JP2019077702A - ジャスモネート化合物の組成物および使用方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】医薬として許容される溶媒、及びメチルジヒドロジャスモネート(MDJ)を含有する複数のナノキャリア又はマイクロキャリアを含む医薬組成物であって、ナノキャリア又はマイクロキャリアが、シクロデキストリン又はデンドリマーから形成される、或いはリン脂質層に囲まれたコレステリルエステルのコアを含む合成ナノエマルジョン粒子であり、ナノキャリアが、1〜500nmの範囲のサイズを有し、或いはマイクロキャリアが、1〜100μmの範囲のサイズを有し、そして医薬組成物は、1nM〜1Μの範囲の濃度のMDJを有する、医薬組成物。
【選択図】図24
Description
本出願は、2011年9月16日に出願された米国仮特許出願第61/535,836号;2011年11月4日に出願された米国仮特許出願第61/555,690号;2012年2月24日に出願された米国仮特許出願第61/603,042号;2012年3月6日に出願された米国仮特許出願第61/607,318号;及び2012年3月19日に出願された米国仮特許出願第61/612,774号;並びに2012年2月27日に出願された国際出願第PCT/IB2012/000364号の優先権および利益を主張する。上記出願のそれぞれの全内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
また、本発明は、ジャスモネート化合物および少なくとも1つの医薬として許容される賦形剤またはキャリア、例えば、本明細書に記載のナノキャリア/マイクロキャリアを含む医薬組成物も提供する。
あるいは、最初に低用量を投与し、続いて高用量のナノ/マイクロ担持ジャスモネートを投与してもよい。
本明細書に記載のナノ担持またはマイクロ担持されたジャスモネート化合物およびそれらの組成物は、当該技術分野で公知の技術または本明細書に記載の方法を用いて調製できる。
本発明は、その過程において異常な血管新生により影響を受ける疾患(または「血管新生関連疾患」)を治療するための方法を提供する。この方法は、そのような治療の必要がある対象に、本発明のナノ担持および/またはマイクロ担持された化合物、あるいはその医薬として許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物、またはそれらの立体異性体を治療有効量投与することを含む。
まず、40mgのホスファチジルコリン、20mgのオレイン酸コレステロール、1mgのトリオレイン、および0.5mgのコレステロールからなる脂質混合物を、4℃で16時間真空乾燥した。次いで、pH8.0の0.01Μ Tris−HCl中で、51〜55℃の温度範囲の窒素雰囲気下において、ブランソン装置450A型(Ultrasound Arruda,Sao Paulo,Brazil)用いて125ワットの電力で3時間超音波照射を行い、脂質のエマルジョンを調製した。MDJをカプセル化するのに望ましい直径範囲またはサイズ範囲のLDEを得るために、エマルジョンを二工程の遠心分離(例えば、Beckman rotor SW−41による超遠心)において精製した。第一工程では、4℃で30分間200,000gの遠心分離を行い、得られた上部チューブの画分を、吸引除去(1mL)して廃棄した。その後、残りの懸濁液中に、臭化カリウム(KBr)を添加して密度を1.21g/mLに調整した。第二遠心分離(4℃で2時間、200,000×g)後、LDEをチューブの最上部画分から吸引により回収した。過剰のKBrを、1000倍量のpH8の0.01Μ Tris−HClを2回変えた透析により除去した。最後に、このエマルジョンを、層流中で0.22mmの気孔を有するミリポア膜濾過により滅菌し、そして、4℃で30日間まで保存した。懸濁液中のLDE粒子のサイズを、光散乱および顕微鏡測定によって決定したところ、29〜400nmであった。懸濁液中のLDE粒子の表面電位を、ゼータ電位測定装置ZetaPALS器(Brookhaven Instruments Corporation)(Lima&Μaranhao,2004)で測定したところ、略−5.43mVと−7.42mVの間であった。
リポソームに担持されたΜDJ
