JP2019136561A - 患者体内の動脈瘤の治療に使用するシステムおよびその作動方法 - Google Patents

Abstract

【課題】重合性溶液をその貯蔵容器から原位置医療デバイス内部の空間に移送する間又は移送した後に、水溶液中の水溶性ポリマー前駆体の重合化を開始させることによって、原位置医療デバイス内で材料を生成する方法を記載する。【解決手段】水溶性前駆体を有する貯蔵水溶液には、フリーラジカル開始剤が存在せず、このフリーラジカル開始剤は、貯蔵水溶液を原位置医療デバイス内部の空間に移送する間又は移送した後、粉体状で水溶液に導入する。この貯蔵及び送出システムにより、貯蔵水溶液により大きな安定性がもたらされ、貯蔵水溶液を周囲温度で貯蔵可能にし、既存の原位置重合化システムで使用する溶液に対して保管寿命の延長を実現する。２つの異なる溶液の使用を必要とせずに、１つの水溶液のみを貯蔵、送出／移送する柔軟性も有益である。【選択図】図４

Description

本出願は、２０１３年３月１４日出願、「医療デバイス内の原位置で材料を生成する方法（Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｆｏｒｍｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｉｎ Ｓｉｔｕ Ｗｉｔｈｉｎ ａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅ）」という名称の米国仮特許出願第６１／７８５，４４５号による優先権の利益を主張するものである。

腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）は、ほぼ腹部において風船状のふくらみ又は嚢を形成する、大動脈内の脆弱な部位である。血液が大動脈を通って流れるときに、血液がその脆弱な血管壁を押圧し、それにより脆弱な血管壁を拡大させ、しばしば破裂させることもある。このＡＡＡの破裂は、死亡率を増加させている。

過去において、クリップ及び開腹手術がＡＡＡに対する従来のインターベンション治療であった。より最近では、動脈瘤壁に対する圧力を低減し、動脈瘤の拡大及び破裂を防止するために、安定性を加えるステントを伴うこともあるエンドグラフトを動脈瘤全体に設置している。

かなり最近では、低侵襲外科（ＭＩＳ）技法、例えば、この目的で患者体内に導入したガイドワイヤを使用してヒト患者の血管系に誘導することによって、デバイスの拡張性部材を動脈瘤嚢に導入するシステムが記載されている。流動性前駆体材料を拡張性部材に導入し、前駆体材料を化学反応させ、拡張性部材を拡張させ、動脈瘤嚢の形状に一致させる。材料は、硬化すると、拡張性部材を患者体内の所定の位置に固定し、動脈瘤を安定させる。例えば、米国特許第７，８７２，０６８号；第８，０４４，１３７号；及び米国特許出願公開第２００６／０２２２５９６号を参照されたい。これらの内容は、全文が参照により本明細書に組み込まれる。拡張性部材は、例えば一重壁又は二重壁バルーン或いは膨張性カフとすることができる。膨張又は拡張性部材を有するデバイスの他の例は、例えばＰＣＴ出願公開第ＷＯ００／５１５２２号、米国特許第５，３３４，０２４号；第５，３３０，５２８号；及び第６，１３１２，４６２号；第６，９６４，６６７号；第７，００１，４３１号；米国特許出願公開第２００４／０２０４７５５号及び第２００６／００２５８５３Ａ１号に提供され、これらの内容は、全文が参照により本明細書に組み込まれる。流動性前駆体材料は、典型的には、重合化し、架橋してハイドロゲルを生成するポリマー前駆体である。ポリマー前駆体の１つの好ましい種類は、フリーラジカル重合化によって重合できる材料である。典型的には、重合化には、各々がフリーラジカル重合化を受けやすい、アクリル酸及びメタクリル酸等の末端反応基を有する２つのプレポリマーの重合化／架橋を必要とする。

重合化は、両方のプレポリマーと、熱活性化低温フリーラジカル開始剤及び開始剤触媒とを生理的温度で合わせることによって実現する。

早期重合化を回避するために、即ち、全ての成分を混合し、拡張性デバイス内の原位置でこれらを重合化させる前に、成分は、典型的には、一方の溶液が一方のポリマー前駆体及びフリーラジカル開始剤を含み、他方の溶液が他方のポリマー前駆体及び開始剤触媒を含む、２つの個別の水溶液中に貯蔵する。このようにして、２つのポリマー前駆体は、フリーラジカル開始剤及び開始剤触媒と同様に、離して保存される。

