JP2019105639A - 視神経障害の診断用バイオマーカー - Google Patents
視神経障害の診断用バイオマーカー Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019105639A JP2019105639A JP2018232695A JP2018232695A JP2019105639A JP 2019105639 A JP2019105639 A JP 2019105639A JP 2018232695 A JP2018232695 A JP 2018232695A JP 2018232695 A JP2018232695 A JP 2018232695A JP 2019105639 A JP2019105639 A JP 2019105639A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- acid
- metabolite
- concentration
- optic neuropathy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Description
[Aグループ]
L−アセチルカルニチン、9−ヘキサデセノイルカルニチン、ヒドロキシブチリルカルニチン、トリアシルグリセロール(62:12)、L−オクタノイルカルニチン、アスパラギン−アスパラギン酸 ジペプチド、m−アミノ安息香酸
[Bグループ]
ホスファチジルコリン(38:7)、ホスファチジルグリセロール(40:6)、リゾホスファチジルコリン(18:2)、ホスファチジルグリセロール(32:0)、S−アデノシルメチオニン、ホスファチジルエタノールアミン(42:8)、ホスファチジルグリセロール(38:6)
[Cグループ]
ホスファチジルコリン(46:6)、スフィンゴミエリン(d18:0/24:0)、8,8-ジエトキシ-2,6-ジメチル-2-オクタノール、グリセロホスホコリン、β−ラクトシルセラミド(d18:1/22:0)、ホスファチジルコリン(44:9)
[Dグループ]
モノアシルグリセリド(18:0/0:0/0:0)、D−グルコース、グアノシン、アデニン、アデノシン、グルタチオン、S−ホルミルグルタチオン、メチオニン−ヒスチジン ジペプチド
[Eグループ]
3−スルホ乳酸、ジメチルスルホン、リボン酸、アラビノン酸、キシロン酸、L−ヒドロキシグルタル酸、ヒドロキシクエン酸、グルカル酸、ガラクタル酸、オクテノイルカルニチン、ベタイン、L−アセチルカルニチン、メチルマロニルカルニチン、L−カルニチン、N,N-ジエチルエタノールアミン、L−シスチン
[Fグループ]
ピログルタミン、リゾホスファチジルコリン(18:2)sn−1、リゾホスファチジルエタノールアミン(18:2)、リゾホスファチジルコリン(18:2)sn−2、アンドロステロン硫酸、テストステロン硫酸、フェノール硫酸、乳酸、D−グルコース、ヒドロペルオキシリノール酸、ホスファチジルコリン(34:2)、チオモルホリン−3−カルボン酸、リゾホスファチジルコリン(18:2)、L−カルニチン
[Gグループ]
メチルアデノシン、スクシニルアデノシン、ドデカノイルカルニチン、O−(7−カルボキシヘプタノイル)カルニチン、O−(8−カルボキシオクタノイル)カルニチン、O−(11−カルボキシウンデカノイル)カルニチン、マレイン酸、フマル酸
[Hグループ]
ジクロロメタン、グルタチオン、L−チロシン、L−フェニルアラニン、3−メルカプト乳酸、ウリジン、タウリン、アミノ酪酸
[Iグループ]
リゾホスファチジルコリン(18:0)、パルミチン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、リゾホスファチジルエタノールアミン(22:6)、リゾホスファチジルコリン(17:0)sn−1、リゾホスファチジルコリン(14:0)、リゾホスファチジルコリン(17:0)sn−2、リゾホスファチジルコリン(15:0)、脂肪酸、p−クレゾール硫酸、インドキシル硫酸、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシ安息香酸、N-フェニルアセチルグルタミン、アコニット酸、ピリドキサール、リゾホスファチジルコリン(16:0)、ホスファチジルコリン(36:2)、ホスファチジルコリン(38:4)、ホスファチジルコリン(40:6)、プロリンベタイン、セラミド(d18:1/16:0)
[Jグループ]
クエン酸
([Aグループ]〜[Jグループ]の代謝物質群を総称して、以下、「本件代謝物質群」ということがある)
〔1〕以下の工程(a−1)〜(c−1)を含むことを特徴とする視神経障害の発症リスク、又は発症の有無の判定方法。
(a−1)被験者から採取された生体試料中の、以下の[Iグループ]、[Aグループ]〜[Hグループ]、及び[Jグループ]から選択される1又は2種以上の代謝物質の濃度を測定する工程;
[Iグループ]
脂肪酸、LPC(18:0)、パルミチン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、LPE(22:6)、LPC(17:0)sn−1、LPC(14:0)、LPC(17:0)sn−2、LPC(15:0)、p−クレゾール硫酸、インドキシル硫酸、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシ安息香酸、N-フェニルアセチルグルタミン、アコニット酸、ピリドキサール、LPC(16:0)、PC(36:2)、PC(38:4)、PC(40:6)、プロリンベタイン、セラミド(d18:1/16:0)
[Aグループ]
L−アセチルカルニチン(Acetylcarnitine)、9−ヘキサデセノイルカルニチン(Hexadecenoylcarnitine)、ヒドロキシブチリルカルニチン(Hydroxybutyrylcarnitine)、トリアシルグリセロール(62:12)、L−オクタノイルカルニチン(Octanoylcarnitine)、アスパラギン−アスパラギン酸 ジペプチド、m−アミノ安息香酸(Aminobenzoic acid)
[Bグループ]
ホスファチジルコリン(Phosphatidylcholine;PC)(38:7)、ホスファチジルグリセロール(Phosphatidylglycerol;PG)(40:6)、リゾホスファチジルコリン(lysoPC;LPC)(18:2)、PG(32:0)、S−アデノシルメチオニン(Adenosylmethionine)、ホスファチジルエタノールアミン(Phosphatidylethanolamine;PE)(42:8)、PG(38:6)
[Cグループ]
PC(46:6)、スフィンゴミエリン(Sphingomyelin;SM)(d18:0/24:0)、8,8-ジエトキシ-2,6-ジメチル-2-オクタノール、グリセロホスホコリン(Glycerophosphocholine;GPC)、β−ラクトシルセラミド(Lactosylceramide)(d18:1/22:0)、PC(44:9)
[Dグループ]
モノアシルグリセリド(Monoacylglyceride)(18:0/0:0/0:0)、D−グルコース、グアノシン、アデニン、アデノシン、グルタチオン、S−ホルミルグルタチオン(Formylglutathione)、メチオニン−ヒスチジン ジペプチド
[Eグループ]
3−スルホ乳酸、ジメチルスルホン、リボン酸、アラビノン酸、キシロン酸、L−ヒドロキシグルタル酸、ヒドロキシクエン酸、グルカル酸、ガラクタル酸、オクテノイルカルニチン、ベタイン、L−アセチルカルニチン、メチルマロニルカルニチン、L−カルニチン、N,N-ジエチルエタノールアミン、L−シスチン
[Fグループ]
ピログルタミン、LPC(18:2)sn−1、リゾホスファチジルエタノールアミン(lysoPE;LPE)(18:2)、LPC(18:2)sn−2、アンドロステロン硫酸、テストステロン硫酸、フェノール硫酸、乳酸、D−グルコース、ヒドロペルオキシリノール酸、PC(34:2)、チオモルホリン−3−カルボン酸、LPC(18:2)、L−カルニチン
[Gグループ]
メチルアデノシン、スクシニルアデノシン、ドデカノイルカルニチン、O−(7−カルボキシヘプタノイル)カルニチン、O−(8−カルボキシオクタノイル)カルニチン、O−(11−カルボキシウンデカノイル)カルニチン、マレイン酸、フマル酸
[Hグループ]
ジクロロメタン、グルタチオン、L−チロシン、L−フェニルアラニン、3−メルカプト乳酸、ウリジン、タウリン、アミノ酪酸
[Jグループ]
クエン酸
(b−1)工程(a−1)で測定した代謝物質の濃度を、視神経障害を発症しない対照者における前記代謝物質の濃度と比較する工程;
(c−1)工程(a−1)で測定した代謝物質が[Aグループ]、[Bグループ]、又は[Eグループ]〜[Gグループ]の代謝物質である場合、工程(a−1)で測定した代謝物質の濃度が、前記対照者における代謝物質の濃度よりも高いとき、前記被験者は、視神経障害を発症するリスクが高い、又は視神経障害を発症している可能性が高いと評価し、
工程(a−1)で測定した代謝物質が[Iグループ]、[Cグループ]、[Dグループ]、[Hグループ]、又は[Jグループ]の代謝物質である場合、工程(a−1)で測定した代謝物質の濃度が、前記対照者における代謝物質の濃度よりも低いとき、前記被験者は、視神経障害を発症するリスクが高い、又は視神経障害を発症している可能性が高いと評価する工程;
〔2〕以下の工程(a−2)〜(c−2)を含むことを特徴とする視神経障害の重症度の判定方法。
(a−2)視神経障害を発症している被験者から採取された生体試料中の、以下の[Aグループ]〜[Dグループ]から選択される1又は2種以上の代謝物質の濃度を測定する工程;
[Aグループ]
L−アセチルカルニチン(Acetylcarnitine)、9−ヘキサデセノイルカルニチン(Hexadecenoylcarnitine)、ヒドロキシブチリルカルニチン(Hydroxybutyrylcarnitine)、トリアシルグリセロール(62:12)、L−オクタノイルカルニチン(Octanoylcarnitine)、アスパラギン−アスパラギン酸 ジペプチド、m−アミノ安息香酸(Aminobenzoic acid)
[Bグループ]
ホスファチジルコリン(Phosphatidylcholine;PC)(38:7)、ホスファチジルグリセロール(Phosphatidylglycerol;PG)(40:6)、リゾホスファチジルコリン(lysoPC;LPC)(18:2)、PG(32:0)、S−アデノシルメチオニン(Adenosylmethionine)、ホスファチジルエタノールアミン(Phosphatidylethanolamine;PE)(42:8)、PG(38:6)
[Cグループ]
PC(46:6)、スフィンゴミエリン(Sphingomyelin;SM)(d18:0/24:0)、8,8-ジエトキシ-2,6-ジメチル-2-オクタノール、グリセロホスホコリン(Glycerophosphocholine;GPC)、β−ラクトシルセラミド(Lactosylceramide)(d18:1/22:0)、PC(44:9)
[Dグループ]
モノアシルグリセリド(Monoacylglyceride)(18:0/0:0/0:0)、D−グルコース、グアノシン、アデニン、アデノシン、グルタチオン、S−ホルミルグルタチオン(Formylglutathione)、メチオニン−ヒスチジン ジペプチド
(b−2)工程(a−2)で測定した代謝物質の濃度を、視神経障害を発症している対照者における前記代謝物質の濃度と比較する工程;
(c−2)工程(a−2)で測定した代謝物質が[Aグループ]又は[Dグループ]の代謝物質である場合、工程(a−2)で測定した代謝物質の濃度が、前記対照者における代謝物質の濃度よりも高いとき、前記被験者は、前記対照者よりも視神経障害が重症化している可能性が高いと評価し、
工程(a−2)で測定した代謝物質が[Bグループ]又は[Cグループ]の代謝物質である場合、工程(a−2)で測定した代謝物質の濃度が、前記対照者における代謝物質の濃度よりも低いとき、前記被験者は、前記対照者よりも視神経障害が重症化している可能性が高いと評価する工程;
〔3〕生体試料が、血液試料、尿試料、前房水試料、又は網膜試料であることを特徴とする上記〔1〕又は〔2〕に記載の判定方法。
〔4〕工程(a−1)において、脂肪酸又はL−アセチルカルニチンを測定し、工程(a−2)において、L−アセチルカルニチンを測定することを特徴とする上記〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載の判定方法。
