JP2019127446A - 貼付剤包装品 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、リバスチグミンを含有する貼付剤の高い粘着力を維持し、保存安定性を良好に保つことで、長期保存後も、アルツハイマー病の治療でリバスチグミン貼付剤を貼付した際に皮膚から貼付剤が浮いたり脱落したりすることがない貼付剤を提供することを目的とする。【解決手段】包材と、該包材に閉塞されてなる貼付剤を有する貼付剤包装品であって、前記包材は、環状ポリオレフィンフィルムを内面に配しており、前記貼付剤は、支持体と、リバスチグミン、およびアクリル系粘着剤を含有する膏体層とを有し、貼付剤を包材に閉塞する前の、膏体層の初期粘着力が55g/mm以上である、貼付剤包装品により解決される。【選択図】なし

Description

本発明は、薬物を経皮投与するための貼付剤の包装品に関する。

アルツハイマー病の治療薬としては、経口剤や貼付剤が用いられている。しかしアルツハイマー病を患う患者は高齢者が多く、嚥下障害などで経口剤を飲み込むことが難しいケースが散見されている。

また、皮膚に貼るだけの利便性と、投薬中であることを目視で確認できる安全性から、貼付剤（イクセロン（登録商標）パッチ等）も用いられており、先行文献１ではリバスチグミンの保存安定性を高めた貼付剤が、先行文献２では実用上必要な粘着性を有したＳＩＳ（スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体）基剤を含むリバスチグミン貼付剤が提案されている。また先行文献３では環状ポリオレフィン（ＣＯＣ）シーラントを用いた包材によりリバスチグミン貼付剤の安定性を高められることが提案されている。

しかし、これらリバスチグミンを含有する貼付剤は、粘着力が保存中に経時的に低下してしまうため、製造後時間が経った貼付剤では、皮膚に投与中に、浮きや剥がれが起きる虞がある。

特開２０１６−６９２８７号公報 国際公開第２０１３／１８７４５１号 国際公開第２０１６／１０３９９９号

本発明は、リバスチグミンを含有する貼付剤の高い粘着力を維持し、保存安定性を良好に保つことで、長期保存後も、アルツハイマー病の治療でリバスチグミン貼付剤を貼付した際に皮膚から貼付剤が浮いたり脱落したりすることがない貼付剤を提供することを目的とする。

本発明者らが鋭意検討を重ねたところ、以下の態様において、本発明の課題を解決し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明は、包材と、該包材に閉塞されてなる貼付剤を有し、前記包材は、環状ポリオレフィンフィルムを内面に配しており、前記貼付剤は、支持体と、リバスチグミン、およびアクリル系粘着剤を含有する膏体層とを有し、貼付剤を包材に閉塞する前の、膏体層の初期粘着力が55g/mm以上である、貼付剤包装品に関する。

本発明の貼付剤包装品は、長期間保存品であっても膏体層の粘着力の低下が少なく、保存安定性が良いことから、アルツハイマー病の治療に用いた際に皮膚投与中に問題となる貼付剤の浮きや剥がれを減らすことができ、所望の薬物量を皮膚中に移行させ安定した治療効果が得られる。

《貼付剤包装品》
本発明の貼付剤包装品は、包材と、該包材に閉塞されてなる貼付剤を有し、前記包材は、環状ポリオレフィンフィルムを内面に配しており、前記貼付剤は、支持体、およびリバスチグミンとアクリル系粘着剤とを含有する膏体層を有し、貼付剤を包材に閉塞する前の、膏体層の初期粘着力が55g/mm以上である。

＜貼付剤＞
貼付剤は、支持体と、上記支持体の一面に積層一体化された膏体層とを有する。

［膏体層］
膏体層は、リバスチグミンとアクリル系粘着剤とを含有する膏体層を有する。

貼付剤を包材に閉塞する前の、膏体層の初期粘着力は、55g/mm以上であって、60g/mm以上であることが好ましく、より好ましくは、65g/mm以上、80g/mm以下である。

膏体層の初期粘着力が55g/mm以上であることにより、環状ポリオレフィンフィルムを内面に配する包材と組み合わせて用いた場合に、長期の保存安定性が良化し、経時後も皮膚に十分に貼付し浮きや剥がれを防止することができる。