実際には、２つの溶液は、生体外のマニホルドの中、又は拡張性デバイス自体の中で同時に送出し、次に混合する。

熱活性化低温フリーラジカル開始剤の不安定さのために、成分を含有する溶液は、必要とするまで、必ず冷凍で、即ち摂氏０度以下で保存しなければならない。そうであってさえ、そのような溶液を含むデバイス又はキットの有効な保管寿命は、１２から１８ヶ月にすぎない。

溶液を冷凍保存する必要性は、溶液を容易に解凍できず、且つ患者が直ちに治療を必要とするＡＡＡを呈する際にすぐに使用できる状態ではないために、実用において重大な欠点である。具体的には、大きな温度差を用いる従来の技法による急速解凍、例えば温水又はマイクロ波による解凍は、開始剤の熱活性化のために使用できないためである。

治療に使用する水溶液を周囲温度又はほぼ周囲温度で貯蔵でき、必要な場合にすぐに使用が可能であり、少なくとも２年の有効な保管寿命を有するような材料、及びそのような材料の使用方法を有することが望ましいと思われる。

２つの溶液ではなく１つの溶液のみを投与でき、したがってマニホルド又は他のデバイス内で混合する必要性を回避し、且つ重合化する材料の均質性を保証することが更に望ましいと思われる。

米国特許第７，８７２，０６８号 米国特許第８，０４４，１３７号 米国特許出願公開第２００６／０２２２５９６号 ＰＣＴ出願公開第ＷＯ００／５１５２２号 米国特許第５，３３４，０２４号 米国特許第５，３３０，５２８号 米国特許第６，１３１２，４６２号 米国特許第６，９６４，６６７号 米国特許第７，００１，４３１号 米国特許出願公開第２００４／０２０４７５５号 米国特許出願公開第２００６／００２５８５３Ａ１号

必要とされるのは、ＡＡＡ治療デバイスを安定化する、改良された方法である。流動性前駆体材料を導入することによって植込み型医療デバイスを安定化する材料及び方法を含む、これらの方法を本明細書で説明する。流動性前駆体材料は、デバイスの拡張性部材を拡張してデバイスを所定の位置に設置し、次に前駆体が硬化してデバイスを所定の位置に保持する。以前のデバイス及び方法は、例えば上記で引用した米国特許第８，０４４，１３７号に詳細に記載されており、その内容は、全文が参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書に記載する実施形態は、植込み型医療デバイスのより単純でより実用的な安定化を可能にする方法を提供するものであり、具体的には、材料を使用まで冷凍保管する必要性をなくし、保管寿命を増加させ、方法を開始するために１つの溶液のみを使用できることである。具体的には、一実施形態は、医療デバイスの拡張性部材の体積を患者体内で増大させることによって、材料を原位置で生成する方法であって、
ａ．それぞれが末端官能基を有する第１の水溶性ポリマー前駆体及び第２の水溶性ポリマー前駆体、並びに任意選択で開始剤触媒を含む流動性水溶液を、拡張性部材内部の空間と連通する管に導入するか、又は拡張性部材に直接導入すること、
ｂ．ステップ（ａ）からの流動性水溶液に粉体状の熱活性化低温フリーラジカル開始剤を導入すること、
ｃ．フリーラジカル開始剤を流動性水溶液中に溶解させること、
ｄ．ステップ（ａ）において、前もって開始剤触媒を導入しなかった場合は、ステップ（ｃ）からの溶液に開始剤触媒を導入すること、並びに
ｅ．拡張性部材内部の空間に実質的に非生分解性の固体材料を生成するために、ポリマー前駆体上の官能基を共有結合させること
による、方法を対象とする。流動性水溶液は、それぞれが個別の充填管に導入される第１の原料溶液と第２の原料溶液との混合によって生成でき、各原料溶液は、ポリマー前駆体のうち一方を含み、又は第１のポリマー前駆体及び第２のポリマー前駆体の両方を含むただ１つの原料溶液を利用する場合は、流動性水溶液は、一方の原料溶液と同一であり、単一充填管に導入する。触媒は、原料溶液中に存在できるか、又は開始剤の導入前若しくは導入後に添加できる。