〔5〕脂肪酸が、オレイン酸、パルミチン酸、リノール酸、ステアリン酸、ドコサヘキサエン酸、ミリスチン酸、及びアラキドン酸からなる群から選択される1又は2種以上の脂肪酸であることを特徴とする上記〔4〕に記載の判定方法。
〔6〕以下の[Iグループ]、[Aグループ]〜[Hグループ]、及び[Jグループ]から選択される1又は2種以上の代謝物質からなることを特徴とする視神経障害の発症リスク、又は発症の有無の判定用バイオマーカーであって、
代謝物質が[Aグループ]、[Bグループ]、又は[Eグループ]〜[Gグループ]の代謝物質である場合、視神経障害を発症するリスクが高い者、又は視神経障害を発症している者から採取された生体試料中の前記代謝物質の濃度が、視神経障害を発症しない対照者における前記代謝物質の濃度と比べ、高く、
代謝物質が[Iグループ]、[Cグループ]、[Dグループ]、[Hグループ]、又は[Jグループ]の代謝物質である場合、視神経障害を発症するリスクが高い者、又は視神経障害を発症している者から採取された生体試料中の前記代謝物質の濃度が、視神経障害を発症しない対照者における前記代謝物質の濃度と比べ、低い、
前記判定用バイオマーカー。
[Iグループ]
脂肪酸、LPC(18:0)、パルミチン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、LPE(22:6)、LPC(17:0)sn−1、LPC(14:0)、LPC(17:0)sn−2、LPC(15:0)、p−クレゾール硫酸、インドキシル硫酸、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシ安息香酸、N-フェニルアセチルグルタミン、アコニット酸、ピリドキサール、LPC(16:0)、PC(36:2)、PC(38:4)、PC(40:6)、プロリンベタイン、セラミド(d18:1/16:0)
[Aグループ]
L−アセチルカルニチン(Acetylcarnitine)、9−ヘキサデセノイルカルニチン(Hexadecenoylcarnitine)、ヒドロキシブチリルカルニチン(Hydroxybutyrylcarnitine)、トリアシルグリセロール(62:12)、L−オクタノイルカルニチン(Octanoylcarnitine)、アスパラギン−アスパラギン酸 ジペプチド、m−アミノ安息香酸(Aminobenzoic acid)
[Bグループ]
ホスファチジルコリン(Phosphatidylcholine;PC)(38:7)、ホスファチジルグリセロール(Phosphatidylglycerol;PG)(40:6)、リゾホスファチジルコリン(lysoPC;LPC)(18:2)、PG(32:0)、S−アデノシルメチオニン(Adenosylmethionine)、ホスファチジルエタノールアミン(Phosphatidylethanolamine;PE)(42:8)、PG(38:6)
[Cグループ]
PC(46:6)、スフィンゴミエリン(Sphingomyelin;SM)(d18:0/24:0)、8,8-ジエトキシ-2,6-ジメチル-2-オクタノール、グリセロホスホコリン(Glycerophosphocholine;GPC)、β−ラクトシルセラミド(Lactosylceramide)(d18:1/22:0)、PC(44:9)
[Dグループ]
モノアシルグリセリド(Monoacylglyceride)(18:0/0:0/0:0)、D−グルコース、グアノシン、アデニン、アデノシン、グルタチオン、S−ホルミルグルタチオン(Formylglutathione)、メチオニン−ヒスチジン ジペプチド
[Eグループ]
3−スルホ乳酸、ジメチルスルホン、リボン酸、アラビノン酸、キシロン酸、L−ヒドロキシグルタル酸、ヒドロキシクエン酸、グルカル酸、ガラクタル酸、オクテノイルカルニチン、ベタイン、L−アセチルカルニチン、メチルマロニルカルニチン、L−カルニチン、N,N-ジエチルエタノールアミン、L−シスチン
[Fグループ]
ピログルタミン、LPC(18:2)sn−1、リゾホスファチジルエタノールアミン(lysoPE;LPE)(18:2)、LPC(18:2)sn−2、アンドロステロン硫酸、テストステロン硫酸、フェノール硫酸、乳酸、D−グルコース、ヒドロペルオキシリノール酸、PC(34:2)、チオモルホリン−3−カルボン酸、LPC(18:2)、L−カルニチン
[Gグループ]
メチルアデノシン、スクシニルアデノシン、ドデカノイルカルニチン、O−(7−カルボキシヘプタノイル)カルニチン、O−(8−カルボキシオクタノイル)カルニチン、O−(11−カルボキシウンデカノイル)カルニチン、マレイン酸、フマル酸
[Hグループ]
ジクロロメタン、グルタチオン、L−チロシン、L−フェニルアラニン、3−メルカプト乳酸、ウリジン、タウリン、アミノ酪酸
[Jグループ]
クエン酸
〔7〕以下の[Aグループ]〜[Dグループ]から選択される1又は2種以上の代謝物質からなることを特徴とする視神経障害の重症度の判定用バイオマーカーであって、
代謝物質が[Aグループ]又は[Dグループ]の代謝物質である場合、視神経障害の重症度が高い者から採取された生体試料中の前記代謝物質の濃度が、視神経障害の重症度が低い者における前記代謝物質の濃度と比べ、高く、
代謝物質が[Bグループ]又は[Cグループ]の代謝物質である場合、視神経障害の重症度が高い者から採取された生体試料中の前記代謝物質の濃度が、視神経障害の重症度が低い者における前記代謝物質の濃度と比べ、低い、
前記判定用バイオマーカー。
[Aグループ]
L−アセチルカルニチン(Acetylcarnitine)、9−ヘキサデセノイルカルニチン(Hexadecenoylcarnitine)、ヒドロキシブチリルカルニチン(Hydroxybutyrylcarnitine)、トリアシルグリセロール(62:12)、L−オクタノイルカルニチン(Octanoylcarnitine)、アスパラギン−アスパラギン酸 ジペプチド、m−アミノ安息香酸(Aminobenzoic acid)
[Bグループ]
ホスファチジルコリン(Phosphatidylcholine;PC)(38:7)、ホスファチジルグリセロール(Phosphatidylglycerol;PG)(40:6)、リゾホスファチジルコリン(lysoPC;LPC)(18:2)、PG(32:0)、S−アデノシルメチオニン(Adenosylmethionine)、ホスファチジルエタノールアミン(Phosphatidylethanolamine;PE)(42:8)、PG(38:6)
[Cグループ]
PC(46:6)、スフィンゴミエリン(Sphingomyelin;SM)(d18:0/24:0)、8,8-ジエトキシ-2,6-ジメチル-2-オクタノール、グリセロホスホコリン(Glycerophosphocholine;GPC)、β−ラクトシルセラミド(Lactosylceramide)(d18:1/22:0)、PC(44:9)
[Dグループ]
モノアシルグリセリド(Monoacylglyceride)(18:0/0:0/0:0)、D−グルコース、グアノシン、アデニン、アデノシン、グルタチオン、S−ホルミルグルタチオン(Formylglutathione)、メチオニン−ヒスチジン ジペプチド
〔8〕生体試料が、血液試料、尿試料、前房水試料、又は網膜試料であることを特徴とする上記〔6〕又は〔7〕に記載の判定用バイオマーカー。
〔9〕代謝物質が、脂肪酸又はL−アセチルカルニチンであることを特徴とする上記〔6〕〜〔8〕のいずれかに記載の判定用バイオマーカー。
〔10〕脂肪酸が、オレイン酸、パルミチン酸、リノール酸、ステアリン酸、ドコサヘキサエン酸、ミリスチン酸、及びアラキドン酸からなる群から選択される1又は2種以上の脂肪酸であることを特徴とする上記〔9〕に記載の判定用バイオマーカー。
〔11〕以下の工程(A)〜(C)を含むことを特徴とする視神経障害発症の予防剤、又は視神経障害の治療剤のスクリーニング方法。
(A)被検物質を投与した視神経障害非ヒト動物から採取された生体試料中の、以下の[Iグループ]、[Aグループ]〜[Hグループ]、及び[Jグループ]から選択される1又は2種以上の代謝物質の濃度を測定する工程;
[Iグループ]
脂肪酸、LPC(18:0)、パルミチン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、LPE(22:6)、LPC(17:0)sn−1、LPC(14:0)、LPC(17:0)sn−2、LPC(15:0)、p−クレゾール硫酸、インドキシル硫酸、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシ安息香酸、N-フェニルアセチルグルタミン、アコニット酸、ピリドキサール、LPC(16:0)、PC(36:2)、PC(38:4)、PC(40:6)、プロリンベタイン、セラミド(d18:1/16:0)
[Aグループ]
L−アセチルカルニチン(Acetylcarnitine)、9−ヘキサデセノイルカルニチン(Hexadecenoylcarnitine)、ヒドロキシブチリルカルニチン(Hydroxybutyrylcarnitine)、トリアシルグリセロール(62:12)、L−オクタノイルカルニチン(Octanoylcarnitine)、アスパラギン−アスパラギン酸 ジペプチド、m−アミノ安息香酸(Aminobenzoic acid)
[Bグループ]
ホスファチジルコリン(Phosphatidylcholine;PC)(38:7)、ホスファチジルグリセロール(Phosphatidylglycerol;PG)(40:6)、リゾホスファチジルコリン(lysoPC;LPC)(18:2)、PG(32:0)、S−アデノシルメチオニン(Adenosylmethionine)、ホスファチジルエタノールアミン(Phosphatidylethanolamine;PE)(42:8)、PG(38:6)
[Cグループ]
PC(46:6)、スフィンゴミエリン(Sphingomyelin;SM)(d18:0/24:0)、8,8-ジエトキシ-2,6-ジメチル-2-オクタノール、グリセロホスホコリン(Glycerophosphocholine;GPC)、β−ラクトシルセラミド(Lactosylceramide)(d18:1/22:0)、PC(44:9)
[Dグループ]
モノアシルグリセリド(Monoacylglyceride)(18:0/0:0/0:0)、D−グルコース、グアノシン、アデニン、アデノシン、グルタチオン、S−ホルミルグルタチオン(Formylglutathione)、メチオニン−ヒスチジン ジペプチド
[Eグループ]
3−スルホ乳酸、ジメチルスルホン、リボン酸、アラビノン酸、キシロン酸、L−ヒドロキシグルタル酸、ヒドロキシクエン酸、グルカル酸、ガラクタル酸、オクテノイルカルニチン、ベタイン、L−アセチルカルニチン、メチルマロニルカルニチン、L−カルニチン、N,N-ジエチルエタノールアミン、L−シスチン
[Fグループ]
ピログルタミン、LPC(18:2)sn−1、リゾホスファチジルエタノールアミン(lysoPE;LPE)(18:2)、LPC(18:2)sn−2、アンドロステロン硫酸、テストステロン硫酸、フェノール硫酸、乳酸、D−グルコース、ヒドロペルオキシリノール酸、PC(34:2)、チオモルホリン−3−カルボン酸、LPC(18:2)、L−カルニチン
[Gグループ]
メチルアデノシン、スクシニルアデノシン、ドデカノイルカルニチン、O−(7−カルボキシヘプタノイル)カルニチン、O−(8−カルボキシオクタノイル)カルニチン、O−(11−カルボキシウンデカノイル)カルニチン、マレイン酸、フマル酸
[Hグループ]
ジクロロメタン、グルタチオン、L−チロシン、L−フェニルアラニン、3−メルカプト乳酸、ウリジン、タウリン、アミノ酪酸
[Jグループ]
クエン酸
(B)工程(A)で測定した代謝物質の濃度を、前記被検物質を投与しない視神経障害非ヒト動物における前記代謝物質の濃度と比較する工程;
(C)工程(A)で測定した代謝物質が[Aグループ]、[Bグループ]、又は[Eグループ]〜[Gグループ]の代謝物質である場合、工程(A)で測定した代謝物質の濃度が、前記被検物質を投与しない視神経障害非ヒト動物における代謝物質の濃度よりも低いとき、前記被検物質は、視神経障害発症の予防、又は視神経障害の治療に有効であると評価し、
工程(A)で測定した代謝物質が[Iグループ]、[Cグループ]、[Dグループ]、[Hグループ]、又は[Jグループ]の代謝物質である場合、工程(A)で測定した代謝物質の濃度が、前記被検物質を投与しない視神経障害非ヒト動物における代謝物質の濃度よりも高いとき、前記被検物質は、視神経障害発症の予防、又は視神経障害の治療に有効であると評価する工程;
〔12〕生体試料が、血液試料、尿試料、前房水試料、又は網膜試料であることを特徴とする上記〔11〕に記載のスクリーニング方法。