蓋付の透明な瓶に、適切な量の非イオン性界面活性剤である硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン40(ORPH)(EUMULGIN(登録商標)HRE40)および大豆ホスファチジルコリン(FS)(Epikuron(登録商標)200)を、ORPH/FSモル比が1:1になるように加えた。次いで1:1のモル比のオレイン酸ナトリウムおよびコレステロールを、オレイン酸ナトリウム/ORPHモル比が1:5になるように加えた。得られた混合物を0.22μmの膜で濾過した。濾過した溶液を滅菌ボトルに添加し、次いでMDJ(96%、Sigma−Aldrichから購入)を加え、得られるナノエマルジョン1mLあたり10mgの濃度となるようにした(この量はナノエマルジョン1mLあたりのMDJが7mgからの21mgの間で変えてもよい)。ボルテックスによる攪拌と休止期間を交互にはさむことにより、均質化されたナノエマルジョンを生成した。具体的には、滅菌ボトル内の混合物を、不連続に動作するSonic(登録商標)Ultrasonic Liquid Processor(model XL2020TΜ 220ワット)を使用して室温で20分間、超音波処理した。超音波処理後、ナノエマルジョンを、15分間10,000rpmで遠心分離して、チタンロッドソニケータから放出された廃棄物を除去した。得られた混合物をpH7.2のTris−HCl緩衝液(水相)に対して透析した。ナノエマルジョンのリポソームのサイズを測定したところ、50〜500nmであった。また、MDJに対するリポソームのモル比を決定したところ、1/10〜1/5の間であった。
平均分子量65000のポリ(ε−カプロラクトン)、モノステアリン酸ソルビタン(Span(登録商標)60)、およびポリソルベート80(Tween(登録商標)80)を、Sigma−Aldrich(St.Louis,USA)より入手した。使用した有機溶媒の全てはJ.T.Baker(Ecatepec,Μexico)から購入したHPLCグレードであった。超純水は、Μilli−Q System(18ΜΩ)(Millipore Corporation,Bedford,ΜA,USA)により当方で製造した。シトラール(3,7−ジメチル−2,6−オクタジエナール)、ホスホリルエタノールアミンおよび/またはジャスモン酸メチルを含有するナノ粒子を次のようにして得た。まず、油(10.0g)および活性化合物のみ、または水中(キャリア中に含有される内部の構成要素が)0.05から0.50gの範囲内の混合物(400mL)中で、15,000rpmのUltra−Turrax Homogenizer(IKA T10 basic Ultra−turrax(登録商標),Ika−Werke,Staufen,Germany)を用いて、1分間激しく撹拌して、油/水(OAV)エマルジョンを作成した。第二段階では、ポリマー(0.2および2.0gの間)をアセトン(400mL)に溶解することで調製される有機溶液を、蠕動ポンプ(PumpPro TPΜ600 55RPM,Waton−Marlow,Wilmington,UK)を10%で使用して適度な磁気攪拌の下でエマルジョン相に注いだ。10分間撹拌した後、水(200mL)に1.0gのTween(登録商標)80を溶解することで調製した水溶液も、適度な磁気攪拌下でエマルジョンに注いだ。蠕動ポンプを再度、10%で使用した。添加終了後、反応混合物を更に10分間撹拌した。最後の工程で、有機溶媒を除去し、ナノ粒子分散液の体積を減圧下で(例えば、Btichi R−21,Switzerlandを使用して)500mLに濃縮した。第一段階で作成したO/Wエマルジョンは、ポリマーがなくとも安定していた。いくつかの異なるナノエマルジョンを調製して分析した。
メチルジヒドロジャスモネートの水性またはアルコール溶液(1×10-3体積モル濃度から1×10-2体積モル濃度)に等量のシクロデキストリンを有するシクロデキストリン溶液を混合することにより、ΜDJ−シクロデキストリンナノエマルジョンを調製した。得られた混合物を、均質なエマルジョンが得られるまで撹拌した。
上記実施例3で作成したシクロデキストリンに担持されたMDJの効果を、マウスの結腸癌実験モデルにおいて調べた。アポトーシスおよび細胞増殖という腫瘍増殖に関連する2つの最も重要な事象について調査した。結腸腫瘍、隣接する非癌組織、および正常な結腸組織のアポトーシスおよび増殖の指標を決定した。アポトーシスは、アポトーシス核計数およびCASPASE−3免疫染色によって定量し、一方増殖はPCNA免疫染色によって決定した。