本方法は、導入する原料溶液にフリーラジカル開始剤が存在しないことを可能にするものであり、その代わり、フリーラジカル開始剤は、粉体状で保持し、重合化が望ましいときにのみ流動性水溶液に導入する。この粉体状材料は、拡張性部材から上流のフィルタの中、拡張性部材自体の中、又は拡張性部材と連通する容器の中に存在できる。フリーラジカル開始剤が原料溶液（複数可）中に存在しないために、今や、ポリマー前駆体の両方を１つの原料溶液内で合わせ、それにより単一原料溶液を投与して重合化工程を開始することが可能であり、且つそのことが望ましい。

従来技術装置の概略断面図である。 フィルタ・ユニットの一実施形態の概略断面図である。 フィルタ・ユニットの別の実施形態の概略断面図である。 統合したマニホルド／フィルタ・ユニットの一実施形態の概略断面図である。 拡張性部材の一実施形態の概略断面図である。 本明細書に記載する方法の実行に使用する装置の一実施形態の概略断面図である。 本明細書に記載する方法の実行に使用する装置の別の実施形態の概略断面図である。 本明細書に記載する方法の実行に使用する装置の別の実施形態の概略断面図である。 図６の拡張性部材の拡大概略断面図である。 本明細書に記載する方法の実行に使用する装置の別の実施形態の一部分の概略断面図である。

図面は、様々な構成要素及びこれらの相互関係を示すことを意図する。構成要素は、一定の縮尺で示すものではない。

上記で説明したように、ＡＡＡを治療する以前の方法は、医療デバイスの拡張性部材の体積を増大させることによって、材料を原位置で生成することを含んでいた。流動性材料により拡張させた場合の拡張性部材は、拡張性部材を中に収容する動脈瘤の形状に一致し、一度硬化させると、医療デバイスを所定位置に固定するものである。材料は、熱活性化フリーラジカル開始剤及び開始剤触媒の存在下、水溶液中の２つのポリマー前駆体のフリーラジカル重合化によって生成される。重合化は、例えば一重壁又は二重壁バルーンを備えるエンドグラフト内部で行われる。

図１は、以前の方法の実行に使用する典型的な従来技術装置１０の一実施形態を示す。２つの溶液１３Ａ、１３Ｂは、充填管１２Ａ、１２Ｂと連通する容器１１Ａ、１１Ｂ、例えば注射器の中にある。この構成では、一方の溶液は、第１のポリマー前駆体、及び開始剤又は触媒のいずれか一方を含み、もう一方の溶液は、第２のポリマー前駆体、及び開始剤及び触媒のもう一方を含む。溶液１３Ａ、１３Ｂは、圧力下、マニホルド１６に送出され、ここで混合される。マニホルドは、完全な混合を保証する様々な構造を備えることができる。次に、得られた溶液は、管１４を介して拡張性部材１５に送出し、ここで重合化が生じ、拡張性部材は、周囲の動脈瘤（図示せず）の形状に一致するように拡張し、重合化を進行可能にする時間を経過させる。一度溶液の送達が終わると（溶液注入の終了は、加圧管類、例えば管１４に取り付けた圧力センサに基づくか、又は充填が望ましい動脈瘤空間を充填するのに必要な容量を事前測定又は計算し、この容量の送出を達成したことに基づくことができる）、管１４を拡張性部材から引き抜き、重合混合物を拡張性部材１５内に封止可能にする。拡張性部材を備える医療デバイスは、典型的には、ガイドワイヤ上の正しい位置に置かれたカテーテルにより患者体内の動脈瘤部位に送られる。別の実施形態では、マニホルドはなく、２つの溶液は、拡張性部材内で混合される。

導入する溶液のうち１つにある開始剤の存在は、開始剤が、溶液、したがって装置全体を冷凍保存し、患者の治療のためにカテーテル内に送出する直前にのみ解凍を必要とするという点で、問題がある。温水又はマイクロ波処理等の、大きな温度差を伴う従来の手段による解凍は、開始剤の熱活性化のために可能ではない。周囲温度では、溶液中の開始剤は、不安定であり、早期重合化等及び早期重合化を含むポリマー前駆体の劣化をもたらすことがあり、その結果、保管寿命は容認できないものになる。