ここで、初期粘着力とは、貼付剤を包材に閉塞する前の、膏体層の粘着力であり、下記の方法により求めることができる。

また、貼付剤包装品を、６０℃の恒温槽で１ヶ月保存後の膏体層の粘着力は、50g/mm以上であることが好ましく、55g/mm以上であることが好ましく、より好ましくは、60g/mm以上、80g/mm以下である。
この範囲にあることで、より皮膚に十分に貼付し浮きや剥がれを防止することができる。

粘着力の測定は、下記の方法で求めることができる。
貼付剤から３枚の試験片（幅２０ｍｍ×長さ３０ｍｍ）を切り出し、各試験片について、ＪＩＳ Ｚ０２３７（２００９年）に規定された１８０°引き剥がし試験に準じて、引き剥がし粘着力（ｇ／２０ｍｍ）を測定し、３枚の試験片の引き剥がし粘着力の相加平均値を貼付剤の粘着力とする。

膏体層の厚みは、３０〜３００μｍが好ましく、４０〜２５０μｍがより好ましく、５０〜２００μｍが特に好ましい。膏体層の厚みが３０μｍ以上であると、所望する薬効を得るために必要な量のリバスチグミンを膏体層中に含有させることができる。膏体層の厚みが３００μｍ以下であると、膏体層中の残存溶剤を低減するために製造時に強い乾燥条件を必要としないため、膏体層中のリバスチグミンの揮散又は分解を抑制することができる。

（リバスチグミン）
膏体層には、リバスチグミンが含有されている。リバスチグミン［（Ｓ）−Ｎ−ｅｔｈｙｌ−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−３−［１−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ］−ｐｈｅｎｙｌ ｃａｒｂａｍａｔｅ］は、常温で液体の化合物であり、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有し、アルツハイマー病の治療薬として用いられている。

リバスチグミンには、遊離塩基型と酸付加塩型があり、いずれも本発明の膏体層に使用することができる。なかでも、遊離塩基型のリバスチグミンが好適である。なお、本明細書において、「リバスチグミン」の語は、特に断らない場合は、遊離塩基型と酸付加塩型の両方をいう。

膏体層中のリバスチグミンの含有量が少ないと、所望の薬効を得るために必要なリバスチグミンの経皮吸収速度を得ることが難しいだけでなく、膏体層の保存中にリバスチグミンの粘着層からの揮散量が粘着層中の含有量に対して無視できないほど大きくなり、保存安定性が低下する場合がある。一方、膏体層中のリバスチグミンの含有量が多いと、リバスグミンが有する可塑化作用により膏体層が過度に可塑化されて凝集力が低下し、貼付剤の保存中に膏体層が経時的に膏体層からはみ出したり、貼付剤を皮膚から剥離する際に膏体層が皮膚に残ったりする場合がある。

膏体層中におけるリバスチグミンの含有量は、アクリル系粘着剤１００重量部に対して１０〜５０重量部が好ましく、１５〜４０重量部がより好ましく、２０〜３５重量部が特に好ましい。リバスチグミンの含有量が１０重量部以上であると、貼付剤の貼付面積を小さくすることができ、貼付剤が皮膚から剥がれにくくすることができると共に、貼付剤の使用期間を長期化させることができ、貼付剤の張り替えに伴う患者の負担を軽減することができる。リバスチグミンの含有量が５０重量部以下であると、膏体層の粘着性及び耐コールドフロー性が向上する。なお、本発明において、アクリル系粘着剤の含有量は、架橋剤が含まれている場合、架橋剤を含めたアクリル系粘着剤の量をいう。

（アクリル系粘着剤）
膏体層にはアクリル系粘着剤が含有されている。このアクリル系粘着剤は、（メタ）アクリレートを主なモノマー成分とする共重合体を含有している。アクリル系粘着剤は、リバスチグミンを安定的に配合できるものから選択されればよい。主なモノマー成分とは、共重合体を構成しているモノマー成分のうち最も含有量の多いモノマー成分をいう。なお、上記共重合体は、単独で用いられても二種以上が併用されてもよい。（メタ）アクリレートとは、アクリレート又はメタクリレートをいう
（メタ）アクリレートとしては、例えば、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、ｎ−プロピル（メタ）アクリレート、イソプロピル（メタ）アクリレート、ｎ−ブチル（メタ）アクリレート、イソブチル（メタ）アクリレート、ヘキシル（メタ）アクリレート、ｎ−オクチル（メタ）アクリレート、イソオクチル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、デシル（メタ）アクリレート、ドデシル（メタ）アクリレート、トリデシル（メタ）アクリレート、ヘキサデシル（メタ）アクリレート、シクロドデシル（メタ）アクリレート、シクロヘキシル（メタ）アクリレート、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロシキプロピル（メタ）アクリレートなどが挙げられる。