〔13〕工程(A)において、脂肪酸又はL−アセチルカルニチンを測定することを特徴とする上記〔11〕又は〔12〕に記載のスクリーニング方法。
〔14〕脂肪酸が、オレイン酸、パルミチン酸、リノール酸、ステアリン酸、ドコサヘキサエン酸、ミリスチン酸、及びアラキドン酸からなる群から選択される1又は2種以上の脂肪酸であることを特徴とする上記〔13〕に記載のスクリーニング方法。
被験者から採取された生体試料中の本件代謝物質群から選択される1又は2種以上の代謝物質の濃度を測定する工程(a−1)を含む、視神経障害の発症リスク、又は視神経障害の発症の有無を判定する方法;や、
視神経障害を発症している被験者から採取された生体試料中の本件代謝物質群から選択される1又は2種以上の代謝物質の濃度を測定する工程(a−2)を含む、視神経障害の重症度を判定する方法;や、
本件代謝物質群から選択される1又は2種以上の代謝物質からなる、視神経障害の発症リスクの判定用、視神経障害発症の有無の判定用、又は視神経障害の重症度の判定用バイオマーカー;や、
被検物質を投与した視神経障害非ヒト動物から採取された生体試料中の本件代謝物質群から選択される1又は2種以上の代謝物質の濃度を測定する工程(A)を含む、視神経障害発症の予防剤、又は視神経障害の治療剤をスクリーニングする方法や、
上記工程(a−1)〜(c−1)を含む、視神経障害の発症リスク、又は発症の有無を診断するためのデータを収集する方法;や、
上記工程(a−1)〜(c−1)を含み、さらに、工程(c−1)において、視神経障害を発症するリスクが高い、又は視神経障害を発症している可能性が高いと評価(診断)された被験者に対して、視神経障害の発症を予防する処置、又は視神経障害を治療する処置(例えば、眼圧降下剤や、RGC軸索の再生又は可塑性を促す神経再生剤の点眼等)を施す工程(p−1)を任意で含む、視神経障害の発症リスク、又は発症の有無の診断方法;や、
上記工程(a−2)〜(c−2)を含む、視神経障害の重症度を診断するためのデータを収集する方法;や、
上記工程(a−2)〜(c−2)を含み、さらに、工程(c−2)において、視神経障害が重症化している可能性が高いと評価(診断)された被験者に対して、視神経障害を治療する処置(例えば、眼圧降下剤や、RGC軸索の再生又は可塑性を促す神経再生剤の点眼等)を施す工程(p−2)を任意で含む、視神経障害の重症度の診断方法;や、
視神経障害の発症リスク、又は発症の有無の判定(診断)方法におけるバイオマーカーとして使用するための、本件代謝物質群から選択される1又は2種以上の代謝物質であって、代謝物質が[Aグループ]、[Bグループ]、又は[Eグループ]〜[Gグループ]の代謝物質である場合、視神経障害を発症するリスクが高い者、又は視神経障害を発症している者から採取された生体試料中の前記代謝物質の濃度が、視神経障害を発症しない対照者における前記代謝物質の濃度と比べ、高く、代謝物質が[Cグループ]、[Dグループ]、又は[Hグループ]〜[Jグループ]の代謝物質である場合、視神経障害を発症するリスクが高い者、又は視神経障害を発症している者から採取された生体試料中の前記代謝物質の濃度が、視神経障害を発症しない対照者における前記代謝物質の濃度と比べ、低い、前記代謝物質;や、
視神経障害の重症度の判定(診断)方法におけるバイオマーカーとして使用するための、本件代謝物質群から選択される1又は2種以上の代謝物質であって、代謝物質が[Aグループ]又は[Dグループ]の代謝物質である場合、視神経障害の重症度が高い者から採取された生体試料中の前記代謝物質の濃度が、視神経障害の重症度が低い者における前記代謝物質の濃度と比べ、高く、
代謝物質が[Bグループ]又は[Cグループ]の代謝物質である場合、視神経障害の重症度が高い者から採取された生体試料中の前記代謝物質の濃度が、視神経障害の重症度が低い者における前記代謝物質の濃度と比べ、低い、前記代謝物質;や、
上記工程(A)〜(C)を含む、視神経障害の予防又は治療剤(薬)の有効性を判定する方法、或いは視神経障害の予防剤(薬)候補又は治療剤(薬)候補のスクリーニング方法;
を挙げることができる。
また、本発明の視神経障害の重症度の判定方法としては、視神経障害を発症している被験者から採取された生体試料中の、以下の[Aグループ]〜[Dグループ]から選択される1又は2種以上の代謝物質の濃度(以下、「視神経障害被験者における代謝物質濃度」ということがある)を測定し、必要に応じて定量する工程(a−2);「視神経障害被験者における代謝物質濃度」を、視神経障害を発症している対照者における前記代謝物質の濃度(以下、「視神経障害対照者における代謝物質濃度」ということがある)と比較する工程(b−2);及び工程(a−2)で測定した代謝物質が以下の[Aグループ]又は[Dグループ]の代謝物質である場合、「視神経障害被験者における代謝物質濃度」が、「視神経障害対照者における代謝物質濃度」よりも高いとき、前記被験者は、前記対照者よりも視神経障害が重症化している可能性が高いと評価し、工程(a−2)で測定した代謝物質が[Bグループ]又は[Cグループ]の代謝物質である場合、「視神経障害被験者における代謝物質濃度」が、「視神経障害対照者における代謝物質濃度」よりも低いとき、前記被験者は、前記対照者よりも視神経障害が重症化している可能性が高いと評価する工程;の工程(a−2)〜(c−2)を含む方法(以下、「本件判定方法2」ということがある)であれば特に制限されない(本件判定方法1と本件判定方法2を総称して、以下「本件判定方法」ということがある)。本件判定方法は、医師による視神経障害発症リスクの診断、又は視神経障害発症の有無の診断を補助する方法であって、医師による診断行為を含まない。
[Aグループ]
L−アセチルカルニチン(HMDB ID番号;HMDB0000201)、9−ヘキサデセノイルカルニチン(HMDB ID番号;HMDB0013207)、ヒドロキシブチリルカルニチン(HMDB ID番号;HMDB0013127)、トリアシルグリセロール(62:12)、L−オクタノイルカルニチン(HMDB ID番号;HMDB0000791)、アスパラギン−アスパラギン酸 ジペプチド(HMDB ID番号;HMDB0028727)、m−アミノ安息香酸(HMDB ID番号;HMDB0001891)
[Bグループ]
PC(38:7)(CHEBI ID番号;CHEBI:64498)、PG(40:6)、LPC(18:2)(HMDB ID番号;HMDB0010386)、PG(32:0)(HMDB ID番号;HMDB0010570)、S−アデノシルメチオニン(HMDB ID番号;HMDB0001185)、PE(42:8)、PG(38:6)
[Cグループ]
PC(46:6)、SM(d18:0/24:0)(HMDB ID番号;HMDB0012094)、8,8-ジエトキシ-2,6-ジメチル-2-オクタノール(HMDB ID番号;HMDB0034557)、GPC(HMDB ID番号;HMDB0000086)、β−ラクトシルセラミド(d18:1/22:0)(HMDB ID番号;HMDB0011594)、PC(44:9)
[Dグループ]
モノアシルグリセリド(18:0/0:0/0:0)(HMDB ID番号;HMDB0011131)、D−グルコース(HMDB ID番号;HMDB0000122)、グアノシン(HMDB ID番号;HMDB0000133)、アデニン(HMDB ID番号;HMDB0000034)、アデノシン(HMDB ID番号;HMDB0000050)、グルタチオン(HMDB ID番号;HMDB0000125)、S−ホルミルグルタチオン(HMDB ID番号;HMDB0001550)、メチオニン−ヒスチジン ジペプチド(HMDB ID番号;HMDB0028975)
[Eグループ]
3−スルホ乳酸(Sulfolactic acid)(HMDB ID番号;HMDB0060176)、ジメチルスルホン(Dimethyl sulfone)(HMDB0004983)、リボン酸(Ribonic acid)(HMDB ID番号;HMDB0000867)、アラビノン酸(Arabinonic acid)(HMDB ID番号;HMDB0000539)、キシロン酸(Xylonate)(HMDB ID番号;HMDB0060256)、L−ヒドロキシグルタル酸(Hydroxyglutaric acid)(HMDB ID番号;HMDB0000694)、ヒドロキシクエン酸(Hydroxycitric acid)(HMDB ID番号;HMDB0031159)、グルカル酸(Glucaric acid)(HMDB ID番号;HMDB0000663)、ガラクタル酸(Galactaric acid)(HMDB ID番号;HMDB0000639)、オクテノイルカルニチン(Octenoylcarnitine)(HMDB ID番号;HMDB0013324)、ベタイン(Betaine)(HMDB ID番号;HMDB0000043)、L−アセチルカルニチン(Acetylcarnitine)(HMDB ID番号;HMDB0000201)、メチルマロニルカルニチン(Methylmalonylcarnitine)(HMDB ID番号;HMDB0013133)、L−カルニチン(Carnitine)(HMDB ID番号;HMDB0000062)、N,N-ジエチルエタノールアミン(Diethylethanolamine)(HMDB ID番号;HMDB0033971)、L−シスチン(Cystine)(HMDB ID番号;HMDB0000192)
[Fグループ]
ピログルタミン(Pyroglutamine)(HMDB ID番号;HMDB0000079)、LPC(18:2)sn−1(HMDB ID番号;HMDB0010386)、LPE(18:2)(HMDB ID番号;HMDB0011507)、LPC(18:2)sn−2(HMDB ID番号;HMDB0010386)、アンドロステロン硫酸(Androsterone sulfate)(HMDB ID番号;HMDB0002759)、テストステロン硫酸(Testosterone sulfate)(HMDB ID番号;HMDB0002833)、フェノール硫酸(Phenol sulphate)(HMDB ID番号;HMDB0060015)、乳酸(Lactic acid)(HMDB ID番号;HMDB0000190)、D−グルコース(HMDB ID番号;HMDB0000122)、ヒドロペルオキシリノール酸(Hydroperoxylinoleic acid)(HMDB ID番号;HMDB0004706)、PC(34:2)(HMDB ID番号;HMDB0007880)、チオモルホリン(Thiomorpholine)−3−カルボン酸(carboxylate)(HMDB ID番号;HMDB0059611)、LPC(18:2)(HMDB ID番号;HMDB0010386)、L−カルニチン(Carnitine)(HMDB ID番号;HMDB0000062)
[Gグループ]
メチルアデノシン(Methyladenosine)(HMDB ID番号;HMDB0003331)、スクシニルアデノシン(Succinyladenosine)(HMDB ID番号;HMDB0000912)、ドデカノイルカルニチン(Dodecanoylcarnitine)(HMDB ID番号;HMDB0002250)、O−(7−カルボキシヘプタノイル[carboxyheptanoyl])カルニチン、O−(8−カルボキシオクタノイル[carboxyoctanoyl])カルニチン、O−(11−カルボキシウンデカノイル[carboxyundecanoyl])カルニチン、マレイン酸(Maleic acid)(HMDB ID番号;HMDB0000176)、フマル酸(Fumaric acid)(HMDB0000134)
[Hグループ]
ジクロロメタン(Dichloromethane)(HMDB ID番号;HMDB0031548)、グルタチオン(GSH;Glutathione)(HMDB ID番号;HMDB0000125)、L−チロシン(Tyrosine)(HMDB ID番号;HMDB0000158)、L−フェニルアラニン(Phenylalanine)(HMDB ID番号;HMDB0000159)、3−メルカプト乳酸(Mercaptolactic acid)(HMDB ID番号;HMDB0002127)、ウリジン(Uridine)(HMDB ID番号;HMDB0000296)、タウリン(Taurine)(HMDB ID番号;HMDB0000251)、アミノ酪酸(Aminobutyric acid)(HMDB ID番号;HMDB0000112)
[Iグループ]
