JP2019064920A

JP2019064920A - 環状デプシペプチド化合物

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Publication number: JP2019064920A
Application number: JP2016027262A
Authority: JP
Inventors: 土井　隆行; Takayuki Doi; 隆行土井; 将人吉田; Masato Yoshida; 増田　裕一; Yuichi Masuda; 裕一増田; 勇一恩田; Yuichi Onda
Original assignee: Tohoku University NUC
Current assignee: Tohoku University NUC
Priority date: 2016-02-16
Filing date: 2016-02-16
Publication date: 2019-04-25
Also published as: WO2017142040A1

Abstract

【課題】抗腫瘍活性を有し、化学的に安定で、毒性も弱く、医薬品として利用することができる環状デプシペプチドの新規な化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される環状デプシペプチド化合物又はその塩、及び、それを含む医薬組成物。（Ａ１〜Ａ３は夫々独立に特定のアミノ酸構造；ＡｒはＮ、Ｏ又はハロゲン原子を含んでいてもよいＣ４〜２０の芳香族炭化水素基；Ｒ１はＨ又はＣ１〜６の炭化水素基）【選択図】なし

Description

本発明は、環状デプシペプチド化合物に関し、より詳しくは医薬組成物として利用することができる環状デプシペプチド化合物に関する。

「アプラトキシンＡ（ａｐｒａｔｏｘｉｎＡ）」は、海洋シアノバクテリアから得られる２５員環デプシペプチドであり、癌細胞等に対して強力な細胞毒性を示すことが報告されている（非特許文献１参照）。２００１年Ｍｏｏｒｅらによって構造決定がなされたこの化合物は、ポリケチド部位に対して直接チアゾリン環が連結した特異な構造を有しており、その他、プロリン等のアミノ酸、α，β-不飽和システイン誘導体、ヒドロキシカルボン酸に由来する構造を含んでいる。
また、最近ではアプラトキシンＡを含む環状デプシペプチドが心筋細胞や心筋前駆細胞を効率よく分化増殖させる作用があることも報告されている（特許文献１参照）。
さらに、特許文献２および非特許文献２ではアプラトキシンＡの誘導体が報告されている。

特開２０１４−０４７１９３号公報国際公開第２０１０／０６５５６３号

Luesch H, et al. J. Am. Chem. Soc. 123, 5418, 2001. Qi-Yin C, et al. ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2, 861-865.

アプラトキシンＡは、強力な抗腫瘍活性を有するものの、化学的に不安定で正常細胞に対する毒性も強く、医薬品として利用し難い問題がある。
本発明は、医薬品として利用することができる新規な化合物を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、特定の構造を有する新規な環状デプシペプチド化合物が抗腫瘍活性等を示して、医薬品として活用できることを見出し、本発明を完成させた。

即ち、本発明は以下の通りである。
＜１＞下記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される環状デプシペプチド化合物又はその塩。

（式（Ｉ）及び（ＩＩ）中、Ａ^１、Ａ^２及びＡ^３はそれぞれ独立して下記式（Ａ−１）〜（Ａ−３）の何れかで表されるアミノ酸構造を、Ａｒは窒素原子、酸素原子、及びハロゲン原子からなる群より選択される少なくとも１種の原子を含んでいてもよい炭素数４〜２０の芳香族炭化水素基を、Ｒ^１は水素原子又は炭素数１〜６の炭化水素基を表す。）

（式（Ａ−１）〜（Ａ−３）中、Ｒ^１は水素原子又は炭素数１〜６の炭化水素基を、Ｒ^２は単結合又は炭素数１〜２０の２価の炭化水素基を、Ｒ^３は炭素数１〜２０の２価の炭化水素基を表す。）
＜２＞前記Ａ^１が、下記式（Ａ−１−１）、（Ａ−２−１３）、（Ａ−２−１４）、（Ａ−２−１５）、（Ａ−２−１６）、（Ａ−２−１９）、又は（Ａ−２−２０）で表されるアミノ酸構造である、＜１＞に記載の環状デプシペプチド化合物又はその塩。

＜３＞前記Ａ^２が、下記式（Ａ−２−１）、（Ａ−２−２）、（Ａ−２−３）、（Ａ−２−４）、（Ａ−２−５）、（Ａ−２−６）、（Ａ−２−１１）、（Ａ−２−１２）、（Ａ−２−１７）、（Ａ−２−１８）、（Ａ−２−１９）、又は（Ａ−２−２０）で表されるアミノ酸構造である、＜１＞又は＜２＞に記載の環状デプシペプチド化合物又はその塩。

＜４＞下記式で表される環状デプシペプチド化合物又はその塩。

＜５＞＜１＞〜＜４＞の何れかに記載の環状デプシペプチド化合物又はその塩を含む医薬組成物。
＜６＞抗がん剤である、請求項５に記載の医薬組成物。

本発明によれば、安定で副作用の少ない抗がん剤等の医薬として有用な化合物が提供される。

本発明の詳細を説明するに当たり、具体例を挙げて説明するが、本発明の趣旨を逸脱しない限り以下の内容に限定されるものではなく、適宜変更して実施することができる。

＜環状デプシペプチド化合物又はその塩＞
本発明の一態様である環状デプシペプチド化合物又はその塩（以下、「本発明の化合物等」と略す場合がある）は、下記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその塩である。

（式（Ａ−１）〜（Ａ−３）中、Ｒ^１は水素原子又は炭素数１〜６の炭化水素基を、Ｒ^２は単結合又は炭素数１〜２０の２価の炭化水素基を、Ｒ^３は炭素数１〜２０の２価の炭化水素基を表す。）
本発明者らは、医薬品として利用することができる新規な化合物を求めて鋭意検討を重ねた結果、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される環状デプシペプチド化合物が抗腫瘍活性を示して、医薬品として活用できることを見出したのである。
アプラトキシンＡは、強力な抗腫瘍活性を有するものの、例えば構造内に含まれるチアゾリン環が分解し易く、不安定かつ正常細胞に対する毒性も強いという難点がある。一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される環状デプシペプチド化合物は、抗腫瘍活性を維持しつつ、アプラトキシンＡに対して化学構造の安定化を図った環状デプシペプチド化合物なのである。
なお、本発明において「その塩」とは、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される環状デプシペプチド化合物とイオンによって形成される塩を意味し、塩を形成するためのイオンの種類は特に限定されないものとする。
以下、本発明の化合物等について詳細に説明する。

式（Ｉ）及び（ＩＩ）中、及び式（Ａ−１）〜（Ａ−３）中、Ｒ^１は水素原子又は炭素数１〜６の炭化水素基を表しているが、「炭化水素基」とは、直鎖状の飽和炭化水素基に限られず、炭素−炭素不飽和結合、分岐構造、環状構造のそれぞれを有していてもよいことを意味する。
Ｒ^１が炭化水素基である場合の炭素数は、好ましくは４以下、より好ましくは３以下、さらに好ましくは２以下である。
Ｒ^１の炭化水素基としては、メチル基（−ＣＨ_３）、エチル基（−Ｃ_２Ｈ_５）、ｎ−プ
ロピル基（−^ｎＣ_３Ｈ_７）、ｉ−プロピル基（−^ｉＣ_３Ｈ_７）、ｎ−ブチル基（−^ｎＣ_４Ｈ_９）、ｔ−ブチル基（−^ｔＣ_４Ｈ_９）、フェニル基（−Ｃ_６Ｈ_５）等が挙げられる。
Ｒ^１としては、水素原子（−Ｈ）、メチル基（−ＣＨ_３）が好ましく、水素原子（−Ｈ）が特に好ましい。

式（Ａ−１）〜（Ａ−３）中、Ｒ^２は単結合又は炭素数１〜２０の２価の炭化水素基を表しているが、「単結合」とは、ピペリジン構造やピロリジン構造がカルボニル基に直接結合していることを意味し、「２価の炭化水素基」とは、２つの結合部位を有する炭化水素基であることを意味する。また、ピペリジン構造やピロリジン構造とＲ^２の結合位置は、特に限定されないことを意味する。
Ｒ^２が炭化水素基である場合の炭素数は、好ましくは１２以下、より好ましくは８以下、さらに好ましくは６以下である。
Ｒ^２の炭化水素基としては、メチレン基（−ＣＨ_２−）、エチレン基（−Ｃ_２Ｈ_４−）、ｎ−プロピレン基（−Ｃ_３Ｈ_６−）、ｉ−プロピレン基（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−）、ｎ−ブチレン基（−Ｃ_４Ｈ_８−）、ｎ−ペンチレン基（−Ｃ_５Ｈ_１０−）、ｎ−へキシレン基（−Ｃ_６Ｈ_１２−）等が挙げられる。
Ｒ^２としては、単結合、メチレン基（−ＣＨ_２−）、エチレン基（−Ｃ_２Ｈ_４−）が好ましく、単結合が特に好ましい。