上記共重合体を構成しているモノマー成分として（メタ）アクリレートと共重合可能な共重合性モノマーを含んでいてもよい。このような共重合性モノマーとしては、例えば、（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、アクリロニトリル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル、（メタ）アクリル酸ｔ−ブチルアミノエチル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ビニルピロリドンなどが挙げられる。なお、（メタ）アクリル酸は、アクリル酸又はメタクリル酸を意味する。

膏体層中にリバスチグミンをより多く含有させると、アクリル系粘着剤の粘着性が低下すると共に、アクリル系粘着剤の凝集力が低下して膏体層にコールドフローが発生するため、アクリル系粘着剤は、通常、架橋剤を用いて架橋されている。

アクリル系粘着剤中に残存する架橋剤の含有量は、０．１重量％以下であることが好ましい。これにより、貼付剤の保存中に架橋剤と反応することに起因するリバスチグミンの分解を防止することができ、リバスチグミンの保存安定性を向上させることができる。

アクリル系粘着剤中に含まれている架橋剤の含有量は、０．０５重量％以下が好ましく、０．０１重量％以下がより好ましく、０重量％が特に好ましい（架橋剤が含有されていないことが特に好ましい）。

架橋剤としては、貼付剤を構成するアクリル系粘着剤の架橋に従来から用いられている架橋剤が挙げられ、例えば、Ｎ−（ヒドロキシメチル）アクリルアミド、Ｎ−（ｉｓｏ−ブトキシメチレン）アクリルアミドやメチルアクリルアミドグリコレートメチルエーテルなどのアクリルアミド化合物、グリシジルメタクリレートなどのエポキシ化合物、ジシクロヘキシルメタン４，４′−ジイソシアナート、２，４−ジイソシアノトルエン、トリメチルヘキサメチレンジイソシアナートやイソホロンジイソシアネートなどのポリイソシアネート化合物、アルミニウムアセチルアセトネート、クロニウムアセチルアセトネート、鉄アセチルアセトネート、コバルトアセチルアセトネート、ニッケルアセチルアセトネート、マンガンアセチルアセトネート、チタンアセチルアセトネート、亜鉛アセチルアセトネートやジルコニウムアセチルアセトネートなどの金属キレート化合物、テトライソプロピルチタネート、テトラｎ−ブチルチタネート、テトラエチルチタネートやテトライソブチルチタネートなどの金属アルコキシド化合物などが挙げられる。

アクリル系粘着剤は架橋されていてもよいが、架橋されていないことが好ましい。アクリル系粘着剤のゲル分率は、０．１重量％以下が好ましく、０．０５重量％以下がより好ましく、０重量％が特に好ましい（架橋されていないことが特に好ましい）。

アクリル系粘着剤のゲル分率は下記の要領で測定された値をいう。アクリル系粘着剤をＷ0ｇ秤量し、これを１２０℃のキシレン中に２４時間浸漬して不溶解分を２００メッシュの金網で濾過し、金網上の残渣を真空乾燥して乾燥残渣の重量を測定し（Ｗ1ｇ）、下記式により算出した。

ゲル分率（重量％）＝（Ｗ1／Ｗ0）×１００
アクリル系粘着剤の重合方法としては、従来公知の方法にて行なえばよい。例えば、重合開始剤の存在下で、上述したモノマーを重合する方法が挙げられる。具体的には、所定量のモノマー、重合開始剤及び重合溶媒などを反応器に供給し、６０〜８０℃の温度で４〜４８時間に亘って加熱して、モノマーをラジカル重合させる。

重合開始剤としては、例えば、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、１，１’−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）、２，２’−アゾビス−（２，４’−ジメチルバレロニトリル）などのアゾビス系重合開始剤；ベンゾイルパーオキサイド（ＢＰＯ）、ラウロイルパーオキサイド（ＬＰＯ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルパーオキサイドなどの過酸化物系重合開始剤などが挙げられる。重合溶媒としては、例えば、酢酸エチルやトルエンなどが挙げられる。更に、重合反応は、窒素ガス雰囲気下で行なうことが好ましい。