LPC(18:0)(HMDB ID番号;HMDB0010384)、パルミチン酸メチル(Methyl palmitic acid)(HMDB ID番号;HMDB0061859)、ミリスチン酸イソプロピル(Isopropyl myristate)(HMDB ID番号;HMDB0040392)、LPE(22:6)(HMDB ID番号;HMDB0011496)、LPC(17:0)sn−1(HMDB ID番号;HMDB0012108)、LPC(14:0)(HMDB ID番号;HMDB0010379)、LPC(17:0)sn−2(HMDB ID番号;HMDB0012108)、LPC(15:0)(HMDB ID番号;HMDB0010381)、脂肪酸(例えば、オレイン酸、パルミチン酸、リノール酸、ステアリン酸、ドコサヘキサエン酸、ミリスチン酸[Myristic acid]、アラキドン酸、ステアリン酸、α−リノレン酸、γ−リノレン酸、ドコサペンタエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサテトラエン酸、ステアリドン酸)、p−クレゾール硫酸(Cresol sulfate)(HMDB ID番号;HMDB0011635)、インドキシル硫酸(Indoxyl sulfate)(HMDB ID番号;HMDB0000682)、ヒドロキシ酪酸(Hydroxybutyric acid)(HMDB ID番号;HMDB0000008)、ヒドロキシ安息香酸(Hydroxybenzoic acid)(HMDB ID番号;HMDB0000500)、N-フェニルアセチルグルタミン(Phenylacetylglutamine)(HMDB ID番号;HMDB0006344)、アコニット酸(Aconitic acid)(HMDB ID番号;HMDB0000072)、ピリドキサール(Pyridoxal)(HMDB ID番号;HMDB0001545)、LPC(16:0)(HMDB ID番号;HMDB0010382)、PC(36:2)(HMDB ID番号;HMDB0008331)、PC(38:4)(HMDB ID番号;HMDB0008626)、PC(40:6)(HMDB ID番号;HMDB0008727)、プロリンベタイン(Proline Betaine)(HMDB ID番号;HMDB0004827)、セラミド(Ceramide)(d18:1/16:0)(HMDB ID番号;HMDB0004949)
[Jグループ]
クエン酸(HMDB ID番号;HMDB0000094)
また、本発明の視神経障害の重症度の判定用バイオマーカーとしては、上記[Aグループ]〜[Dグループ]から選択される1又は2種以上の代謝物質からなる、視神経障害の重症度の判定用バイオマーカーであって、代謝物質が上記[Aグループ]又は[Dグループ]の代謝物質である場合、視神経障害の重症度が高い者から採取された生体試料中の前記代謝物質の濃度が、視神経障害の重症度が低い者における前記代謝物質の濃度と比べ、高く、代謝物質が上記[Bグループ]又は[Cグループ]の代謝物質である場合、視神経障害の重症度が高い者から採取された生体試料中の前記代謝物質の濃度が、視神経障害の重症度が低い者における前記代謝物質の濃度と比べ、低い、前記判定用バイオマーカー(以下、「本件判定用バイオマーカー2」ということがある)であれば特に制限されない(本件判定用バイオマーカー1と本件判定用バイオマーカー2を総称して、以下「本件判定用バイオマーカー」ということがある)。
視神経障害の判定用バイオマーカーを同定するために、ONCモデルマウスの網膜試料を用いて質量分析法を行った。
[モデル動物]
本実施例のモデル動物として、C57BL/6Jマウス(雄、8〜12週齢;日本クレア社製)を用いた。全てのマウスの扱い及び実験は、米国視覚眼科研究学会(ARVO)のStatement Guidelines for the Use of Animals in Ophthalmic and Vision Researchと、東北大学大学院医学系研究科及び動物実験専門委員会のガイドラインに従って行った。
C57BL/6Jマウスに、ケタミン(100mg/kg)とキシラジン(9mg/kg)の混合液を筋肉内投与し、文献「Ryu, M. et al. J Neurosci Res 90, 802-815, doi:10.1002/jnr.22800 (2012).」や文献「Fujita, K. et al. Sci Rep 5, 18141, doi:10.1038/srep18141 (2015).」に記載の方法に従って、視神経挫滅(optic nerve crush;ONC)による軸索損傷を行い、ONCモデルマウスを作製した。要約すると、右眼の視神経を露出させ、眼球の約2mm後部の視神経を鑷子で5秒間挫滅した(ONC群:n=16)。手術後、抗生物質(レボフロキサシン)含有軟膏を塗布し、マウスを加温パット上で維持した。なお、コントロールとして視神経を挫滅しないで処理を行ったC57BL/6マウスを用いた(CT群:n=8)。CT群から単離した網膜と、ONC処理後2日目、4日目、及び7日目(それぞれONC群2日目:n=8、ONC群4日目:n=4、及びONC群7日目:n=4)に、各群から単離した網膜とを、以下の項目[間接蛍光抗体法]、[ウエスタンブロッティング法]、及び[LC−MS用生体試料の調製]に記載の方法に用いた。
マウス網膜を、文献「Sato, K. et al, J Neurosci. 2013, 33(44):17458-68.」に記載の方法に従って、4%パラホルムアルデヒド溶液中で固定処理した後、凍結切片を作製し、抗RBPMS抗体を用いた間接蛍光抗体法を行った。要約すると、網膜の凍結切片を、ラビット抗RBPMS抗体(1/200倍希釈して使用、Abcam社製)を含む溶液中で1次抗体反応処理した後、Alexa Fluor 488がコンジュゲートした2次抗体(goat anti-rabbit IgG Alexa Fluor 488、Abcam社製)を含む溶液中で2次抗体反応処理を行った。その後、DAPI(4',6-diamidino-2-phenylindole)を含む封入剤(Vectashield社製)で封入し、間接蛍光抗体法用の試料を作製した。蛍光画像は、蛍光顕微鏡(「Axiovert 200、Carl Zeiss社製」、又は「BZ-9000、Keyence社製」)を用いて取得した。
マウス網膜を、文献「Sato, K. et al, J Neurosci. 2013, 33(44):17458-68.」に記載の方法に従って、ホモジナイズし、抽出したタンパク質濃度を測定した後、網膜タンパク質をSDS−PAGEにより分離し、PVDFメンブレンに転写した。かかるメンブレンを、1%スキムミルクを含むTw−PBS(0.05%Tween 20を含むPBS[Phosphate buffered saline])溶液中で1時間、室温でブロッキング処理を行った後、ラビット抗RBPMS抗体(1/1000倍希釈して使用、Abcam社製)を含むTw−PBS溶液中で一晩、4℃で1次抗体反応処理を行った。その後、メンブレンをTw−PBS溶液で洗浄し、HRP(Horseradish peroxidase)がコンジュゲートした2次抗体(1/5000倍希釈して使用、HRP-conjugated donkey anti-rabbit IgG[Sigma社製])を含むTw−PBS溶液中で1時間、室温で2次抗体反応処理を行い、Tw−PBS溶液で洗浄した後、発行検出試薬(ECL prime、GE Healthcare社製)を用いて、RBPMSタンパク質由来のシグナルを検出した。また、メンブレンをRestore Western Blot Stripping Buffer(Thermo Scientific社製)で処理することにより1次抗体及び2次抗体を除去した後、内部標準としてマウス抗β−アクチン抗体(1/5000倍希釈して使用、Sigma社製)を用いたウエスタンブロッティング法を同様に行った。
LC−MS用のメタノール、クロロフォルム、及びアセトニトリルは、関東化学社より購入し、LC−MS用のギ酸アンモニウム(1モル/L1)及びギ酸は、和光純薬工業社より購入した。また、LC−MS用の化学標準物質は、全て市販品を用いた。具体的には、化学標準物質ホスファチジルコリン(PC)は、Avanti Polar Lipids社より購入し、スペルミン、カルニチン、及びα−シアノ−4−ヒドロキシケイ皮酸(α-cyano-4-hydroxycinnamic acid;CHCA)を含む化学標準物質は、Sigma-Aldrich社より購入し、9−アミノアクリジン(9-Aminoacridine;9−AA)は、メルク社より購入した。
マウスの網膜を2.0mLチューブに入れ、凍結保存した。解凍後の網膜に、200μLの0.1%ギ酸含有メタノールを添加し、ビーズ式ホモジナイザー(Precellys)を用いたLysis and Homogenization System(5000×rpm、15秒、2Zrビーズ)(Bertin社製)により、ホモジナイズした。さらに、超音波洗浄機で10分間ホモジナイズした後、16400gで20分、4℃で遠心分離し、上清を回収した後、Sirocco除タンパク96ウェルプレート(Waters社製)を通過させ、その後100μLの0.1%ギ酸含有メタノールで3回洗浄した。各試料30μLを、96ウェルプレートから回収し、15mLチューブ中で混合することにより、品質管理研究(study quality control;SQC)のLC−MS用網膜試料を調製した。かかるSQCを基に、希釈液(0.1%ギ酸含有50%メタノール)を用いて、4種類の希釈品質管理(dilution quality control;dQC)、すなわち、2倍希釈(d2QC)、4倍希釈QC(d4QC)、8倍希釈QC(d8QC)、及び16倍希釈QC(d16QC)を調製した。
2種類のLC−MS、すなわち、逆相(C18)カラムを装備した超高速液体クロマトグラフ−四重極飛行時間型質量分析計(ultra high performance liquid chromatograph-quadrupole time of flight mass spectrometry(UHPLC−QTOF/MS)と、順相(hydrophilic interaction chromatography;HILIC)カラムを装備した液体クロマトグラフ−電場型フーリエ変換質量分析計(liquid chromatograph-Fourier transform type mass spectrometry;LC−FT/MS)とを用いた質量分析法を、文献「Saigusa, D. et al. PLoS One 11, e0160555, doi:10.1371/journal.pone.0160555 (2016).」に記載の方法に従って行った。なお、C18カラムを装備したUHPLC−QTOF/MSを用いた質量分析法には、上記SQCを使用し、HILICカラムを装備したLC−FT/MSを用いた質量分析法には、上記4種類のdQCを使用した。
上記2種類のLC−MSを用いて、それぞれ陽イオンモード及び陰イオンモードの両方で得られた全てのデータは、ピークピッキング、アライメント、及び正規化(normalization)のために、Progenesis QIソフトウェア(Nonlinear Dynamics社製)で処理し、保持時間(retention times;RT)(溶出時間ともいう)及び質量電荷比(m/z)対にピーク強度を産出した(文献「Saigusa, D. et al. PLoS One 11, e0160555, doi:10.1371/journal.pone.0160555 (2016).」参照)。
CT群及び3種類のONC群(ONC群2日目、ONC群4日目、及びONC群7日目)について、各代謝物質のZスコアのリスト用にヒートマップを作成した。Zスコアは、Rプログラム(バージョン3.2.0)のgplotsパッケージを使用し、各群において、変動係数(CV)が30%より低いときに、Kruskal-Wallis test(p<0.004)により選択した。代謝産物の系統樹は、完全連結クラスタリング法と、amapパッケージでの相関距離測定により作成した(図1B参照)。色のついたスケールバー(図1A参照)は、青(左側)から、白(中央)、赤(右側)へと変化し、それぞれ、低度、中程度、高度の強度の代謝物質を示す。
同定された代謝物質の強度は、多変数分析のために、SIMCA 13.0ソフトウェア (Umetrcxs社製)にインポートし、それらの相対量を、主成分分析(principal component analysis;PCA)及び直交部分最小二乗判別分析(orthogonal partial least square-discriminant analysis;OPLS−DA)で評価した。P値は、Student’s t-test、Welch’s t-test、Wilcoxon rank sum test、Tukey-Kramer test、又はSteel-Dwass testで計算した。