式（Ａ−１）〜（Ａ−３）中、Ｒ^３は炭素数１〜２０の２価の炭化水素基を表しているが、「２価の炭化水素基」は、Ｒ^２の場合と同義である。
Ｒ^３の炭化水素基の炭素数は、好ましくは１２以下、より好ましくは８以下、さらに好ましくは６以下である。
Ｒ^３の炭化水素基としては、メチレン基（−ＣＨ_２−）、メチルメチン基（−ＣＨ（ＣＨ_３）−）、エチレン基（−Ｃ_２Ｈ_４−）、ｎ−プロピレン基（−Ｃ_３Ｈ_６−）、ｉ−プロピレン基（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−）、ｎ−ブチレン基（−Ｃ_４Ｈ_８−）、ｎ−ペンチレン基（−Ｃ_５Ｈ_１０−）、ｎ−へキシレン基（−Ｃ_６Ｈ_１２−）、シクロへキシレン基（−Ｃ_６Ｈ_１０−）、フェニレン基（−Ｃ_６Ｈ_４−）等が挙げられる。
Ｒ^３としては、メチレン基（−ＣＨ_２−）、メチルメチン基（−ＣＨ（ＣＨ_３）−）、シクロへキシレン基（−Ｃ_６Ｈ_１０−）、フェニレン基（−Ｃ_６Ｈ_４−）が好ましく、メチレン基（−ＣＨ_２−）、メチルメチン基（−ＣＨ（ＣＨ_３）−）が特に好ましい。

式（Ｉ）及び（ＩＩ）中、Ａ^１、Ａ^２及びＡ^３はそれぞれ独立して式（Ａ−１）〜（Ａ−３）の何れかで表されるアミノ酸構造を表しているが、これらのアミノ酸構造はアミド結合によって連結しているものとする。従って、式（Ａ−１）〜（Ａ−３）中の波線は、アミノ基の先がカルボニル基と結合していることを、カルボニル基の先がアミノ基と結合していることを表しているものとする。また、アミノ酸構造はそれぞれＤ体、Ｌ体の何れであってもよいものとする。
式（Ａ−１）で表されるアミノ酸構造としては、下記式（Ａ−１−１）〜（Ａ−１−６）の何れかで表されるものが挙げられる。なお、式（Ａ−１−４）で表されるアミノ酸構造はニペコチン酸構造であり、式（Ａ−１−１）で表される構造はイソニペコチン酸構造である。

式（Ａ−２）で表されるアミノ酸構造としては、下記式（Ａ−２−１）〜（Ａ−２−２０）の何れかで表されるものが挙げられる。なお、式（Ａ−２−１）で表されるアミノ酸構造はグリシン（Ｇｌｙ）構造であり、式（Ａ−２−３）で表されるアミノ酸構造はアラニン（Ａｌａ）構造であり、式（Ａ−２−５）で表されるアミノ酸構造はバリン（Ｖａｌ）構造であり、式（Ａ−２−７）で表されるアミノ酸構造はロイシン（Ｌｅｕ）構造であり、式（Ａ−２−９）で表されるアミノ酸構造はイソロイシン（Ｉｌｅ）構造であり、式（Ａ−２−１１）で表されるアミノ酸構造はフェニルアラニン（Ｐｈｅ）構造である。

式（Ａ−３）で表されるアミノ酸構造としては、下記式（Ａ−３−１）〜（Ａ−３−６）の何れかで表されるものが挙げられる。なお、式（Ａ−３−１）で表されるアミノ酸構造はプロリン（Ｐｒｏ）構造である。

式（Ｉ）及び（ＩＩ）中、Ａｒは窒素原子、酸素原子、及びハロゲン原子からなる群より選択される少なくとも１種の原子を含んでいてもよい炭素数４〜２０の芳香族炭化水素基を表しているが、「窒素原子、酸素原子、及びハロゲン原子からなる群より選択される少なくとも１種の原子を含んでいてもよい」とは、アミノ基（−ＮＨ_２）、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、フルオロ基（−Ｆ）、クロロ基（−Ｃｌ）等の窒素原子、酸素原子、又はハロゲン原子を含む官能基を含んでいてもよいことを意味するほか、イミノ基（−ＮＨ−）、エーテル基（−Ｏ−）等の窒素原子、酸素原子、又はハロゲン原子を含む連結基を炭素骨格の内部又は末端に含んでいてもよいことを意味する。また、「芳香族炭化水素基」とは、フェニル基のような単環の芳香族炭化水素基に限られず、ナフチル基のような多環の芳香族炭化水素基、ピリジル基のような複素環の芳香族炭化水素基が含まれることを意味する。
Ａｒの炭化水素基の炭素数は、好ましくは６以上であり、好ましくは１４以下、さらに好ましくは１２以下である。
Ａｒに含まれる官能基としては、アミノ基（−ＮＨ_２）、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、メトキシ基（−ＯＣＨ_３）、フルオロ基（−Ｆ）、クロロ基（−Ｃｌ）等が挙げられる。
Ａｒの芳香族炭化水素基としては、下記式で表されるものが挙げられる。

本発明の化合物等としては、下記式で表されるものが挙げられる。

本発明の化合物等の製造方法は、特に限定されず、公知のペプチド固相合成法、有機合成法等を適宜組み合わせて製造することができるが、下記式で表される合成経路を利用することが好ましい。なお、下記式で表される合成経路は、Doi, T. et al. Chem. Asian J. 6, 180, 2011.に記載されており、詳細については当該文献を参照することができる。

上記式で表される合成経路は、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法であり、リンカーとしてトリチルアルコール構造を有する固相有機合成担体を利用している。トリチルアルコール構造を塩化アセチル等により塩素化し、まずＡ^２となるアミノ酸を担体に固定化する。縮合剤等を用いてＣ末端にアミノ酸を次々導入していき、最後にプロリン構造を有する３，７−ジヒドロキシ−２，５，８，８−テトラメチルノナン酸（Ｄｔｅｎａ）を縮合して、担体から切り離し、マクロラクトン化（環化）して、一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物を得るのである。
また、下記式で表される合成経路のように、まずＡ^３となるアミノ酸を担体に固定化することによって、一般式（ＩＩ）で表される化合物を得ることもできる。

なお、固相有機合成担体は、リンカーとしてトリチルアルコール構造を有するものに限られず、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３等のアミノ酸構造を導入することができるものであれば、何れの固相有機合成担体であってもよい。
また、ペプチド合成に用いる縮合剤は、カルボジイミド系、イミダゾール系、トリアジン系、ホスホニウム系、ウロニウム系等の何れであってもよく、さらにアミノ基の保護基は、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）等の何れであってもよい。

前述のように、本発明の化合物の塩を形成するためのイオンの種類は特に限定されないが、薬理学的に許容される塩であることが好ましく、具体的には無機酸付加塩（例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等）、有機カルボン酸・スルホン酸付加塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等）、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム塩、カルシウム塩等）等
が挙げられる。

本発明の化合物等には、式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される構造から生じうる、光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体や該異性体混合物が含まれる。また、本発明の化合物等には結晶多形が存在することもありうるが、いずれの結晶形または結晶形混合物であってもよい。更に、本発明の化合物等は、無水物、水和物、溶媒和物等であってもよい。

＜医薬組成物＞
本発明の化合物等が医薬品として活用できることを前述したが、本発明の化合物等、即ち一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその塩を含む医薬組成物も本発明の一態様（以下、「本発明の医薬組成物」と略す場合がある）である。
以下、本発明の医薬組成物について詳細に説明する。

本発明の医薬組成物は、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその塩を含むものであれば、その他については特に限定されないが、通常、薬理学的に許容される担体等と混合して製剤化される。
本発明の医薬組成物における一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその塩の含有量（２種類以上の場合は総含有量）は、通常０．００１質量％以上、好ましくは０．０１質量％以上であり、通常１０質量％以下、好ましくは１質量％以下である。

本発明の医薬組成物に含まれる薬理学的に許容される担体としては、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の固形製剤に利用される担体、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等の液状製剤に利用される担体、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物が挙げられる。
賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤（ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等）が挙げられる。
等張化剤としては、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、パラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。

本発明の医薬組成物の剤形としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等が挙げられ、公知の方法に基づいて製剤化できる。

投与対象は、哺乳動物であることが好ましく、ヒトであることがさらに好ましい。一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその塩の投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法などにより異なり特に制限されないが、一般的に、患者（体重６０ｋｇとして）に対して、一日につき約０.１〜１００ｍｇ、好ましくは約１．０〜５０ｍｇ、より好ましくは約１．０〜２０ｍｇである。投与回数や投与間隔も投与対象の症状等に応じて適宜設定できる。

本発明の医薬組成物が対象とする疾病としては、悪性腫瘍（がん）等が挙げられる。即ち、本発明の医薬組成物は、抗がん剤等として利用することが挙げられる。
適用対象となるがんの種類は特に制限されないが、肺がん、悪性リンパ腫(例えば、細網肉腫、リンパ肉腫、ホジキン病等)、消化器がん（例えば、胃がん、胆のう・胆管がん、膵臓がん、肝がん、結腸がん、直腸がん等）、乳がん、卵巣がん、骨軟部肉腫(例えば、骨肉腫等)、膀胱がん、白血病（例えば、慢性骨髄性白血病の急性転化を含む急性白血病等）、腎臓がん、および前立腺がん等が例示される。