動物は国立衛生研究所(米国)の国立研究評議会の実験動物の管理および使用に関する委員会のガイドラインに従い保持した。マウスは、食物および水を不断給餌し、12時間の明/暗サイクル下で広葉樹の寝具上に保持した。動物は実験の間、毎週体重を測定した。全ての実験は、USP動物倫理委員会によって承認された。
シクロデキストリンに担持されたMDJの抗腫瘍効果
(MDJを腹腔内投与した)実験群CおよびHは、早期兆候または腹膜炎のため外した。MNNGで処理したマウスは全て結腸腫瘍を発症したが、一方、対照群のマウスはいずれも結腸癌を発症しなかった。結腸癌を発症したマウスあたりの腫瘍の平均数(4.6)について、群間で統計的に有意な差は認められなかった。アポトーシス指数は、一般的に、隣接する非腫瘍部および正常な結腸組織に比べ結腸腫瘍部のほうが高かった(P<0.005、ANOVA)。各処置群における腫瘍の平均サイズ、並びに、AI、CASPASE−Li及びPCNA−Liを以下の表3にまとめる。
腫瘍においてシクロデキストリンに担持されたMDJの効果が強いにもかかわらず、そしていくつかの挙動不安なシグナルがあったのであるが、組織病理学的分析ならびに標準血液学および臨床化学パラメータのいずれもにおいて、脳、肝臓、脾臓、腎臓、胃腸、および骨髄で毒性の兆候は観察されなかった。
この実施例に記載の研究により、上記実施例3で作成したシクロデキストリンに担持されたMDJが、NOD−SCIDマウスに異種移植したヒトCaco2腫瘍の著しい収縮を誘発することが示された。更に、シクロデキストリンに担持されたMDJは、血管破壊を誘導し、血管新生および癌幹細胞を阻害した。マイクロアレイ解析により、シクロデキストリンに担持されたMDJは、同時に様々な重要なシグナル伝達経路に影響を与え、それは主にNFκB、HIF−1、およびメタロチオネインの阻害を伴うものであることが示された。結果は、定量的リアルタイムPCR法、ウエスタンブロット法、サウスウエスタン組織化学分析、および免疫組織化学分析により確認した。
免疫組織化学分析(IHC)をPCNA cyclin Dl;CASPASE−3、CD31、VEGF、CD34、COX−2、TGFβ、HIF−1、CD133、Oct4およびMTについて行った。TUNELアッセイも行った。群の正体を知らされていない二つの研究者班が、独立してサンプルを評価した。染色細胞および微小血管密度を評価した。データは、統計プログラムGraphPad Prism 5(Graph Pad Software Inc.,San Diego,California,USA)を用いて分析し、その分析はマンホイットニー検定により行った。P<0.05の確率が統計的に有意であるとみなした。
巨視的に、対照腫瘍と比較して、シクロデキストリンに担持されたMDJで処理した動物の腫瘍は、色が薄く固い外層および柔らかい核を示した(図4Bおよび4C)。このこと、シクロデキストリンに担持されたMDJにより腫瘍の血液の灌流が起こったことを示唆する。
使用細胞株:非腫瘍性のヒト臍帯内皮由来細胞(HUVEC)および黒色腫B16F10マウス腫瘍の腫瘍細胞。HUVECは、Department of Clinical and Toxicological Analyses、FCF−USPのDulcinea Saes Parra Abdalla博士から提供され、B16F10マウス黒色腫細胞はDepartment of Physiology and Molecular Biology of UFSCarのΜarcia Cominetti教授から提供された。両株を、10%ウシ胎児血清を含むRPMI中で増殖させた。2種類の細胞型の形態学的観察により、一般的なメカニズムが示唆された。血管新生に対する効果の予備調査も、HUVECを用いてインビトロで行った。フローサイトメトリー(ヨウ化プロピジウム及びアクリジンオレンジ)による細胞周期の調査、共焦点顕微鏡(Mitotracker Red)によるミトコンドリア活性の評価、およびHUVECによるVEGFおよびPGE2産生を測定し、細胞培養の上清について市販の抗体を用いたELISAを行った。
シクロデキストリンに担持されたΜDJのインビトロ検査により、HUVECおよびB16F10に対する活性化合物の細胞毒性は保存され、非常に低い用量で起こることが実証された(図22)。ビヒクルは、製剤中に使用されるものと同等の濃度では不活性であった。また、シクロデキストリンに担持されたMDJを、ME1001ヒト癌細胞株および組織についても検査したところ、同様の細胞毒性が観察された。