現在、驚くべきことに、開始剤を溶液から除き、後の工程において開始剤を粉体状で導入することによって、（ｉ）溶液を含有する装置を冷凍器温度で貯蔵する必要性を回避できること、（ｉｉ）全体の保管寿命を改善できること、（ｉｉｉ）両方のポリマー前駆体を送出用に１つの溶液で混合でき、手順をかなり単純にすること、及び（ｉｖ）得られたハイドロゲルは、以前の方法により調製したものと実質的に同じ質であることが見出された。

したがって、本発明の最も広い態様では、記載する方法は、医療デバイスの拡張性部材の体積を患者体内で増大させることによって、材料を原位置で生成する方法であって、
ａ．それぞれが末端官能基を有する第１の水溶性ポリマー前駆体及び第２の水溶性ポリマー前駆体、並びに任意選択で開始剤触媒を含む流動性水溶液を、拡張性部材内部の空間と連通する管に導入するか、又は拡張性部材に直接導入すること、
ｂ．ステップ（ａ）からの流動性水溶液内に、粉体状の熱活性化低温フリーラジカル開始剤を導入すること、
ｃ．フリーラジカル開始剤を流動性水溶液中に溶解させること、
ｄ．ステップ（ａ）において、前もって開始剤触媒を導入しなかった場合は、ステップ（ｃ）からの溶液内に開始剤触媒を導入すること、並びに
ｅ．拡張性部材内部の空間に実質的に非生分解性の固体材料を生成するために、ポリマー前駆体上の官能基を共有結合させること
による、方法を含む。

特に好ましいポリマー前駆体は、重合化及び架橋結合時に、ハイドロゲルをもたらすことになるものであり、このハイドロゲルは、ある所望の特性を有し、中でも注目すべきは、約２０％ｖ／ｖ未満の膨張性及び少なくとも約１００キロパスカルのヤング率を有する非生分解性固体材料であることである。ＭＩＳ（低侵襲外科）手術に必要な時間を最小にする一方で、拡張性部材から充填管を除去するのに十分な時間を与えるために、完全なハイドロゲルを生成する時間は、重合化反応の開始から約３０秒から約３０分であることが好ましい。重合化反応は、両方のポリマー前駆体、開始剤及び触媒を溶液中で混合することによって開始される。

ポリマー前駆体は、水溶性であり、互いに対して可溶性であり、ハイドロゲルがランダムコポリマーであることを保証する同様の重合反応を有し、末端官能基を有することが好ましい。ポリエチレンオキシド単位、即ちポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含み、末端アクリル酸又はメタクリル酸官能基を有するポリマー前駆体が、特に好ましい。線状である第１のポリマー前駆体及び分岐状である第２のポリマー前駆体が存在することも、好ましい。線状ポリマー前駆体は、ハイドロゲルに堅牢で柔軟な長鎖基をもたらし、分岐状ポリマー前駆体は、ハイドロゲルに高度の架橋結合をもたらし、ネットワーク構造は、所望の膨張性及び硬度を有する。特に好ましい線状ポリマー前駆体は、２つのアクリル酸基で末端を誘導体化した、約２０から５０キロダルトンの間、最も好ましくは約３５キロダルトンの分子の質量を有するポリエチレングリコールである。特に好ましい分岐状ポリマー前駆体は、３つのアクリル酸基で末端を誘導体化した、約８００ダルトンから１．２キロダルトンの間、最も好ましくは約１キロダルトンの分子の質量を有する分岐状ポリエチレングリコールオリゴマーである。分岐状ポリマー前駆体対線状ポリマーのモル比は、好ましくは約２００：１から約１０００：１の間、最も好ましくは約４００：１である。

熱活性化低温フリーラジカル開始剤は、生理的体温又はほぼ生理的体温でフリーラジカル架橋反応を開始することになる。特に好ましい開始剤は、過硫酸ナトリウム、過硫酸カリウム及び過硫酸アンモニウムである。過硫酸アンモニウムは、その高い水溶性のために特に好ましく、それにより、記載する工程の間、過硫酸アンモニウムの完全な溶解性が保証される。

開始剤触媒は、開始剤との反応によって重合化反応を開始するために使用する。好ましい触媒には、トリエタノールアミン及びテトラメチルエチレンジアミンを含む。トリエタノールアミンが特に好ましい。開始剤及び触媒は、およそ等モル量で存在すること、並びに分岐状ポリマー前駆体対開始剤のモル比は約２：１から約１５：１、好ましくは約７：１であることが一般に好ましい。