以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。従って、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。

＜実施例１〜９、１７：一般式（Ｉ）で表される環状デプシペプチド化合物の製造＞
（１）ミモトープス社製のＳｙｎＰｈａｓｅＰＳＴｒｉｔｙｌＡｌｃｏｈｏｌｌｉｎｋｅｒ（３５ｍｏｌ／ランタン）に対し１０％塩化アセチルのジクロロメタン溶液（１ｍＬ／ランタン）を室温で４時間作用させた。
（２）ランタンを乾燥ジクロロメタン（１ｍＬ／ランタン）で５回洗浄し、ジイソプロピルエチルアミン（０．０３５ｍＬ／ランタン）と表１〜３のＡ^２の欄に記載のアミノ酸誘導体（０．１０ｍｍｏｌ／ランタン）を室温で作用させた。
（３）１２時間後ランタンをジクロロメタン（１ｍＬ／ランタン）で３分間振盪しながら洗浄を５回行った。続いて２０％ピペリジンのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液（１ｍＬ／ランタン）を室温で３０分作用させることでＦｍｏｃ基を脱保護した。
（４）ランタンを（ＤＭＦ）溶液（１ｍＬ／ランタン）で３分間の洗浄を５回行った。
（５）得られた固相担持アミンに対して、表１〜３のＦｍｏｃＮＲ_１ＣＨ（ＣＨ_２Ａｒ）ＣＯＯＨの欄に記載のアミノ酸誘導体（０．１０ｍｍｏｌ／ランタン）、ジイソプロピルアルボジイミド（０．０１６ｍＬ／ランタン）、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（２０ｍｇ／ランタン）をＤＭＦ（１ｍＬ／ランタン）溶媒中室温で１２時間作用させた。
（６）ランタンをＤＭＦ（３分間×５回）、ジクロロメタン（３分間×３回）、ＴＨＦ−Ｈ_２Ｏ（３：１）（３分間×３回）、メタノール（３分間×３回）、およびジクロロメタン（３分間×３回）で洗浄し、真空乾燥した。
（７）２０％ピペリジンのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液（１ｍＬ／ランタン）を室温で３０分作用させることでＦｍｏｃ基を脱保護した。
（８）ランタンをＤＭＦ（１ｍＬ／ランタン）で３分間の洗浄を５回行った。
（９）固相担持の遊離アミノ基に対して、表１〜３のＡ^１の欄に記載のアミノ酸誘導体（
０．１０ｍｍｏｌ／ランタン）、ジイソプロピルアルボジイミド（０．０１６ｍＬ／ランタン）、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（２０ｍｇ／ランタン）をＤＭＦ（１ｍＬ／ランタン）溶媒中室温で１２時間作用させた。
（１０）ランタンをＤＭＦ（３分間×５回）、ジクロロメタン（３分間×３回）、ＴＨＦ−Ｈ_２Ｏ（３：１）（３分間×３回）、メタノール（３分間×３回）、およびジクロロメタン（３分間×３回）で洗浄し、真空乾燥した。
（１１）２０％ピペリジンのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液（１ｍＬ／ランタン）を室温で３０分作用させることでＦｍｏｃ基を脱保護した。
（１２）ランタンをＤＭＦ（１ｍＬ／ランタン）で３分間の洗浄を５回行った。
（１３）固相担持の遊離アミノ基に対して、ＦｍｏｃＰｒｏ−Ｄｔｅｎａ（０．０７０ｍｍｏｌ／ランタン）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４４ｍＬ／ランタン）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）（４３ｍｇ／ランタン）をＤＭＦ（１ｍＬ／ランタン）溶媒中室温で２４時間作用させた。
（１４）ランタンをＤＭＦ（３分間×５回）、ジクロロメタン（３分間×３回）、ＴＨＦ−Ｈ_２Ｏ（３：１）（３分間×３回）、メタノール（３分間×３回）、およびジクロロメタン（３分間×３回）で洗浄し、真空乾燥した。
（１５）２０％ピペリジンのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液（１ｍＬ／ランタン）を室温で３０分作用させることでＦｍｏｃ基を脱保護した。
（１６）ランタンをＤＭＦ（１ｍＬ／ランタン）で３分間の洗浄を５回行った。
（１７）ランタンを３０％ヘキサフルオロイソプロピルアルコールのジクロロメタン溶液で３０分間処理し、得られた溶液を濃縮し、環化前駆体の粗生成物を得た。
（１８）環化前駆体の粗生成物を精製することなく、ジクロロメタンで希釈して１ｍＭとした後、ジイソプロピルエチルアミン（９等量）およびＨＡＴＵ（３等量）を０℃で加え、室温で１８時間撹拌した。
（１９）反応溶液に０℃で水を加えた後、ジクロロメタン溶媒で抽出した。
（２０）抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥してろ過し、ろ液を減圧下濃縮して粗生成物を得た。
（２１）逆相高速液体クロマトグラフで分離、精製して一般式（Ｉ）で表される環状デプシペプチド化合物を総収率８〜３３％で得た。

＜実施例１０〜１６、１８〜２７：一般式（ＩＩ）で表される環状デプシペプチド化合物の製造＞
表１〜３のＡ^３の欄に記載のアミノ酸誘導体、Ａ^２の欄に記載のアミノ酸誘導体、ＦｍｏｃＮＲ_１ＣＨ（ＣＨ_２Ａｒ）ＣＯＯＨの欄に記載のアミノ酸誘導体、Ａ^１の欄に記載のアミノ酸誘導体、ＦｍｏｃＰｒｏ−Ｄｔｅｎａの順で縮合した以外、上記実施例の同様の方法により粗生成物を得た。同様に逆相高速液体クロマトグラフで分離、精製して一般式（ＩＩ）で表される環状デプシペプチド化合物を総収率１６〜４４％で得た。
なお、実施例１〜２７で得られた一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される環状デプシペプチド化合物の^１ＨＮＭＲ、質量分析等の結果を以下に示す。

（実施例１(#56)）

A¹: A-2-19, R¹: H, Ar: 4-(MeO)C₆H₄, A²: A-2-19
¹H NMR (600 MHz, CD₃CN) δ7.41 (m, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.60-7.30 (m, 8 H), 7.36
(m, 1 H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 4.88 (dd, J = 10.5, 2.2 Hz, 1 H), 4.71 (br, 1 H), 4.42 (dd, J = 15.1, 6.4 Hz, 1 H), 4.41 (dd, J
= 15.1, 6.4 Hz, 1 H), 4.37 (dd, J = 8.3, 6.2 Hz, 1 H), 4.34 (dd, J = 15.2, 6.0 Hz, 1 H), 4.28 (dd, J = 15.4, 5.7 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.67 (br, 1 H), 3.59 (ddd, J = 10.6, 5.6, 2.8 Hz, 1H), 3.45 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 3.21 (dd, J = 13.9, 5.5 Hz, 1 H), 3.00 (dd, J = 14.2, 9.4 Hz, 1 H), 2.30 (dq, J = 7.1, 5.6 Hz, 1
H), 2.28 (m, 1 H), 1.98 (m, 1 H), 1.94 (ddqdd, J = 11.1, 8.3, 6.6, 3.2, 3.0 Hz,
1 H), 1.80 (m, 2 H), 1.61 (ddd, J = 13.9, 10.3, 3.2 Hz, 1 H), 1.56 (ddd, J = 14.7, 8.3, 2.3 Hz, 1 H), 1.49 (ddd, J = 13.5, 10.6, 3.0 Hz, 1 H), 1.16 (ddd, J = 13.4, 11.1, 2.8 Hz, 1 H), 1.07 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.88 (s, 9 H); HRESIMS calcd for C₄₄H₅₆N₄O₈[M+H]⁺ 769.4171, found 769.4144.

（実施例２(#57)）

A¹: A-2-19, R¹: H, Ar: 4-(MeO)C₆H₄, A²: A-2-17(trans)
¹H NMR (600 MHz, CD₃CN) δ7.80 (m, 1 H), 7.77 (m, 1 H), 7.60 (dd, J = 6.1, 3.5 Hz, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 2 H),
6.83 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.73 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1 H), 4.72 (dd, J = 14.3, 8.1 Hz, 1 H), 4.64 (ddd, J = 10.0, 8.3, 5.7 Hz, 1 H), 4.49 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4, 1 H), 3.99 (dd, J = 14.9, 4.1 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.66 (dddd, J = 9.1, 6.2, 4.6, 3.1 Hz, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 3.41 (br, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 3.21 (dd, J = 14.5, 5.9 Hz, 1 H), 3.02 (dd, J = 14.1, 9.5 Hz, 1 H), 2.46 (dq, J = 7.0, 4.6 Hz, 1 H), 2.31 (m, 1 H), 2.26 (m, 1 H),
2.17 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.80 (m, 1 H), 1.70 (m, 1 H), 1.69 (m, 1 H), 1.67
(m, 1 H), 1.61 (ddd, J = 10.2, 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 1.54 (m, 1 H), 1.46 (ddqdd, J
= 8.8, 8.4, 6.8, 5.6, 4.7 Hz, 1 H), 1.38 (ddd, J = 13.8, 9.1, 4.7 Hz, 1 H), 1.29 (ddd, J = 14.0, 9.1, 5.6 Hz, 1 H), 1.23 (m, 1 H), 1.21 (ddd, J = 12.0, 8.8, 3.1 Hz, 1 H), 1.20 (m, 1 H), 1.08 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.05 (m, 1 H), 0.95 (m, 1 H), 0.88 (s, 9 H), 0.73 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); HRESIMS calcd for C₄₃H₆₀N₄O₈ [M+Na]⁺783.4303, found 783.4281.

