ｍＬ）、ノンパレル（登録商標）−１０８ ２００／フロイント産業社製｝１７６．２ｇ、結晶セルロース｛粉体Ｂ−２（かさ密度：０．２９ｇ／ｍＬ）、セオラス（登録商標）ＵＦ−７０２／旭化成社製｝８０．０ｇ、クロスポビドン（ＣＬ−ＳＦ）１２．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加えてポリエチレン製の袋内で均一に混合した。其の混合末を打錠機（ＶＥＬＡ５型／菊水製作所社製）のホッパーに投入し、オープンフィーダーによって臼部分に供給して、１５００ｋｇｆの打圧で打錠（回転盤回転数：２０ｒｐｍ）して１錠重量４００．０ｍｇの口腔内崩壊錠（円形錠、直径１０．０ｍｍ、厚さ５．０ｍｍ）を得た。
[実施例α２]
「マンニトール｛粉体Ｂ−１（かさ密度：０．７２ｇ／ｍＬ）、ノンパレル（登録商標）−１０８ ２００／フロイント産業社製｝１７６．２ｇ」を「乳糖水和物｛粉体Ｂ−１（かさ密度：０．５５ｇ／ｍＬ）、ダイラクトーズ（登録商標）Ｓ／フロイント産業社製｝１７６．２ｇ」に、「１５００ｋｇｆの打圧で打錠」を「１０００ｋｇｆの打圧で打錠」に代替したこと以外は、実施例α１と同様にして錠剤を得た。
「マンニトール｛粉体Ｂ−１（かさ密度：０．７２ｇ／ｍＬ）、ノンパレル（登録商標）−１０８ ２００／フロイント産業社製｝１７６．２ｇ」を「乳糖水和物｛粉体Ｂ−１（かさ密度：０．５５ｇ／ｍＬ）、ダイラクトーズ（登録商標）Ｓ／フロイント産業社製｝１７６．２ｇ」に、「１５００ｋｇｆの打圧で打錠」を「１０００ｋｇｆの打圧で打錠」に代替したこと以外は、実施例α１と同様にして錠剤を得た。
［比較例α１］
「オープンフィーダーによって臼部分に供給」を「攪拌フィーダー（攪拌羽の回転数：２０ｒｐｍ）によって臼部分に供給」に代替したこと以外は、実施例α１と同様にして錠剤を得た。
「オープンフィーダーによって臼部分に供給」を「攪拌フィーダー（攪拌羽の回転数：２０ｒｐｍ）によって臼部分に供給」に代替したこと以外は、実施例α１と同様にして錠剤を得た。
［比較例α２］
「オープンフィーダーによって臼部分に供給」を「攪拌フィーダー（攪拌羽の回転数：２０ｒｐｍ）によって臼部分に供給」に代替したこと以外は、実施例α２と同様にして錠剤を得た。
「オープンフィーダーによって臼部分に供給」を「攪拌フィーダー（攪拌羽の回転数：２０ｒｐｍ）によって臼部分に供給」に代替したこと以外は、実施例α２と同様にして錠剤を得た。
[実施例β１]
「マンニトール｛粉体Ｂ−１（かさ密度：０．７２ｇ／ｍＬ）、ノンパレル（登録商標）−１０８ ２００／フロイント産業社製｝１７６．２ｇ」を「マンニトール｛粉体Ｂ−１（かさ密度：０．４９ｇ／ｍＬ）、グラニュトールＦ／フロイント産業社製｝１７６．２ｇ」に、「１５００ｋｇｆの打圧で打錠」を「１２５０ｋｇｆの打圧で打錠」に代替したこと以外は、実施例α１と同様にして錠剤を得た。
「マンニトール｛粉体Ｂ−１（かさ密度：０．７２ｇ／ｍＬ）、ノンパレル（登録商標）−１０８ ２００／フロイント産業社製｝１７６．２ｇ」を「マンニトール｛粉体Ｂ−１（かさ密度：０．４９ｇ／ｍＬ）、グラニュトールＦ／フロイント産業社製｝１７６．２ｇ」に、「１５００ｋｇｆの打圧で打錠」を「１２５０ｋｇｆの打圧で打錠」に代替したこと以外は、実施例α１と同様にして錠剤を得た。
[実施例β２]
「マンニトール｛粉体Ｂ−１（かさ密度：０．４９ｇ／ｍＬ）、グラニュトールＦ／旭化成社製｝１７６．２ｇ」を「マンニトール｛粉体Ｂ−１（かさ密度：０．５３ｇ／ｍＬ）、グラニュトールＲ／フロイント産業社製｝１７６．２ｇ」に代替したこと以外は、実施例β１と同様にして錠剤を得た。
「マンニトール｛粉体Ｂ−１（かさ密度：０．４９ｇ／ｍＬ）、グラニュトールＦ／旭化成社製｝１７６．２ｇ」を「マンニトール｛粉体Ｂ−１（かさ密度：０．５３ｇ／ｍＬ）、グラニュトールＲ／フロイント産業社製｝１７６．２ｇ」に代替したこと以外は、実施例β１と同様にして錠剤を得た。
[実施例β３]