上述の成分（ポリマー前駆体の両方及び任意選択の触媒）は、１つ又は２つの原料溶液、好ましくは、リン酸緩衝溶液等の緩衝水溶液中に溶解し、この緩衝水溶液は、エステル結合の安定性に望ましいｐＨ、好ましくは中性からわずかに酸性、ｐＨ４〜７を有し、生理条件に対して中立の浸透圧を有するハイドロゲルをもたらす。粉体としての開始剤は、後で溶解させる。十分な緩衝原料溶液を使用して粘度を低下させ、原料溶液（複数可）が流動性であることを保証する。２つの原料溶液を利用する場合、第１の原料溶液は、第１のポリマー前駆体を含み、第２の原料溶液は、第２のポリマー前駆体を含む。触媒は、原料溶液のうち１つに存在できるか、又は後で、開始剤の導入前若しくは導入後のいずれかで添加してもよい。好ましくは、触媒は、原料溶液のうち１つに存在する。更に、原料溶液のうち１つは、典型的には、Ｘ線で見えるように、ジアトリゾ酸ナトリウム等の放射線不透過性薬剤も含む。送出を容易にするために、ほぼ等量の２つの原料溶液を用いることが好ましい。１つの原料溶液のみを用いる場合、両方のポリマー前駆体、任意選択の触媒、及び放射線不透過性薬剤が存在する。好ましくは、触媒は、原料溶液中に存在する。

図２Ａに示す一実施形態では、フィルタ・ユニット２０Ａは、フィルタ１８を備える。粉体状の開始剤１７Ａは、フィルタの上流側に配置する。フィルタ・ユニットは、拡張性部材から上流の管１４内に配置する。流動性水溶液がフィルタ・ユニットを通過すると、開始剤がフィルタ・ユニット内で溶解する。

別の実施形態では、粉体状の開始剤１７Ｂは、フィルタ１８の上流側に固定する。このことは、図２Ｂに示す。固定化は、例えば、開始剤をスポンジ又は足場内に捕捉し、開始剤を小孔又は浸食性固体内に閉じ込めることによって実現できる。

図２Ｃに示す更に別の実施形態では、２つの原料溶液を利用し、マニホルド及びフィルタを単一ユニット２０Ｃに統合したものとして示す。

図２Ａ〜図２Ｃにおける上述の実施形態では、フィルタは、開始剤粉体が中を通過しないような十分に小さな孔を有するが、障害のない圧力下では溶液の通過を可能にするＰＴＦＥ、ＰＶＤＦ、ポリスルホン、ポリプロピレン及び他の適合性材料から構成できる。矢印は、流れの方向を示す。上記の特性を有する様々な市販のフィルタ・ユニット、例えば３３ｍｍ Ｍｉｌｌｅｘ ＧＰ ０．２２μｍフィルタを使用できる。

図３に示す別の実施形態では、粉体状の開始剤１７Ｃは、拡張性部材１５内に配置する。次に、この材料は、拡張性部材に流入すると、流動性水溶液中で溶解する。

記載する方法の実行に使用する装置４０の一実施形態を図４に示す。それぞれが１つのポリマー前駆体を含み、一方の原料溶液が触媒を含む、２つの原料溶液１９Ａ、１９Ｂをマニホルド１６に送出し、次に、得られた流動性水溶液を、フィルタ１８の上流側に配置した粉体状の開始剤１７Ａ（又は１７Ｂ）を有するフィルタ１８に送出し、粉体が溶解した後、得られた溶液をフィルタに通し、拡張性部材１５に送出する。

記載する方法の実行に使用する装置５０の別の実施形態を図５に示す。本実施形態では、１つの原料溶液２１のみを利用する。この溶液は、両方のポリマー前駆体及び触媒を含み、フィルタ１８の上流側に配置した粉体状の開始剤１７Ａ（又は１７Ｂ）を有するフィルタ１８に送出し、粉体が溶解した後、得られた溶液をフィルタに通し、拡張性部材１５に送出する。