（実施例３(#58)）

A¹: A-2-19, R¹: H, Ar: 4-(MeO)C₆H₄, A²: A-2-17(cis)
¹H NMR (600 MHz, CD₃CN) δ 7.77 (m, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.48 (m,
1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.21 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.96 (m, 1 H), 6.83 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 4.82 (dd, J = 10.8, 1.8 Hz, 1 H), 4.65 (ddd, J = 9.6, 8.1, 5.3 Hz, 1 H), 4.41 (dd, J = 15.5, 5.9 Hz, 1 H), 4.39 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz, 1 H), 4.34 (dd, J = 15.4, 4.1 Hz, 1 H), 3.97 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.67 (dddd, J = 10.2, 3.7, 6.9, 7.3 Hz, 1 H), 3.61 (m, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 3.41 (br, 1 H), 3.19 (dd, J = 14.2, 5.3 Hz, 1 H), 2.99 (dd, J = 14.2, 9.7 Hz, 1 H), 2.52 (dddd, J = 10.6, 10.6, 5.2, 5.2 Hz, 1 H), 2.28 (dq, J = 6.9, 6.9 Hz, 1 H), 2.20 (m, 1
H), 1.99 (m, 1 H), 1.94 (m, 1 H), 1.86 (m, 1 H), 1.83 (ddqdd, 10.5, 9.5, 6.8, 4.1, 2.6 Hz, 1 H), 1.74 (m, 1 H), 1.68 (m, 1 H), 1.62 (m, 1 H), 1.62 (m, 1 H), 1.59 (m, 1 H), 1.59 (m, 1 H), 1.59 (ddd, J = 14.4, 10.9, 2.6 Hz, 1 H), 1.57 (m, 1 H), 1.47 (ddd, J = 14.6, 9.5, 2.2 Hz, 1 H), 1.46 (m, 1 H), 1.45 (ddd, J = 13.9, 10.2, 4.1 Hz, 1 H), 1.13 (ddd, J = 13.9, 10.5, 3.7 Hz, 1 H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.87 (s, 9 H); HRESIMS calcd for C₄₃H₆₀N₄O₈[M+Na]⁺ 783.4303, found 783.4274.

（実施例４(#60)）

A¹: A-2-15, R¹: H, Ar: 4-(MeO)C₆H₄, A²: A-2-19
¹H NMR (600 MHz, CD₃CN) δ7.71 (br, 1 H), 7.46 (br, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.86 (br, 1 H), 6.82 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.81 (br, 1 H), 4.91 (m, 1 H), 4.53 (m, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 4.46 (m, 1 H), 4.20 (dd, J = 15.0, 5.6 Hz, 1 H), 3.95 (br, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.57 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.48 (br, 1 H), 3.12 (dd, J = 13.4, 4.5 Hz, 2 H), 3.05 (m, 1 H), 2.82 (dd, J = 14.2, 9.6 Hz, 2 H), 2.78 (ddd, J = 12.4, 6.5, 5.1 Hz, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 2.10 (dq, J = 6.8, 6.8 Hz, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 2.01 (ddd, J =
14.6, 6.9, 5.6 Hz, 1 H), 1.98 (m, 1 H), 1.97 (m, 1 H), 1.92 (m, 1 H), 1.92 (m, 1 H), 1.69 (m, 1 H), 1.60 (m, 1 H), 1.52 (br, 1 H), 1.49 (m, 1 H), 1.43 (m, 1 H), 1.13 (m, 1 H), 1.00 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.93 (br, 3 H), 0.91 (s, 9 H); HRESIMS calcd for C₄₀H₅₆N₄O₈[M+Na]⁺ 743.3990, found 743.3974.

（実施例５(#61)）

A¹: A-2-15, R¹: H, Ar: 4-(MeO)C₆H₄, A²: A-2-17(trans)
¹H NMR (600 MHz, CD₃CN) δ7.28 (br.d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.84 (m, 1 H), 6.82 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.80 (br, 1 H), 4.81 (dd, J = 10.3,
2.8 Hz, 1 H), 4.54 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 4.43 (ddd, J = 9.2, 9.2, 4.7 Hz,
1 H), 4.15 (br, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.65 (m, 1 H), 3.63 (m, 1 H), 3.39 (m, 1 H), 3.34 (m, 1 H), 3.31 (m, 1 H), 3.12 (dd, J = 14.2, 5.1 Hz, 1 H), 2.92 (m, 1 H), 2.79 (dd, J = 14.2, 9.2 Hz, 1 H), 2.34 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.21 (m, 1 H),
2.14 (m, 1 H), 2.10 (ddd, J = 15.0, 9.8, 5.1 Hz, 1 H), 1.99 (ddd, J = 13.5, 6.5, 5.2 Hz, 1 H), 1.88 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.72 (m, 1 H), 1.72 (m, 1 H), 1.65
(ddqdd, J = 9.3, 7.8, 6.7, 5.1, 3.9 Hz, 1 H), 1.64 (m, 1 H), 1.60 (ddd, J = 14.
0, 7.8, 2.7 Hz, 1 H), 1.59 (m, 1 H), 1.59 (m, 1 H), 1.51 (m, 1 H), 1.49 (ddd, J = 14.2, 10.1, 5.1 Hz, 1 H), 1.42 (m, 1 H), 1.36 (ddd, J = 14.0, 8.8, 3.9 Hz, 1 H), 1.35 (m, 1 H), 1.26 (m, 1 H), 1.19 (m, 1 H), 1.19 (ddd, J = 13.8, 9.3, 3.7 Hz, 1 H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 0.89 (s, 9 H); HRESIMS calcd for C₃₉H₆₀N₄O₈[M+Na]⁺ 735.4303, found 735.4298.

（実施例６(#62)）

A¹: A-2-15, R¹: H, Ar: 4-(MeO)C₆H₄, A²: A-2-17(cis)
¹H NMR (600 MHz, CD₃CN) δ7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.25 (br.d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 6.3, 6.3 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.84 (dd, J = 12.2, 2.8 Hz, 1 H), 4.50 (ddd, J = 9.8, 8.4, 5.0 Hz, 1 H), 4.35 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1 H), 4.17 (d, J = 10.5 Hz,1 H), 4.03 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.60 (m, 1 H), 3.59 (m, 1 H), 3.49 (m, 1 H), 3.13 (dd, J = 14.2, 4.8 Hz, 1 H), 3.12 (m, 1 H), 3.05 (m, 1 H), 2.83 (dd, J = 14.2, 9.5 Hz, 1 H), 2.53
(m, 1 H), 2.23 (m, 1 H), 2.16 (m ,1 H), 2.15 (m, 1 H), 2.04 (ddd, J = 14.7, 9.3, 4.5 Hz, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 1.89 (m, 1 H), 1.87 (ddddd J = 11.0, 10.1, 6.6, 4.4, 3.3 Hz, 1 H), 1.73 (m, 1 H), 1.73 (m, 1 H), 1.69 (m, 1 H), 1.68 (ddd, J = 13.9, 12.4, 3.3 Hz, 1 H), 1.63 (m, 1 H), 1.63 (m, 1 H), 1.60 (m, 1 H), 1.60 (m, 1 H), 1.53 (m, 1 H), 1.46 (m, 1 H), 1.46 (m, 1 H), 1.39 (ddd, J = 14.0, 9.7, 4.4 Hz, 1 H), 1.38 (ddd, J = 13.4 Hz, 11.0, 2.6, 1 H), 1.14 (ddd, J = 13.3, 10.1, 4.3 Hz, 1 H), 1.04 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.88 (s, 9 H); HRESIMS calcd for C₃₉H₆₀N₄O₈[M+Na]⁺ 735.4303, found 735.4297.