（軟化点が８０℃以上である樹脂）
膏体層は、アクリル系粘着剤に加えて、軟化点が８０℃以上である樹脂〔樹脂（Ａ）〕を含有していることが好ましい。膏体層中に、アクリル系粘着剤及び樹脂（Ａ）が組み合わせて含有されることによって、膏体層中に高濃度でリバスチグミンを含有している場合においても膏体層は優れた粘着性を有する。

膏体層中に、更に樹脂（Ａ）が含有されていることによって、膏体層のコールドフローを、より抑制することができる。従って、膏体層の架橋度合いを極めて低く、又は膏体層を架橋させることなく、膏体層中にリバスチグミンを高濃度に含有させることができる。

そして、膏体層の架橋度合いを極めて低く、又は膏体層を架橋させる必要がないため、架橋剤の使用量を極めて低く、又は架橋剤を使用する必要がなく、膏体層の製造工程においてリバスチグミンが分解し、又は貼付剤の保存中に架橋剤によってリバスチグミンが分解するという事態を抑制することができ、膏体層中に高濃度にリバスチグミンを含有させ、且つ、膏体層中にリバスチグミンを長期間に亘って安定的に保持することができる。

樹脂（Ａ）は、アクリル系樹脂以外の樹脂であり、アクリル系樹脂に対して混和性を有しておれば、特に限定されず、例えば、脂環族飽和炭化水素樹脂（例えば、荒川化学工業社製の「アルコン」）、テルペン樹脂（例えば、ヤスハラケミカル社製の「ＹＳレジン」）、テルペンフェノール樹脂（例えば、ヤスハラケミカル社製の「ＹＳポリスター」）、水添芳香族変性テルペン樹脂（例えば、ヤスハラケミカル社製の「クリアロン」）、脂肪族炭化水素（例えば、ＥｘｘｏｎＭｏｂｉｌ社製の「Ｅｓｃｏｒｅｚ」）、芳香族系石油樹脂（例えば、ＪＸ日鉱日石エネルギー社製の「日石ネオポリマー」）などが挙げられ、テルペン樹脂、テルペンフェノール樹脂、水添芳香族変性テルペン樹脂、芳香族系石油樹脂が好ましく、テルペン樹脂、芳香族系石油樹脂がより好ましく、芳香族系石油樹脂が特に好ましい。なお、樹脂（Ａ）は、単独で用いられても二種以上が併用されてもよい。

樹脂（Ａ）の軟化点は、膏体層の凝集力を向上させて膏体層の耐コールドフロー性及び膏体層の保持力を向上させることができるので、８０℃以上であることが好ましく、１１０℃以上がより好ましく、１１８℃以上がさらに好ましく、１２５℃以上が特に好ましく、１３０℃以上が最も好ましい。樹脂（Ａ）の軟化点は、膏体層のタックを向上させ、貼付剤を皮膚に容易に且つ安定的に貼着させることができるので、２５０℃以下が好ましく、２００℃以下がより好ましく、１７０℃以下が特に好ましい。なお、樹脂（Ａ）の軟化点は、ＪＩＳ Ｋ６８６３：１９９４に準拠して測定された温度をいう。

樹脂（Ａ）の重量平均分子量は、４００〜１００００が好ましく、４５０〜７０００がより好ましく、５００〜４０００が特に好ましい。樹脂（Ａ）の重量平均分子量が４００以上であると、貼付剤を使用中に皮膚上に不測に剥離させることなく安定的に貼着させておくことができる。樹脂（Ａ）の重量平均分子量が１００００以下であると、アクリル系粘着剤と良好に混和し、膏体層の粘着性及び耐コールドフロー性を向上させることができると共に、膏体層中に高濃度にリバスチグミンを含有させることができる。

膏体層中における樹脂（Ａ）の含有量は、アクリル系粘着剤１００重量部に対して２０〜８０重量部が好ましく、２５〜７５重量部がより好ましく、３０〜７０重量部が更に好ましく、３５〜７０重量部が特に好ましい。樹脂（Ａ）の含有量が２０重量部以上であると、膏体層内部のズリ粘性を向上させて膏体層の粘着性を向上させることができ好ましい。樹脂（Ａ）の含有量が８０重量部以下であると、膏体層の高い粘着性を保持しつつ、膏体層の耐コールドフロー性を向上させることができる。

（添加剤）
膏体層には、その物性を損なわない範囲内において、可塑剤、充填剤などの添加剤が含有されていてもよい。

可塑剤は、膏体層の粘着物性を向上させる目的で添加される。可塑剤としては、アクリル系粘着剤に相溶するものであれば、特に限定されず、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、アジピン酸イソプロピルなどのエステル類、ミリスチルアルコール、セタノール、オクチルドデカノール、イソステアリルアルコール、ステアリルアルコールなどの１価アルコール類、オクタンジオールなどの２価アルコール類、オレイン酸、ステアリン酸などの酸類、流動パラフィンなどが挙げられ、流動パラフィン、ミリスチン酸イソプロピル、オクチルドデカノールが好ましい。

膏体層中における可塑剤の含有量は、アクリル系粘着剤１００重量部に対して５〜５０重量部が好ましく、５〜４５重量部がより好ましく、５〜１５重量部が更に好ましく、９〜１５重量部が特に好ましい。可塑剤の含有量が５重量部以上であると、貼付剤を皮膚に貼着するときに必要なタックを膏体層に付与することができ好ましい。可塑剤の含有量が５０重量部以下であると、貼付剤を皮膚上においてずれを生じさせることなく安定的に貼着させた状態を維持することができると共に、貼付剤を皮膚から剥離する際に膏体層の一部が残存するような事態を抑制することができ好ましい。

充填剤は、膏体層の均一性を高める目的で添加される。充填剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、架橋型ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。

［支持体］
本発明の貼付剤では、上述した膏体層は支持体の一面に積層一体化される。支持体は、膏体層中の薬物の損失を防ぎ、貼付剤に自己保持性を付与するための強度を有することが求められる。このような支持体としては、樹脂フィルム、不織布、織布、編布、アルミニウムシートなどが挙げられる。

樹脂フィルムを構成する樹脂としては、例えば、酢酸セルロース、レーヨン、ポリエチレンテレフタレート、可塑化酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ナイロン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデンなどが挙げられる。なかでも、揮散性のある薬物であっても膏体層からの薬物の損失を防げることから、ポリエチレンテレフタレートが特に好ましい。

不織布を構成する素材としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−（メタ）アクリル酸メチル共重合体、ナイロン、ポリエステル、ビニロン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン／ブチレン−スチレンブロック共重合体、レーヨン、綿などが挙げられ、ポリエステルが好ましい。なお、これらの素材は、単独で用いられても、２種以上が併用されてもよい。

支持体は、単層であっても、複数層が積層一体化された積層シートであってもよい。積層シートとしては、例えば、ポリエチレンテレフタレートシートと、不織布や柔軟な樹脂シートとが積層一体化された積層シートが挙げられる。

支持体の厚みは、特に制限されないが、２〜２００μｍが好ましく、２〜１００μｍがより好ましい。

［剥離ライナー］
本発明の貼付剤では、膏体層の一面に、剥離ライナーが剥離可能に積層一体化されていてもよい。剥離ライナーは、膏体層中の薬物の損失防止や膏体層を保護するために用いられる。

剥離ライナーとしては、例えば、紙及び樹脂フィルムが挙げられる。樹脂フィルムを構成する樹脂としては、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデンなどが挙げられる。剥離ライナーの膏体層と対向させる面には離型処理が施されていることが好ましい。

（貼付剤の製造方法）
本発明の貼付剤の製造方法としては、例えば、（１）アクリル系粘着剤、およびリバスチグミンと、必要に応じ、樹脂（Ａ）と、溶剤等とを含む膏体層溶液を、支持体の一面に塗工した後に乾燥させることにより、支持体の一面に膏体層を積層一体化する。そして、必要に応じて、膏体層に剥離ライナーを、剥離ライナーの離型処理が施された面が膏体層に対向した状態となるように積層する方法、（２）上記膏体層溶液を剥離ライナーの離型処理が施された面上に塗工し、乾燥させることにより、剥離ライナー上に膏体層を形成し、この膏体層に支持体を積層一体化させる方法などが挙げられる。

膏体層溶液は、アクリル系粘着剤、およびリバスチグミンと、必要に応じ、樹脂（Ａ）と溶剤等とを均一に撹拌することにより得られる。溶剤としては、アクリル系粘着剤及び樹脂（Ａ）を溶解できるものであれば限定されないが、例えば、トルエン、ノルマルヘキサン、シクロヘキサン、ノルマルヘプタン、及び酢酸エチルが好ましい。