ONC処理後2日目に、マウスの網膜組織の8μm切片を、クリオスタット(CM3050S;Leica Microsystems社製)を用いて作製した後、インジウムスズ酸化物スライドグラス(松浪硝子工業社製)上に置き、シリカゲルを含む50mLプラスチックチューブに入れ、マトリックスを塗布した。その後、660mgのCHCA又は9−AAを、自動前処理装置iMLayer(島津製作所社製)を用いて、1.4μmの厚さとなるようにスライドグラス上に付着さた後、ろ紙を備えたボックスに入れ、350μLの水/メタノール=95/5(v/v)に浸透させた。その後、網膜試料を含むスライドグラスを、CHCAを付着させたものについては85℃で3分間、9−AAを付着させたものについては40℃で3分間インキュベートし、デシケーターで30分乾燥することにより、IMS用網膜試料を調製した。
乾燥処理後のIMS用網膜試料を、直ぐにMALDI−IMS(島津製作所社製)を用い、陽イオンモード及び陰イオンモードで質量分析法を行った。得られたデータを、imaging MS solutionソフトウェア(島津製作所社製)を用いて画像処理した。なお、レーザー照射に暴露された網膜試料の部位は、網膜試料をHE染色後、光学顕微鏡による観察で特定した。
[抗RBPMS抗体を用いた間接蛍光抗体法及びウエスタンブロッティング法]
ONCモデルマウスにおいて、視神経障害が生じていることを確認するために、CT群、及び3種類のONC群(ONC群2日目、ONC群4日目、及びONC群7日目)について、網膜神経節細胞マーカーの1つであるRBPMSを発現する網膜細胞(RBPMS陽性網膜細胞)数(図1B参照)と、網膜試料中のRBPMS発現量(図1A及びC参照)を解析した。その結果、ONC群2日目においては、CT群とほぼ同レベルのRBPMSが検出されたのに対して、ONC群4日目においては、CT群よりもRBPMSの発現レベルが低下し、ONC群7日目においては、さらにその低下レベルが増加することが示された(図1参照)。
この結果は、ONC群2日目は、発症後極初期を示し、それ以降は時間の経過とともに、視神経障害が重症化していることを示している。
次に、CT群と、上記3種類のONC群との間で、網膜中の濃度が変動する代謝物質を、2種類のLC−MS(UHPLC−QTOF/MS及びLC−FT/MS)を用いた質量分析法により解析したところ、28種類の本件代謝物質群が同定された(表1参照)。これら代謝物質について、階層的クラスタリング解析を行ったところ、4種類のグループ(A〜Dグループ)に分類された(表1及び図2B参照)。
これらの結果は、RGC軸索の損傷に起因する視神経障害の発症リスク(ONC処理後2日目)は、網膜中のグループA及びBの代謝物質濃度が正常レベル(CT群)と比べ高くなると、高くなり、網膜中のグループC及びDの代謝物質濃度が正常レベルと比べ低くなると、高くなることを示している。また、RGC軸索の損傷に起因する視神経障害の重症度は、網膜中のグループA及びDの代謝物質濃度がより高くなるにしたがって高くなり、網膜中のグループB及びCの代謝物質濃度が低下するにしたがって高くなることを示している。
次に、IMSを用いた質量分析法により、網膜切片中の本件代謝物質群の分布を解析した。本件代謝物質群のうち、グループAの代謝物質(L−アセチルカルチニン)、及びグループBの代謝物質(PC[38:7]及びPG[40:6])を代表例として解析したところ、いずれの代謝物質についても、CT群よりもONC群の方が多く分布することが示された(図11参照)。これらの結果は、LC−MSを用いた質量分析法により得られた結果を支持している。
本件代謝物質群は、視神経障害の判定用バイオマーカーとして有用であることが、ONCモデルマウスを用いた解析により示されたので、次に、緑内障患者の前房水試料を用いた質量分析法による解析を行った。具体的には、緑内障患者34名(緑内障群;表2参照)、及び健常者37名(健常群;表2参照)のそれぞれについて、前房水を採取し、メタノール溶液(ぎ酸を0.1%含む)で3倍に希釈した後、遠心分離によりタンパク質を除去後、超純水(ぎ酸を0.1%含む)により2倍希釈することでLC−MS用前房水試料を調製し、C18カラムを装備したUHPLC−QTOF/MSを用いた質量分析法、又はHILICカラムを装備したLC-FT/MSを用いた質量分析法(文献「Saigusa, D. et al. PLoS One 11, e0160555, doi:10.1371/journal.pone.0160555 (2016).」参照)により、本件代謝物質群(L−アセチルカルチニン)の濃度を測定した。また、データ処理は、実施例1の[データ処理]の項目に記載の方法に従って行った。
次に、実施例2の緑内障群及び健常者群の間で、L−アセチルカルチニン以外にも濃度変動する代謝物質について解析を行った。具体的には、正常眼圧緑内障(NTG)群及び原発開放隅角緑内障(POAG)群からなる緑内障群(表3参照)と、健常者群のそれぞれから、前房水試料と、血漿試料及び尿試料とを定法に従って採取し、C18カラムを装備したUHPLC−QTOF/MSを用いた質量分析法、又はHILICカラムを装備したLC-FT/MSを用いた質量分析法(文献「Saigusa, D. et al. PLoS One 11, e0160555, doi:10.1371/journal.pone.0160555 (2016).」参照)を行い、実施例1の[データ処理]の項目に記載の方法に従ってデータ処理を行い、代謝物質の濃度を測定した。
Claims (14)
- 以下の工程(a−1)〜(c−1)を含むことを特徴とする視神経障害の発症リスク、又は発症の有無の判定方法。
(a−1)被験者から採取された生体試料中の、以下の[Iグループ]、[Aグループ]〜[Hグループ]、及び[Jグループ]から選択される1又は2種以上の代謝物質の濃度を測定する工程;
[Iグループ]
脂肪酸、LPC(18:0)、パルミチン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、LPE(22:6)、LPC(17:0)sn−1、LPC(14:0)、LPC(17:0)sn−2、LPC(15:0)、p−クレゾール硫酸、インドキシル硫酸、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシ安息香酸、N-フェニルアセチルグルタミン、アコニット酸、ピリドキサール、LPC(16:0)、PC(36:2)、PC(38:4)、PC(40:6)、プロリンベタイン、セラミド(d18:1/16:0)
[Aグループ]
L−アセチルカルニチン(Acetylcarnitine)、9−ヘキサデセノイルカルニチン(Hexadecenoylcarnitine)、ヒドロキシブチリルカルニチン(Hydroxybutyrylcarnitine)、トリアシルグリセロール(62:12)、L−オクタノイルカルニチン(Octanoylcarnitine)、アスパラギン−アスパラギン酸 ジペプチド、m−アミノ安息香酸(Aminobenzoic acid)
[Bグループ]
ホスファチジルコリン(Phosphatidylcholine;PC)(38:7)、ホスファチジルグリセロール(Phosphatidylglycerol;PG)(40:6)、リゾホスファチジルコリン(lysoPC;LPC)(18:2)、PG(32:0)、S−アデノシルメチオニン(Adenosylmethionine)、ホスファチジルエタノールアミン(Phosphatidylethanolamine;PE)(42:8)、PG(38:6)
[Cグループ]
PC(46:6)、スフィンゴミエリン(Sphingomyelin;SM)(d18:0/24:0)、8,8-ジエトキシ-2,6-ジメチル-2-オクタノール、グリセロホスホコリン(Glycerophosphocholine;GPC)、β−ラクトシルセラミド(Lactosylceramide)(d18:1/22:0)、PC(44:9)
[Dグループ]
モノアシルグリセリド(Monoacylglyceride)(18:0/0:0/0:0)、D−グルコース、グアノシン、アデニン、アデノシン、グルタチオン、S−ホルミルグルタチオン(Formylglutathione)、メチオニン−ヒスチジン ジペプチド
[Eグループ]
3−スルホ乳酸、ジメチルスルホン、リボン酸、アラビノン酸、キシロン酸、L−ヒドロキシグルタル酸、ヒドロキシクエン酸、グルカル酸、ガラクタル酸、オクテノイルカルニチン、ベタイン、L−アセチルカルニチン、メチルマロニルカルニチン、L−カルニチン、N,N-ジエチルエタノールアミン、L−シスチン
[Fグループ]
ピログルタミン、LPC(18:2)sn−1、リゾホスファチジルエタノールアミン(lysoPE;LPE)(18:2)、LPC(18:2)sn−2、アンドロステロン硫酸、テストステロン硫酸、フェノール硫酸、乳酸、D−グルコース、ヒドロペルオキシリノール酸、PC(34:2)、チオモルホリン−3−カルボン酸、LPC(18:2)、L−カルニチン
[Gグループ]
メチルアデノシン、スクシニルアデノシン、ドデカノイルカルニチン、O−(7−カルボキシヘプタノイル)カルニチン、O−(8−カルボキシオクタノイル)カルニチン、O−(11−カルボキシウンデカノイル)カルニチン、マレイン酸、フマル酸
[Hグループ]
ジクロロメタン、グルタチオン、L−チロシン、L−フェニルアラニン、3−メルカプト乳酸、ウリジン、タウリン、アミノ酪酸
[Jグループ]
クエン酸
(b−1)工程(a−1)で測定した代謝物質の濃度を、視神経障害を発症しない対照者における前記代謝物質の濃度と比較する工程;
(c−1)工程(a−1)で測定した代謝物質が[Aグループ]、[Bグループ]、又は[Eグループ]〜[Gグループ]の代謝物質である場合、工程(a−1)で測定した代謝物質の濃度が、前記対照者における代謝物質の濃度よりも高いとき、前記被験者は、視神経障害を発症するリスクが高い、又は視神経障害を発症している可能性が高いと評価し、
工程(a−1)で測定した代謝物質が[Iグループ]、[Cグループ]、[Dグループ]、[Hグループ]、又は[Jグループ]の代謝物質である場合、工程(a−1)で測定した代謝物質の濃度が、前記対照者における代謝物質の濃度よりも低いとき、前記被験者は、視神経障害を発症するリスクが高い、又は視神経障害を発症している可能性が高いと評価する工程; - 以下の工程(a−2)〜(c−2)を含むことを特徴とする視神経障害の重症度の判定方法。
(a−2)視神経障害を発症している被験者から採取された生体試料中の、以下の[Aグループ]〜[Dグループ]から選択される1又は2種以上の代謝物質の濃度を測定する工程;
[Aグループ]
L−アセチルカルニチン(Acetylcarnitine)、9−ヘキサデセノイルカルニチン(Hexadecenoylcarnitine)、ヒドロキシブチリルカルニチン(Hydroxybutyrylcarnitine)、トリアシルグリセロール(62:12)、L−オクタノイルカルニチン(Octanoylcarnitine)、アスパラギン−アスパラギン酸 ジペプチド、m−アミノ安息香酸(Aminobenzoic acid)
[Bグループ]
ホスファチジルコリン(Phosphatidylcholine;PC)(38:7)、ホスファチジルグリセロール(Phosphatidylglycerol;PG)(40:6)、リゾホスファチジルコリン(lysoPC;LPC)(18:2)、PG(32:0)、S−アデノシルメチオニン(Adenosylmethionine)、ホスファチジルエタノールアミン(Phosphatidylethanolamine;PE)(42:8)、PG(38:6)
[Cグループ]
PC(46:6)、スフィンゴミエリン(Sphingomyelin;SM)(d18:0/24:0)、8,8-ジエトキシ-2,6-ジメチル-2-オクタノール、グリセロホスホコリン(Glycerophosphocholine;GPC)、β−ラクトシルセラミド(Lactosylceramide)(d18:1/22:0)、PC(44:9)
[Dグループ]
モノアシルグリセリド(Monoacylglyceride)(18:0/0:0/0:0)、D−グルコース、グアノシン、アデニン、アデノシン、グルタチオン、S−ホルミルグルタチオン(Formylglutathione)、メチオニン−ヒスチジン ジペプチド
(b−2)工程(a−2)で測定した代謝物質の濃度を、視神経障害を発症している対照者における前記代謝物質の濃度と比較する工程;
(c−2)工程(a−2)で測定した代謝物質が[Aグループ]又は[Dグループ]の代謝物質である場合、工程(a−2)で測定した代謝物質の濃度が、前記対照者における代謝物質の濃度よりも高いとき、前記被験者は、前記対照者よりも視神経障害が重症化している可能性が高いと評価し、