（実施例７(#63)）

A¹: A-1-1, R¹: H, Ar: 4-(MeO)C₆H₄, A²: A-2-19
¹H NMR (600 MHz, CD₃CN) δ7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 8.0, 7.5 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.17 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.91 (br. dd, J = 7.7, 4.6 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.94 (dd, J = 12.2, 2.8 Hz, 1 H), 4.50 (m, 1 H), 4.48 (dd, J = 14.1, 7.3 Hz, 1 H), 4.41 (ddd, J = 8.8, 8.4, 6.6 Hz, 1 H), 4.36 (ddd, J = 13.1, 6.4, 3.5 Hz, 1 H), 4.09 (dd, J = 14.1, 5.1 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.68 (d, J = 10.7 Hz, 1
H), 3.65 (ddd, J = 14.2, 7.5, 4.2 Hz, 1 H), 3.59 (dddd, J = 11.6, 10.7, 8.8, 2.8 Hz, 1 H), 3.33 (m, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 3.07 (dd, J = 14.2, 6.3 Hz, 1 H), 2.77
(dd, J = 14.2, 8.8 Hz, 1 H), 2.74 (ddd, J = 14.7, 10.7, 2.7 Hz, 1 H), 2.65 (dq,
J = 8.8, 6.8 Hz, 1 H), 2.49 (ddd, J = 14.1, 11.5, 3.3 Hz, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 2.11 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H), 2.00 (ddqdd, J = 12.0, 11.0, 6.8, 3.2, 3.1 Hz, 1 H), 1.84 (m, 1 H), 1.84 (m, 1 H), 1.76 (ddd, J = 13.9, 12.2, 3.2 Hz, 1 H), 1.48 (ddd, J = 14.0, 11.6, 3.1 Hz, 1 H), 1.42 (ddd, J = 13.9, 11.0, 2.7 Hz, 1 H), 1.41
(m, 1 H), 1.31 (m, 1 H), 1.15 (ddd, J = 14.0, 12.0, 2.8 Hz, 1 H), 0.99 (m, 1 H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 0.91 (s, 9 H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 0.74 (m, 1 H); HRESIMS calcd for C₄₂H₅₈N₄O₈[M+Na]⁺ 769.4147, found 769.4144.

（実施例８(#64)）

A¹: A-1-1, R¹: H, Ar: 4-(MeO)C₆H₄, A²: A-2-17(trans)
¹H NMR (600 MHz, CD₃CN) δ7.17 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.45 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.71 (dd, J = 7.9, 2.4 Hz,
1 H), 4.55 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1 H), 4.48 (m, 1 H), 4.41 (ddd, J = 9.0, 8.2, 6.3 Hz, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 3.86 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.55 (m, 1 H), 3.53 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 3.37 (m, 1 H), 3.10 (dd, J = 14.4, 6.2 Hz, 1 H), 3.07 (m, 1 H), 2.93 (dq, J = 6.9, 6.9 Hz, 1 H), 2.75 (dd, J = 14.4, 9.0 Hz, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 2.29 (m, 1 H), 2.23 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 1.88 (m, 1
H), 1.88 (ddqdd, J = 8.5, 7.9, 6.8. 6.4, 3.4 Hz, 1 H), 1.86 (m, 1 H), 1.86 (m, 1 H), 1.79 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.74 (m, 1 H), 1.74 (m, 1 H), 1.74 (ddd, J =
14.9, 6.4, 2.7 Hz, 1 H), 1.56 (m, 1 H), 1.55 (m, 1 H), 1.46 (m, 1 H), 1.46 (m, 1 H), 1.37 (m, 1 H), 1.37 (ddd, J = 14.3, 8.5, 4.4 Hz, 1 H), 1.25 (ddd, J = 14.9, 7.9, 7.9 Hz, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 1.14 (ddd, J = 14.1, 8.7, 3.4 Hz, 1 H), 1.08
(m, 1 H), 1.07 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.91 (s, 9 H); HRESIMS calcd for C₄₁H₆₂N₄O₈[M+Na]⁺ 761.4460, found 761.4456.

（実施例９(#65)）

A¹: A-1-1, R¹: H, Ar: 4-(MeO)C₆H₄, A²: A-2-17(cis)
¹H NMR (600 MHz, CD₃CN) δ7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.83 (m, 1 H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.79 (dd, J = 11.8, 2.9 Hz, 1 H), 4.55
(dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1 H), 4.45 (ddd, J = 9.2, 8.3, 5.6 Hz, 1 H), 4.38 (m, 1 H), 3.96 (m, 1 H), 3.96 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.72 (m, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 3.54 (m, 1 H), 3.29 (m, 1 H), 3.13 (dd, J = 14.3, 5.5 Hz, 1 H), 3.11 (m, 1 H), 2.77 (dd, J = 14.3, 9.2 Hz, 1 H), 2.70 (dq, J = 6.8, 6.8 Hz, 1 H), 2.68 (m, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 2.40 (m, 1 H), 2.18 (m, 1 H), 2.07 (m, 1 H), 1.93 (m, 1 H), 1.81 (m, 1 H), 1.80 (ddqdd, J = 10.8, 10.4, 6.8, 3.5, 3.3 Hz, 1 H), 1.76 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.68 (m, 1 H), 1.68 (m, 1 H), 1.65 (ddd, J = 14.2, 11.9, 3.5 Hz, 1 H), 1.60 (m, 1 H), 1.58 (m, 1 H), 1.54 (m, 1 H), 1.50 (m, 1 H), 1.49 (m, 1 H), 1.44 (m, 1 H), 1.41 (ddd, J = 14.2, 10.8, 2.9 Hz, 1 H), 1.35 (m, 1 H), 1.28 (ddd, J = 13.9, 10.4, 3.3 Hz, 1 H), 1.19 (ddd, J = 13.8, 10.4, 2.7 Hz, 1 H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.88 (s, 9 H); HRESIMS calcd for C₄₁H₆₂N₄O₈[M+Na]⁺ 761.4460, found 761.4445.

（実施例１０(#55)）

A¹: A-2-19, R¹: H, Ar: 4-(MeO)C₆H₄, A²: A-2-4, A³: A-2-10
¹H NMR (600 MHz, CD₃CN) δ7.64 (m, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.28 (br, 1 H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.59
(br, 1 H), 5.06 (br, 1 H), 4.98 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.92 (dd, J = 12.6, 2.2 Hz, 1 H), 4.85 (dd, J = 14.6, 8.6 Hz, 1 H), 4.27 (br, 1 H), 3.90 (dd, J = 14.6, 4.0 Hz, 1 H), 3.78 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.39 (br, 1 H), 3.10 (br, 1 H), 2.98
(br, 1 H), 2.94 (br, 3 H), 2.73 (br, 3 H), 2.06 (ddqdd, J = 11.7, 10.8, 6.9, 4.
0, 2.2 Hz, 1 H), 1.84 (dq, J = 10.0, 7.4 Hz, 1 H), 1.76 (m, 1 H), 1.74 (ddd, J =
14.4, 12.2, 2.2 Hz, 1 H), 1.52 (ddd, J = 14.0, 11.8, 4.0 Hz, 1 H), 1.31 (ddd, J
= 14.0, 11.7, 2.5 Hz, 1 H), 1.07 (ddd, J = 14.4, 10.8, 2.6 Hz, 1 H), 1.07 (d, J
= 6.8 Hz, 3 H), 0.99 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 0.86 (s, 9 H), 0.74 (br, 3 H), 0.59 (br, 1 H), 0.53 (br, 1 H), 0.15 (m, 3 H); HRESIMS calcd for C₄₇H₆₉N₅O₉ [M+Na]⁺870.4987, found 870.4952.

（実施例１１(#66)）

A¹: A-2-15, R¹: H, Ar: 4-(MeO)C₆H₄, A²: A-2-4, A³: A-2-10
¹H NMR (600 MHz, CD₃CN) δ7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.83 (m, 1 H), 6.83 (d, J =
8.9 Hz, 2 H), 6.39 (m, 1 H), 5.24 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 5.01 (m, 1 H), 4.89 (dd, J = 12.5, 2.1 Hz, 1 H), 4.43 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.11 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz,
1 H), 3.99 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.62 (m, 1 H), 3.58 (dddd, J = 11.2, 8.2, 6.8, 3.1 Hz, 1 H), 3.36 (m, 1 H), 3.36 (m, 1 H), 2.94 (m, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 2.81 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 2.65 (s, 3 H), 2.30 (m, 1 H), 2.10 (m, 1 H), 2.09 (ddqdd, J = 12.1, 11.4, 7.1, 3.6, 3.2 Hz, 1 H), 2.04 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H), 1.88
(dq, J = 10.1, 7.1 Hz, 1 H), 1.87 (m, 1 H), 1.80 (m, 1 H), 1.78 (m, 1 H), 1.72 (ddd, J = 14.3, 12.1, 3.2 Hz, 1 H), 1.71 (m, 1 H), 1.54 (m, 1 H), 1.45 (ddd, J =
14.1, 11.2, 3.6 Hz, 1 H), 1.41 (m, 1 H), 1.33 (ddd, J = 14.1, 12.1, 2.1 Hz, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 1.13 (ddd, J = 14.4, 11.4, 3.1 Hz, 1 H), 1.05 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.99 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.93 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.92 (d, J = 7.1 Hz,
3 H), 0.87 (m, 3 H), 0.86 (s, 9 H) HRESIMS calcd for C₄₃H₆₉N₅O₉[M+Na]⁺ 822.4987, found 822.4987.