記載する方法の実行に使用する装置６０の別の実施形態を図６に示す。単一原料溶液は、部分的に拡大して示す拡張性部材１５に直接送出する。わずかな分量、例えば５〜１０％の量の送出溶液２６を、管２２を介して容器２３、例えば粉体状の開始剤１７Ｄを含有する注射器内に引き抜く。粉体が送出溶液２６中で溶解した後、得られた溶液を拡張性部材に管２２を介して戻し、拡張性部材内の送出溶液２６と混合し、重合反応を進行させる。本実施形態の変形形態では、２つの原料溶液を拡張性部材に最初に送出する。

図７は、開始剤含有溶液を管２２を介して戻した後の、図６からの拡張性部材１５の詳細な実施形態を示す。得られた溶液２４は、重合化を受ける。拡張性部材において、戻された開始剤含有溶液と送出溶液２６との完全な混合を保証するために、管２２の遠位部分は、拡張性部材の遠位端まで本質的に延在するものとして示す。管２２の遠位端は、管２２の遠位部分周囲に環状に離間した極めて多くのポート２５を有するものとしても示す。このようにすると、管２２を介して戻された溶液は、送出溶液２６とより完全に混合され、より均質な混合溶液が保証でき、所望の特性を有する均一なハイドロゲル・ポリマーが得られる。

前述のように、触媒は、原料溶液内に導入できるか、或いは後の工程で、開始剤の導入前又は導入後のいずれかで導入できる。図８は、本発明の実行に使用する装置８０の一実施形態の一部分を示す。本実施形態では、２つのフィルタ・ユニット２０Ａ及び２７は、直列に接続する。フィルタ・ユニット２０Ａは、開始剤１７Ａ（又は１７Ｂ）を収容し、フィルタ・ユニット２７は触媒２９を収容する。ポリマー前駆体の両方を含む流動性水溶液は、フィルタ・ユニット２０Ａに流入し、それにより開始剤はフィルタ・ユニット２０Ａ内で溶解し、次にフィルタ・ユニット２７に流入し、それにより触媒２９は、拡張性部材１５に送出される前にフィルタ・ユニット２７内で溶解する。本実施形態に対する一変形形態では、２つのフィルタ・ユニットは、触媒を開始剤の前に流動性水溶液に導入するように入れ替える。触媒用フィルタ・ユニットは、開始剤用フィルタ・ユニットと同じ種類のものとすることができる。

以下の実施例は、例示的にすぎず、あらゆる形で記載する他の実施形態の範囲を限定することを意図しない。

ほぼ等しい重量の０．０１Ｍ ｐＨ７．０リン酸緩衝液とエトキシ化（２０）トリメチロールプロパントリアクリラート（ＰＥＧ−Ｔ）（Ｓａｒｔｏｍｅｒ Ｃｏ．、ペンシルベニア州Ｅｘｔｏｎ）とを混合することによって、第１の原料溶液を調製する。０．０１Ｍ ｐＨ７．０リン酸緩衝液中４％（ｗ／ｗ）ポリエチレングリコールジアクリラート３５，０００Ｄａ（ＰＥＧ−Ｄ）（ＪｅｎＫｅｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、テキサス州Ａｌｌｅｎ）を含有する第２の原料溶液を調製する。これらの原料溶液のそれぞれの２２〜２３ｍｌをキャップ付二重円筒注射器の個々の平行チャンバに移した。３８ｍｇの過硫酸アンモニウム粉体（ＡＰＳ）を３３ｍｍ Ｍｉｌｌｅｘ ＧＰ ０．２２μｍフィルタ・ディスクの入り口側に置き、ディスクを軽くたたいて粉体を更に良好に分散させた。５５ｍｇのトリエタノールアミン液（ＴＥＡ）を第２の３３ｍｍ Ｍｉｌｌｅｘ ＧＰ ０．２２μｍディスクの入り口側に置いた。多要素スタティック・ミキサを二重円筒注射器の端部に取り付けた。二重円筒注射器は、ミキサを通して２つの溶液を等量で分注できる分注装置内に置いた。ＡＰＳを収容するフィルタをミキサに取り付け、ＴＥＡを収容するフィルタをＡＰＳフィルタの出口に直列に取り付けた。各原料溶液（計３０ｍｌ）のうち約１５ｍｌを１０〜２０秒かけてミキサ及び両方のフィルタに連続的に通し、３７℃の水浴内に置いた３つのガラス・バイアル内に、各バイアルにつき約１０ｍｌで分注した。７分後に第１のバイアルで重合化が観察され、白色固体のハイドロゲルが得られた。