工程(a−2)で測定した代謝物質が[Bグループ]又は[Cグループ]の代謝物質である場合、工程(a−2)で測定した代謝物質の濃度が、前記対照者における代謝物質の濃度よりも低いとき、前記被験者は、前記対照者よりも視神経障害が重症化している可能性が高いと評価する工程; - 生体試料が、血液試料、尿試料、前房水試料、又は網膜試料であることを特徴とする請求項1又は2に記載の判定方法。
- 工程(a−1)において、脂肪酸又はL−アセチルカルニチンを測定し、工程(a−2)において、L−アセチルカルニチンを測定することを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の判定方法。
- 脂肪酸が、オレイン酸、パルミチン酸、リノール酸、ステアリン酸、ドコサヘキサエン酸、ミリスチン酸、及びアラキドン酸からなる群から選択される1又は2種以上の脂肪酸であることを特徴とする請求項4に記載の判定方法。
- 以下の[Iグループ]、[Aグループ]〜[Hグループ]、及び[Jグループ]から選択される1又は2種以上の代謝物質からなることを特徴とする視神経障害の発症リスク、又は発症の有無の判定用バイオマーカーであって、
代謝物質が[Aグループ]、[Bグループ]、又は[Eグループ]〜[Gグループ]の代謝物質である場合、視神経障害を発症するリスクが高い者、又は視神経障害を発症している者から採取された生体試料中の前記代謝物質の濃度が、視神経障害を発症しない対照者における前記代謝物質の濃度と比べ、高く、
代謝物質が[Iグループ]、[Cグループ]、[Dグループ]、[Hグループ]、又は[Jグループ]の代謝物質である場合、視神経障害を発症するリスクが高い者、又は視神経障害を発症している者から採取された生体試料中の前記代謝物質の濃度が、視神経障害を発症しない対照者における前記代謝物質の濃度と比べ、低い、
前記判定用バイオマーカー。
[Iグループ]
脂肪酸、LPC(18:0)、パルミチン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、LPE(22:6)、LPC(17:0)sn−1、LPC(14:0)、LPC(17:0)sn−2、LPC(15:0)、p−クレゾール硫酸、インドキシル硫酸、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシ安息香酸、N-フェニルアセチルグルタミン、アコニット酸、ピリドキサール、LPC(16:0)、PC(36:2)、PC(38:4)、PC(40:6)、プロリンベタイン、セラミド(d18:1/16:0)
[Aグループ]
L−アセチルカルニチン(Acetylcarnitine)、9−ヘキサデセノイルカルニチン(Hexadecenoylcarnitine)、ヒドロキシブチリルカルニチン(Hydroxybutyrylcarnitine)、トリアシルグリセロール(62:12)、L−オクタノイルカルニチン(Octanoylcarnitine)、アスパラギン−アスパラギン酸 ジペプチド、m−アミノ安息香酸(Aminobenzoic acid)
[Bグループ]
ホスファチジルコリン(Phosphatidylcholine;PC)(38:7)、ホスファチジルグリセロール(Phosphatidylglycerol;PG)(40:6)、リゾホスファチジルコリン(lysoPC;LPC)(18:2)、PG(32:0)、S−アデノシルメチオニン(Adenosylmethionine)、ホスファチジルエタノールアミン(Phosphatidylethanolamine;PE)(42:8)、PG(38:6)
[Cグループ]
PC(46:6)、スフィンゴミエリン(Sphingomyelin;SM)(d18:0/24:0)、8,8-ジエトキシ-2,6-ジメチル-2-オクタノール、グリセロホスホコリン(Glycerophosphocholine;GPC)、β−ラクトシルセラミド(Lactosylceramide)(d18:1/22:0)、PC(44:9)
[Dグループ]
モノアシルグリセリド(Monoacylglyceride)(18:0/0:0/0:0)、D−グルコース、グアノシン、アデニン、アデノシン、グルタチオン、S−ホルミルグルタチオン(Formylglutathione)、メチオニン−ヒスチジン ジペプチド
[Eグループ]
3−スルホ乳酸、ジメチルスルホン、リボン酸、アラビノン酸、キシロン酸、L−ヒドロキシグルタル酸、ヒドロキシクエン酸、グルカル酸、ガラクタル酸、オクテノイルカルニチン、ベタイン、L−アセチルカルニチン、メチルマロニルカルニチン、L−カルニチン、N,N-ジエチルエタノールアミン、L−シスチン
[Fグループ]
ピログルタミン、LPC(18:2)sn−1、リゾホスファチジルエタノールアミン(lysoPE;LPE)(18:2)、LPC(18:2)sn−2、アンドロステロン硫酸、テストステロン硫酸、フェノール硫酸、乳酸、D−グルコース、ヒドロペルオキシリノール酸、PC(34:2)、チオモルホリン−3−カルボン酸、LPC(18:2)、L−カルニチン
[Gグループ]
メチルアデノシン、スクシニルアデノシン、ドデカノイルカルニチン、O−(7−カルボキシヘプタノイル)カルニチン、O−(8−カルボキシオクタノイル)カルニチン、O−(11−カルボキシウンデカノイル)カルニチン、マレイン酸、フマル酸
[Hグループ]
ジクロロメタン、グルタチオン、L−チロシン、L−フェニルアラニン、3−メルカプト乳酸、ウリジン、タウリン、アミノ酪酸
[Jグループ]
クエン酸 - 以下の[Aグループ]〜[Dグループ]から選択される1又は2種以上の代謝物質からなることを特徴とする視神経障害の重症度の判定用バイオマーカーであって、
代謝物質が[Aグループ]又は[Dグループ]の代謝物質である場合、視神経障害の重症度が高い者から採取された生体試料中の前記代謝物質の濃度が、視神経障害の重症度が低い者における前記代謝物質の濃度と比べ、高く、
代謝物質が[Bグループ]又は[Cグループ]の代謝物質である場合、視神経障害の重症度が高い者から採取された生体試料中の前記代謝物質の濃度が、視神経障害の重症度が低い者における前記代謝物質の濃度と比べ、低い、
前記判定用バイオマーカー。
[Aグループ]
L−アセチルカルニチン(Acetylcarnitine)、9−ヘキサデセノイルカルニチン(Hexadecenoylcarnitine)、ヒドロキシブチリルカルニチン(Hydroxybutyrylcarnitine)、トリアシルグリセロール(62:12)、L−オクタノイルカルニチン(Octanoylcarnitine)、アスパラギン−アスパラギン酸 ジペプチド、m−アミノ安息香酸(Aminobenzoic acid)
[Bグループ]
ホスファチジルコリン(Phosphatidylcholine;PC)(38:7)、ホスファチジルグリセロール(Phosphatidylglycerol;PG)(40:6)、リゾホスファチジルコリン(lysoPC;LPC)(18:2)、PG(32:0)、S−アデノシルメチオニン(Adenosylmethionine)、ホスファチジルエタノールアミン(Phosphatidylethanolamine;PE)(42:8)、PG(38:6)
[Cグループ]
PC(46:6)、スフィンゴミエリン(Sphingomyelin;SM)(d18:0/24:0)、8,8-ジエトキシ-2,6-ジメチル-2-オクタノール、グリセロホスホコリン(Glycerophosphocholine;GPC)、β−ラクトシルセラミド(Lactosylceramide)(d18:1/22:0)、PC(44:9)
[Dグループ]
モノアシルグリセリド(Monoacylglyceride)(18:0/0:0/0:0)、D−グルコース、グアノシン、アデニン、アデノシン、グルタチオン、S−ホルミルグルタチオン(Formylglutathione)、メチオニン−ヒスチジン ジペプチド - 生体試料が、血液試料、尿試料、前房水試料、又は網膜試料であることを特徴とする請求項6又は7に記載の判定用バイオマーカー。
- 代謝物質が、脂肪酸又はL−アセチルカルニチンであることを特徴とする請求項6〜8のいずれかに記載の判定用バイオマーカー。
- 脂肪酸が、オレイン酸、パルミチン酸、リノール酸、ステアリン酸、ドコサヘキサエン酸、ミリスチン酸、及びアラキドン酸からなる群から選択される1又は2種以上の脂肪酸であることを特徴とする請求項9に記載の判定用バイオマーカー。
- 以下の工程(A)〜(C)を含むことを特徴とする視神経障害発症の予防剤、又は視神経障害の治療剤のスクリーニング方法。
(A)被検物質を投与した視神経障害非ヒト動物から採取された生体試料中の、以下の[Iグループ]、[Aグループ]〜[Hグループ]、及び[Jグループ]から選択される1又は2種以上の代謝物質の濃度を測定する工程;
[Iグループ]
脂肪酸、LPC(18:0)、パルミチン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、LPE(22:6)、LPC(17:0)sn−1、LPC(14:0)、LPC(17:0)sn−2、LPC(15:0)、p−クレゾール硫酸、インドキシル硫酸、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシ安息香酸、N-フェニルアセチルグルタミン、アコニット酸、ピリドキサール、LPC(16:0)、PC(36:2)、PC(38:4)、PC(40:6)、プロリンベタイン、セラミド(d18:1/16:0)
[Aグループ]
L−アセチルカルニチン(Acetylcarnitine)、9−ヘキサデセノイルカルニチン(Hexadecenoylcarnitine)、ヒドロキシブチリルカルニチン(Hydroxybutyrylcarnitine)、トリアシルグリセロール(62:12)、L−オクタノイルカルニチン(Octanoylcarnitine)、アスパラギン−アスパラギン酸 ジペプチド、m−アミノ安息香酸(Aminobenzoic acid)
[Bグループ]
ホスファチジルコリン(Phosphatidylcholine;PC)(38:7)、ホスファチジルグリセロール(Phosphatidylglycerol;PG)(40:6)、リゾホスファチジルコリン(lysoPC;LPC)(18:2)、PG(32:0)、S−アデノシルメチオニン(Adenosylmethionine)、ホスファチジルエタノールアミン(Phosphatidylethanolamine;PE)(42:8)、PG(38:6)
[Cグループ]
PC(46:6)、スフィンゴミエリン(Sphingomyelin;SM)(d18:0/24:0)、8,8-ジエトキシ-2,6-ジメチル-2-オクタノール、グリセロホスホコリン(Glycerophosphocholine;GPC)、β−ラクトシルセラミド(Lactosylceramide)(d18:1/22:0)、PC(44:9)
[Dグループ]
モノアシルグリセリド(Monoacylglyceride)(18:0/0:0/0:0)、D−グルコース、グアノシン、アデニン、アデノシン、グルタチオン、S−ホルミルグルタチオン(Formylglutathione)、メチオニン−ヒスチジン ジペプチド
[Eグループ]
3−スルホ乳酸、ジメチルスルホン、リボン酸、アラビノン酸、キシロン酸、L−ヒドロキシグルタル酸、ヒドロキシクエン酸、グルカル酸、ガラクタル酸、オクテノイルカルニチン、ベタイン、L−アセチルカルニチン、メチルマロニルカルニチン、L−カルニチン、N,N-ジエチルエタノールアミン、L−シスチン
[Fグループ]
ピログルタミン、LPC(18:2)sn−1、リゾホスファチジルエタノールアミン(lysoPE;LPE)(18:2)、LPC(18:2)sn−2、アンドロステロン硫酸、テストステロン硫酸、フェノール硫酸、乳酸、D−グルコース、ヒドロペルオキシリノール酸、PC(34:2)、チオモルホリン−3−カルボン酸、LPC(18:2)、L−カルニチン
[Gグループ]
メチルアデノシン、スクシニルアデノシン、ドデカノイルカルニチン、O−(7−カルボキシヘプタノイル)カルニチン、O−(8−カルボキシオクタノイル)カルニチン、O−(11−カルボキシウンデカノイル)カルニチン、マレイン酸、フマル酸
[Hグループ]
ジクロロメタン、グルタチオン、L−チロシン、L−フェニルアラニン、3−メルカプト乳酸、ウリジン、タウリン、アミノ酪酸
[Jグループ]
クエン酸
(B)工程(A)で測定した代謝物質の濃度を、前記被検物質を投与しない視神経障害非ヒト動物における前記代謝物質の濃度と比較する工程;