（実施例１２(#67)）

#67 (II) A¹: A-1-1, R¹: H, Ar: 4-(MeO)C₆H₄, A²: A-2-4, A³: A-2-10
¹H NMR (600 MHz, CD₃CN) δ7.10 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.97 (m, 1 H), 6.82 (d, J =
8.9 Hz, 2 H), 5.15 (ddd, J = 10.2, 9.0, 5.6 Hz, 1 H), 4.96 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 4.82 (q, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.76 (dd, J = 8.9, 4.2 Hz, 1 H), 4.39 (m, 1 H), 4.16 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1 H), 3.93 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.59
(m, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.08 (m, 1 H), 2.99 (m, 1 H), 2.82 (m, 1 H), 2.80 (s, 3 H), 2.80 (m, 1 H), 2.67 (m, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 2.49 (m, 1 H), 2.26 (m, 1 H),
1.95 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 1.87 (m, 1 H), 1.83 (m, 1 H), 1.80 (ddqdd, J = 10.2, 6.8, 6.6, 5.7, 3.1 Hz, 1 H), 1.62 (m, 1 H), 1.62 (m, 1 H), 1.61 (ddd, J = 14.5, 8.8, 5.7 Hz, 1 H), 1.54 (m, 1 H), 1.53 (ddd, J = 14.4, 6.8, 4.2 Hz, 1 H), 1.37 (m, 1 H), 1.35 (ddd, J =14.2, 9.1, 3.1 Hz, 1 H), 1.31 (m, 1 H), 1.23 (ddd, J = 14.2, 10.2, 2.7 Hz, 1 H), 1.02 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.02 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.91 (d, J = 6.6, Hz 3 H), 0.88 (s, 9 H), 0.88 (m, 1 H), 0.84 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 3 H), 0.67 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); HRESIMS calcd for C₄₅H₇₁N₅O₉[M+Na]⁺ 848.5144, found 848.5144.

（実施例１３(#68)）

A¹: A-2-20, R¹: H, Ar: 4-(MeO)C₆H₄, A²: A-2-4, A³: A-2-10
¹H NMR (600 MHz, CD₃CN) δ7.32 (m, 1 H), 7.27 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 6.86 (d, J =
9.1 Hz, 2 H), 5.74 (d, J = 14.3 Hz, 1 H), 5.04 (m, 1 H), 4.97 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.89 (dd, J =12.4, 2.1 Hz, 1 H), 4.13 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.12 (m, 1 H),
4.06 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1 H), 3.90 (dddd, J = 11.3, 10.3, 7.4, 3.3 Hz, 1 H),
3.75 (s, 3 H), 3.53 (m, 1 H), 3.39 (m, 1 H), 3.38 (d, J = 14.3 Hz, 1 H), 3.08 (m, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 2.77 (s, 3 H), 2.74 (s, 3 H), 2.46 (dq, J
= 10.3, 7.0 Hz, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.13 (ddqdd, J = 12.1, 11.3, 6.8, 3.7, 2.7
Hz, 1 H), 1.99 (m, 1 H), 1.84 (m, 1 H), 1.74 (m, 1 H), 1.72 (m, 1 H), 1.72 (ddd, J = 14.7, 12.1, 2.7 Hz, 1 H), 1.57 (ddd, J = 14.7, 11.8, 3.7 Hz, 1 H), 1.33 (ddd, J = 14.0, 12.1, 2.3 Hz, 1 H), 1.14 (ddd, J = 14.3, 11.3, 3.3 Hz, 1 H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.86
(s, 9 H), 0.72 (m, 3 H), 0.62 (m, 1 H), 0.60 (m, 1 H), 0.13 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 3 H); HRESIMS calcd for C₄₈H₇₁N₅O₉[M+Na]⁺ 884.5144, found 884.5119.

（実施例１４(#69)）

A¹: A-2-16, R¹: H, Ar: 4-(MeO)C₆H₄, A²: A-2-4, A³: A-2-10
¹H NMR (600 MHz, CD₃CN) δ7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.81 (m, 1 H), 5.27 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 4.99 (m, 1 H), 4.87 (dd, J = 12.5, 2.0 Hz, 1 H), 4.10 (dd, J = 9.3, 7.0 Hz, 1 H), 4.03 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.66 (m, 1 H), 3.61 (m, 1 H), 3.36 (m, 1 H), 3.01 (s, 3 H), 2.94 (m, 1
H), 2.92 (s, 3 H), 2.78 (m, 1 H), 2.66 (s, 3 H), 2.58 (dq, J = 9.4, 6.8 Hz, 1 H), 2.43 (m, 1 H), 2.29 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.09 (m, 1 H), 2.04 (m, 1 H), 2.04 (ddqdd, J = 11.5, 11.0, 6.8, 2.9, 2.5 Hz, 1 H), 1.92 (m, 1 H), 1.87 (m, 1 H),
1.78 (m, 1 H), 1.74 (m, 1 H), 1.66 (ddd, J = 14.1, 12.3, 2.5 Hz, 1 H), 1.56 (m,
1 H), 1.48 (ddd, J = 13.8, 11.0, 2.9 Hz, 1 H), 1.35 (m, 1 H), 1.35 (ddd, J = 14.9, 11.5, 2.2 Hz, 1 H), 1.17 (ddd, J = 14.8, 11.0, 2.9 Hz, 1 H), 1.16 (m, 1 H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3 H),
0.88 (m, 3 H), 0.88 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.86 (s, 9 H); HRESIMS calcd for C₄₄H₇₁N₅O₉ [M+Na]⁺836.5144, found 836.5119.

（実施例１５(#70)）

A¹: A-2-14, R¹: H, Ar: 4-(MeO)C₆H₄, A²: A-2-4, A³: A-2-10
¹H NMR (600 MHz, CD₃CN) δ7.08 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.86 (m, 1 H), 6.80 (d, J =
8.9 Hz, 2 H), 5.25 (dd, J = 9.4, 7.3 Hz, 1 H), 4.85 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 4.79
(dd, J =11.9, 3.1 Hz, 1 H), 4.75 (q, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.13 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1 H), 4.01 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.73 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.59 (m, 1 H), 2.88 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 2.70 (m, 1 H), 2.63 (m, 1 H), 2.58 (dq, J = 9.1, 7.0 Hz, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.31 (m, 1 H), 2.31 (m, 1 H), 2.26 (m, 1 H), 1.96 (ddqdd, J = 12.4, 10.6, 6.7, 3.3, 3.1 Hz, 1 H), 1.95 (m, 1 H),
1.94 (m, 1 H), 1.86 (m, 1 H), 1.80 (m, 1 H), 1.73 (ddd, J = 14.2, 12.4, 3.2 Hz, 1 H), 1.47 (ddd, J = 13.7, 10.6, 3.1 Hz, 1 H), 1.36 (ddd, J = 14.2, 11.5, 3.1 Hz, 1 H), 1.30 (m, 1 H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.07 (ddd, J = 14.3, 11.3, 3.3
Hz, 1 H), 1.01 (m, 1 H) 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 0.89 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.86 (s, 9 H), 0.85 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 3 H), 0.39 (d, J = 6.7 Hz, 3 H); HRESIMS calcd for C₄₃H₆₉N₅O₉[M+Na]⁺ 822.4987, found 822.4964.

（実施例１６(#71)）

A¹: A-2-13, R¹: H, Ar: 4-(MeO)C₆H₄, A²: A-2-4, A³: A-2-10
¹H NMR (600 MHz, CD₃CN) δ7.79 (m, 1 H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.89 (br, 1 H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 5.27 (ddd, J = 9.5, 9.5, 5.8 Hz, 1 H), 4.89 (d, J
= 11.4 Hz, 1 H), 4.84 (dd, J = 12.3, 3.1 Hz, 1 H), 4.82 (q, J = 6.7 Hz, 1 H), 4.31 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 4.22 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 1 H), 4.04 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.60 (m, 1 H), 3.54 (m, 1 H), 3.53 (dddd, J = 11.6, 11.2, 9.3, 2.8 Hz,
1 H), 3.19 (m, 1 H), 2.97 (dd, J = 12.7, 9.5 Hz, 1 H), 2.84 (s, 3 H), 2.78 (dd,
J = 12.7, 5.8 Hz, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 2.30 (m, 1 H), 2.30 (m, 1 H), 2.21 (m, 1
H), 2.13 (dq, J = 9.3, 7.2 Hz, 1 H), 1.96 (ddqdd, J = 11.6, 11.1, 6.7, 3.6, 3.4
Hz, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 1.90 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.83 (m, 1 H), 1.76 (ddd, J = 14.6, 12.4, 3.4 Hz, 1 H), 1.47 (ddd, J = 14.6, 11.6, 2.8 Hz, 1 H), 1.35 (ddd, J = 14.6, 11.1, 3.0 Hz, 1 H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.06 (ddd, J = 14.6, 11.6, 3.6 Hz, 1 H), 0.94 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 1.10-0.90 (m, 2 H), 0.87 (s, 9 H), 0.81 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 3 H), 0.59 (d, J = 6.7
Hz, 3 H); HRESIMS calcd for C₄₂H₆₇N₅O₉[M+Na]⁺ 808.4831, found 808.4814.