実施例１から等量（それぞれ約２５ｍｌ）の第１の原料溶液及び第２の原料溶液を混合して単一原料溶液を生成した。１つのキャップ付二重円筒注射器のみが利用可能であったので、得られた単一原料溶液をそれぞれ約２２〜２３ｍｌで注射器の平行チャンバの両方に移し、混合の目的ではなく適切な接続器を設けるために混合管を注射器に接続した。２７ｍｇのＴＥＡ液を含有する３３ｍｍ Ｍｉｌｌｅｘ ＧＰ ０．２２μｍフィルタ・ディスクを混合管の端部に取り付け、３２ｍｇのＡＰＳ粉体を含有する第２の３３ｍｍ Ｍｉｌｌｅｘ ＧＰ ０．２２μｍフィルタ・ディスクを第１のフィルタの出口に直列に取り付けた。二重円筒注射器は、２つの溶液を等量で分注できる分注装置内に置いた。各円筒注射器（計３０ｍｌ）のうち約１５ｍｌを、１０〜２０秒かけてフィルタを通して連続的に３７℃の水浴内に置いた３つのガラス・バイアル内に各バイアルにつき約１０ｍｌで分注した。９分後に第１のバイアルで重合化が観察され、白色固体のハイドロゲルが得られた。

ＴＥＡを有するフィルタをミキサの端部に取り付け、ＡＰＳを有するフィルタを第１のフィルタの出口に直列に取り付けるようにフィルタを入れ替えることを除いて、実施例１を繰り返す。重合化が観察され、白色固体のハイドロゲルが得られる。

ＡＰＳを有するフィルタを混合管の端部に取り付け、ＴＥＡを有するフィルタを第１のフィルタの出口に直列に取り付けるようにフィルタを入れ替えることを除いて、実施例２を繰り返す。重合化が観察され、白色固体のハイドロゲルが得られる。

９２ｍｇのＴＥＡを、フィルタ内に収容せずに第１の原料溶液に溶解させることを除いて、実施例１を繰り返す。重合化が観察され、白色固体のハイドロゲルが得られる。

４５ｍｇのＴＥＡを、フィルタ内に収容せずに単一原料溶液に溶解させることを除いて、実施例２を繰り返す。重合化が観察され、白色固体のハイドロゲルが得られる。

１１２．８ｇの０．０１Ｍ ｐＨ５．０リン酸緩衝液中４．８ｇのＰＥＧ−Ｄ及び２．４ｇのジアトリゾ酸ナトリウムを溶解することによって、第１の原料溶液を調製した。６４．８ｇの０．０１Ｍ ｐＨ５．０リン酸緩衝液中６４．２ｇのＰＥＧ−Ｔ及び１．１２８ｇのトリエタノールアミンを溶解することによって、第２の原料溶液を調製した。２．００９ｇの過硫酸アンモニウムをポリウレタン製エンドバッグ内部に置いた。原料溶液のうちそれぞれ６０ｍｌを１５分間混合して単一原料溶液を生成した。この原料溶液を注射器内に入れ、２１℃でエンドバッグ内に撹拌せずに注入してハイドロゲルを硬化させた。２２分２４秒後、重合化の完了が観察され、白色固体のハイドロゲルが得られた。

本発明による上述の実施形態、及びそのような実施形態の実行に使用する装置は、例示的なものにすぎず、以下の特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。上記実施形態の変形形態、修正形態及び組合せは、当業者にとって明らかであり、これらは本明細書内記載された本発明の技術範囲に含まれるものである。

Claims (15)