(C)工程(A)で測定した代謝物質が[Aグループ]、[Bグループ]、又は[Eグループ]〜[Gグループ]の代謝物質である場合、工程(A)で測定した代謝物質の濃度が、前記被検物質を投与しない視神経障害非ヒト動物における代謝物質の濃度よりも低いとき、前記被検物質は、視神経障害発症の予防、又は視神経障害の治療に有効であると評価し、
工程(A)で測定した代謝物質が[Iグループ]、[Cグループ]、[Dグループ]、[Hグループ]、又は[Jグループ]の代謝物質である場合、工程(A)で測定した代謝物質の濃度が、前記被検物質を投与しない視神経障害非ヒト動物における代謝物質の濃度よりも高いとき、前記被検物質は、視神経障害発症の予防、又は視神経障害の治療に有効であると評価する工程; - 生体試料が、血液試料、尿試料、前房水試料、又は網膜試料であることを特徴とする請求項11に記載のスクリーニング方法。
- 工程(A)において、脂肪酸又はL−アセチルカルニチンを測定することを特徴とする請求項11又は12に記載のスクリーニング方法。
- 脂肪酸が、オレイン酸、パルミチン酸、リノール酸、ステアリン酸、ドコサヘキサエン酸、ミリスチン酸、及びアラキドン酸からなる群から選択される1又は2種以上の脂肪酸であることを特徴とする請求項13に記載のスクリーニング方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2017238492 | 2017-12-13 | ||
JP2017238492 | 2017-12-13 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019105639A true JP2019105639A (ja) | 2019-06-27 |
JP7202609B2 JP7202609B2 (ja) | 2023-01-12 |
Family
ID=67061931
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018232695A Active JP7202609B2 (ja) | 2017-12-13 | 2018-12-12 | 視神経障害の診断用バイオマーカー |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP7202609B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114384185A (zh) * | 2022-01-20 | 2022-04-22 | 北京航空航天大学 | 用于检测γ-氨基丁酸含量的试剂在制备诊断静脉流出障碍性疾病的试剂盒中的应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002306165A (ja) * | 2000-05-17 | 2002-10-22 | Tsubota:Kk | 正常眼圧緑内障を含む開放隅角緑内障の関連遺伝子 |
JP2009244125A (ja) * | 2008-03-31 | 2009-10-22 | Nationa Hospital Organization | 神経障害の検定のための組成物、キットおよび方法 |
US20120157405A1 (en) * | 2010-12-19 | 2012-06-21 | White Iii John B | Methods and Compositions for the Treatment of "Burning Feet Syndrome" |
JP2015142540A (ja) * | 2014-01-31 | 2015-08-06 | 国立大学法人東北大学 | 視神経障害発症リスクの判定方法 |
JP2016048265A (ja) * | 2010-04-13 | 2016-04-07 | エム−ラブ・アクチェンゲゼルシャフトM−Lab Ag | 緑内障の診断方法 |
-
2018
- 2018-12-12 JP JP2018232695A patent/JP7202609B2/ja active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002306165A (ja) * | 2000-05-17 | 2002-10-22 | Tsubota:Kk | 正常眼圧緑内障を含む開放隅角緑内障の関連遺伝子 |
JP2009244125A (ja) * | 2008-03-31 | 2009-10-22 | Nationa Hospital Organization | 神経障害の検定のための組成物、キットおよび方法 |
JP2016048265A (ja) * | 2010-04-13 | 2016-04-07 | エム−ラブ・アクチェンゲゼルシャフトM−Lab Ag | 緑内障の診断方法 |
US20120157405A1 (en) * | 2010-12-19 | 2012-06-21 | White Iii John B | Methods and Compositions for the Treatment of "Burning Feet Syndrome" |
JP2015142540A (ja) * | 2014-01-31 | 2015-08-06 | 国立大学法人東北大学 | 視神経障害発症リスクの判定方法 |
Non-Patent Citations (30)
Title |
---|
ALJOHANI, AYMAN: "Differential Comparison of Aqueous Humor Phosphatidylcholines from Control and Glaucomatous Donors", IOVS, vol. 54, no. 15, JPN6022036555, June 2013 (2013-06-01), pages 1970, ISSN: 0004865740 * |
CABRERIZO JAVIER: "Changes in the Lipidomic Profile of Aqueous Humor in Open-Angle Glaucoma", JOURNAL OF GLAUCOMA, vol. 26, no. 4, JPN6022036552, April 2017 (2017-04-01), pages 349 - 355, ISSN: 0004865734 * |
DOINA GHERGHEL: "Systemic reduction in glutathione levels occurs in patients with primary open-angle glaucoma", INVEST OPHTHALMOL VIS SCI, vol. 46, no. 3, JPN6022036554, March 2005 (2005-03-01), pages 877 - 883, ISSN: 0004865736 * |
F J HERNANDEZ-MARTINEZ: "Biomarkers of lipid peroxidation in the aqueous humor of primary open-angle glaucoma", OBSERVATIONAL STUDY ARCH SOC ESP OFTALMOL, vol. 91, no. 8, JPN6022036530, 2 March 2016 (2016-03-02), pages 357 - 362, ISSN: 0004865746 * |
GULAYA, N. M.: "The alteration of the nitric oxide level at different stages of open-angle glaucoma", UKRAINSKII BIOKHIMICHESKII ZHURNAL, vol. 75, no. 5, JPN6022036558, 2003, pages 85 - 89, ISSN: 0004865737 * |
HANISCH, JOZSEF: "Changes of the serum lipid levels in glaucoma attacks and after the attack", ORVOSI HETILAP, vol. 108, no. 19, JPN6022036527, 1967, pages 870 - 872, ISSN: 0004865744 * |
JI YINGHONG: "Metabolic characterization of human aqueous humor in relation to high myopia", EXPERIMENTAL EYE RESEARCH, vol. 159, JPN6022036531, 18 March 2017 (2017-03-18), pages 147 - 155, XP085032143, ISSN: 0004865747, DOI: 10.1016/j.exer.2017.03.004 * |
KAESLIN MARTHA ANDREA: "Changes to the Aqueous Humor Proteome during Glaucoma", PLOS ONE, vol. 11, no. 10, JPN6022036528, 27 October 2016 (2016-10-27), pages 0165314, ISSN: 0004865745 * |
KOTA SATO: "Metabolomic changes in the mouse retina after optic nerve injury", SCI REP, vol. 8, no. 1, JPN6022036533, 9 August 2018 (2018-08-09), pages 11930, ISSN: 0004865739 * |
L GOODWIN BURGESS: "Metabolome-Wide Association Study of Primary Open Angle Glaucoma", INVEST OPHTHALMOL VIS SCI, vol. 56, no. 8, JPN6022036553, July 2015 (2015-07-01), pages 5020 - 5028, ISSN: 0004865735 * |
MAYORDOMO-FEBRER A: "Metabolomics of the aqueous humor in the rat glaucoma model induced by a series of intracamerular so", EXPERIMENTAL EYE RESEARCH, vol. 131, JPN6022036529, 3 December 2014 (2014-12-03), pages 84 - 92, XP029136218, ISSN: 0004865738, DOI: 10.1016/j.exer.2014.11.012 * |
PANCHAMI; PAI: "Association of body mass index, atherogenic index and serum lipid markers with intraocular pressure", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICAL, CHEMICAL AND BIOLOGICAL SCIENCES, vol. 3, no. 3, JPN6022036544, 2013, pages 849 - 853, ISSN: 0004865726 * |
PAVLJASEVIC SUZANA: "Primary open-angle glaucoma and serum lipids", BOSNIAN JOURNAL OF BASIC MEDICAL SCIENCES, vol. 9, no. 1, JPN6022036524, February 2009 (2009-02-01), pages 85 - 88, ISSN: 0004865741 * |
QIN YUTING: "Association between plasma free fatty acid levels and primary angle-closure glaucoma based on a mass", ACTA OPHTHALMOLOGICA, vol. 100, no. 1, JPN6022036535, 7 April 2021 (2021-04-07), pages 204 - 212, ISSN: 0004865750 * |