実施例2で調製したリポソームに担持されたΜDJを9種の癌細胞株:UACC62−黒色腫、ΜCF7−癌耐性、NCIADR−多剤耐性乳癌、7860−腎臓癌、NC1460−肺癌、PCO3−前立腺癌耐性、OVCAR03−卵巣癌、HT29−結腸癌、K562−白血病、において検査した。これらの細胞株を実施例2で製造した種々の濃度のΜDJを有するナノエマルジョンで処理した。図26に示すように、CDに担持されたΜDJは、用量依存的に腫瘍増殖を阻害した。図27は、インビボでの抗血管形成活性に対するナノキャリアのサイズの効果を示す。より具体的には、100nmのナノキャリアを有するナノエマルジョンは、50nmのナノキャリアを有するナノエマルジョンよりも優れた活性を示した。
[この実施例は、ハーバード大学での研究について記述した原稿に基づく。]
ナノ担持されたMDJ(ナノキャリアはCD、リポソーム、またはLDE)につき、アメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)から購入した以下の11種の細胞株(3種の白血病、2種の乳癌、1種のマクロファージ、および5種の前立腺癌)において検査した。細胞は、ATCCが提唱する各増殖培地(RPMI−1640、DMEM、EMEM、または10%ウシ胎児血清およびペニシリン/ストレプトマイシンを補充したF12−k培地)中で増殖させた。細胞株の詳細について、以下の表5に示す。
本発明は、その主旨または本質的な特徴から逸脱することなく他の特定の形態で実施することができる。前述の実施形態は、従って、本明細書に記載の本発明を限定するのではなく、むしろ全ての点で例示的なものと考えるべきである。本発明の範囲は、よって、上記の記載ではなく添付の特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲と均等の意味および範囲内での全ての変更を含むことを意図する。
Claims (26)
- 医薬として許容される溶媒、およびメチルジヒドロジャスモネート(MDJ)を含有する複数のナノキャリアまたはマイクロキャリアを含む医薬組成物であって、
ナノキャリアまたはマイクロキャリアは、シクロデキストリンまたはデンドリマーから形成される、あるいはリン脂質層に囲まれたコレステリルエステルのコアを含む合成ナノエマルジョン粒子(LDE)であり;
ナノキャリアは、1ナノメートル(nm)から500nmの範囲のサイズを有する;あるいは
マイクロキャリアは、1ミクロンから100ミクロンの範囲のサイズを有する;そして
医薬組成物は、1nMから1Μの範囲の濃度のMDJを有する、前記医薬組成物。 - 前記ナノキャリアは、シクロデキストリンから形成され、そして3nmから100nmの範囲のサイズを有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記シクロデキストリンナノキャリアは、3.5nmから11nmの範囲のサイズを有する、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記シクロデキストリンナノキャリアは、50nmから100nmの範囲のサイズを有する、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記ナノキャリアはLDEであり、そして30nmから500nmの範囲のサイズを有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記LDEは50nmから110nmの範囲のサイズを有する、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記ナノキャリアは、デンドリマーから形成され、そして2nmから500nmの範囲のサイズを有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記デンドリマーはポリアミドアミン(PAMAM)である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記MDJの濃度の範囲は1nMから100μΜである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記MDJの濃度の範囲は10μΜから100mMである