＜包材＞
包材は、環状ポリオレフィンフィルムを内面に配していれば、制限されない。

すなわち、包材の最内層が、環状ポリオレフィンフィルムであって、貼付剤側に位置する。

好ましくは、環状ポリオレフィンフィルムより外側の層として、さらにアルミニウム等の金属層を有する。また、さらに金属層より外側の層として、ポリエチレンテレフタレート等の機械的強度の高い樹脂フィルムを有することが、リバスチグミンの保存安定性が優れる点で好ましい。

好ましくは、最内層に環状ポリオレフィンフィルムを含む少なくとも３層以上の積層体である。

すなわち、少なくとも環状ポリオレフィンフィルム／金属層／樹脂フィルム、の積層体であることが好ましい。

包材は、これらの層に加えて、さらにその他の層を有していてもよいく、外層は、複数配されている形態であってもよい。

外層としては、紙や合成紙などの紙層を採用してもよい。

［環状ポリオレフィンフィルム］
環状ポリオレフィンフィルムは、包材の最内面となる層を構成し、環状ポリオレフィン構造を有する樹脂フィルムであれば制限されない。

環状ポリオレフィン構造を有する樹脂としては、具体的には、エチレン・環状オレフィン系共重合体、環状オレフィンの開環重合体、２種以上の環状オレフィンの開環重合体等及び上記重合体と各種ゴム状ポリマー、アミド系ポリマー及びエステル系ポリマー、弾性エラストマー等が挙げられる。
環状オレフィンとしては、例えば、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘプテン、シクロヘキセン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、１，３−シクロヘキサジエン、３，４−ジメチルシクロペンテン、３−メチルシクロヘキセン、２−（２−メチルブチル）−１−シクロヘキセン、３ａ，５，６，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−インデンなどの単環式オレフィン、ノルボルネン、ジシクロペンタジエン、テトラシクロドデセン、エチルテトラシクロドデセン、エチリデンテトラシクロドデセン、テトラシクロ〔７．４．０．１１０，１３．０２，７〕トリデカ−２，４，６，１１−テトラエンなどの多環式オレフィン、およびこれらの誘導体などが挙げられる。これらの環状オレフィンは、それぞれ単独であるいは２種以上組合せて用いることができる。

環状ポリオレフィンフィルムは、優れた対薬品性・水蒸気バリア性を有しヒートシール可能なフィルムであり、本発明の、初期に高粘着力を有する貼付剤を用いた場合に、経時での保存安定性を効果的に保つことができる。

環状ポリオレフィンフィルムの厚みは、ヒートシール性とコストのバランスから、１５〜４０μｍであることが好ましく、より好ましくは２５〜３０μｍである。

［金属層］
環状ポリオレフィンフィルムより外側の層として、金属層を有することで、包材に酸素遮断性、および遮光性を持たせることができ、酸化による薬物の分解を防ぎ保存安定性を向上させることができる。

金属層としては、アルミニウム等が挙げられ、アルミニウム箔、またはアルミ蒸着膜等アルミニウム層を用いることができる。

金属層を有する場合、その厚みは、加工適正やコストの点から、５〜１５μｍであることが好ましく、より好ましくは７〜１０μｍである。

［樹脂フィルム］
樹脂フィルムとしては、機械的強度や寸法安定性を有する樹脂フィルムであることが好ましく、ポリエステル系樹脂フィルム、ポリオレフィン系樹脂フィルム、ポリスチレン系樹脂フィルム、ポリアミド系樹脂フィルムなどのが挙げられる。これらのなかでも、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデンなどが好ましく、なかでもポリエチレンテレフタレートは、ガスバリア性、防湿性を有し、強度も優れることより、貼付剤の保存安定性を向上させることができるためにより好ましい。

樹脂フィルムを有する場合、その厚みは、強度や加工適正の点から、１０〜２０μｍであることが好ましく、より好ましくは１２〜１５μｍである。

（包材の製造方法）
内面に環状ポリオレフィンフィルムを有する包材は、積層体の場合、ラミネート等により製造することができ、それぞれの層は、直接積層されても、接着剤や粘着剤により積層されて製造されてもよい。

積層体の厚みは、加工適正、コスト点から、３０〜７５μｍであることが好ましく、より好ましくは４４〜５５μｍである。

＜貼付剤包装品の製造方法＞
本発明の貼付剤包装品は、環状ポリオレフィンフィルムを有する包材に、貼付剤を収容し、ヒートシール等の公知の方法により包装品を密封し、保存される。