（実施例１７(#72)）

A¹: A-1-1, R¹: H, Ar: 4-(MeO)C₆H₄, A²: A-2-20
¹H NMR (600 MHz, CD₃CN) δ7.38 (m, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.10 (d, J = 8.7, 2 H), 7.07 (m, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.58 (d, J = 10.7 Hz, 1
H), 5.00 (ddd, J = 10.7, 8.7, 5.7 Hz, 1 H), 4.97 (d, J = 17.9 Hz, 1 H), 4.94 (dd, J = 12.3, 2.2 Hz, 1 H), 4.43 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 4.14 (d, J = 17.6 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.49 (m, 1 H), 3.48 (dddd, J = 11.6, 10.6,
9.1 Hz, 1 H), 3.42 (d, J = 10.6 Hz, 1 H), 3.41 (m, 1 H), 3.26 (m, 1 H), 3.08 (dd, J = 14.1, 5.5 Hz, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.73 (dd, J = 13.9, 9.3 Hz, 1 H), 2.52
(m, 1 H), 2.48 (dq, J = 9.1, 6.8 Hz, 1 H), 2.40 (m, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 1.94 (ddqdd, J = 11.4, 10.7, 6.7, 3.9, 3.0 Hz, 1 H), 1.92 (m, 1 H), 1.91 (m, 1 H), 1.83 (m, 1 H), 1.82 (m, 1 H), 1.74 (ddd, J = 14.3, 12.3, 3.0 Hz, 1 H), 1.54 (ddd, J
= 13.3, 11.6, 3.9 Hz, 1 H), 1.35 (ddd, J = 14.3, 11.4, 2.5 Hz, 1 H), 1.28 (m, 1
H), 1.10 (ddd, J = 13.3, 10.7, 3.0 Hz, 1 H), 1.08 (m, 1 H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 0.90 (s, 9 H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.52 (m, 1 H), -0.28 (m, 1 H);
HRESIMS calcd for C₄₃H₆₀N₄O₈[M+Na]⁺ 783.4303, found 783.4290.

（実施例１８(#73)）

A¹: A-1-1, R¹: H, Ar: 4-(MeO)C₆H₄, A²: A-2-4, A³: A-2-12
¹H NMR (600 MHz, CD₃CN) δ7.50-6.57 (m, 10 H), 5.80-3.36 (m, 13 H), 3.33-0.02 (m, 45 H); ¹³C NMR (150 MHz, CD₃CN) δ176.1, 175.6, 175.0, 174.7, 172.8, 172.4, 171.8, 171.1, 170.9, 170.7, 169.4, 167.7, 165.6, 159.7, 159.6, 138.5, 131.6, 131.5, 131.4, 131.3, 130.4, 130.1, 129.8, 129.6, 129.6, 129.4, 129.2, 127.9, 127.4, 114.8, 114.7, 114.7, 80.3, 78.2, 72.9, 72.9, 61.1, 60.5, 60.3, 58.0, 56.5, 55.9, 55.9, 55.8, 55.5, 50.4, 48.1, 48.1, 46.4, 46.3, 44.1, 42.9, 42.3, 42.2, 41.9, 41.7, 41.6, 41.5, 39.9, 39.5, 39.0, 38.7, 38.4, 38.2, 37.3, 35.6, 35.5, 34.9, 34.0, 32.3, 32.3, 31.7, 30.2, 29.9, 29.7, 28.9, 27.9, 27.4, 27.2, 27.0, 26.5, 26.4, 26.3, 26.3, 25.9, 25.8, 25.3, 21.7, 20.6, 15.9, 15.7, 14.6, 14.3; HRESIMS calcd for C₄₈H₆₉N₅O₉[M+Na]⁺ 882.4987, found 882.4971.

（実施例１９(#74)）

A¹: A-1-1, R¹: H, Ar: 4-(MeO)C₆H₄, A²: A-2-4, A³: A-2-6
¹H NMR (600 MHz, CD₃CN) δ7.23-7.03 (m, 2 H), 6.92-6.75 (m, 2 H), 5.50-3.42 (m, 13 H), 3.37-0.58 (m, 50 H); ¹³C NMR (150 MHz, CD₃CN) δ174.8, 172.8, 172.2, 172.1, 171.6, 171.0, 164.9, 159.7, 159.6, 132.2, 131.6, 131.5, 131.5, 129.8, 129.7, 126.7, 114.8, 114.8, 114.7, 114.7, 114.6, 80.2, 79.7, 78.3, 73.1, 72.8, 66.6, 62.8, 60.8, 60.7, 60.4, 59.6, 55.9, 55.5, 53.1, 51.4, 51.1, 50.6, 48.7, 47.2, 46.4, 45.6, 44.4, 42.0, 41.9, 40.3, 39.3, 38.1, 35.7, 35.6, 35.5, 33.2, 32.5, 31.7, 31.4, 31.0, 30.7, 30.4, 30.2, 30.1, 29.3, 28.2, 26.8, 26.5, 26.3, 26.3, 26.2, 26.1, 25.2, 25.1, 23.3, 20.9, 20.4, 20.0, 20.0, 19.8, 19.3, 18.8, 15.8, 15.7, 15.3, 14.6, 14.4, 14.3, 14.1; HRESIMS calcd for C₄₄H₆₉N₅O₉[M+Na]⁺ 834.4987, found 834.4975.

（実施例２０(#75)）

A¹: A-1-1, R¹: H, Ar: 4-(MeO)C₆H₄, A²: A-2-4, A³: A-2-4
¹H NMR (600 MHz, CD₃CN) δ7.22-7.06 (m, 2 H), 6.90-6.74 (m, 2 H), 5.58-3.44 (m, 13 H), 3.36-1.87 (m, 16 H), 1.85-0.66 (m, 30 H); ¹³C NMR (150 MHz, CD₃CN) δ165.0, 159.7, 159.6, 132.3, 131.6, 130.1, 129.7, 129.0, 114.8, 114.7, 79.9, 73.3, 60.3, 55.9, 51.6, 50.8, 49.9, 48.2, 47.9, 46.6, 42.4, 40.2, 38.3, 35.7, 35.5, 31.8, 31.4, 30.9, 30.4, 30.0, 29.6, 27.2, 26.4, 26.3, 26.2, 26.0, 23.7, 20.5, 17.2, 16.2, 15.7, 14.8, 14.5; HRESIMS calcd for C₄₂H₆₅N₅O₉[M+Na]⁺ 806.4674, found 806.4660.

（実施例２１(#76)）

A¹: A-1-1, R¹: H, Ar: 4-(MeO)C₆H₄, A²: A-2-12, A³: A-2-10
¹H NMR (600 MHz, CD₃CN) δ7.51-6.53 (m, 10 H), 5.72-3.35 (m, 13 H), 3.32-0.16 (m, 51 H); ¹³C NMR (150 MHz, CD₃CN) δ173.4, 172.2, 170.8, 170.4, 170.2, 159.4, 139.2, 131.8, 131.6, 131.0, 130.9, 130.7, 130.5, 130.0, 129.9, 129.3, 127.8, 115.0, 114.7, 114.3, 79.9, 72.8, 61.6, 61.1, 58.5, 56.0, 55.9, 50.0, 49.6, 48.4, 46.5, 42.5, 42.0, 38.7, 36.7, 35.8, 35.7, 34.9, 34.7, 31.9, 31.4, 31.0, 30.4, 30.3, 30.2, 28.1, 27.2, 26.6, 26.4, 26.3, 26.2, 15.8, 15.2, 14.7, 14.2, 13.8, 10.4; HRESIMS calcd for C₅₁H₇₅N₅O₉[M+Na]⁺ 924.5457, found 924.5454.

（実施例２２(#77)）

A¹: A-1-1, R¹: H, Ar: 4-(MeO)C₆H₄, A²: A-2-8, A³: A-2-10
¹H NMR (600 MHz, CD₃CN) δ7.22-6.62 (m, 5 H), 5.53-3.37 (m, 13 H), 3.34-0.05 (m,
58 H); ¹³C NMR (150 MHz, CD₃CN) δ175.9, 174.9, 172.9, 172.2, 170.8, 169.9, 159.7, 131.6, 130.1, 114.8, 79.7, 79.6, 73.1, 60.8, 58.2, 58.1, 57.7, 55.9, 55.8, 50.7, 48.6, 46.4, 42.9, 42.1, 40.3, 39.9, 38.3, 35.7, 35.6, 35.1, 35.0, 32.4, 30.2, 30.1, 30.0, 29.9, 27.6, 27.2, 26.5, 26.3, 26.2, 26.1, 26.0, 25.5, 25.1, 23.8,
21.9, 20.7, 15.7, 15.5, 14.7, 14.6, 11.4, 10.3, 9.7; HRESIMS calcd for C₄₈H₇₇N₅O₉Na [M+Na]⁺890.5614, found 890.5597.