「マンニトール｛粉体Ｂ−１（かさ密度：０．４９ｇ／ｍＬ）、グラニュトールＦ／フロイント産業社製｝１７６．２ｇ」を「マンニトール｛粉体Ｂ−１（かさ密度：０．５５ｇ／ｍＬ）、グラニュトールＳ／フロイント産業社製｝１７６．２ｇ」に代替したこと以外は、実施例β１と同様にして錠剤を得た。
「マンニトール｛粉体Ｂ−１（かさ密度：０．４９ｇ／ｍＬ）、グラニュトールＦ／フロイント産業社製｝１７６．２ｇ」を「マンニトール｛粉体Ｂ−１（かさ密度：０．５５ｇ／ｍＬ）、グラニュトールＳ／フロイント産業社製｝１７６．２ｇ」に代替したこと以外は、実施例β１と同様にして錠剤を得た。
［比較例β１］
「１２５０ｋｇｆの打圧で打錠」を「１０００ｋｇｆの打圧で打錠」に代替したこと以外は、実施例β１と同様にして錠剤を得た。
「１２５０ｋｇｆの打圧で打錠」を「１０００ｋｇｆの打圧で打錠」に代替したこと以外は、実施例β１と同様にして錠剤を得た。
実施例・比較例のα１〜３・β１〜３で得られた錠剤の共通の処方を下記の表１に一覧して示す。
実施例・比較例のα１〜２・β１〜３における粉体Ａ及び粉体Ｂ（粉体Ｂ−１及びＢ−２）の密度（ｇ／ｍＬ）、粉体Ａ／粉体Ｂの密度比及び重量比を下記の表２に一覧して示す（小数点第３位以下は四捨五入した。）。粉体Ｂの密度は、｛Ｂ−１かさ密度（ｇ／ｍＬ）×Ｂ−１重量（ｇ）＋Ｂ−２かさ密度（ｇ／ｍＬ）×Ｂ−２重量（ｇ）｝／｛Ｂ−１重量（ｇ）＋Ｂ−２重量（ｇ）｝の式によって求めた平均値である。
（試験例１）摩損度試験
実施例α１〜２及びβ１並びに比較例α１〜２及びβ１で得られた各々の錠剤について、第１７改正日本薬局方・一般試験法の錠剤の摩損度試験法に従って摩損度（％）を測定した。其の結果を下記の表３に示した。
実施例α１〜２及びβ１並びに比較例α１〜２及びβ１で得られた各々の錠剤について、第１７改正日本薬局方・一般試験法の錠剤の摩損度試験法に従って摩損度（％）を測定した。其の結果を下記の表３に示した。
（試験例２）硬度試験
実施例α１〜２並びに比較例α１〜２で得られた各々の錠剤について、第１７改正日本薬局方・一般試験法の錠剤の硬度試験法に従って硬度（Ｎ）を測定した。其の結果を下記の表４に示した。
実施例α１〜２並びに比較例α１〜２で得られた各々の錠剤について、第１７改正日本薬局方・一般試験法の錠剤の硬度試験法に従って硬度（Ｎ）を測定した。其の結果を下記の表４に示した。
表３、４の結果から、攪拌フィーダーを使用した比較例α１〜２の錠剤に比べて、オープンフィーダーを使用した実施例α１〜２の錠剤は、摩損度が顕著に低く抑えられ、硬度が顕著に高いことがみられた。
また表３の結果から、打錠圧が相対的に低い比較例β１（粉体Ｂにマンニトール含む。）の錠剤に比べ、打錠圧が相対的に高い実施例β１（粉体Ｂにマンニトール含む。）の錠剤においても、摩損度が顕著に低いことがみられた。尚、打錠圧が比較例β１と同じ実施例α２（粉体Ｂに乳糖水和物含む。）の錠剤では摩損度が十分に低くかったことから、当該効果はマンニトール等糖アルコールを粉体Ｂに含む場合に限定される効果であることが示唆される。。
以上より、本発明α及びβの錠剤の製造方法は、其々、摩損度等の改善に有意に寄与するものであることが示された。
また表３の結果から、打錠圧が相対的に低い比較例β１（粉体Ｂにマンニトール含む。）の錠剤に比べ、打錠圧が相対的に高い実施例β１（粉体Ｂにマンニトール含む。）の錠剤においても、摩損度が顕著に低いことがみられた。尚、打錠圧が比較例β１と同じ実施例α２（粉体Ｂに乳糖水和物含む。）の錠剤では摩損度が十分に低くかったことから、当該効果はマンニトール等糖アルコールを粉体Ｂに含む場合に限定される効果であることが示唆される。。
以上より、本発明α及びβの錠剤の製造方法は、其々、摩損度等の改善に有意に寄与するものであることが示された。
本発明は、密度比が大きい２種類以上の粉末を含有する混合物を打錠して製造する際に生じる問題（摩損等）を改善することに寄与するものであり、医療現場に高品質な錠剤を提供することに寄与することが期待されるものである。