本発明の貼付剤包装品は、膏体層の初期粘着力が特定の範囲である貼付剤を有し、包材の内面が環状ポリオレフィンフィルムを有することで、貼付剤の長期安定性がよく、アルツハイマー病の治療に用いた際に、貼付剤の浮きや剥がれが抑制され、所望の薬物量を皮膚中に移行させ安定した治療効果を得ることができる。

以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、実施例中の「部」とあるのは「重量部」を、「％」とあるのは「重量％」をそれぞれ表すものとする。

また、樹脂の軟化点、樹脂の重量平均分子量（Ｍｗ）、および膏体層の粘着力の測定方法は以下の通りである。
＜樹脂の軟化点＞
ＪＩＳ Ｋ６８６３：１９９４に準拠して測定した。
＜樹脂の重量平均分子量＞
ゲルパーミエーションクロマトグラフィ（ＧＰＣ）により測定されるポリスチレン換算値である。
＜膏体層の粘着力＞
貼付剤から３枚の試験片（幅２０ｍｍ×長さ３０ｍｍ）を切り出した。各試験片について、ＪＩＳ Ｚ０２３７（２００９年）に規定された１８０°引き剥がし試験に準じて、引き剥がし粘着力（ｇ／２０ｍｍ）を測定し、３枚の試験片の引き剥がし粘着力の相加平均値から求めた値を貼付剤の粘着力とした。

＜アクリル粘着剤の製造＞
（アクリル粘着剤Ａ）
ドデシルメタクリレート１３重量部、２−エチルヘキシルメタクリレート７８重量部及び２−エチルヘキシルアクリレート９重量部を含むモノマー、並びに、酢酸エチル５０重量部からなる反応液をセパラブルフラスコに供給し、セパラブルフラスコ内を８０℃の窒素雰囲気とした。そして、上記反応液にラウロイルパーオキサイド１重量部をシクロヘキサン５０重量部に溶解させてなる重合開始剤溶液を２４時間かけて加えながら上記モノマーを共重合させ、重合完了後に上記反応液に更に酢酸エチルを加えて、アクリル粘着剤Ａの含有量が３５重量％であるアクリル粘着剤Ａ溶液を得た。
アクリル系粘着剤Ａの架橋剤含有量は０重量％、ゲル分率は０重量％であった。

〔軟化点が８０℃以上である樹脂〕
・テルペン樹脂（ヤスハラケミカル社製 商品名「ＹＳレジンＰＸ１」、軟化点：１１５℃、重量平均分子量：３４００）
・テルペンフェノール樹脂（ヤスハラケミカル社製 商品名「ＹＳポリスターＴ１１５」軟化点：１１５℃、重量平均分子量：５００〜１０５０）
・水添芳香族変性テルペン樹脂（ヤスハラケミカル社製 商品名「クリアロンＭ１１５」軟化点：１１５℃、重量平均分子量：６００〜７００）
・芳香族系石油樹脂Ａ（ＪＸ日鉱日石エネルギー社製 商品名「日石ネオポリマー１２０」軟化点：１２０℃、重量平均分子量：１５００）
・芳香族系石油樹脂Ｂ（ＪＸ日鉱日石エネルギー社製 商品名「日石ネオポリマー１７０Ｓ」、軟化点：１６０℃、重量平均分子量：３０００）

＜膏体層溶液の製造＞
（膏体層溶液１）
リバスチグミン２５部、アクリル系粘着剤Ａ（架橋剤：０重量％、ゲル分率：０重量％）１００部、芳香族系石油樹脂Ａ（ＪＸ日鉱日石エネルギー社製 商品名「日石ネオポリマー１２０」）６０部、ミリスチン酸イソプロピル１０部、を配合し、固形分の濃度が２５重量％になるように酢酸エチルを加えた後、均一になるまで混合して、膏体層溶液１を作製した。

（膏体層溶液２〜８）
各成分およびその配合量（重量部）を表１に示すように変更した以外は、膏体層溶液１と同様にして、膏体層溶液２〜８を作製した。

［実施例１］
シリコーン離型処理が施された厚さ３８μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムを離型ライナーとして用意し、このポリエチレンテレフタレートフィルムのシリコーン離型処理面に、膏体層溶液１を塗布し、８０℃で２０分間乾燥させることにより、ポリエチレンテレフタレートフィルムのシリコーン離型処理面に表１に示す厚さの膏体層が形成された積層体を作製した。

続いて、厚さ３８μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムを支持体として用意し、この支持体の一面と、上記積層体の膏体層とが対向するように重ね合わせて、積層体の膏体層を支持体に転写させて積層一体化させることによって、貼付剤１を製造した。