（実施例２３(#78)）

A¹: A-1-1, R¹: H, Ar: 4-(MeO)C₆H₄, A²: A-2-2, A³: A-2-10
¹H NMR (600 MHz, CD₃CN) δ7.19-7.05 (m, 2 H), 6.89-6.60 (m, 2 H), 5.32-3.23 (m, 14 H), 3.21-0.67 (m, 49 H); ¹³C NMR (150 MHz, CD₃CN) δ176.2, 174.3, 172.0, 171.4, 171.3, 169.9, 168.4, 159.6, 159.2, 131.6, 131.3, 114.7, 114.3, 78.7, 74.3, 61.0, 60.8, 55.8, 52.2, 51.2, 48.4, 45.8, 44.9, 42.9, 41.8, 40.5, 40.1, 38.2, 37.5, 37.4, 36.4, 36.0, 35.5, 33.5, 30.6, 30.0, 29.2, 28.3, 27.9, 27.5, 26.8, 26.5, 26.5, 26.2, 25.9, 25.5, 25.2, 24.9, 17.8, 16.3, 16.1, 14.4, 11.4; HRESIMS calcd for C₄₄H₆₉N₅O₉[M+Na]⁺ 834.4987, found 834.4975.

（実施例２４(#79)）

A¹: A-1-1, R¹: H, Ar: 4-Ph-C₆H₄, A²: A-2-4, A³: A-2-10
¹H NMR (600 MHz, CD₃CN) δ7.65-7.52 (m, 4 H), 7.47-7.42 (m, 2 H), 7.38-7.27 (m, 3 H), 6.99 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.24 (ddd, J = 9.6, 8.9, 6.1 Hz, 1 H), 4.96 (d,
J = 11.3 Hz, 1 H), 4.84 (q, J = 6.7 Hz, 1 H), 4.77 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1 H), 4.38 (m, 1 H), 4.16 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1 H), 3.92 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.67 (m, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.10 (dd, J = 12.9, 8.9 Hz, 1 H), 3.08 (m, 1 H), 2.93 (dd, J = 12.9, 6.1 Hz, 1 H), 2.81 (s, 3 H), 2.81 (m, 1 H), 2.67
(m, 1 H), 2.55 (s, 3 H), 2.52 (m, 1 H), 2.26 (m, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 1.93 (m, 1 H), 1.87 (m, 1 H), 1.83 (m, 1 H), 1.80 (ddqdd, J = 10.1, 7.1, 6.2, 5.7, 3.6 Hz, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.64 (m, 1 H), 1.61 (ddd, J = 14.5, 8.9, 5.7 Hz, 1 H), 1.54 (m, 1 H), 1.53 (ddd, J = 14.5, 7.1, 4.0 Hz, 1 H), 1.37 (m, 1 H), 1.34 (ddd, J
= 14.3, 9.1, 3.6 Hz, 1 H), 1.31 (m, 1 H), 1.23 (ddd, J = 13.6, 10.1, 2.6 Hz, 1 H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.92 (d, J = 6.2 Hz, 3
H), 0.91 (m, 1 H), 0.88 (s, 9 H), 0.83 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 3 H), 0.67 (d, J =
6.7 Hz, 3 H); HRESIMS calcd for C₅₀H₇₃N₅O₈[M+Na]⁺ 894.5351, found 894.5341.

（実施例２５(#80)）

A¹: A-1-1, R¹: H, Ar: 4-Cl-C₆H₄, A²: A-2-4, A³: A-2-10
¹H NMR (600 MHz, CD₃CN) δ7.44-6.57 (m, 5 H), 5.47-3.46 (m, 10 H), 3.42-0.54 (m,
52 H); ¹³C NMR (150 MHz, CD₃CN) δ176.4, 175.8, 174.8, 172.9, 172.4, 172.2, 171.2, 171.0, 170.8, 137.1, 136.9, 133.1, 133.1, 132.2, 129.4, 129.3, 79.8, 78.4, 73.1, 72.8, 60.9, 60.7, 58.3, 55.6, 50.2, 48.7, 48.5, 46.5, 46.4, 44.3, 43.0, 42.3, 42.0, 41.8, 41.5, 40.3, 39.3, 38.3, 38.2, 35.7, 35.6, 35.0, 33.2, 32.4, 31.8,
31.5, 30.3, 30.1, 30.0, 29.3, 27.8, 27.2, 26.8, 26.5, 26.4, 26.3, 26.2, 26.2, 26.1, 25.4, 25.1, 20.9, 20.4, 16.1, 15.8, 14.7, 14.5, 14.4, 14.2, 10.2, 9.8; HRESIMS calcd for C₄₄H₆₈N₅O₈[M+Na]⁺ 852.4649, found 852.4636.

（実施例２６(#81)）

A¹: A-1-1, R¹: H, Ar: Ph, A²: A-2-4, A³: A-2-10
¹H NMR (600 MHz, CD₃CN) δ7.38-6.66 (m, 6 H), 5.44-3.48 (m, 10 H), 3.39-0.46 (m,
52 H); ¹³C NMR (150 MHz, CD₃CN) δ175.8, 174.8, 172.9, 172.7, 172.2, 171.4, 171.0, 170.8, 138.2, 138.0, 130.5, 130.5, 129.5, 129.5, 129.4, 129.4, 127.8, 127.7,
79.7, 78.3, 73.1, 72.8, 60.9, 60.7, 58.2, 55.7, 50.5, 48.7, 48.5, 46.5, 46.4, 44.3, 43.0, 42.3, 42.0, 42.0, 41.8, 41.5, 41.2, 39.3, 38.3, 38.2, 35.7, 35.6, 35.0, 33.2, 32.4, 31.8, 31.5, 30.2, 30.1, 30.0, 29.3, 27.8, 27.2, 26.8, 26.5, 26.3,
26.2, 26.2, 26.1, 25.4, 25.1, 20.9, 20.4, 15.8, 15.7, 14.7, 14.5, 14.4, 14.2, 10.2, 9.8; HRESIMS calcd for C₄₄H₆₉N₅O₈[M+Na]⁺ 818.5038, found 818.5026.

（実施例２７(#８３)）

A¹: A-1-1, R¹: H, Ar: 7-メトキシクマリン-4-イル, A²: A-2-4, A³: A-2-10
¹H NMR (600 MHz, CD₃CN) δ7.94-5.95 (m, 5 H), 5.59-3.42 (m, 13 H), 3.36-0.52 (m,
52 H); ¹³C NMR (150 MHz, CD₃CN) δ176.9, 175.8, 175.3, 172.1, 171.3, 170.4, 164.0, 161.2, 129.7, 126.9, 113.8, 113.4, 102.2, 79.6, 73.1, 60.8, 58.3, 56.8, 55.6, 48.5, 48.2, 46.3, 42.8, 42.1, 41.7, 38.2, 37.1, 35.7, 35.6, 35.0, 32.5, 31.9, 30.1, 29.4, 27.6, 27.1, 26.5, 26.3, 26.0, 20.9, 16.3, 14.5, 14.5, 10.2; HRESIMS calcd for C₄₈H₇₁N₅O₁₁ [M+Na]⁺916.5042, found 916.5023.

＜一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される環状デプシペプチド化合物の生育阻害効果＞
ヒト結腸腺癌細胞株HCT-116を5000個/ウェルで96ウェルディッシュに播種し、DMSOに溶解した各化合物（実施例１〜２７の化合物及びアプラトキシンＡ）を添加したRPMI培地（FBSを10%含む、DMSOの最終濃度1%）中で48時間培養した後、WST-8で細胞増殖アッセイを行った。得られた結果からIC50値を算出した。結果を表４に示す。
その結果、本発明の化合物等は、がん細胞に対して生育阻害効果を示すことが分かった。

本発明の化合物等は、抗がん剤等の医薬として利用することができる。

Claims

下記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される環状デプシペプチド化合物又はその塩。

（式（Ｉ）及び（ＩＩ）中、Ａ^１、Ａ^２及びＡ^３はそれぞれ独立して下記式（Ａ−１）〜（Ａ−３）の何れかで表されるアミノ酸構造を、Ａｒは窒素原子、酸素原子、及びハロゲン原子からなる群より選択される少なくとも１種の原子を含んでいてもよい炭素数４〜２０の芳香族炭化水素基を、Ｒ^１は水素原子又は炭素数１〜６の炭化水素基を表す。）

（式（Ａ−１）〜（Ａ−３）中、Ｒ^１は水素原子又は炭素数１〜６の炭化水素基を、Ｒ^２は単結合又は炭素数１〜２０の２価の炭化水素基を、Ｒ^３は炭素数１〜２０の２価の炭化水素基を表す。）
前記Ａ^１が、下記式（Ａ−１−１）、（Ａ−２−１３）、（Ａ−２−１４）、（Ａ−２−１５）、（Ａ−２−１６）、（Ａ−２−１９）、又は（Ａ−２−２０）で表されるアミノ酸構造である、請求項１に記載の環状デプシペプチド化合物又はその塩。
前記Ａ^２が、下記式（Ａ−２−１）、（Ａ−２−２）、（Ａ−２−３）、（Ａ−２−４）、（Ａ−２−５）、（Ａ−２−６）、（Ａ−２−１１）、（Ａ−２−１２）、（Ａ−２−１７）、（Ａ−２−１８）、（Ａ−２−１９）、又は（Ａ−２−２０）で表されるアミノ酸構造である、請求項１又は２に記載の環状デプシペプチド化合物又はその塩。
下記式で表される環状デプシペプチド化合物又はその塩。
請求項１〜４の何れか１項に記載の環状デプシペプチド化合物又はその塩を含む医薬組成物。
抗がん剤である、請求項５に記載の医薬組成物。