Claims (11)
- 粉体Ａ／粉体Ｂの密度比が１．５以上で粉体Ａ／粉体Ｂの重量比が１．０以下である粉体Ａである造粒物（薬物を含有するコーティング顆粒に限る。）及び粉体Ｂである賦形剤を含む粉末を混合し、続いて其の混合物を打錠機に投入して其の臼に充填されたものを打錠する、錠剤の製造方法であって、
当該混合物が打錠機に投入されてから臼に充填されて打錠されるまで攪拌羽による混合がされないことを特徴とする、錠剤の製造方法。 - 前記混合物がフィーダーによって臼に充填され、当該フィーダーがオープンフィーダーである、請求項１に記載の錠剤の製造方法。
- 粉体Ａ／粉体Ｂの密度比が１．５以上で粉体Ａ／粉体Ｂの重量比が１．０以下である粉体Ａである造粒物（薬物を含有するコーティング顆粒に限る。）及び粉体Ｂである賦形剤を含む粉末を混合し、続いて其の混合物を打錠機に投入して其の臼に充填されたものを打錠する、錠剤の製造方法であって、
粉体Ｂが糖アルコールを含有し、打錠圧が１０００ｋｇｆより高いことを特徴とする、錠剤の製造方法。 - 糖アルコールがマンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール、ラクチトールから選ばれる、請求項３に記載の錠剤の製造方法。
- 粉体Ｂが其の全重量に対して糖アルコールを５０．０重量％以上含有する、請求項３又は４に記載の錠剤の製造方法。
- 請求項１〜２のいずれかに記載され、且つ請求項３〜５のいずれかにも記載される、錠剤の製造方法。
- 粉体Ａであるコーティング顆粒が核粒子を３層以上のコーティング層で覆ったものである、請求項１〜６のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
- コーティング顆粒中に含まれる薬剤が、デュロキセチン塩酸塩、エソメプラゾールマグネシウム水和物、オメプラゾール、ラベプラゾールナトリウム、ランソプラゾールから選ばれる、請求項１〜７のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
- 錠剤が口腔内崩壊錠である、請求項１〜８のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
- 粉体Ｂである賦形剤が乳糖、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、Ｄ-マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、デキストリンから選ばれる１種類以上である、請求項１〜９のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
- 粒子径が５０．０〜２５０．０μｍの範囲内にある賦形剤に１回以上コーティングして顆粒（粉体Ａ）を得る工程を含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
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Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| JP2009256344A (ja) * | 2008-03-27 | 2009-11-05 | Sawai Pharmaceutical Co Ltd | プロトンポンプ阻害剤を含有する被覆微粒子 |
| WO2013115171A1 (ja) * | 2012-02-03 | 2013-08-08 | 旭化成ケミカルズ株式会社 | 苦味マスク顆粒含有口腔内崩壊錠 |
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2018
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