厚み３０μｍの環状ポリオレフィンフィルム、その外側に厚み７μｍの金属層（アルミニウム箔）、さらに金属層の外側に厚み１２μｍの樹脂フィルム（ポリエチレンテレフタレートフィルム）を有する３層の構成からなる積層体（積層体１）を環状ポリオレフィンフィルムが最内層となるようにヒートシールして３方閉塞してなる包材に、貼付剤１を封入後、開口部をヒートシールして閉塞することにより、貼付剤包装品１を得た。

［実施例２〜７、比較例１］
膏体層溶液の種類を表２に示すように変更した以外は、実施例１と同様にして、貼付剤包装品１〜８を作製した。

［比較例２］
包材として、厚み２０μｍのポリエチレンテレフタレートフィルム、その外側に厚み７μｍのアルミニウム箔、さらに外側に厚み１２μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムを有する積層体（積層体２）を用い、厚み２０μｍのポリエチレンテレフタレートが最内層となるようにヒートシールして３方閉塞してなる包材に、貼付剤１を封入後、開口部をヒートシールして閉塞することにより、貼付剤包装品９を得た。

上記実施例および比較例について、以下の測定方法および評価基準にて物性値の測定と評価とを行った。結果を表２に示す。

＜粘着力の測定＞
貼付剤を、包材に保存前（初期値）の膏体層の初期粘着力と、得られた貼付剤包装品を６０℃の恒温槽で１ヶ月保存後の膏体層の粘着力とを、１８０度剥離試験により粘着力の測定を実施した。
下記の粘着力差式（１）により、下記の基準で評価した。

式（１）
粘着力差＝(貼付剤包装品を60℃1ヶ月保存後の膏体層の粘着力）−（膏体層の初期粘着力）

◎；粘着力差が5g/mm未満。非常に良好な結果である。
〇；粘着力差が5g/mm以上20g/mm未満。良好な結果である。
△；粘着力差が20g/mm以上30g/mm未満。実用上問題ない。
×；粘着力差が30 g/mm以上。実用が難しい。

＜浮きや剥がれ＞
得られた貼付剤包装品６０℃の恒温槽で１ヶ月保存後、包材から貼付剤を取り出し、取り出した貼付剤をウサギ皮膚に24hr貼付後、浮きや剥がれが無いか目視で観察を行い、下記の基準で評価した。

◎；浮きや剥がれが見られない。良好な結果である。
〇；5％以内の浮きが見られる。実用上問題ない。
△；5％より大きい浮きが見られるが剥がれていない。実用上問題がある。
×；剥がれて脱落する。実用が難しい。

本発明の貼付剤包装品は、初期の高い粘着力を、長期に渡り維持することが可能であり、膏体層の粘着力の低下が少なく、保存安定性が良いことから、リバスチグミンの皮膚投与中に問題となる、貼付剤の浮きや剥がれを減らすことができていることが確認できた。

Claims (7)

1. 包材と、該包材に閉塞されてなる貼付剤を有する貼付剤包装品であって、
   前記包材は、環状ポリオレフィンフィルムを内面に配しており、
   前記貼付剤は、支持体と、リバスチグミン、およびアクリル系粘着剤を含有する膏体層とを有し、貼付剤を包材に閉塞する前の、膏体層の初期粘着力が55g/mm以上である、貼付剤包装品。
2. 前記包材は、環状ポリオレフィンフィルムと、金属層とを有する積層体である、請求項１に記載の貼付剤包装品。
3. 前記包材は、環状ポリオレフィンフィルムと、金属層とを有し、さらにその外層に樹脂フィルムを有する積層体である、請求項１または２に記載の貼付剤包装品。
4. 前記金属層が、アルミニウム層である、請求項２または３記載の貼付剤包装品。
5. 貼付剤が、支持体と、前記支持体の一面に積層一体化され且つリバスチグミン、架橋剤の含有量が０．１重量％以下であるアクリル系粘着剤、及び、軟化点が８０℃以上である樹脂を含有する膏体層とを有する請求項１〜４いずれか１項記載の貼付剤包装品。
6. 軟化点が８０℃以上である樹脂の重量平均分子量が４００〜１００００である、請求項５記載の貼付剤包装品。
7. アクリル系粘着剤１００重量部に対して、軟化点が８０℃以上である樹脂を、２０〜８０重量部含有する、請求項５または６記載の貼付剤包装品。