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記MDJの濃度の範囲は100mMから1Μである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ナノキャリアまたはマイクロキャリアは、更に2−アミノエチルリン酸二水素、3,7−ジメチル−2,6−オクタジエナール、サリチル酸メチル、またはアブシジン酸を含有する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬として許容される溶媒は、水、アルコール、またはそれらの混合物である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ナノキャリアまたはマイクロキャリアは更に非ジャスモネート化合物を含有する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 医薬として許容される溶媒、およびジャスモネート化合物を含有する複数のナノキャリアまたはマイクロキャリアを含む医薬組成物であって、
ナノキャリアまたはマイクロキャリアは、シクロデキストリンまたはデンドリマーから形成される、あるいはリン脂質層に囲まれたコレステリルエステルのコアを含む合成ナノエマルジョン粒子(LDE)であり;
ナノキャリアは、1ナノメートル(nm)から500nmの範囲のサイズを有する;あるいは
マイクロキャリアは、1ミクロンから50ミクロンの範囲のサイズを有する;そして
医薬組成物は、1nMから1Μの範囲の濃度のジャスモネート化合物を有する、前記医薬組成物。 - 前記ジャスモネート化合物は、ジャスモン酸、7−イソ−ジャスモン酸、9,10−ジヒドロジャスモン酸、9,10−ジヒドロ−イソジャスモン酸、2,3−ジデヒドロジャスモン酸、3,4−ジデヒドロジャスモン酸、3,7−ジデヒドロジャスモン酸、4,5−ジデヒドロジャスモン酸、4,5−ジデヒドロ−7−イソジャスモン酸、ククルビン酸、6−エピ−ククルビン酸、6−エピ−ククルビン酸−ラクトン、12−ヒドロキシ−ジャスモン酸、12−ヒドロキシ−ジャスモン酸−ラクトン、11−ヒドロキシ−ジャスモン酸、8−ヒドロキシ−ジャスモン酸、ホモ−ジャスモン酸、ジホモ−ジャスモン酸、11−ヒドロキシ−ジホモ−ジャスモン酸、8−ヒドロキシ−ジホモ−ジャスモン酸、ツベロン酸、ツベロン酸−O−β−グルコピラノシド、ククルビン酸−O−β−グルコピラノシド、5,6−ジデヒドロ−ジャスモン酸、6,7−ジデヒドロ−ジャスモン酸、7,8−ジデヒドロ−ジャスモン酸、シスジャスモン,ジヒドロジャスモン、およびこれらの低級アルキルエステルからなる群より選択される、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記ジャスモネート化合物はジャスモン酸メチルであり、そして約1nMから1μΜの濃度を有する、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記ジャスモネート化合物はジャスモン酸メチルであり、そして約1μΜから100mMの濃度を有する、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記ナノキャリアまたはマイクロキャリアは更に非ジャスモネート化合物を含有する、請求項15に記載の医薬組成物。
- 血管新生関連疾患の治療の必要がある対象に、請求項1〜19のいずれか1項に記載の医薬組成物を有効量投与することを含む、血管新生関連疾患を治療する方法。
- 前記血管新生関連疾患は癌である、請求項20に記載の方法。
- 前記癌は、白血病、結腸癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肝臓癌、皮膚癌、卵巣癌、黒色腫、または肉腫である、請求項21に記載の方法。
- 前記血管新生関連疾患は炎症性疾患である、請求項20に記載の方法。
- 前記炎症性疾患は炎症性腸疾患である、請求項23に記載の方法。
- NF−κB関連疾患の治療の必要がある対象に、請求項1〜19のいずれか1項に記載の医薬組成物を有効量投与することを含む、NF−κB関連疾患を治療する方法。
- 前記NF−κB関連疾患は、ウイルス、細菌、または真菌感染症である、請求項25に記載の方法。
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