1. 患者体内の動脈瘤を治療するシステムであって、前記システムは、
   前記患者体内に移送し、拡張するように適合した拡張性部材；
   末端官能基を有する第１の水溶性ポリマーを有する第１の原料溶液；
   末端官能基を有する第２の水溶性ポリマーを有する第２の原料溶液；
   前記拡張性部材内部の空間と流体連通する前記第１と第２の原料溶液；並びに
   前記第１の原料溶液、前記第２の原料溶液、開始剤触媒およびフリーラジカル開始剤の組み合わせから生成される流動性水溶液
   を備え、前記溶液及び前記開始剤は、前記拡張性部材内部の空間に実質的に非生分解性の固体材料を原位置で生成するために、前記第１と第２の水溶性ポリマー前駆体上の官能基を共有結合させるように適合する、システム。
2. 前記拡張性部材から上流の管内に配置した、上流側及び下流側を有するフィルタ
   を更に備える、請求項１に記載のシステムであって、前記フリーラジカル開始剤は、前記流動性水溶液が前記フィルタを通過すると前記フリーラジカル開始剤が前記流動性水溶液中に溶解するように、前記フィルタの前記上流側に配置する、システム。
3. 前記フリーラジカル開始剤は、前記フィルタの前記上流側に固定する、請求項２に記載のシステム。
4. 前記フリーラジカル開始剤は、前記拡張性部材内に配置し、それにより、前記フリーラジカル開始剤は、前記流動性水溶液が前記拡張性部材に入ると前記流動性水溶液中に溶解する、請求項１に記載のシステム。
5. 前記拡張性部材と流体連通する容器
   を更に備える、請求項１に記載のシステムであって、前記フリーラジカル開始剤は、前記容器内に配置し、前記容器は、前記流動性水溶液の一部を前記拡張性部材から前記容器内に引き抜くように適合され、それにより、前記フリーラジカル開始剤は前記流動性水溶液中に溶解し、得られた混合溶液は前記拡張性部材に再度導入する、システム。
6. 前記流動性水溶液は、第１の原料溶液と第２の原料溶液との混合液であり、前記第１の原料溶液は、前記第１の水溶性ポリマー前駆体を含み、前記第２の原料溶液は、前記第２の水溶性ポリマー前駆体を含む、請求項１に記載のシステム。
7. 前記フリーラジカル開始剤と接触させる前に、前記第１の原料溶液及び前記第２の原料溶液を中で混合するマニホルド
   を更に備える、請求項６に記載のシステムであって、前記マニホルドは、任意選択で、統合したフィルタを含む、システム。
8. 前記フリーラジカル開始剤は、過硫酸ナトリウム、過硫酸カリウム又は過硫酸アンモニウムである、請求項１に記載のシステム。
9. 前記第１の水溶性ポリマー前駆体は、線状ポリマー前駆体であり、前記第２の水溶性ポリマー前駆体は、分岐状ポリマー前駆体である、請求項１に記載のシステム。
10. 前記第１の水溶性ポリマー前駆体は、２つのアクリル酸基で末端を誘導体化した、２０から５０キロダルトンの間の分子の質量を有する線状ポリエチレングリコールであり、前記第２の水溶性ポリマー前駆体は、３つのアクリル酸基で末端を誘導体化した、８００ダルトンから１．２キロダルトンの分子の質量を有する分岐状ポリエチレングリコールオリゴマーである、請求項９に記載のシステム。
11. 前記分岐状ポリマー前駆体対前記線状ポリマー前駆体のモル比は、２００：１から１０００：１の間である、請求項９に記載のシステム。
12. 前記分岐状ポリマー対前記フリーラジカル開始剤のモル比は、２：１から１５：１の間である、請求項１に記載のシステム。
13. 前記フリーラジカル開始剤及び前記開始剤触媒は、１：１のモル比で存在する、請求項１に記載のシステム。
14. 前記第１の原料溶液又は前記第２の原料溶液のいずれかは、前記開始剤触媒を含む、請求項６に記載のシステム。
15. 患者体内の動脈瘤の治療に使用するシステムの作動方法であって、
    前記システムは、前記患者体内に移送し、拡張するよう適合した拡張性部材を備え、前記方法は、
    ａ．末端官能基を有する第１の水溶性ポリマーを有する第１の原料溶液を提供すること；
    ｂ．末端官能基を有する第２の水溶性ポリマーを有する第２の原料溶液を提供すること；
    ｃ．流動性水溶液を生成するために、前記第１の原料溶液、前記第２の原料溶液、開始剤触媒およびフリーラジカル開始剤を組み合わせること；
    ｄ．前記流動性水溶液を前記拡張性部材に導入すること；並びに
    ｅ．前記拡張性部材内部の空間に実質的に非生分解性の固体材料を生成するために、前記第１および第２の水溶性ポリマー前駆体上の官能基を共有結合させること
    を含む
    動脈瘤の治療に使用するシステムの作動方法。

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