REN HONGMEI: "Primary open-angle glaucoma patients have reduced levels of blood docosahexaenoic and eicosapentaeno", PROSTAGLANDINS, LEUKOTRIENES, AND ESSENTIAL FATTY ACIDS, vol. 74, no. 3, JPN6022036550, 10 January 2006 (2006-01-10), pages 157 - 163, XP005328336, ISSN: 0004865732, DOI: 10.1016/j.plefa.2005.11.007 * |
RICKER LUKAS J.A.G.: "Prediction of proliferative vitreoretinopathy after retinal detachment surgery: Potential of biomark", AMERICAN JOURNAL OF OPHTHALMOLOGY, vol. 154, no. 2, JPN6022036536, August 2012 (2012-08-01), pages 347 - 354, ISSN: 0004865751 * |
RONG SHENGZHONG: "Long-chain unsaturated fatty acids as possible important metabolites for primary angle-closure glauc", BIOMEDICAL CHROMATOGRAPHY, vol. 31, no. 9, JPN6022036549, 18 February 2017 (2017-02-18), pages 3963, ISSN: 0004865731 * |
RU 2530588 C1, JPN6022036542, 10 October 2014 (2014-10-10), ISSN: 0004865724 * |
RU 2580306 C1, JPN6022036525, 10 April 2016 (2016-04-10), ISSN: 0004865742 * |
SAIKIA, MEENAKSHI: "A comparative study of serum fasting lipid profile between normotensive, non-diabetic glaucoma patie", INTERNATIONAL JOURNAL OF ADVANCED RESEARCH, vol. 4, no. 4, JPN6022036551, April 2016 (2016-04-01), pages 565 - 569, ISSN: 0004865733 * |
SIEGFRIED CARLA J: "Racial differences in ocular oxidative metabolism: implications for ocular disease", ARCHIVES OF OPHTHALMOLOGY, vol. 129, no. 7, JPN6022036546, July 2011 (2011-07-01), pages 849 - 854, ISSN: 0004865728 * |
SIEGFRIED, C. J.: "Racial Differences of Oxygen Levels in the Human Ocular Anterior Segment In Vivo", IOVS, vol. 51, no. 13, JPN6022036545, April 2010 (2010-04-01), pages 6411, ISSN: 0004865727 * |
VESSANI, ROBERTO M.: "Plasma homocysteine is elevated in patients with exfoliation syndrome", AMERICAN JOURNAL OF OPHTHALMOLOGY, vol. 136, no. 1, JPN6022036526, 2003, pages 41 - 46, ISSN: 0004865743 * |
中澤 徹, 視神経障害のバイオマーカーを同定 L-アセチルカルニチンの増加が緑内障の病態進行の指標となる可能性, JPN6022036534, 24 August 2018 (2018-08-24), ISSN: 0004865749 * |
井原健二: "未熟児網膜症の進展とインスリン様成長因子結合タンパクIGFBP‐1の変化 未熟児網膜症の進展を予測する,低酸", 成長科学協会研究年報, JPN6022036537, 1 July 2000 (2000-07-01), pages 119 - 124, ISSN: 0004865752 * |
佐藤孝太: "メタボローム解析による視神経障害バイオマーカーの探索", 日本緑内障学会抄録集, vol. 32, JPN6022036532, 2021, pages 89 - 07, ISSN: 0004865748 * |
島田朗: "糖尿病網膜症−そのリスクマーカーを中心に−", 日本糖尿病眼学会総会講演抄録集, vol. 20, JPN6022036543, 2015, pages 27 - 1, ISSN: 0004865725 * |
結城賢弥: "開放隅角緑内障患者における血清総抗酸化能、尿中DNA、脂質酸化損傷マーカーと眼圧・視野障害との相関", 日本緑内障学会抄録集, vol. 21, JPN6022036556, 2010, pages 101 - 2, ISSN: 0004865753 * |
谷戸正樹: "酸化ストレスと眼 緑内障と酸化ストレス", MONTHLY BOOK OCULISTA, JPN6022036547, 15 June 2017 (2017-06-15), pages 19 - 26, ISSN: 0004865729 * |
谷戸正樹: "酸化ストレスと眼疾患", 臨床眼科, vol. 65, no. 9, JPN6022036548, 15 September 2011 (2011-09-15), pages 1383 - 1393, ISSN: 0004865730 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114384185A (zh) * | 2022-01-20 | 2022-04-22 | 北京航空航天大学 | 用于检测γ-氨基丁酸含量的试剂在制备诊断静脉流出障碍性疾病的试剂盒中的应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP7202609B2 (ja) | 2023-01-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Laíns et al. | Metabolomics in the study of retinal health and disease | |
Koronyo et al. | Retinal pathological features and proteome signatures of Alzheimer’s disease | |
US8026099B2 (en) | Lipid profile as a biomarker for early detection of neurological disorders | |
JP5496513B2 (ja) | 認知症及び他の神経障害の診断方法 | |
Hong et al. | Global changes of phospholipids identified by MALDI imaging mass spectrometry in a mouse model of Alzheimer's disease | |
US20180209997A1 (en) | Diagnostic tools for charcot-marie-tooth disease | |
Al Awam et al. | Multiplatform metabolome and proteome profiling identifies serum metabolite and protein signatures as prospective biomarkers for schizophrenia | |
Tzekov et al. | Sub-chronic neuropathological and biochemical changes in mouse visual system after repetitive mild traumatic brain injury | |
US20140294839A1 (en) | Methylated Peptides Derived from Tau Protein and Their Antibodies for Diagnosis and Therapy of Alzheimer's Disease | |
Ruebsam et al. | A specific phosphorylation regulates the protective role of αA-crystallin in diabetes | |
JP5220842B2 (ja) | プラスマロゲン欠乏症が媒介する加齢に伴う疾患の診断及びリスク評価のための方法 | |
BR112020005445A2 (pt) | método para a detecção de proteínas do inflamassoma como biomarcadores de transtornos neurológicos | |
WO2010134308A1 (ja) | 認知機能障害疾患を含む精神疾患のバイオマーカーおよび該バイオマーカーを用いた認知機能障害疾患を含む精神疾患の検出方法 | |
Orban et al. | Serum levels of lipid metabolites in age-related macular degeneration | |
JP7202609B2 (ja) | 視神経障害の診断用バイオマーカー | |
JPWO2011045937A1 (ja) | 高機能自閉症の発症危険度を判定する方法およびマーカー | |
JP6839854B2 (ja) | 星状細胞トラウマトーム(traumatome)および神経外傷のバイオマーカー | |
TW202035438A (zh) | 阿茲海默症之判定藥及判定方法 | |
Casas-Fernández et al. | Lipids as early and minimally invasive biomarkers for Alzheimer’s disease | |
TWI805982B (zh) | 一種通過檢測或調節一組體內脂質種類以診斷和治療哮喘的方法 | |
WO2016143703A1 (ja) | レビー小体型認知症のバイオマーカー | |
US20220308075A1 (en) | Lipid profiling methods for predicting positive pregnancy outcome | |
CN109632924B (zh) | 人黄斑新生血管性疾病的血浆脂质标记物及其应用 | |
US20210278410A1 (en) | Sugar chain specific to prostate cancer, and test method using same | |
EP3317673B1 (en) | New diagnostic tools for charcot-marie-tooth disease |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210908 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220829 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220905 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221024 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20221205 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20221219 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7202609 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |