JP2019058692A - Dermal filler compositions containing antioxidant - Google Patents
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Abstract
Description
関連出願
本出願は、2011年9月14日に出願された米国仮特許出願第61/534,780号に対する優先権およびその便益を主張し、また2011年6月3日に出願された米国仮特許出願第61/493,309号に対する優先権およびその便益を主張する2012年6月1日に出願された米国特許出願第13/486,754号の一部継続である、2012年8月23日に出願された米国特許出願第13/593,313号の一部継続であり、これらの出願の各々の開示全体は、この具体的な参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
RELATED APPLICATIONS This application claims priority to, and benefits from, US Provisional Patent Application No. 61 / 534,780, filed Sep. 14, 2011, and also claims that US Provisional Patent Application Ser. August 23, 2012, part of US patent application Ser. No. 13 / 486,754, filed Jun. 1, 2012, claiming priority to Patent Application No. 61 / 493,309 and its benefits. No. 13 / 593,313 filed on the same day, the entire disclosure of each of these applications is incorporated herein in its entirety by this specific reference.
本発明は、一般に、皮膚充填剤組成物に関し、より具体的には、皮膚における細線の治療に有効である注入可能な皮膚充填剤組成物に関する。 The present invention relates generally to dermal filler compositions, and more particularly to injectable dermal filler compositions that are effective in the treatment of fine lines in the skin.
皮膚の老化は進行性の現象であり、経時的に生じ、アルコール消費、喫煙、および日光露出等の生活要因の影響を受け得る。顔面皮膚の老化は、萎縮、たるみ、および肥厚を特徴とし得る。萎縮は、皮膚組織の厚みの激減に相当する。皮下組織のたるみは、余分な皮膚および眼瞼下垂につながり、頬および瞼の垂れ下がった外観につながる。肥厚は、顔面下部および首の膨張による過剰な重量の増加を指す。これらの変化は、典型的には、乾燥、弾力性の喪失、およびザラザラした質感に関連する。 Skin aging is a progressive phenomenon that occurs over time and can be influenced by living factors such as alcohol consumption, smoking, and sun exposure. Aging of the facial skin may be characterized by atrophy, sagging and thickening. Atrophy corresponds to a drastic reduction of skin tissue thickness. The sagging of the subcutaneous tissue leads to extra skin and ptosis and leads to the drooping appearance of the cheek and eyelids. Thickening refers to the increase in excess weight due to swelling of the lower face and neck. These changes are typically associated with dryness, loss of elasticity, and rough texture.
ヒアルロナンとしても知られるヒアルロン酸(HA)は、結合組織、上皮組織、および神経組織においてヒトの体全体に広く分布される非硫酸化グリコサミノグリカンである。ヒアルロン酸(Hyalurinic acid)は、皮膚の様々な層に豊富であり、そこで、それは、例えば、良好な水和作用を確保し、細胞外マトリックスの組織化を支援し、充填剤物質として働き、かつ組織修復機構に関与するといった複数の機能を有する。しかしながら、年齢と共に、皮膚内に存在するヒアルロン酸、コラーゲン、エラスチン、および他のマトリックス重合体の量は減少する。例として、紫外線(たとえば太陽からの)への繰り返しの露出は、皮膚細胞のヒアルロナン産生の減少、ならびにその分解速度の増加の両方を引き起こす。この物質の喪失は、例えば、しわ、くぼみ、水分の喪失、および老化の出現に寄与する他の望ましくない状態等の様々な皮膚状態をもたらす。 Hyaluronic acid (HA), also known as hyaluronan, is a non-sulfated glycosaminoglycan widely distributed throughout the human body in connective tissue, epithelial tissue, and neural tissue. Hyalurinic acid is abundant in the various layers of the skin, where it, for example, ensures good hydration, supports the organization of the extracellular matrix, acts as a filler material, and It has multiple functions, such as being involved in tissue repair mechanisms. However, with age, the amount of hyaluronic acid, collagen, elastin, and other matrix polymers present in the skin decreases. As an example, repeated exposure to ultraviolet light (eg from the sun) causes both a reduction in hyaluronan production of skin cells, as well as an increase in its degradation rate. The loss of this substance leads to various skin conditions such as, for example, wrinkles, depressions, loss of water and other undesirable conditions which contribute to the appearance of aging.
注入可能な皮膚充填剤は、老化する皮膚を治療することにおいて成功裏に使用されてきた。充填剤は、これらの皮膚状態を治療するために、失われた内因性マトリックス重合体を置換し得るか、または既存のマトリックス重合体の機能を強化/促進し得る。ヒアルロン酸は、ヒトの体全体で天然に見出される物質であるので、ヒアルロン酸ベースの皮膚充填剤は、次第に評判となってきている。これらの充填剤は、一般に、忍容性に優れ、非永続的で、多種多様の皮膚状態に対するかなりリスクの低い治療である。 Injectable dermal fillers have been used successfully in treating aging skin. Fillers may replace the lost endogenous matrix polymer to treat these skin conditions, or may enhance / facilitate the function of existing matrix polymers. Since hyaluronic acid is a substance found naturally throughout the human body, hyaluronic acid based skin fillers are becoming increasingly popular. These fillers are generally well-tolerated, non-permanent, relatively low risk treatments for a wide variety of skin conditions.
チンダル現象は、ヒアルロン酸(HA)ベースの皮膚充填剤を投与された一部の患者において生じる有害事象である。チンダル現象は、皮膚充填剤が注入された皮膚部位における青色の変色の出現によって特徴付けられ、それは半透明な表皮から透けて見える可視的なヒアルロン酸を表す。臨床報告は、充填剤投与技法および皮膚特性がこの有害事象の徴候に影響を及ぼし得ることを示唆している。高い剛性および弾力性を有する充填剤は、その物質が中層および深層真皮領域に注入されるため、顔面変色の恐れなしに、鼻唇溝、頬、および顎等の顔面上の領域を修正するために成功裏に使用される。しかしながら、これらの充填物質を使用して、表層の、細線じわ、例えば、涙の通り道、眉間の線、目尻の線、笑い線、または額を修正するとき、または誤って真皮の上層領域において過度に表層に適用するとき、皮膚の青みがかった変色がしばしば観察される。チンダル現象の結果と考えられている、この現象は、適用部位の半永続的な変色を残し、時には、充填物質を分解するためのヒアルロニダーゼの投与後のみに消失する。結果的に、チンダル現象は、表層の細線じわに対して治療された患者においてより一般的である。ゲルが皮膚内に残る限り、典型的には数ヶ月間にわたる、チンダル現象の長期的な徴候は、患者の間での主要な懸念の原因である。 Tyndall phenomenon is an adverse event that occurs in some patients receiving hyaluronic acid (HA) based dermal fillers. The Tyndall phenomenon is characterized by the appearance of a blue color change at the skin site into which the dermal filler has been injected, which represents visible hyaluronic acid visible through the translucent epidermis. Clinical reports suggest that filler administration techniques and skin characteristics can influence the signs of this adverse event. Fillers with high stiffness and elasticity are used to correct areas on the face, such as the nasolabial folds, cheeks, and jaws, without fear of facial discoloration, as the substance is injected into the middle and deep dermis areas Used successfully. However, when using these fillings to modify the surface, fine lines, eg tear paths, intercostal lines, eye-end lines, laugh lines, or foreheads, or accidentally in the upper layer area of the dermis When applied to the surface excessively, bluish discoloration of the skin is often observed. This phenomenon, believed to be the result of the Tyndall phenomenon, leaves a semi-permanent discoloration of the application site and sometimes disappears only after administration of hyaluronidase to degrade the loading substance. Consequently, the Tyndall phenomenon is more common in patients treated for superficial fine lines. As long as the gel remains in the skin, the long-term signs of the Tyndall phenomenon, which typically last for several months, are the cause of major concern among patients.
HAベースの皮膚充填剤ゲルは、涙の通り道、額、目尻、眉間の線等の周辺の「細線」のしわを治療するために特異的に製剤化されてきた。市販されているHA「細線」ゲルにはJuvederm Refine(G’約67Pa;G”/G’約0.59、HA濃度18mg/mL)、Belotero Soft(G’約28Pa;G”/G’約1.1、HA濃度20mg/mL)、Emervel Touch(G’約56Pa;G”/G’約0.64、HA濃度20mg/mL)、Stylage S(G’約192 Pa;G”/G’約0.20、HA濃度16mg/mL)、Teosyal First Lines(G’ 59Pa;G”/G’約0.53、HA濃度20mg/mL)、Restylane Touch(G’約489Pa;G”/G’約0.24、HA濃度18mg/mL)が含まれる。これらのゲルは、例えば、少量の架橋剤によりHA直鎖を軽く架橋結合することによって、および/またはこれらのゲルの最終HA濃度を低減することによって、低い弾性係数を有するように製剤化されるが、市販されている「細線」ゲルのほとんどは、一部の患者において、特に表層に、例えば、約1mm未満の深さで注入されるときとき、依然としてチンダル現象を示す。
HA-based dermal filler gels have been specifically formulated to treat “thin line” wrinkles such as tear pathways, forehead, buttocks, intercostal lines and the like. Commercially available HA “fine line” gels include Juvederm Refine (G ′ about 67 Pa; G ′ ′ / G ′ about 0.59,
コラーゲンベースのゲルは、表層のしわの治療において用いることができ、チンダル現象を引き起こさないように思われる。コラーゲンベースのゲルは、それらが皮膚内で比較的不十分な持続期間を有し、また個人において事前検査を必要とするため、あまり好まれない。Radiesse(登録商標)(カルシウムヒドロキシアパタイト)は、主要な成分がヒアルロン酸でなく合成カルシウムヒドロキシアパタイトである、皮下の注入可能な埋没物である。ヒアルロン酸ベースの皮膚充填剤とは異なり、カルシウムヒドロキシアパタイトは、透明でなく、故にチンダル現象の合併症を回避する。しかしながら、過度に表層に配置されると、この充填剤は、皮膚の直下で白色の物質として見られ得る。さらに、ヒアルロン酸ベースの充填剤と比較して、Radiesse(登録商標)は、注入のためにより大きい針を必要とし、典型的に、目の領域における使用には推奨されない。 Collagen-based gels can be used in the treatment of surface wrinkles and appear not to cause the Tyndall phenomenon. Collagen-based gels are less preferred because they have relatively poor duration in the skin and require prior examination in the individual. Radiesse® (calcium hydroxyapatite) is a subcutaneous injectable implant in which the major component is synthetic calcium hydroxyapatite rather than hyaluronic acid. Unlike hyaluronan-based dermal fillers, calcium hydroxyapatite is not transparent, thus avoiding the complication of the Tyndall phenomenon. However, when placed excessively on the surface, this filler can be seen as a white substance directly below the skin. Furthermore, in comparison to hyaluronic acid based fillers, Radiesse® requires a larger needle for injection and is typically not recommended for use in the eye area.
表層に注入されるときであってもチンダル現象に起因する青みがかった変色を示さない、注入可能なヒアルロン酸ベースの皮膚充填を提供することが望ましいであろう。 It would be desirable to provide an injectable hyaluronic acid based skin fill that does not exhibit a bluish color change due to Tyndall's phenomenon even when injected into the surface.
本発明は、いかなる青みがかった皮膚の変色も生み出すことのない、または少なくとも有意なもしくは顕著な青みがかった変色のない、真皮上層内に投与され得る、HAベースの皮膚充填剤を調製するための組成物および製剤方法を記載する。さらに、本発明の本明細書に記載される充填剤ゲルの多くは、現在市販されるゲルよりも体内で有意により長く持続することが見出されている。本発明のいくつかの態様において、「チンダル形成」することなく、ボリュームおよびふくよかさを追加し、細線じわの出現を低減する、皮膚の外観を向上させるのに有用な光透過性の皮膚充填剤が提供される。本組成物は、多くの従来の光透過性の皮膚充填剤に関連する否定的な青色の変色を引き起こすことなく、皮膚の細線に、薄い皮膚の領域で、かつかなり表層であっても、導入することができる。 The present invention is a composition for preparing an HA based dermal filler which can be administered within the upper dermis without producing any bluish skin discoloration or at least without significant or noticeable bluish discoloration. And describe the formulation method. In addition, many of the filler gels described herein of the present invention have been found to last significantly longer in the body than currently marketed gels. In some embodiments of the present invention, a light transmissive skin filler useful for enhancing the appearance of the skin that adds volume and plumpness and reduces the appearance of fine lines without "tindal formation". An agent is provided. The present composition is introduced into the skin thin lines, in the area of thin skin, and even in the very surface, without causing the negative blue color change associated with many conventional light transmissive skin fillers. can do.
より具体的には、本発明の一態様において、生体適合性重合体、例えば、架橋結合されたヒアルロン酸成分およびヒアルロン酸成分と組み合わされた添加剤を一般に含む、長期持続性の治療的皮膚充填剤組成物が提供される。 More specifically, in one aspect of the present invention, a long lasting therapeutic skin fill generally comprising a biocompatible polymer, eg, a cross-linked hyaluronic acid component and an additive combined with the hyaluronic acid component An agent composition is provided.
一実施形態において、重合体は、多糖類、例えば、ヒアルロン酸である。ヒアルロン酸は、架橋成分を含み、また非架橋成分をさらに含んでもよい。添加剤は、ビタミン、例えば、ビタミンC、例えば、ビタミンCの安定化型、またはビタミンC誘導体、例えば、L−アスコルビン酸2−グルコシド(AA2G)、リン酸アスコルビル3‐アミノプロピル(ascobyl 3−aminopropyl phosphate)(Vitagen)、またはリン酸アスコルビルナトリウム(AA2P)を含んでもよい。 In one embodiment, the polymer is a polysaccharide, such as hyaluronic acid. The hyaluronic acid contains a crosslinking component and may further contain a non-crosslinking component. The additives are vitamins, such as vitamin C, for example a stabilized form of vitamin C, or vitamin C derivatives, such as L-ascorbic acid 2-glucoside (AA2G), ascorbyl 3-aminopropyl phosphate (ascobyl 3-aminopropyl). Phosphate (Vitagen) or sodium ascorbyl phosphate (AA2P) may be included.
本発明の一態様において、添加剤は、好適な反応プロセス、例えば、エーテル化、アミド化、またはエステル化によって重合体に共有結合されるビタミン誘導体である。 In one aspect of the invention, the additive is a vitamin derivative which is covalently linked to the polymer by a suitable reaction process, for example etherification, amidation or esterification.
本発明の幅広い態様において、皮膚充填剤組成物が提供され、その組成物は、架橋成分と架橋結合されたヒアルロン酸成分、および架橋成分以外の添加剤を含む。ヒアルロン酸成分は、添加剤に化学的に結合されてもよい。さらに、組成物は、患者の皮膚領域中に投与されるとき、添加剤を含まないことを除いて実質的に同一である組成物と比べて、低減されたチンダル現象を示す。組成物は、他の添加剤、例えば、リドカイン等の麻酔剤をさらに含んでもよい。一実施形態において、添加剤は、ビタミンC誘導体、例えば、AA2Gである。別の実施形態において、添加剤は、Vitagenである。 In a broad aspect of the invention, a skin filler composition is provided, which comprises a hyaluronic acid component crosslinked with a crosslinking component and additives other than the crosslinking component. The hyaluronic acid component may be chemically linked to the additive. Furthermore, the composition exhibits reduced Tyndall phenomenon when administered into the skin area of a patient as compared to a composition that is substantially identical except that it contains no additives. The composition may further comprise other additives, for example an anesthetic such as lidocaine. In one embodiment, the additive is a vitamin C derivative, such as AA2G. In another embodiment, the additive is Vitagen.
一実施形態において、ヒアルロン酸成分は、約3モル%〜約40モル、例えば、約3モル%〜約10モル%である結合度で、添加剤に化学的に結合される。 In one embodiment, the hyaluronic acid component is chemically bound to the additive with a degree of conjugation that is about 3 mol% to about 40 mol, such as about 3 mol% to about 10 mol%.
組成物は、実質的に光透過性であってもよい。組成物は、一般に、約40Pa〜約100Pa、例えば、約100Pa以下〜例えば、約40Pa以上のG’値を有する。 The composition may be substantially light transmissive. The compositions generally have a G 'value of about 40 Pa to about 100 Pa, such as about 100 Pa or less to about 40 Pa or more.
本発明の別の態様において、患者の皮膚における細線を治療する方法が提供される。一実施形態において、本方法は、患者の皮膚中に、ヒアルロン酸成分と、ヒアルロン酸を架橋結合する架橋成分と、架橋成分以外の添加剤との混合物を含む、組成物を導入するステップを含み、その組成物は、実質的に光透過性であり、またその組成物は、添加剤を含まないことを除いて実質的に同一である組成物と比べて、低減されたチンダル現象を示す。 In another aspect of the present invention, there is provided a method of treating fine lines in a patient's skin. In one embodiment, the method comprises introducing into the skin of the patient a composition comprising a mixture of a hyaluronic acid component, a crosslinking component that crosslinks hyaluronic acid, and an additive other than the crosslinking component. The composition is substantially light transmissive, and the composition exhibits a reduced Tyndall phenomenon as compared to a composition that is substantially identical except that it contains no additives.
本発明の別の態様において、顔面の審美的外観を改善する方法が提供され、本方法は、一般に、患者の皮膚領域に、チンダル現象を何ら示さないか、または有意でないチンダル現象を示す、実質的に光透過性の皮膚充填剤組成物を投与するステップを含む。組成物は、ヒアルロン酸を提供するステップと、架橋剤をビタミンC誘導体と反応させるステップと、反応させられた架橋剤およびビタミンC誘導体をヒアルロン酸に添加して、共有結合されたビタミンCを含む架橋結合されたヒアルロン酸組成物を形成するステップと、架橋結合されたヒアルロン酸組成物を均一化および中和して、注入可能な皮膚充填剤組成物を得るステップによって作製されてもよい。いくつかの実施形態において、ビタミンC誘導体は、AA2Gである。他の実施形態において、ビタミンC誘導体は、Vitagenである。 In another aspect of the present invention, there is provided a method of improving the cosmetic appearance of a face, the method generally comprising: a parenchyma which exhibits no or not significant Tyndall phenomenon in the skin area of the patient. Administering a light transmissive skin filler composition. The composition comprises the steps of providing hyaluronic acid, reacting the crosslinker with a vitamin C derivative, and adding the reacted crosslinker and vitamin C derivative to hyaluronic acid to covalently bind vitamin C. It may be made by forming a crosslinked hyaluronic acid composition and homogenizing and neutralizing the crosslinked hyaluronic acid composition to obtain an injectable skin filler composition. In some embodiments, the vitamin C derivative is AA2G. In another embodiment, the vitamin C derivative is Vitagen.
本発明のなおも別の態様において、患者の薄い皮膚領域における細線の出現を低減する方法が提供され、本方法は、一般に、患者に、約1mmを超えない深さで、皮膚充填剤組成物であって、ビタミンCまたはビタミンC誘導体を含む、実質的に光透過性のヒアルロン酸ベースの皮膚充填剤組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約0.8mm以下、約0.6mm以下、または約0.4mm以下の深さの深さで注入される。 In yet another aspect of the present invention, there is provided a method of reducing the appearance of fine lines in a thin skin area of a patient, the method generally comprising: Administering a substantially light-permeable hyaluronic acid-based skin filler composition comprising vitamin C or a vitamin C derivative. In some embodiments, the composition is injected at a depth of about 0.8 mm or less, about 0.6 mm or less, or about 0.4 mm or less.
本発明のなおも別の態様において、実質的に光透過性であり、一般に、架橋成分と架橋結合されたヒアルロン酸成分、およびヒアルロン酸成分に共有結合されたビタミンC誘導体を含む、皮膚充填剤組成物が提供される。例となる実施形態において、組成物および約40Pa〜約100PaのG’値を有する。さらに、組成物は、約18mg/g〜約30mg/gのヒアルロン酸濃度を有してもよい。これらの組成物は、皮膚における、例えば、非常に薄い皮膚、例えば、約1mm以下の厚さを有する皮膚においてさえも細線または表層の溝を治療する際に特に有用かつ有効であり得る。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、皮膚中に導入された後、少なくとも3ヶ月、少なくとも6ヶ月、または最大1年持続する。 In yet another aspect of the present invention, a dermal filler substantially light-permeable, generally comprising a hyaluronic acid component crosslinked with a crosslinking component, and a vitamin C derivative covalently linked to the hyaluronic acid component A composition is provided. In an exemplary embodiment, the composition has a G 'value of about 40 Pa to about 100 Pa. Additionally, the composition may have a hyaluronic acid concentration of about 18 mg / g to about 30 mg / g. These compositions may be particularly useful and effective in treating fine lines or furrows in the skin, for example, very thin skin, for example, skin having a thickness of about 1 mm or less. In some embodiments, the composition of the invention lasts for at least three months, at least six months, or up to one year after being introduced into the skin.
本発明のこれらのおよび他の態様および利点は、次の図面および詳細な説明を参照してより容易に理解され、評価され得る。 These and other aspects and advantages of the present invention may be more readily understood and appreciated with reference to the following drawings and detailed description.
本発明の一態様において、皮膚充填剤組成物が提供され、それらの組成物は、一般に、生体適合性重合体、例えば、架橋結合されたヒアルロン酸等の多糖類、およびその重合体に共有結合されたビタミンC誘導体を含む。組成物は、皮膚の新規コラーゲン新生ならびに他の治療的または美容的便益のためのビタミンCの持続放出を提供する。例えば、皮内で、皮膚中に導入されたときに、組成物は、体内の内因性酵素と反応し、経時的に、生理活性ビタミンCが酵素切断を介して生体内で生成される。ビタミンCが数週間または数ヶ月の期間にわたり組成物から放出されるにつれて、その付帯する便益が体にとって利用可能になる。 In one aspect of the invention, a skin filler composition is provided, which generally comprises a biocompatible polymer, eg, a polysaccharide, such as cross-linked hyaluronic acid, and a covalent bond to the polymer. Containing vitamin C derivatives. The composition provides sustained release of vitamin C for de novo collagenogenesis of the skin as well as other therapeutic or cosmetic benefits. For example, intradermally, when introduced into the skin, the composition reacts with endogenous enzymes in the body, and over time, bioactive vitamin C is produced in vivo via enzyme cleavage. As vitamin C is released from the composition over a period of weeks or months, its attendant benefits become available to the body.
重合体は、タンパク質、ペプチドおよびポリペプチド、ポリリジン、コラーゲン、プロコラーゲン、エラスチン、ならびにラミニンからなる重合体の群から選択され得る。 The polymer may be selected from the group of polymers consisting of proteins, peptides and polypeptides, polylysine, collagen, procollagen, elastin and laminin.
重合体は、ヒドロキシル、アミン、およびカルボキシル官能基を有する合成重合体、ポリ(ビニルアルコール)、ポリエチレングリコール、ポリビニルアミン、ポリアリルアミン、デアセチル化ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、およびポリメタクリル酸からなる重合体の群から選択され得る。重合体は、 樹状(dentric)ポリオールおよび樹状ポリアミンを含む、樹状または分枝状重合体重合体からなる重合体の群から選択され得る。重合体は、ヒドロキシル、アミン、およびカルボキシル官能基を有する固体表面からなる重合体の群から選択され得る。 The polymer is a polymer comprising a hydroxyl, an amine, and a synthetic polymer having a carboxyl functional group, poly (vinyl alcohol), polyethylene glycol, polyvinylamine, polyallylamine, deacetylated polyacrylamide, polyacrylic acid, and polymethacrylic acid It can be selected from the group of The polymer may be selected from the group of polymers consisting of dendritic or branched polymers, including dentric polyols and dendritic polyamines. The polymer may be selected from the group of polymers consisting of hydroxyl, amine and solid surfaces with carboxyl functionality.
重合体は、例えば、デンプンならびにその誘導体、デキストランならびにその誘導体、セルロースならびにその誘導体、キチンおよびキトサンおよびアルギン酸塩ならびにその誘導体を含む多糖類の群から選択される多糖類であってもよい。 The polymer may be, for example, a polysaccharide selected from the group of starch and derivatives thereof, dextran and derivatives thereof, cellulose and derivatives thereof, chitin and chitosan and alginates and alginates and derivatives thereof.
本発明の1つの例となる実施形態において、重合体はグリコサミノグリカンである。本明細書に開示されるヒドロゲル組成物は、2つ以上の異なるグリコサミノグリカン重合体をさらに含み得る。本明細書中で使用されるとき、用語「グリコサミノグリカン」は、「GAG」および「ムコ多糖」と同義であり、反復二糖単位からなる長い非分岐多糖類を指す。復単位は、ヘキソサミン(窒素含有六炭糖)に結合されたヘキソース(六炭糖)またはヘキスロン酸およびその薬学的に許容される塩からなる。GAGファミリーのメンバーは、例えば、グルクロン酸、イズロン酸、ガラクトース、ガラクトサミン、グルコサミン等、それらが含有するヘキソサミン、ヘキソース、もしくはヘキスロン酸単位の型において異なり、グリコシド結合の幾何においてもまた異なり得る。いずれのグリコサミノグリカン重合体も、そのグリコサミノグリカン重合体が皮膚の状態を改善するという条件で、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物において有用である。グリコサミノグリカンの非限定的な例として、コンドロイチン硫酸塩、デルマタン硫酸塩、ケラタン硫酸塩、ヒアルロナンが挙げられる。グリコサミノグリカンの許容される塩の非限定的な例として、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、およびそれらの組み合わせが挙げられる。本明細書に開示されるヒドロゲル組成物および方法において有用なグリコサミノグリカンおよびそれらの結果として生じる重合体は、例えば、Piron and Tholin,Polysaccharide Crosslinking,Hydrogel Preparation,Resulting Polysaccharides(s)and Hydrogel(s),uses Thereof、米国特許公開第2003/0148995号、Lebreton,Cross−Linking of Low and High Molecular Weight Polysaccharides Preparation of Injectable Monophase Hydrogels、Lebreton,Viscoelastic Solutions Containing Sodium Hyaluronate and Hydroxypropyl Methyl Cellulose,Preparation and Uses、米国特許公開第2008/0089918号、Lebreton,Hyaluronic Acid−Based Gels Including Lidocaine、米国特許公開第2010/0028438号、およびPolysaccharides and Hydrogels thus Obtained、米国特許公開第2006/0194758号、およびDi Napoli,Composition and Method for Intradermal Soft Tissue Augmentation、国際特許公開第2004/073759号に記載され、それらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書に開示されるヒドロゲル組成物および方法において有用なGAGは、例えば、ヒアルロナンベースの皮膚充填剤、JUVEDERM(登録商標)、JUVEDERM(登録商標)30、JUVEDERM(登録商標)Ultra、JUVEDERM(登録商標)Ultra Plus、JUVEDERM(登録商標)Ultra XC、およびJUVEDERM(登録商標)Ultra Plus XC(Allergan Inc,Irvine,California)等、商業的に入手可能である。表1は代表的なGAGを列挙する。
In one exemplary embodiment of the invention, the polymer is a glycosaminoglycan. The hydrogel compositions disclosed herein may further comprise two or more different glycosaminoglycan polymers. As used herein, the term "glycosaminoglycan" is synonymous with "GAG" and "mucopolysaccharide" and refers to a long non-branched polysaccharide consisting of repeating disaccharide units. The repeat unit consists of a hexose (six carbon sugar) or hexuronic acid and its pharmaceutically acceptable salts linked to hexosamine (a nitrogen containing six carbon sugar). Members of the GAG family differ, for example, in the type of hexosamine, hexose or hexuronic acid units they contain, such as glucuronic acid, iduronic acid, galactose, galactosamine, glucosamine etc., and may also differ in the geometry of glycosidic bonds. Any glycosaminoglycan polymer is useful in the hydrogel compositions disclosed herein, provided that the glycosaminoglycan polymer improves the condition of the skin. Non-limiting examples of glycosaminoglycans include chondroitin sulfate, dermatan sulfate, keratan sulfate, hyaluronan. Non-limiting examples of acceptable salts of glycosaminoglycans include sodium salts, potassium salts, magnesium salts, calcium salts, and combinations thereof. Glycosaminoglycans and their resultant polymers useful in the hydrogel compositions and methods disclosed herein are, for example, Piron and Thorin, Polysaccharide Crosslinking, Hydrogel Preparation, Resulting Polysaccharides (s) and Hydrogel (s) , Uses Thereof, US Patent Publication No. 2003/0148995, Lebreton, Cross-Linking of Low and High Molecular Weight Polysaccharides Preparation of Injectable Monophase Hydrogels, Lebreton, Visc Elastic Solutions Containing Sodium Hyaluronate and Hydroxypropyl Methyl Cellulose, Preparation and Uses, US Patent Publication No. 2008/0089918, Lebreton, Hyaluronic Acid-Based Gels Including Lidocaine, US Patent Publication No. 2010/0028438, and Polysaccharides and Hydrogels thus Patent Publication No. 2006/0194758 and Di Napoli, Composition and Method for Intradermal Soft Tissue Augment tion, are described in International Patent Publication No. 2004/073759, each of which are incorporated by reference in their entirety herein. GAGs useful in the hydrogel compositions and methods disclosed herein are, for example, hyaluronan-based dermal fillers, JUVEDERM®,
本発明の態様は、一部において、コンドロイチン硫酸塩重合体を含むヒドロゲル組成物を提供する。本明細書中で使用されるとき、用語「コンドロイチン硫酸塩重合体」は、D‐グルクロン酸(GlcA)およびN‐アセチル‐D‐ガラクトサミン(GalNAc)の2つの交互に現れる単糖類の二糖類を含む様々な長さの非分岐鎖硫酸化重合体およびその薬学的に許容される塩を指す。コンドロイチン硫酸塩重合体は、エピマー化されてL‐イズロン酸(IdoA)になるD‐グルクロン酸残基をもまた含み得、その場合、結果として生じる二糖は、デルマタン硫酸塩と称される。コンドロイチン硫酸塩重合体は、100個超の個々の糖の鎖を有することができ、それらの各々は、様々な位置および量で硫酸化され得る。コンドロイチン硫酸塩重合体は、軟骨の重要な構造成分であり、圧縮に対するその抵抗性の大部分を提供する。いずれのコンドロイチン硫酸塩重合体も、そのコンドロイチン硫酸塩重合体が皮膚の状態を改善するという条件で、本明細書に開示される組成物において有用である。コンドロイチン硫酸塩の薬学的に許容される塩の非限定的な例として、コンドロイチン硫酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸カリウム、コンドロイチン硫酸マグネシウム、コンドロイチン硫酸カルシウム、およびそれらの組み合わせが挙げられる。 Aspects of the invention provide, in part, a hydrogel composition comprising a chondroitin sulfate polymer. As used herein, the term "chondroitin sulfate polymer" refers to two alternating monosaccharide disaccharides of D-glucuronic acid (GlcA) and N-acetyl-D-galactosamine (GalNAc). It refers to unbranched sulfated polymers of various lengths and pharmaceutically acceptable salts thereof, including. The chondroitin sulfate polymer may also contain a D-glucuronic acid residue which is epimerized to L-iduronic acid (IdoA), in which case the resulting disaccharide is referred to as dermatan sulfate. Chondroitin sulfate polymers can have chains of more than 100 individual sugars, each of which can be sulfated in various positions and amounts. Chondroitin sulfate polymer is an important structural component of cartilage and provides most of its resistance to compression. Any chondroitin sulfate polymer is useful in the compositions disclosed herein provided that the chondroitin sulfate polymer improves the condition of the skin. Non-limiting examples of pharmaceutically acceptable salts of chondroitin sulfate include sodium chondroitin sulfate, potassium chondroitin sulfate, magnesium chondroitin sulfate, calcium chondroitin sulfate, and combinations thereof.
本明細書の態様は、一部において、ケラタン硫酸塩重合体を含むヒドロゲル組成物を提供する。本明細書中で使用されるとき、用語「ケラタン硫酸塩重合体」は、二糖単位であって、β‐D‐ガラクトースおよびN‐アセチル‐D‐ガラクトサミン(GalNAc)をそれ自体含む、二糖単位を含む様々な長さの重合体およびその薬学的に許容される塩を指す。ケラタン硫酸塩の反復領域内の二糖類は、フコシル化することができ、N‐アセチルノイラミン酸は、その鎖の末端をキャップする。いずれのケラタン硫酸塩重合体も、そのケラタン硫酸塩重合体が皮膚状態を改善するという条件で、本明細書に開示される組成物中で有用である。ケラタン硫酸塩の薬学的に許容される塩の非限定的な例として、ケラタン硫酸塩ナトリウム、ケラタン硫酸塩カリウム、ケラタン硫酸塩マグネシウム、ケラタン硫酸塩カルシウム、およびそれらの組み合わせが挙げられる。 Aspects herein provide, in part, a hydrogel composition comprising a keratan sulfate polymer. As used herein, the term "keratan sulfate polymer" is a disaccharide unit which itself comprises β-D-galactose and N-acetyl-D-galactosamine (GalNAc). It refers to polymers of various lengths, including units, and pharmaceutically acceptable salts thereof. The disaccharides within the repeating region of keratan sulfate can be fucosylated and N-acetylneuraminic acid caps the end of the chain. Any keratan sulfate polymer is useful in the compositions disclosed herein provided that the keratan sulfate polymer improves skin condition. Non-limiting examples of pharmaceutically acceptable salts of keratan sulfate include keratan sulfate sodium, keratan sulfate potassium, keratan sulfate magnesium, keratan sulfate calcium, and combinations thereof.
本明細書の態様は、一部において、ヒアルロナン重合体を含むヒドロゲル組成物を提供する。本明細書中で使用されるとき、用語「ヒアルロン酸重合体」は、「HA重合体」、「ヒアルロン酸重合体」、および「ヒアルロン酸塩重合体」と同義であり、二糖単位であって、交互に現れるβ‐1,4およびβ‐1,3グリコシド結合により共に結合されるD‐グルクロン酸およびD‐N‐アセチルグルコサミン単量体をそれ自体含む、二糖単位を含む陰イオン性非硫酸化グリコサミノグリカン重合体およびその薬学的に許容される塩を指す。ヒアルロナン重合体は、動物および非動物源から精製され得る。ヒアルロナンの重合体は、約5,000ダルトン〜約20,000,000ダルトンの範囲のサイズであり得る。いずれのヒアルロナン重合体も、そのヒアルロナンが皮膚状態を改善するという条件で、本明細書に開示される組成物中で有用である。ヒアルロナンの薬学的に許容される塩の非限定的な例として、ヒアルロナンナトリウム、ヒアルロナンカリウム、ヒアルロナンマグネシウム、ヒアルロナンカルシウム、およびそれらの組み合わせが挙げられる。 Aspects herein provide, in part, a hydrogel composition comprising a hyaluronan polymer. As used herein, the term "hyaluronic acid polymer" is synonymous with "HA polymer", "hyaluronic acid polymer", and "hyaluronic acid polymer" and is a disaccharide unit Anionic containing a disaccharide unit, itself containing D-glucuronic acid and D-N-acetylglucosamine monomers linked together by alternating β-1, 4 and β-1, 3 glycosidic bonds Non-sulfated glycosaminoglycan polymers and pharmaceutically acceptable salts thereof. Hyaluronan polymers can be purified from animal and non-animal sources. Polymers of hyaluronan can range in size from about 5,000 daltons to about 20,000,000 daltons. Any hyaluronan polymer is useful in the compositions disclosed herein, provided that the hyaluronan improves skin condition. Non-limiting examples of pharmaceutically acceptable salts of hyaluronan include hyaluronan sodium, hyaluronan potassium, hyaluronan magnesium, hyaluronan calcium, and combinations thereof.
本明細書の態様は、一部において、架橋結合されたグリコサミノグリカン重合体を含むヒドロゲル組成物を提供する。本明細書中で使用されるとき、用語「架橋結合された」は、個々の重合体分子または単量体鎖を結合して、ゲル等の、より安定な構造にする分子間結合を指す。よって、架橋結合されたグリコサミノグリカン重合体は、少なくとも1つの個々の重合体分子を別の重合体分子に結合する少なくとも1つの分子間結合を有する。グリコサミノグリカン重合体の架橋結合は、ヒドロゲルの形成を典型的にもたらす。かかるヒドロゲルは高い粘性を有し、細い針に通して押し出すために有意な力を要する。本明細書に開示されるグリコサミノグリカン重合体は、非限定的に、多機能なPEGベースの架橋剤、ジビニルスルホン、ジグリシジルエーテル、およびビス‐エポキシド、ビスカルボジイミドを含むジアルデヒドおよびジスルフィド架橋剤を用いて架橋結合され得る。たヒアルロナン架橋剤の非限定的な例として、ペンタエリスリトールテトラグリシジルエーテル(PETGE)等の多機能PEGベースの架橋剤、ジビニルスルホン(DVS)、1,4‐ブタンジオールジグリシジルエーテル(BDDE)、1,2‐ビス(2,3‐エポキシプロポキシ)エチレン(EGDGE)、1,2,7,8‐ジエポキシオクタン(DEO)、(フェニレンビス‐(エチル)‐カルボジイミドおよび1,6ヘキサメチレンビス(エチルカルボジイミド)、アジピン酸ジヒドラジド(ADH)、ビス(スルホスクシンイミジル)スベリン酸塩(BS)、ヘキサメチレンジアミン(HMDA)、1‐(2,3‐エポキシプロピル)‐2,3‐エポキシシクロヘキサン、リジン、リジンメチルエステル、またはそれらの組み合わせが挙げられる。他の有用な架橋剤は、2010年10月22日に出願されたStroumpoulis and Tezel,Tunably Crosslinked Polysaccharide Compositions、米国特許出願第12/910,466号に開示され、それは参照によりその全体が組み込まれる。グリコサミノグリカン重合体を架橋結合する方法の非限定的な例は、例えば、に記載され、本明細書に開示の組成物および方法において有用なグリコサミノグリカン重合体の非限定的な例は、例えば、Piron and Tholin,Polysaccharide Crosslinking,Hydrogel Preparation,Resulting Polysaccharides(s)and Hydrogel(s),uses Thereof,米国特許公開第2003/0148995号、Lebreton,Cross‐Linking of Low and High Molecular Weight Polysaccharides Preparation of Injectable Monophase Hydrogels、Lebreton,Viscoelastic Solutions Containing Sodium Hyaluronate and Hydroxypropyl Methyl Cellulose,Preparation and Uses,米国特許公開第2008/0089918号、Lebreton,Hyaluronic Acid‐Based Gels Including Lidocaine,米国特許公開第2010/0028438号、およびPolysaccharides and Hydrogels thus Obtained,米国特許公開第2006/0194758号、およびDi Napoli,Composition and Method for Intradermal Soft Tissue Augmentation,国際公開第2004/073759号に記載され、それらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。 Aspects herein provide, in part, a hydrogel composition comprising a cross-linked glycosaminoglycan polymer. As used herein, the term "crosslinked" refers to intermolecular bonds that combine individual polymer molecules or monomer chains into a more stable structure, such as a gel. Thus, cross-linked glycosaminoglycan polymers have at least one intermolecular bond linking at least one individual polymer molecule to another polymer molecule. Cross-linking of glycosaminoglycan polymers typically results in the formation of a hydrogel. Such hydrogels have high viscosity and require significant force to push through a thin needle. The glycosaminoglycan polymers disclosed herein include, but are not limited to, multifunctional PEG-based crosslinkers, divinyl sulfones, diglycidyl ethers, and bis-epoxides, dialdehyde and disulfide bridges including biscarbodiimides. It can be crosslinked using an agent. Non-limiting examples of suitable hyaluronan crosslinking agents, multifunctional PEG-based crosslinking agents such as pentaerythritol tetraglycidyl ether (PETGE), divinylsulfone (DVS), 1,4-butanediol diglycidyl ether (BDDE), 1 2,2-Bis (2,3-epoxypropoxy) ethylene (EGDGE), 1,2,7,8-diepoxyoctane (DEO), (phenylene bis- (ethyl) -carbodiimide and 1,6 hexamethylene bis (ethyl) Carbodiimide), adipic acid dihydrazide (ADH), bis (sulfosuccinimidyl) suberinate (BS), hexamethylene diamine (HMDA), 1- (2,3-epoxypropyl) -2,3-epoxycyclohexane, Lysine, lysine methyl ester, or a combination thereof Other useful crosslinking agents are disclosed in Stroumpoulis and Tezel, Tuunably Crosslinked Polysaccharide Compositions, filed on October 22, 2010, US Patent Application No. 12 / 910,466, which is incorporated by reference. Non-limiting examples of methods of cross-linking glycosaminoglycan polymers are described, for example, in Glycosaminoglycan polymers of the compositions and methods disclosed herein and useful herein. Non-limiting examples are, for example, Piron and Tholin, Polysaccharide Crosslinking, Hydrogel Preparation, Resulting Polysaccharides (s) an. d Hydrogel (s), uses Thereof, US Patent Publication No. 2003/0148995, Lebreton, Cross-Linking of Low and High Molecular Weight Polysaccharides Preparation of Injectable Monophase Hydrogels, Lebreton, Viscoelastic Solutions Containing Sodium Hyaluronate and Hydroxypropyl Methyl cellulose, Uses, US Patent Publication 2008/0089918, Lebreton, Hyaluronic Acid-Based Gels I disclosed in US Patent Publication No. 2010/0028438, and Polysaccharides and Hydrogels thus Obtained, US Patent Publication No. 2006/0194758, and Di Napoli, Composition and Method for Intradermal Soft Tissue Augmentation, WO 2004/073759. Each of which is incorporated herein by reference in its entirety.
本明細書の態様は、一部において、ある程度の架橋結合を有する架橋結合されたグリコサミノグリカン重合体を含むヒドロゲル組成物を提供する。本明細書中で使用されるとき、用語「架橋結合程度」は、架橋剤に結合された、例えば、ヒアルロナンの二糖単量体単位等のグリコサミノグリカン重合体単量体単位の割合を指す。架橋結合程度は、架橋剤対グリコサミノグリカンの重量パーセント比として表される。本発明のある特定の有利な実施形態における架橋結合程度は、約3%〜約12%、例えば、約5%〜約10%である。 Aspects herein provide, in part, a hydrogel composition comprising a cross-linked glycosaminoglycan polymer having a degree of cross-linking. As used herein, the term "degree of crosslinking" means the proportion of glycosaminoglycan polymer monomer units, such as, for example, disaccharide monomer units of hyaluronan, attached to the crosslinking agent. Point to. The degree of crosslinking is expressed as a weight percent ratio of crosslinking agent to glycosaminoglycan. The degree of cross-linking in certain advantageous embodiments of the present invention is about 3% to about 12%, for example about 5% to about 10%.
ある実施形態において、ヒドロゲル組成物は、架橋結合されたグリコサミノグリカン重合体、例えば、架橋結合されたヒアルロン酸を含み、その架橋結合されたグリコサミノグリカン重合体は、例えば、約18mg/g〜約30mg/gの濃度で組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、組成物は、約24mg/gまたは約25mg/gの総ヒアルロン酸濃度を有する。 In one embodiment, the hydrogel composition comprises a cross-linked glycosaminoglycan polymer, eg, cross-linked hyaluronic acid, wherein the cross-linked glycosaminoglycan polymer is, for example, about 18 mg / hour. It is present in the composition at a concentration of g to about 30 mg / g. In some embodiments, the composition has a total hyaluronic acid concentration of about 24 mg / g or about 25 mg / g.
本明細書の態様は、一部において、低分子量のヒアルロナン重合体、高分子量のヒアルロナン重合体、または低および高分子量両方のヒアルロナン重合体を含むヒドロゲル組成物を提供する。本明細書中で使用されるとき、「ヒアルロナン」について言及するとき、用語「高分子量」は、1,000,000ダルトン以上の平均分子量を有するヒアルロナン重合体を指す。高分子量ヒアルロナン重合体の非限定的な例として、ヒアルロナン重合体約1,500,000ダルトン、約2,000,000ダルトン、約2,500,000ダルトン、約3,000,000ダルトン、約3,500,000ダルトン、約4,000,000ダルトン、約4,500,000ダルトン、および約5,000,000ダルトンが挙げられる。本明細書中で使用されるとき、「ヒアルロナン」について言及するとき、用語「低分子量」は、1,000,000ダルトン未満の平均分子量を有するヒアルロナン重合体を指す。低分子量ヒアルロナン重合体の非限定的な例として、約200,000ダルトン、約300,000ダルトン、約400,000ダルトン、約500,000ダルトン、約600,000ダルトン、約700,000ダルトン、約800,000ダルトンの、および約900,000ダルトンのヒアルロナン重合体が挙げられる。 Embodiments herein provide, in part, hydrogel compositions comprising low molecular weight hyaluronan polymers, high molecular weight hyaluronan polymers, or both low and high molecular weight hyaluronan polymers. As used herein, when referring to "hyaluronan", the term "high molecular weight" refers to hyaluronan polymers having an average molecular weight of at least 1,000,000 daltons. Non-limiting examples of high molecular weight hyaluronan polymers include hyaluronan polymers of about 1,500,000 daltons, about 2,000,000 daltons, about 2,500,000 daltons, about 3,000,000 daltons, about 3 , 500,000 daltons, about 4,000,000 daltons, about 4,500,000 daltons, and about 5,000,000 daltons. As used herein, when referring to "hyaluronan", the term "low molecular weight" refers to hyaluronan polymers having an average molecular weight of less than 1,000,000 daltons. As non-limiting examples of low molecular weight hyaluronan polymers, about 200,000 daltons, about 300,000 daltons, about 400,000 daltons, about 500,000 daltons, about 600,000 daltons, about 700,000 daltons, about Hyaluronan polymers of 800,000 daltons and of about 900,000 daltons are included.
ある実施形態において、組成物は、低分子量の架橋結合されたヒアルロナン重合体を含む。この実施形態の態様において、組成物は、例えば、約100,000ダルトン、約200,000ダルトン、約300,000ダルトン、約400,000ダルトン、約500,000ダルトン、約600,000ダルトン、約700,000ダルトン、約800,000ダルトン、または約900,000ダルトンの平均分子量を有する架橋結合されたヒアルロナン重合体を含む。この実施形態のなおも他の態様において、組成物は、例えば、最大100,000ダルトン、最大200,000ダルトン、最大300,000ダルトン、最大400,000ダルトン、最大500,000ダルトン、最大600,000ダルトン、最大700,000ダルトン、最大800,000ダルトン、最大900,000ダルトン、または最大950,000ダルトンの平均分子量を有する架橋結合されたヒアルロナン重合体を含む。この実施形態のさらに他の態様において、組成物は、例えば、約100,000ダルトン〜約500,000ダルトン、約200,000ダルトン〜約500,000ダルトン、約300,000ダルトン〜約500,000ダルトン、約400,000ダルトン〜約500,000ダルトン、約500,000ダルトン〜約950,000ダルトン、約600,000ダルトン〜約950,000ダルトン、約700,000ダルトン〜約950,000ダルトン、約800,000ダルトン〜約950,000ダルトン、約300,000ダルトン〜約600,000ダルトン、約300,000ダルトン〜約700,000ダルトン、約300,000ダルトン〜約800,000ダルトン、または約400,000ダルトン〜約700,000ダルトンの平均分子量を有する架橋結合されたヒアルロナン重合体を含む。 In one embodiment, the composition comprises a low molecular weight crosslinked hyaluronan polymer. In aspects of this embodiment, the composition is, for example, about 100,000 daltons, about 200,000 daltons, about 300,000 daltons, about 400,000 daltons, about 500,000 daltons, about 600,000 daltons, about Included are cross-linked hyaluronan polymers having an average molecular weight of 700,000 daltons, about 800,000 daltons, or about 900,000 daltons. In still other aspects of this embodiment, the composition comprises, for example, up to 100,000 Daltons, up to 200,000 Daltons, up to 300,000 Daltons, up to 400,000 Daltons, up to 500,000 Daltons, up to 600, Included are crosslinked hyaluronan polymers having an average molecular weight of 000 Daltons, up to 700,000 Daltons, up to 800,000 Daltons, up to 900,000 Daltons, or up to 950,000 Daltons. In yet another aspect of this embodiment, the composition is, for example, about 100,000 daltons to about 500,000 daltons, about 200,000 daltons to about 500,000 daltons, about 300,000 daltons to about 500,000. Dalton, about 400,000 dalton to about 500,000 dalton, about 500,000 dalton to about 950,000 dalton, about 600,000 dalton to about 950,000 dalton, about 700,000 dalton to about 950,000 dalton, About 800,000 daltons to about 950,000 daltons, about 300,000 daltons to about 600,000 daltons, about 300,000 daltons to about 700,000 daltons, about 300,000 daltons to about 800,000 daltons, or about 400,000 daltons to about 70 , Comprise crosslinked hyaluronan polymers having an average molecular weight of 000 daltons.
別の実施形態において、組成物は、高分子量の架橋結合されたヒアルロナン重合体を含む。この実施形態の態様において、組成物は、例えば、約1,000,000ダルトン、約1,500,000ダルトン、約2,000,000ダルトン、約2,500,000ダルトン、約3,000,000ダルトン、約3,500,000ダルトン、約4,000,000ダルトン、約4,500,000ダルトン、または約5,000,000ダルトンの平均分子量を有する架橋結合されたヒアルロナン重合体を含む。この実施形態のさらに他の態様において、組成物は、例えば、少なくとも1,000,000ダルトン、少なくとも1,500,000ダルトン、少なくとも2,000,000ダルトン、少なくとも2,500,000ダルトン、少なくとも3,000,000ダルトン、少なくとも3,500,000ダルトン、少なくとも4,000,000ダルトン、少なくとも4,500,000ダルトン、または少なくとも5,000,000ダルトンの平均分子量を有する架橋結合されたヒアルロナン重合体を含む。この実施形態の依然として他の態様において、組成物は、例えば、約1,000,000ダルトン〜約5,000,000ダルトン、約1,500,000ダルトン〜約5,000,000ダルトン、約2,000,000ダルトン〜約5,000,000ダルトン、約2,500,000ダルトン〜約5,000,000ダルトン、約2,000,000ダルトン〜約3,000,000ダルトン、約2,500,000ダルトン〜約3,000,000ダルトンの平均分子量を有する架橋結合されたヒアルロナン重合体を含む。 In another embodiment, the composition comprises a high molecular weight crosslinked hyaluronan polymer. In aspects of this embodiment, the composition is, for example, about 1,000,000 daltons, about 1,500,000 daltons, about 2,000,000 daltons, about 2,500,000 daltons, about 3,000, Included are crosslinked hyaluronan polymers having an average molecular weight of about 000 Daltons, about 3,500,000 Daltons, about 4,000,000 Daltons, about 4,500,000 Daltons, or about 5,000,000 Daltons. In yet another aspect of this embodiment, the composition is, for example, at least 1,000,000 daltons, at least 1,500,000 daltons, at least 2,000,000 daltons, at least 2,500,000 daltons, at least 3 Cross-linked hyaluronan polymers having an average molecular weight of, 000,000 daltons, at least 3,500,000 daltons, at least 4,000,000 daltons, at least 4,500,000 daltons, or at least 5,000,000 daltons including. In still other aspects of this embodiment, the composition is, for example, about 1,000,000 daltons to about 5,000,000 daltons, about 1,500,000 daltons to about 5,000,000 daltons, about 2 , 000,000 Daltons to about 5,000,000 Daltons, about 2,500,000 Daltons to about 5,000,000 Daltons, about 2,000,000 Daltons to about 3,000,000 Daltons, about 2,500 And B. cross-linked hyaluronan polymers having an average molecular weight of from about 2,000 Daltons to about 3,000,000 Daltons.
なおも別の実施形態において、組成物は、架橋結合されたヒアルロナン重合体を含み、その架橋結合されたヒアルロナン重合体は、様々な比率の高分子量ヒアルロナン重合体および低分子量ヒアルロナン重合体の両方の組み合わせを含む。この実施形態の態様において、組成物は、架橋結合されたヒアルロナン重合体を含み、その架橋結合されたヒアルロナン重合体は、約20:1、約15:1、約10:1、約5:1、約1:1、約1:5、約1:10、約1:15、または約1:20の比率の高分子量ヒアルロナン重合体および低分子量ヒアルロナン重合体の両方の組み合わせを含む。 In still another embodiment, the composition comprises a cross-linked hyaluronan polymer, the cross-linked hyaluronan polymer comprising both high and low molecular weight hyaluronan polymers in various proportions. Including combinations. In an aspect of this embodiment, the composition comprises a crosslinked hyaluronan polymer, wherein the crosslinked hyaluronan polymer is about 20: 1, about 15: 1, about 10: 1, about 5: 1. And a combination of both high molecular weight hyaluronan polymer and low molecular weight hyaluronan polymer in a ratio of about 1: 1, about 1: 5, about 1:10, about 1:15, or about 1:20.
本明細書の態様は、一部において、架橋結合されていないグリコサミノグリカン重合体を含むヒドロゲル組成物を提供する。本明細書中で使用されるとき、用語「架橋結合されていない(非架橋結合)」は、個々のグリコサミノグリカン重合体分子または単量体鎖を結合する分子間結合の欠如を指す。よって、非架橋結合グリコサミノグリカン重合体は、分子間結合によりいかなる他のグリコサミノグリカン重合体にも結合されていない。この実施形態の態様において、組成物は、非架橋結合コンドロイチン硫酸塩重合体、非架橋結合デルマタン硫酸塩重合体、非架橋結合ケラタン硫酸塩重合体、非架橋結合ヘパラン重合体、非架橋結合ヘパラン硫酸塩重合体、または非架橋結合ヒアルロナン重合体を含む。非架橋結合グリコサミノグリカン重合体は、水溶性であり、概して、天然では流体のままである。よって、非架橋結合グリコサミノグリカン重合体は、多くの場合、細い針に通した組成物の押し出しプロセスを促進するための潤滑剤としてグリコサミノグリカン重合体ベースのヒドロゲル組成物と混合される。 Aspects herein provide, in part, a hydrogel composition comprising a non-crosslinked glycosaminoglycan polymer. As used herein, the term "non-crosslinked (non-crosslinked)" refers to the absence of intermolecular bonds connecting individual glycosaminoglycan polymer molecules or monomer chains. Thus, non-crosslinked glycosaminoglycan polymers are not linked to any other glycosaminoglycan polymers by intermolecular bonds. In an aspect of this embodiment, the composition is a non-crosslinked chondroitin sulfate polymer, a non-crosslinked dermatan sulfate polymer, a non-crosslinked keratan sulfate polymer, a non-crosslinked heparan polymer, a non-crosslinked heparan sulfate It includes a salt polymer, or a non-crosslinked hyaluronan polymer. Non-crosslinked glycosaminoglycan polymers are water soluble and generally remain fluid in nature. Thus, non-crosslinked glycosaminoglycan polymers are often mixed with glycosaminoglycan polymer based hydrogel compositions as a lubricant to accelerate the extrusion process of the fine needle thread composition. .
ある実施形態において、組成物は、非架橋結合グリコサミノグリカンを含み、その非架橋結合グリコサミノグリカンは、例えば、約2mg/g、約3mg/g、約4mg/g、約5mg/g、約6mg/g、約7mg/g、約8mg/g、約9mg/g、約10mg/g、約11mg/g、約12mg/g、約13mg/g、約13.5mg/g、約14mg/g、約15mg/g、約16mg/g、約17mg/g、約18mg/g、約19mg/g、約20mg/g、約40mg/g、または約60mg/gの濃度で存在する。この実施形態の他の態様において、組成物は、非架橋結合グリコサミノグリカンを含み、その非架橋結合グリコサミノグリカンは、例えば、少なくとも1mg/g、少なくとも2mg/g、少なくとも3mg/g、少なくとも4mg/g、少なくとも5mg/g、少なくとも10mg/g、少なくとも15mg/g、少なくとも20mg/g、少なくとも25mg/g、少なくとも35mg/g、または少なくとも40mg/gの濃度で存在する。この実施形態のなおも他の態様において、組成物は、非架橋結合グリコサミノグリカンを含み、その非架橋結合グリコサミノグリカンは、例えば、最大1mg/g、最大2mg/g、最大3mg/g、最大4mg/g、最大5mg/g、最大10mg/g、最大15mg/g、最大20mg/g、または最大25mg/gの濃度で存在する。この実施形態の依然として他の態様において、組成物は、非架橋結合グリコサミノグリカンを含み、その非架橋結合グリコサミノグリカンは、例えば、約1mg/g〜約60mg/g、約10mg/g〜約40mg/g、約7.5mg/g〜約19.5mg/g、約8.5mg/g〜約18.5mg/g、約9.5mg/g〜約17.5mg/g、約10.5mg/g〜約16.5mg/g、約11.5mg/g〜約15.5mg/g、または約12.5mg/g〜約14.5mg/gの濃度で存在する。 In certain embodiments, the composition comprises non-crosslinked glycosaminoglycans, wherein the non-crosslinked glycosaminoglycans are, for example, about 2 mg / g, about 3 mg / g, about 4 mg / g, about 5 mg / g , About 6 mg / g, about 7 mg / g, about 8 mg / g, about 9 mg / g, about 10 mg / g, about 11 mg / g, about 12 mg / g, about 13 mg / g, about 13.5 mg / g, about 14 mg / G, about 15 mg / g, about 16 mg / g, about 17 mg / g, about 18 mg / g, about 19 mg / g, about 20 mg / g, about 40 mg / g, or about 60 mg / g. In another aspect of this embodiment, the composition comprises non-crosslinked glycosaminoglycans, for example, at least 1 mg / g, at least 2 mg / g, at least 3 mg / g of non-crosslinked glycosaminoglycans. Present at a concentration of at least 4 mg / g, at least 5 mg / g, at least 10 mg / g, at least 15 mg / g, at least 20 mg / g, at least 25 mg / g, at least 35 mg / g, or at least 40 mg / g. In still other aspects of this embodiment, the composition comprises non-crosslinked glycosaminoglycans, for example, up to 1 mg / g, up to 2 mg / g, up to 3 mg / g of non-crosslinked glycosaminoglycans. g, at a concentration of up to 4 mg / g, up to 5 mg / g, up to 10 mg / g, up to 15 mg / g, up to 20 mg / g, or up to 25 mg / g. In still other aspects of this embodiment, the composition comprises non-crosslinked glycosaminoglycans, wherein the non-crosslinked glycosaminoglycans are, for example, about 1 mg / g to about 60 mg / g, about 10 mg / g To about 40 mg / g, about 7.5 mg / g to about 19.5 mg / g, about 8.5 mg / g to about 18.5 mg / g, about 9.5 mg / g to about 17.5 mg / g, about 10 .5 mg / g to about 16.5 mg / g, about 11.5 mg / g to about 15.5 mg / g, or about 12.5 mg / g to about 14.5 mg / g.
本明細書の態様は、一部において、架橋結合グリコサミノグリカン重合体を本質的に含まないヒドロゲル組成物を提供する。本明細書中で使用されるとき、用語「本質的に含まない」(または「本質的に〜からなる」)は、微量な架橋結合マトリックス重合体しか検出され得ない組成物を指す。この実施形態の一態様において、組成物は、架橋結合コンドロイチン硫酸塩重合体を本質的に含まないコンドロイチン硫酸塩、架橋結合デルマタン硫酸塩重合体を本質的に含まないデルマタン硫酸塩、架橋結合ケラタン硫酸塩重合体を本質的に含まないケラタン硫酸塩、架橋結合ヘパラン重合体を本質的に含まないヘパラン、架橋結合ヘパラン硫酸塩重合体を本質的に含まないヘパラン硫酸塩、または架橋結合ヒアルロナン重合体を本質的に含まないヒアルロナン硫酸塩を含む。 Aspects herein provide, in part, a hydrogel composition that is essentially free of cross-linked glycosaminoglycan polymers. As used herein, the term "essentially free of" (or "consisting essentially of") refers to a composition in which only trace amounts of crosslinked matrix polymer can be detected. In one aspect of this embodiment, the composition comprises chondroitin sulfate essentially free of crosslinked chondroitin sulfate polymer, dermatan sulfate essentially free of crosslinked dermatan sulfate polymer, crosslinked keratan sulfate Keratan sulfate essentially free of salt polymer, heparan essentially free of crosslinked heparan polymer, heparan sulfate essentially free of crosslinked heparan sulfate polymer, or crosslinked hyaluronan polymer Contains hyaluronan sulfate essentially free.
本明細書の態様は、一部において、架橋結合グリコサミノグリカン重合体を完全に含まないヒドロゲル組成物を提供する。本明細書中で使用されるとき、用語「完全に含まない」は、使用されている装置またはプロセスの検出範囲内で架橋結合グリコサミノグリカン重合体が検出され得ない、またはその存在が確認され得ない組成物を指す。この実施形態の一態様において、組成物は、架橋結合コンドロイチン硫酸塩重合体を完全に含まないコンドロイチン硫酸塩、架橋結合デルマタン硫酸塩重合体を完全に含まないデルマタン硫酸塩、架橋結合ケラタン硫酸塩重合体を完全に含まないケラタン硫酸塩、架橋結合ヘパラン重合体を完全に含まないヘパラン、架橋結合ヘパラン硫酸塩重合体を完全に含まないヘパラン硫酸塩、または架橋結合ヒアルロナン重合体を完全に含まないヒアルロナン硫酸塩を含む。 The embodiments herein provide, in part, a hydrogel composition that is completely free of crosslinked glycosaminoglycan polymers. As used herein, the term "completely free" means that cross-linked glycosaminoglycan polymers can not be detected or their presence is within the detection range of the device or process being used. Refers to a composition that can not be In one aspect of this embodiment, the composition comprises chondroitin sulfate completely free of crosslinked chondroitin sulfate polymer, dermatan sulfate completely free of crosslinked dermatan sulfate polymer, crosslinked keratan sulfate heavy salt Keratan sulfate completely free of coalescing, heparan completely free of crosslinked heparan polymer, heparan sulfate completely free of crosslinked heparan sulfate polymer, or hyaluronan completely free of crosslinked hyaluronan polymer Contains sulfate.
本明細書の態様は、一部において、ある比率の架橋結合グリコサミノグリカン重合体および非架橋結合グリコサミノグリカン重合体を含むヒドロゲル組成物を提供する。架橋結合および非架橋結合グリコサミノグリカン重合体のこの比率は、ゲル:流体比としてもまた知られる。いずれのゲル:流体比も、かかる割合が本明細書に開示されるように皮膚状態を改善する本明細書に開示される組成物を作製するという条件で、本明細書に開示される組成物の作製において有用である。本発明の組成物中のゲル:流体比の非限定的な例として、100:0、98:2、90:10、75:25、70:30、60:40、50:50、40:60、30:70、25:75、10:90、2:98、および0:100が挙げられる。 Aspects herein provide, in part, a hydrogel composition comprising a proportion of a crosslinked glycosaminoglycan polymer and a non-crosslinked glycosaminoglycan polymer. This ratio of crosslinked and non-crosslinked glycosaminoglycan polymers is also known as the gel: fluid ratio. Compositions disclosed herein, provided that any gel: fluid ratio such composition makes the compositions disclosed herein improve skin conditions as disclosed herein. Useful in the preparation of As non-limiting examples of gel: fluid ratio in the composition of the invention, 100: 0, 98: 2, 90:10, 75:25, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60 30:70, 25:75, 10:90, 2:98, and 0: 100.
この実施形態の態様において、組成物は、架橋結合グリコサミノグリカン重合体および非架橋結合グリコサミノグリカン重合体を含み、そのゲル:流体比は、例えば、約0:100、約1:99、約2:98、約3:97、約4:96、約5:95、約6:94、約7:93、約8:92、約9:91、または約10:90である。この実施形態の他の態様において、組成物は、架橋結合グリコサミノグリカン重合体および非架橋結合グリコサミノグリカン重合体を含み、そのゲル:流体比は、例えば、最大1:99、最大2:98、最大3:97、最大4:96、最大5:95、最大6:94、最大7:93、最大8:92、最大9:91、または最大10:90である。この実施形態のさらに他の態様において、組成物は、架橋結合グリコサミノグリカン重合体および非架橋結合グリコサミノグリカン重合体を含み、そのゲル:流体比は、例えば、約0:100〜約3:97、約0:100〜約5:95、または約0:100〜約10:90である。 In an aspect of this embodiment, the composition comprises a crosslinked glycosaminoglycan polymer and a non-crosslinked glycosaminoglycan polymer, wherein the gel: fluid ratio is, for example, about 0: 100, about 1:99. , About 2:98, about 3:97, about 4:96, about 5:95, about 6:94, about 7:93, about 8:92, about 9:91, or about 10:90. In another aspect of this embodiment, the composition comprises a crosslinked glycosaminoglycan polymer and a non-crosslinked glycosaminoglycan polymer, the gel: fluid ratio of, for example, at most 1:99, at most 2. : 98, up to 3: 97, up to 4: 96, up to 5: 95, up to 6: 94, up to 7: 93, up to 8: 92, up to 9: 91, or up to 10: 90. In yet another aspect of this embodiment, the composition comprises a crosslinked glycosaminoglycan polymer and a non-crosslinked glycosaminoglycan polymer, the gel: fluid ratio of, for example, about 0: 100 to about 3: 97, about 0: 100 to about 5: 95, or about 0: 100 to about 10: 90.
この実施形態の他の態様において、組成物は、架橋結合グリコサミノグリカン重合体および非架橋結合グリコサミノグリカン重合体を含み、そのゲル:流体比は、例えば、約15:85、約20:80、約25:75、約30:70、約35:65、約40:60、約45:55、約50:50、約55:45、約60:40、約65:35、約70:30、約75:25、約80:20、約85:15、約90:10、約95:5、約98:2、または約100:0である。この実施形態のさらに他の態様において、組成物は、架橋結合グリコサミノグリカン重合体および非架橋結合グリコサミノグリカン重合体を含み、そのゲル:流体比は、例えば、最大15:85、最大20:80、最大25:75、最大30:70、最大35:65、最大40:60、最大45:55、最大50:50、最大55:45、最大60:40、最大65:35、最大70:30、最大75:25、最大80:20、最大85:15、最大90:10、最大95:5、最大98:2、または最大100:0である。この実施形態のさらに他の態様において、組成物は、架橋結合グリコサミノグリカン重合体および非架橋結合グリコサミノグリカン重合体を含み、そのゲル:流体比は、例えば、約10:90〜約70:30、約15:85〜約70:30、約10:90〜約55:45、約80:20〜約95:5、約90:10〜約100:0、約75:25〜約100:0、または約60:40〜約100:0である。 In another aspect of this embodiment, the composition comprises a crosslinked glycosaminoglycan polymer and a non-crosslinked glycosaminoglycan polymer, wherein the gel: fluid ratio is, for example, about 15:85, about 20. : 80, about 25: 75, about 30: 70, about 35: 65, about 40: 60, about 45: 55, about 50: 50, about 55: 45, about 60: 40, about 65: 35, about 70 : 30, about 75: 25, about 80: 20, about 85: 15, about 90: 10, about 95: 5, about 98: 2, or about 100: 0. In yet another aspect of this embodiment, the composition comprises a crosslinked glycosaminoglycan polymer and a non-crosslinked glycosaminoglycan polymer, the gel: fluid ratio of, for example, up to 15:85, up to 20:80, max 25:75, max 30:70, max 35:65, max 40:60, max 45:55, max 50:50, max 55:45, max 60:40, max 65:35, max 70:30, up to 75:25, up to 80:20, up to 85:15, up to 90:10, up to 95: 5, up to 98: 2, or up to 100: 0. In yet another aspect of this embodiment, the composition comprises a crosslinked glycosaminoglycan polymer and a non-crosslinked glycosaminoglycan polymer, the gel: fluid ratio of, for example, about 10:90 to about 70:30, about 15: 85 to about 70:30, about 10: 90 to about 55: 45, about 80: 20 to about 95: 5, about 90: 10 to about 100: 0, about 75: 25 to about 100: 0 or about 60: 40 to about 100: 0.
本明細書に開示されるヒドロゲル組成物は、その組成物が個人に投与されるとき有益な効果を提供する別の薬剤または薬剤の組み合わせをさらに含み得る。かかる有益な薬剤は、非限定的に、酸化防止剤、かゆみ止め、抗セルライト剤、抗傷跡剤、抗炎症剤、麻酔剤、抗刺激物剤、血管収縮薬、血管拡張薬、止血剤もしくは抗線溶剤のような抗出血剤、角質溶解剤、テンション剤、抗ざそう剤、色素沈着剤、抗色素沈着剤、または保湿剤を含む。 The hydrogel compositions disclosed herein may further comprise another agent or combination of agents that provide a beneficial effect when the composition is administered to an individual. Such beneficial agents include, but are not limited to, antioxidants, anti-itch agents, anti-cellulite agents, anti-trace agents, anti-inflammatory agents, anesthetics, anti-irritants, vasoconstrictors, vasodilators, hemostats or anti-inflammatory agents Includes anti-bleeding agents such as fibrinolytics, keratolytic agents, tensing agents, anti-acne agents, pigmentation agents, anti-pigmenting agents, or moisturizing agents.
本明細書の目的のために、別途定めのない限り、製剤中の「%」は重量対重量(すなわち、重量/重量)割合として定義される。 For the purposes of this specification, unless otherwise specified, "%" in a formulation is defined as weight to weight (ie, weight / weight) ratio.
本明細書の態様は、一部において、麻酔剤を任意に含み得る、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物を提供する。麻酔剤は、好ましくは局所麻酔剤、すなわち、例えば、アミノアミド局所麻酔薬およびアミノエステル局所麻酔薬等の、可逆的な局所麻酔および痛覚の喪失を引き起こす麻酔剤である。本明細書に開示される組成物中に含まれる麻酔剤の量は、その組成物の投与に際して個人が経験する痛みをやわらげるのに有効な量である。よって、本明細書に開示される組成物中に含まれる麻酔剤の量は、その組成物総量のうちの約0.1重量%〜約5重量%である。麻酔剤の非限定的な例として、リドカイン、アムブカイン(ambucaine)、アモラノン、アミロカイン(amylocaine)、ベノキシネート、ベンゾカイン、ベトキシカイン(betoxycaine)、ビフェナミン、ブピバカイン、ブタカイン、ブタンベン、ブタニリカイン、ブテタミン、ブトキシカイン(butoxycaine)、カルチカイン、クロロプロカイン、コカエチレン、コカイン、シクロメチカイン、ジブカイン、ジメチソキン(dimethysoquin)、ジメトカイン(dimethocaine)、ジペロドン、ジシクロニン(dycyclonine)、エクゴニジン(ecgonidine)、エクゴニン、塩化エチル、エチドカイン、ベータ‐ユーカイン、ユープロシン(euprocin)、フェナルコミン(fenalcomine)、フォルモカイン(formocaine)、ヘキシルカイン、ヒドロキシテトラカイン、イソブチルp‐アミノ安息香酸、ロイシノカイン(leucinocaine)メシレート、レボキサドロール(levoxadrol)、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、塩化メチル、ミルテカイン(myrtecaine)、ネパイン、オクタカイン(octacaine)、オルトカイン、オキセサゼイン、パレトキシカイン(parethoxycaine)、フェナカイン、フェノール、ピペロカイン、ピリドカイン(piridocaine)、ポリドカノール、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、プロパノカイン(propanocaine)、プロパラカイン、プロピポカイン(propipocaine)、プロポキシカイン、スードコカイン(psuedococaine)、ピロカイン(pyrrocaine)、ロピバカイン、サリチルアルコール、テトラカイン、トリカイン、トリメカイン、ゾラミン、それらの組み合わせ、およびそれらの塩が挙げられる。アミノエステル局所麻酔薬の非限定的な例として、プロカイン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン、シメトカイン(cimethocaine)(ラロカイン(larocaine))、プロポキシカイン、プロカイン(ノボカイン)、プロパラカイン、テトラカイン(アメソカイン)を含む。アミノアミド局所麻酔薬の非限定的な例として、アルチカイン、ブピバカイン、シンコカイン(ジブカイン)、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン(リグノカイン)、メピバカイン、ピペロカイン、プリロカイン、ロピバカイン、およびトリメカインが挙げられる。本明細書に開示される組成物は、単一の麻酔剤または複数の麻酔剤を含み得る。組み合わせ局所麻酔薬の非限定的な例には、リドカイン/プリロカイン(EMLA)がある。 Aspects herein provide, in part, the hydrogel compositions disclosed herein, which may optionally include an anesthetic. The anesthetic is preferably a local anesthetic, ie, an anesthetic that causes loss of reversible local anesthesia and nociception, such as, for example, aminoamide local anesthetics and aminoester local anesthetics. The amount of anesthetic included in the compositions disclosed herein is an amount effective to relieve the pain experienced by the individual upon administration of the composition. Thus, the amount of anesthetic included in the compositions disclosed herein is about 0.1% to about 5% by weight of the total composition. Non-limiting examples of anesthetic agents include lidocaine, ambucaine (ambucaine), amoranone, amylocaine (amylocaine), benzokinate, benzocaine, betoxycaine (bethoxycaine), biphenamine, bupivacaine, butacaine, butaneben, butanitamine, butetamine, butoxicaine (butocaine) , Calcicaine, chloroprocaine, cocaethylene, cocaine, cyclomethicaine, dibucaine, dimethysoquin, dimethocaine, diperodon, dicyclodon, dycyclonine, ecgonidine, ecgonine, ethyl chloride, etidocaine, beta-eucaine, euprocine (Euproc n) phenalcomine (fenalcomine), formocaine (formocaine), hexylcaine, hydroxytetracaine, isobutyl p-aminobenzoic acid, leucinocaine (leucinocaine) mesylate, levoxadrol (levoxadrol), lidocaine, mepivacaine, meplarchain, metabutoxycaine, chloride Methyl, myrtecaine (myrtecaine), nepain, octacaine (orthocaine), orthokine, oxesazein, parethoxicaine (parethoxycaine), phenacaine, phenol, piperokine, piridocaine, polidocanol, pramoxine, prilocaine, procaine, propanocaine (propanocai e), proparacaine, Puropipokain (propipocaine), propoxy Cain, Sudokokain (psuedococaine), pyrrocaine (pyrrocaine), ropivacaine, salicyl alcohol, tetracaine, tolycaine, trimecaine, zolamine, combinations thereof, and salts thereof. Nonlimiting examples of amino ester local anesthetics include procaine, chlorprocaine, cocaine, cyclomethicine, cimethocaine (larocaine), propoxycaine, procaine (novokine), proparacaine, tetracaine (amesocaine) including. Non-limiting examples of aminoamide local anesthetics include articaine, bupivacaine, syncocaine (dibucaine), etidocaine, levobupivacaine, lidocaine (lignocaine), mepivacaine, piperokine, prilocaine, ropivacaine, and trimekain. The compositions disclosed herein may comprise a single anesthetic or multiple anesthetics. Non-limiting examples of combination local anesthetics are lidocaine / prilocaine (EMLA).
したがって、ある実施形態において、本明細書に開示される組成物は、麻酔剤およびその塩を含む。この実施形態の態様において、本明細書に開示される組成物は、アミノアミド局所麻酔薬およびその塩またはアミノエステル局所麻酔薬およびその塩を含む。この実施形態の他の態様において、本明細書に開示される組成物は、プロカイン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン、シメトカイン、プロポキシカイン、プロカイン、プロパラカイン、テトラカイン、もしくはそれらの塩、またはそれらの組み合わせを含む。この実施形態のさらに他の態様において、本明細書に開示される組成物は、アルチカイン、ブピバカイン、シンコカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、ピペロカイン、プリロカイン、ロピバカイン、トリメカイン、もしくはそれらの塩、またはそれらの組み合わせを含む。この実施形態のさらに他の態様において、本明細書に開示される組成物は、リドカイン/プリロカインの組み合わせを含む。 Thus, in one embodiment, the compositions disclosed herein comprise an anesthetic and salts thereof. In an aspect of this embodiment, the composition disclosed herein comprises an aminoamide local anesthetic and a salt or aminoester local anesthetic and a salt thereof. In another aspect of this embodiment, the compositions disclosed herein comprise procaine, chlorprocaine, cocaine, cyclomethicine, simethokine, propoxycaine, procaine, proparacaine, tetracaine, or salts thereof, or salts thereof Including combinations of In yet another aspect of this embodiment, the composition disclosed herein comprises: Articain, bupivacaine, syncocaine, etidocaine, levobupivacaine, lidocaine, mepivacaine, piperokine, prilocaine, ropivacaine, trimecain, or salts thereof, Or a combination thereof. In yet another aspect of this embodiment, the compositions disclosed herein comprise a combination of lidocaine / prilocaine.
この実施形態の他の態様において、本明細書に開示される組成物は、例えば、その全組成物の約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1.0重量%、約2.0重量%、約3.0重量%、約4.0重量%、約5.0重量%、約6.0重量%、約7.0重量%、約8.0重量%、約9.0重量%、または約10重量%の量の麻酔剤を含む。さらに他の態様において、本明細書に開示される組成物は、例えば、その全組成物の少なくとも0.1重量%、少なくとも0.2重量%、少なくとも0.3重量%、少なくとも0.4重量%、少なくとも0.5重量%、少なくとも0.6重量%、少なくとも0.7重量%、少なくとも0.8重量%、少なくとも0.9重量%、少なくとも1.0重量%、少なくとも2.0重量%、少なくとも3.0重量%、少なくとも4.0重量%、少なくとも5.0重量%、少なくとも6.0重量%、少なくとも7.0重量%、少なくとも8.0重量%、少なくとも9.0重量%、または少なくとも10重量%の量の麻酔剤を含む。さらに他の態様において、本明細書に開示される組成物は、例えば、その全組成物の最大0.1重量%、最大0.2重量%、最大0.3重量%、最大0.4重量%、最大0.5重量%、最大0.6重量%、最大0.7重量%、最大0.8重量%、最大0.9重量%、最大1.0重量%、最大2.0重量%、最大3.0重量%、最大4.0重量%、最大5.0重量%、最大6.0重量%、最大7.0重量%、最大8.0重量%、最大9.0重量%、または最大10重量%の量の麻酔剤を含む。さらなる態様において、本明細書に開示される組成物は、例えば、その全組成物の約0.1重量%〜約0.5重量%、約0.1重量%〜約1.0重量%、約0.1重量%〜約2.0重量%、約0.1重量%〜約3.0重量%、約0.1重量%〜約4.0重量%、約0.1重量%〜約5.0重量%、約0.2重量%〜約0.9重量%、約0.2重量%〜約1.0重量%、約0.2重量%〜約2.0重量%、約0.5重量%〜約1.0重量%、または約0.5重量%〜約2.0重量%の量の麻酔剤を含む。 In other aspects of this embodiment, the compositions disclosed herein are, for example, about 0.1%, about 0.2%, about 0.3%, about 0% by weight of the total composition. 4% by weight, about 0.5% by weight, about 0.6% by weight, about 0.7% by weight, about 0.8% by weight, about 0.9% by weight, about 1.0% by weight, about 2. 0 wt%, about 3.0 wt%, about 4.0 wt%, about 5.0 wt%, about 6.0 wt%, about 7.0 wt%, about 8.0 wt%, about 9.0 An anesthetic is included in an amount by weight, or about 10% by weight. In still other embodiments, the compositions disclosed herein are, for example, at least 0.1%, at least 0.2%, at least 0.3%, at least 0.4% by weight of the total composition. %, At least 0.5% by weight, at least 0.6% by weight, at least 0.7% by weight, at least 0.8% by weight, at least 0.9% by weight, at least 1.0% by weight, at least 2.0% by weight At least 3.0% by weight, at least 4.0% by weight, at least 5.0% by weight, at least 6.0% by weight, at least 7.0% by weight, at least 8.0% by weight, at least 9.0% by weight, Or an anesthetic in an amount of at least 10% by weight. In still other embodiments, the compositions disclosed herein can be, for example, up to 0.1% by weight, up to 0.2% by weight, up to 0.3% by weight, up to 0.4% by weight of the total composition. % Up to 0.5% by weight up to 0.6% by weight up to 0.7% by weight up to 0.8% by weight up to 0.9% by weight up to 1.0% by weight up to 2.0% by weight Up to 3.0% by weight up to 4.0% by weight up to 5.0% by weight up to 6.0% by weight up to 7.0% by weight up to 8.0% by weight up to 9.0% by weight Or an anesthetic in an amount of up to 10% by weight. In further embodiments, the compositions disclosed herein are, for example, about 0.1% to about 0.5%, about 0.1% to about 1.0% by weight of the total composition, About 0.1 wt% to about 2.0 wt%, about 0.1 wt% to about 3.0 wt%, about 0.1 wt% to about 4.0 wt%, about 0.1 wt% to about 5.0 wt%, about 0.2 wt% to about 0.9 wt%, about 0.2 wt% to about 1.0 wt%, about 0.2 wt% to about 2.0 wt%, about 0 .5 an anesthetic in an amount of 5 wt% to about 1.0 wt%, or about 0.5 wt% to about 2.0 wt%.
別の実施形態において、本明細書に開示される組成物は、麻酔剤を含まない。 In another embodiment, the compositions disclosed herein do not include an anesthetic.
本発明の一態様において、重合体、例えば、グリコサミノグリカン重合体、例えば、ヒアルロン酸重合体、例えば、少なくとも一部分が架橋結合されるヒアルロン酸と、その重合体と組み合わされた添加剤または有益な薬剤とを含む、注入可能な皮膚充填剤が提供される。 In one aspect of the invention, a polymer, such as a glycosaminoglycan polymer, such as a hyaluronic acid polymer, such as hyaluronic acid at least partially cross-linked, and additives or benefits combined with the polymer Provided is an injectable dermal filler.
重合体と組み合わされた有益な薬剤は、ビタミン、例えば、ビタミンCを含み得る。ビタミンCの好適な型の非限定的な例として、アスコルビン酸、ならびにアスコルビン酸のナトリウム、カリウム、およびカルシウム塩、長鎖脂肪酸を有するアスコルビン酸の脂肪溶解性エステル(パルミチン酸アスコルビルまたはステアリン酸アスコルビル)、リン酸アスコルビルマグネシウム(MAP)、リン酸アスコルビルナトリウム(SAP)、およびアスコルビン酸2‐グルコシド(AA2G(登録商標))、リン酸アスコルビルナトリウム(AA2P)、硫酸アスコルビル二ナトリウム、およびリン酸アスコルビル3‐アミノプロピル(ascobyl 3−aminopropyl phosphate)(Vitagen)が挙げられる。 The beneficial agent in combination with the polymer may include vitamins, such as vitamin C. As a non-limiting example of a suitable type of vitamin C, ascorbic acid and sodium, potassium and calcium salts of ascorbic acid, a fat-soluble ester of ascorbic acid with long chain fatty acid (ascorbyl palmitate or ascorbyl stearate) , Ascorbyl magnesium phosphate (MAP), sodium ascorbyl phosphate (SAP), and ascorbic acid 2-glucoside (AA2G (registered trademark)), ascorbyl sodium phosphate (AA2P), ascorbyl disodium disodium, and ascorbyl phosphate 3- And aminopropyl (ascobyl 3-aminopropyl phosphate) (Vitagen).
ある特に有利な実施形態において、有益な薬剤は、重合体に共有結合される。例えば、有益な薬剤は、重合体に共有結合され、組成物中に、その組成物総量のうちの約0.04重量%〜約5.0重量%、例えば、その組成物総量のうちの約0.1重量%〜約4.0重量%、例えば、その組成物総量のうちの約0.2重量%〜約2.0重量%の量で存在する、ビタミンC、またはビタミンC誘導体であってもよい。一実施形態において、本明細書に開示される組成物中に含まれるビタミンCの量は、その組成物総量のうちの約0.3重量%〜約1.2重量%である。 In one particularly advantageous embodiment, the beneficial agent is covalently attached to the polymer. For example, the beneficial agent is covalently attached to the polymer and in the composition is about 0.04% to about 5.0% by weight of the total composition, eg, about 100% of the total composition Vitamin C, or a vitamin C derivative, present in an amount of from 0.1% to about 4.0% by weight, for example from about 0.2% to about 2.0% by weight of the total composition May be In one embodiment, the amount of vitamin C included in the compositions disclosed herein is about 0.3% to about 1.2% by weight of the total composition.
好ましくは、重合体に共有結合されるビタミンCは、アスコルビン酸、L‐アスコルビン酸、L‐アスコルビン酸2‐硫酸塩(AA‐2S)およびL‐アスコルビン酸2‐リン酸塩(AA‐2P)、アスコルビン酸2‐O‐グルコシド(AA‐2G)、6‐O‐アシル‐2‐O‐アルファ‐D‐グルコピラノシル‐L‐アスコルビン酸(6‐Acyl‐AA‐2G)、(リン酸アスコルビル3‐アミノプロピル(ascobyl 3−aminopropyl phosphate)、パルミチン酸アスコルビル)、それらの誘導体および組み合わせのうちの少なくとも1つを含む。本明細書に開示される組成物は、単一のビタミンC剤または複数のビタミンC剤を含み得る。 Preferably, the vitamin C covalently bound to the polymer is ascorbic acid, L-ascorbic acid, L-ascorbic acid 2-sulfate (AA-2S) and L-ascorbic acid 2-phosphate (AA-2P) , Ascorbic acid 2-O-glucoside (AA-2G), 6-O-acyl-2-O-alpha-D-glucopyranosyl-L-ascorbic acid (6-Acyl-AA-2G), (ascorbyl 3-phosphate) Aminopropyl (ascobyl 3-aminopropyl phosphate), ascorbyl palmitate, at least one of their derivatives and combinations. The compositions disclosed herein may comprise a single vitamin C agent or multiple vitamin C agents.
本発明の別の実施形態において、ヒアルロン酸がBDDEと架橋結合された、皮膚充填剤が提供される。この実施形態において、結合度は、約3モル%〜約10モル%、約3モル%〜約15モル%、約3モル%〜約40モル%であり得る。 In another embodiment of the present invention there is provided a skin filler wherein hyaluronic acid is cross-linked with BDDE. In this embodiment, the degree of conjugation may be about 3 mole% to about 10 mole%, about 3 mole% to about 15 mole%, about 3 mole% to about 40 mole%.
いくつかの実施形態において、皮膚充填剤は、持続的な生物学的利用能を有する。例えば、ヒトの皮膚に導入されたときに、少なくとも約1ヶ月〜最大約20ヶ月、またはそれを超える間にわたって、アスコルビン酸または他のビタミンをヒトに放出するために有効である、皮膚充填剤が提供される。 In some embodiments, the dermal filler has sustained bioavailability. For example, skin fillers that are effective to release ascorbic acid or other vitamins to humans for at least about one month up to about twenty months or more when introduced into human skin Provided.
本明細書の態様は、一部において、複素弾性係数、弾性係数、粘性係数、および/またはタンジェントδを示す、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物を提供する。本明細書に開示される組成物は、その組成物が、力(ストレス、変形)を適用されたときに、弾性成分(例えば、架橋結合されたグリコサミノグリカン重合体等の、固体様)および粘性成分(例えば、架橋結合されていないグリコサミノグリカン重合体、または担体相等の液体様)を有するという点で粘弾性である。この特性を説明した流体力学的属性は、変形に対する組成物全体の抵抗性を定義する、複素弾性係数(G*)である。複素弾性係数は、実数および虚数部分を有する複素数である、G*=G’+iG’’である。G*の絶対値は、Abs(G*)=Sqrt(G’2+G’’2)である。複素弾性係数は、弾性係数(G’)および粘性係数(G’’)の合計として定義され得る。Falcone,et al.,Temporary Polysaccharide Dermal Fillers:A Model for Persistence Based on Physical Properties,Dermatol Surg.35(8): 1238−1243(2009)、Tezel,上記,2008、Kablik,上記,2009、Beasley,上記,2009、それらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。 Aspects herein provide, in part, the hydrogel compositions disclosed herein that exhibit complex modulus, modulus, coefficient of viscosity, and / or tangent δ. The compositions disclosed herein exhibit an elastic component (eg, a solid-like, such as a cross-linked glycosaminoglycan polymer) when the composition is subjected to a force (stress, deformation). And viscous components (eg, non-crosslinked glycosaminoglycan polymers, or liquids such as carrier phases) are viscoelastic. The hydrodynamic attribute that accounts for this property is the complex modulus (G * ), which defines the overall resistance of the composition to deformation. The complex modulus of elasticity is G * = G '+ iG'', which is a complex number with real and imaginary parts. The absolute value of G * is Abs (G * ) = Sqrt (G ′ 2 + G ′ ′ 2 ). The complex modulus of elasticity may be defined as the sum of the modulus of elasticity (G ') and the coefficient of viscosity (G''). Falcone, et al. , Temporary Polysaccharide Dermal Fillers: A Model for Persistence Based on Physical Properties, Dermatol Surg. 35 (8): 1238-1243 (2009), Tezel, supra, 2008, Kablik, supra, 2009, Beasley, supra, 2009, each of which is incorporated herein by reference in its entirety.
弾性係数、または弾性の係数は、力をかけられたときに、ヒドロゲル物質が変形に抵抗する能力、または逆に言えば、非恒久的に変形される物体の性質を指す。弾性係数は、組成物の硬度を特徴付け、それはその組成物の運動からのエネルギーの貯蔵を示すので、貯蔵弾性係数としても知られる。弾性係数は、弾性と強度との間の相互作用を説明し(G’=圧力/歪み)、よって、組成物の硬さまたは軟らかさの定量的測定を提供する。物体の弾性係数は、弾性変形領域における物体の圧力対歪み曲線の傾き:λ=圧力/歪みとして定義され、ここでλは、弾性係数(単位:パスカル)であり、圧力は、(変形を引き起こす力)/(力がかけられた領域)であり、歪みは、その物体の元の状態に対してその圧力により引き起こされた変化率である。その力がかけられる速さに依存するが、より硬い組成物は、より高い弾性係数を有し、かつ、より硬い組成物は、例えば、注入等の、ある一定の距離、その物質を変形するためにより大きな力を要するであろう。圧力を(方向も含めて)どのように測定するか規定すれば、多くの型の弾性係数が定義される。3つの主要な弾性係数は、引張弾性係数、せん断弾性係数、および体積弾性係数である。 Modulus of elasticity, or modulus of elasticity, refers to the ability of a hydrogel material to resist deformation, or conversely, the property of a non-permanently deformed body, when subjected to a force. The modulus of elasticity characterizes the hardness of the composition, which is also known as the storage modulus, as it indicates the storage of energy from the movement of the composition. The modulus of elasticity describes the interaction between elasticity and strength (G '= pressure / strain), thus providing a quantitative measure of the hardness or softness of the composition. The modulus of elasticity of the body is defined as the slope of the pressure-strain curve of the body in the area of elastic deformation: λ = pressure / strain, where λ is the modulus of elasticity (in Pascal) and the pressure Force) / (forced area) and strain is the rate of change caused by the pressure relative to the original state of the object. Depending on the rate at which the force is applied, harder compositions have a higher modulus of elasticity and harder compositions deform the material at a certain distance, eg, injection. It will take more power. By defining how to measure pressure (including direction), many types of elastic modulus are defined. The three main moduli of elasticity are tensile modulus, shear modulus, and bulk modulus.
粘性係数は、粘性損失として失われるエネルギーを示すので、損失弾性係数としてもまた知られる。タンジェントδは、粘性係数と弾性係数との比率である。タンジェントδ=G’’/G’。Falcone,上記,2009。本明細書に開示されるタンジェントδ値については、タンジェントδは、周波数1Hzでの動的弾性係数から得られる。より低いタンジェントδは、より硬い、より固い、またはより弾性の組成物に相当する。 The viscosity coefficient is also known as the loss modulus, since it represents the energy lost as a viscosity loss. The tangent δ is the ratio of the coefficient of viscosity to the coefficient of elasticity. Tangent δ = G ′ ′ / G ′. Falcone, supra, 2009. For the tangent δ values disclosed herein, the tangent δ is obtained from the dynamic elastic modulus at a frequency of 1 Hz. The lower tangent δ corresponds to a harder, harder or more elastic composition.
別の実施形態において、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物は、ある弾性係数を示す。この実施形態の態様において、ヒドロゲル組成物は、例えば、約25Pa、約50Pa、約75Pa、約100Pa、約125Pa、約150Pa、約175Pa、約200Pa、約250Pa、約300Pa、約350Pa、約400Pa、約450Pa、約500Pa、約550Pa、約600Pa、約650Pa、約700Pa、約750Pa、約800Pa、約850Pa、約900Pa、約950Pa、約1,000Pa、約1,200Pa、約1,300Pa、約1,400Pa、約1,500Pa、約1,600Pa、約1,700Pa、約1,800Pa、約1,900Pa、約2,000Pa、約2,100Pa、約2,200Pa、約2,300Pa、約2,400Pa、または約2,500Paの弾性係数を示す。この実施形態の他の態様において、ヒドロゲル組成物は、例えば、少なくとも25Pa、少なくとも50Pa、少なくとも75Pa、少なくとも100Pa、少なくとも125Pa、少なくとも150Pa、少なくとも175Pa、少なくとも200Pa、少なくとも250Pa、少なくとも300Pa、少なくとも350Pa、少なくとも400Pa、少なくとも450Pa、少なくとも500Pa、少なくとも550Pa、少なくとも600Pa、少なくとも650Pa、少なくとも700Pa、少なくとも750Pa、少なくとも800Pa、少なくとも850Pa、少なくとも900Pa、少なくとも950Pa、少なくとも1,000Pa、少なくとも1,200Pa、少なくとも1,300Pa、少なくとも1,400Pa、少なくとも1,500Pa、少なくとも1,600Pa、少なくとも1,700Pa、少なくとも1,800Pa、少なくとも1,900Pa、少なくとも2,000Pa、少なくとも2,100Pa、少なくとも2,200Pa、少なくとも2,300Pa、少なくとも2,400Pa、または少なくとも2,500Paの弾性係数を示す。この実施形態のさらに他の態様において、ヒドロゲル組成物は、例えば、最大25Pa、最大50Pa、最大75Pa、最大100Pa、最大125Pa、最大150Pa、最大175Pa、最大200Pa、最大250Pa、最大300Pa、最大350Pa、最大400Pa、最大450Pa、最大500Pa、最大550Pa、最大600Pa、最大650Pa、最大700Pa、最大750Pa、最大800Pa、最大850Pa、最大900Pa、最大950Pa、最大1,000Pa、最大1,200Pa、最大1,300Pa、最大1,400Pa、最大1,500Pa、または最大1,600Paの弾性係数を示す。この実施形態のさらに他の態様において、ヒドロゲル組成物は、例えば、約25Pa〜約150Pa、約25Pa〜約300Pa、約25Pa〜約500Pa、約25Pa〜約800Pa、約125Pa〜約300Pa、約125Pa〜約500Pa、約125Pa〜約800Pa、約500Pa〜約1,600Pa、約600Pa〜約1,600Pa、約700Pa〜約1,600Pa、約800Pa〜約1,600Pa、約900Pa〜約1,600Pa、約1,000Pa〜約1,600Pa、約1,100Pa〜約1,600Pa、約1,200Pa〜約1,600Pa、約500Pa〜約2,500Pa、約1,000Pa〜約2,500Pa、約1,500Pa〜約2,500Pa、約2,000Pa〜約2,500Pa、約1,300Pa〜約1,600Pa、約1,400Pa〜約1,700Pa、約1,500Pa〜約1,800Pa、約1,600Pa〜約1,900Pa、約1,700Pa〜約2,000Pa、約1,800Pa〜約2,100Pa、約1,900Pa〜約2,200Pa、約2,000Pa〜約2,300Pa、約2,100Pa〜約2,400Pa、または約2,200Pa〜約2,500Paの弾性係数を示す。 In another embodiment, the hydrogel compositions disclosed herein exhibit a certain modulus of elasticity. In aspects of this embodiment, the hydrogel composition is, for example, about 25 Pa, about 50 Pa, about 75 Pa, about 100 Pa, about 125 Pa, about 150 Pa, about 175 Pa, about 200 Pa, about 250 Pa, about 300 Pa, about 350 Pa, about 400 Pa, About 450 Pa, about 500 Pa, about 550 Pa, about 600 Pa, about 650 Pa, about 700 Pa, about 750 Pa, about 800 Pa, about 850 Pa, about 900 Pa, about 950 Pa, about 1,000 Pa, about 1,200 Pa, about 1,300 Pa, about 1 , 400 Pa, about 1,500 Pa, about 1,600 Pa, about 1,700 Pa, about 1,800 Pa, about 1,900 Pa, about 2,000 Pa, about 2,100 Pa, about 2,200 Pa, about 2,300 Pa, about 2 , An elastic modulus of about 400 Pa, or about 2,500 Pa. In other aspects of this embodiment, the hydrogel composition is, for example, at least 25 Pa, at least 50 Pa, at least 75 Pa, at least 100 Pa, at least 125 Pa, at least 150 Pa, at least 175 Pa, at least 200 Pa, at least 250 Pa, at least 300 Pa, at least 350 Pa, at least 400Pa, at least 450Pa, at least 500Pa, at least 600Pa, at least 650Pa, at least 700Pa, at least 750Pa, at least 800Pa, at least 850Pa, at least 900Pa, at least 900Pa, at least 1,000Pa, at least 1,200Pa, at least 1,300Pa, At least 1,400 Pa, small At least 1,500 Pa, at least 1,600 Pa, at least 1,700 Pa, at least 1,800 Pa, at least 1,900 Pa, at least 2,000 Pa, at least 2,100 Pa, at least 2,200 Pa, at least 2,300 Pa, at least 2,400 Pa Or an elastic modulus of at least 2,500 Pa. In yet another aspect of this embodiment, the hydrogel composition has, for example, up to 25 Pa, up to 50 Pa, up to 75 Pa, up to 100 Pa, up to 125 Pa, up to 150 Pa, up to 175 Pa, up to 200 Pa, up to 250 Pa, up to 300 Pa, up to 350 Pa, Maximum 400Pa, Maximum 450Pa, Maximum 500Pa, Maximum 550Pa, Maximum 600Pa, Maximum 650Pa, Maximum 700Pa, Maximum 750Pa, Maximum 800Pa, Maximum 850Pa, Maximum 900Pa, Maximum 950Pa, Maximum 1,000Pa, Maximum 1,200Pa, Maximum 1,300Pa , An elastic modulus of at most 1,400 Pa, at most 1,500 Pa, or at most 1,600 Pa. In yet another aspect of this embodiment, the hydrogel composition is, for example, about 25 Pa to about 150 Pa, about 25 Pa to about 300 Pa, about 25 Pa to about 500 Pa, about 25 Pa to about 800 Pa, about 125 Pa to about 300 Pa, about 125 Pa to About 500 Pa, about 125 Pa to about 800 Pa, about 500 Pa to about 1,600 Pa, about 600 Pa to about 1,600 Pa, about 700 Pa to about 1,600 Pa, about 800 Pa to about 1,600 Pa, about 900 Pa to about 1,600 Pa, about 1,000 Pa to about 1,600 Pa, about 1,100 Pa to about 1,600 Pa, about 1,200 Pa to about 1,600 Pa, about 500 Pa to about 2,500 Pa, about 1,000 Pa to about 2,500 Pa, about 1, 500 Pa to about 2,500 Pa, about 2,000 Pa to about 2,500 Pa, about 1 300 Pa to about 1,600 Pa, about 1,400 Pa to about 1,700 Pa, about 1,500 Pa to about 1,800 Pa, about 1,600 Pa to about 1,900 Pa, about 1,700 Pa to about 2,000 Pa, about 1, Elastic modulus of about 800 Pa to about 2,100 Pa, about 1,900 Pa to about 2,200 Pa, about 2,000 Pa to about 2,300 Pa, about 2,100 Pa to about 2,400 Pa, or about 2,200 Pa to about 2,500 Pa Indicates
別の実施形態において、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物は、ある粘性係数を示す。この実施形態の態様において、ヒドロゲル組成物は、例えば、約10Pa、約20Pa、約30Pa、約40Pa、約50Pa、約60Pa、約70Pa、約80Pa、約90Pa、約100Pa、約150Pa、約200Pa、約250Pa、約300Pa、約350Pa、約400Pa、約450Pa、約500Pa、約550Pa、約600Pa、約650Pa、または約700Paの粘性係数を示す。この実施形態の他の態様において、ヒドロゲル組成物は、例えば、最大10Pa、最大20Pa、最大30Pa、最大40Pa、最大50Pa、最大60Pa、最大70Pa、最大80Pa、最大90Pa、最大100Pa、最大150Pa、最大200Pa、最大250Pa、最大300Pa、最大350Pa、最大400Pa、最大450Pa、最大500Pa、最大550Pa、最大600Pa、最大650Pa、または最大700Paの粘性係数を示す。この実施形態のさらに他の態様において、ヒドロゲル組成物は、例えば、約10Pa〜約30Pa、約10Pa〜約50Pa、約10Pa〜約100Pa、約10Pa〜約150Pa、約70Pa〜約100Pa、約50Pa〜約350Pa、約150Pa〜約450Pa、約250Pa〜約550Pa、約350Pa〜約700Pa、約50Pa〜約150Pa、約100Pa〜約200Pa、約150Pa〜約250Pa、約200Pa〜約300Pa、約250Pa〜約350Pa、約300Pa〜約400Pa、約350Pa〜約450Pa、約400Pa〜約500Pa、約450Pa〜約550Pa、約500Pa〜約600Pa、約550Pa〜約650Pa、または約600Pa〜約700Paの粘性係数を示す。 In another embodiment, the hydrogel compositions disclosed herein exhibit a viscosity coefficient. In aspects of this embodiment, the hydrogel composition is, for example, about 10 Pa, about 20 Pa, about 30 Pa, about 40 Pa, about 50 Pa, about 60 Pa, about 70 Pa, about 80 Pa, about 90 Pa, about 100 Pa, about 150 Pa, about 200 Pa, It exhibits a viscosity coefficient of about 250 Pa, about 300 Pa, about 350 Pa, about 400 Pa, about 450 Pa, about 500 Pa, about 550 Pa, about 600 Pa, about 650 Pa, or about 700 Pa. In another aspect of this embodiment, the hydrogel composition has, for example, up to 10 Pa, up to 20 Pa, up to 30 Pa, up to 40 Pa, up to 50 Pa, up to 60 Pa, up to 70 Pa, up to 80 Pa, up to 90 Pa, up to 100 Pa, up to 150 Pa, up to It shows a viscosity coefficient of 200 Pa, maximum 250 Pa, maximum 300 Pa, maximum 350 Pa, maximum 400 Pa, maximum 450 Pa, maximum 500 Pa, maximum 550 Pa, maximum 600 Pa, maximum 650 Pa, or maximum 700 Pa. In yet another aspect of this embodiment, the hydrogel composition is, for example, about 10 Pa to about 30 Pa, about 10 Pa to about 50 Pa, about 10 Pa to about 100 Pa, about 10 Pa to about 150 Pa, about 70 Pa to about 100 Pa, about 50 Pa to About 350Pa, about 150Pa to about 450Pa, about 250Pa to about 550Pa, about 350Pa to about 700Pa, about 50Pa to about 150Pa, about 100Pa to about 200Pa, about 150Pa to about 250Pa, about 200Pa to about 300Pa, about 250Pa to about 350Pa It exhibits a viscosity coefficient of about 300 Pa to about 400 Pa, about 350 Pa to about 450 Pa, about 400 Pa to about 500 Pa, about 450 Pa to about 550 Pa, about 500 Pa to about 600 Pa, about 550 Pa to about 650 Pa, or about 600 Pa to about 700 Pa.
別の実施形態において、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物は、あるタンジェントδを示す。この実施形態の態様において、ヒドロゲル組成物は、例えば、約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2.0、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、または約2.5のタンジェントδを示す。この実施形態の他の態様において、ヒドロゲル組成物は、例えば、最大0.1、最大0.2、最大0.3、最大0.4、最大0.5、最大0.6、最大0.7、最大0.8、最大0.9、最大1.0、最大1.1、最大1.2、最大1.3、最大1.4、最大1.5、最大1.6、最大1.7、最大1.8、最大1.9、最大2.0、最大2.1、最大2.2、最大2.3、最大2.4、または最大2.5のタンジェントδを示す。この実施形態のさらに他の態様において、ヒドロゲル組成物は、例えば、約0.1〜約0.3、約0.3〜約0.5、約0.5〜約0.8、約1.1〜約1.4、約1.4〜約1.7、約0.3〜約0.6、約0.1〜約0.5、約0.5〜約0.9、約0.1〜約0.6、約0.1〜約1.0、約0.5〜約1.5、約1.0〜約2.0または約1.5〜約2.5のタンジェントδを示す。 In another embodiment, the hydrogel compositions disclosed herein exhibit a certain tangent δ. In aspects of this embodiment, the hydrogel composition is, for example, about 0.1, about 0.2, about 0.3, about 0.4, about 0.5, about 0.6, about 0.7, about 0.8, about 0.9, about 1.0, about 1.1, about 1.2, about 1.3, about 1.4, about 1.5, about 1.6, about 1.7, about It exhibits a tangent δ of about 1.8, about 1.9, about 2.0, about 2.1, about 2.2, about 2.3, about 2.4, or about 2.5. In other aspects of this embodiment, the hydrogel composition is, for example, at most 0.1, at most 0.2, at most 0.3, at most 0.4, at most 0.5, at most 0.6, at most 0.7. Up to 0.8, up to 0.9, up to 1.0, up to 1.1, up to 1.2, up to 1.3, up to 1.4, up to 1.5, up to 1.6, up to 1.7 , A maximum of 1.9, a maximum of 2.0, a maximum of 2.1, a maximum of 2.2, a maximum of 2.3, a maximum of 2.4 or a maximum of 2.5. In yet another aspect of this embodiment, the hydrogel composition is, for example, about 0.1 to about 0.3, about 0.3 to about 0.5, about 0.5 to about 0.8, about 1. 1 to about 1.4, about 1.4 to about 1.7, about 0.3 to about 0.6, about 0.1 to about 0.5, about 0.5 to about 0.9, about 0. 1 to about 0.6, about 0.1 to about 1.0, about 0.5 to about 1.5, about 1.0 to about 2.0 or about 1.5 to about 2.5. Show.
本明細書の態様は、一部において、透明性および/または半透明性を有する本明細書に開示されるヒドロゲル組成物を提供する。光透過性は、可視光が物質を通り抜けることを可能にする物理的特性であり、一方、半透明性(半透明または半透明度とも呼ばれる)は、光が拡散して通り抜けることを可能にするのみである。反対の特性は、不透明性である。透明な物質は、澄んでいるが、一方、半透明な物質は、はっきりとは透けて見え得ない。本明細書に開示されるヒドロゲルは、好ましくは光透過性であるか、または少なくとも半透明である。 Aspects herein provide, in part, the hydrogel compositions disclosed herein having transparency and / or translucency. Light transmission is a physical property that allows visible light to pass through a substance, while translucency (also called translucency or translucency) only allows light to diffuse through It is. The opposite property is opacity. Transparent materials are clear, while translucent materials can not be seen clearly. The hydrogels disclosed herein are preferably light transmissive or at least translucent.
ある実施形態において、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物は、光学的に半透明である。この実施形態の態様において、ヒドロゲル組成物は、例えば、光の約75%、光の約80%、光の約85%、光の約90%、光の約95%、または光の約100%を拡散して伝導する。この実施形態の他の態様において、ヒドロゲル組成物は、例えば、光の少なくとも75%、光の少なくとも80%、光の少なくとも85%、光の少なくとも90%、または光の少なくとも95%を拡散して伝導する。この実施形態のなおも他の態様において、ヒドロゲル組成物は、例えば、光の約75%〜約100%、光の約80%〜約100%、光の約85%〜約100%、光の約90%〜約100%、または光の約95%〜約100%を拡散して伝導する。ある実施形態において、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物は、光透過性であり、可視光の100%を伝導する。 In certain embodiments, the hydrogel compositions disclosed herein are optically translucent. In aspects of this embodiment, the hydrogel composition is, for example, about 75% light, about 80% light, about 85% light, about 90% light, about 95% light, or about 100% light Diffuse and conduct. In other aspects of this embodiment, the hydrogel composition diffuses, for example, at least 75% of light, at least 80% of light, at least 85% of light, at least 90% of light, or at least 95% of light Conduct. In still other aspects of this embodiment, the hydrogel composition is, for example, about 75% to about 100% of light, about 80% to about 100% of light, about 85% to about 100% of light, light It diffuses and conducts about 90% to about 100%, or about 95% to about 100% of light. In certain embodiments, the hydrogel compositions disclosed herein are light transmissive and conduct 100% of visible light.
本明細書に開示されるヒドロゲル組成物は、そのヒドロゲルを粉砕して粒子にすることによりさらにプロセスされ、任意に、例えば、水または食塩水等の、担体相と混合し、溶液、油、ローション、ゲル、軟膏、クリーム、スラリー、膏薬、またはペーストのような注入可能なまたは局所的物質を形成し得る。よって、開示されるヒドロゲル組成物は、単相性または多相性組成物であり得る。ヒドロゲルは、直径約15μm〜約30μm、約50μm〜約75μm、約100μm〜約150μm、約200μm〜約300μm、約450μm〜約550μm、約600μm〜約700μm、約750μm〜約850μm、または約900μm〜約1,000μm等の、約10μm〜約1000μmの粒子サイズに製粉され得る。 The hydrogel compositions disclosed herein are further processed by grinding the hydrogel into particles, optionally mixed with a carrier phase, eg, water or saline, solution, oil, lotion Injectable or topical substances such as gels, ointments, creams, slurries, salves, or pastes may be formed. Thus, the disclosed hydrogel compositions can be monophasic or multiphasic compositions. The hydrogel has a diameter of about 15 μm to about 30 μm, about 50 μm to about 75 μm, about 100 μm to about 150 μm, about 200 μm to about 300 μm, about 450 μm to about 550 μm, about 600 μm to about 700 μm, about 750 μm to about 850 μm, or about 900 μm to It can be milled to particle sizes of about 10 μm to about 1000 μm, such as about 1,000 μm.
本明細書の態様は、一部において、注入可能である本明細書に開示される組成物を提供する。本明細書中で使用されるとき、用語「注入可能な」は、細い針を備える注入装置を用いて個人の皮膚領域にその組成物を投与するために必要な特性を有する物質を指す。本明細書中で使用されるとき、用語「細い針」は、27ゲージ以下の針を指す。本明細書に開示される組成物の注入可能性は、上記に議論されるようにヒドロゲル粒子をサイズ調整することにより達成され得る。 Aspects herein provide, in part, the compositions disclosed herein that are injectable. As used herein, the term "injectable" refers to a substance having the properties necessary to administer the composition to the skin area of an individual using an injection device comprising a thin needle. As used herein, the term "thin needle" refers to a needle of 27 gauge or less. The injectability of the compositions disclosed herein can be achieved by sizing the hydrogel particles as discussed above.
この実施形態の態様において、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物は、細い針に通して注入可能である。この実施形態の他の態様において、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物は、例えば、約27ゲージ、約30ゲージ、または約32ゲージの針に通して注入可能である。この実施形態のなおも他の態様において、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物は、例えば、22ゲージ以下、27ゲージ以下、30ゲージ以下、または32ゲージ以下の針に通して注入可能である。この実施形態のなおも他の態様において、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物は、例えば、約22ゲージ〜約35ゲージ、22ゲージ〜約34ゲージ、22ゲージ〜約33ゲージ、22ゲージ〜約32ゲージ、約22ゲージ〜約27ゲージ、または約27ゲージ〜約32ゲージの針に通して注入可能である。 In an aspect of this embodiment, the hydrogel compositions disclosed herein can be injected through a thin needle. In other aspects of this embodiment, the hydrogel compositions disclosed herein can be injected, for example, through a needle of about 27 gauge, about 30 gauge, or about 32 gauge. In still other aspects of this embodiment, the hydrogel compositions disclosed herein can be injected, for example, through a 22 gauge or less, 27 gauge or less, 30 gauge or less, or 32 gauge or less needle . In still other aspects of this embodiment, the hydrogel compositions disclosed herein can be, for example, about 22 gauge to about 35 gauge, 22 gauge to about 34 gauge, 22 gauge to about 33 gauge, 22 gauge It can be injected through a needle of about 32 gauge, about 22 gauge to about 27 gauge, or about 27 gauge to about 32 gauge.
この実施形態の態様において、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物は、100mm/分の速度で約60N、約55N、約50N、約45N、約40N、約35N、約30N、約25N、約20N、または約15Nの押出力で注入され得る。この実施形態の他の態様において、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物は、約60N以下、約55N以下、約50N以下、約45N以下、約40N以下、約35N以下、約30N以下、約25N以下、約20N以下、約15N以下、約10N以下、または約5N以下の押出力で27ゲージの針に通して注入され得る。この実施形態のなおも他の態様において、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物は、約60N以下、約55N以下、約50N以下、約45N以下、約40N以下、約35N以下、約30N以下、約25N以下、約20N以下、約15N以下、約10N以下、または約5N以下の押出力で30ゲージの針に通して注入され得る。この実施形態の依然として他の態様において、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物は、約60N以下、約55N以下、約50N以下、約45N以下、約40N以下、約35N以下、約30N以下、約25N以下、約20N以下、約15N以下、約10N以下、または約5N以下の押出力で32ゲージの針に通して注入され得る。 In an aspect of this embodiment, the hydrogel composition disclosed herein has a speed of 100 mm / min, about 60 N, about 55 N, about 50 N, about 45 N, about 40 N, about 35 N, about 30 N, about 30 N, about 25 N, about It can be injected at a pushout of 20N, or about 15N. In another aspect of this embodiment, the hydrogel composition disclosed herein has about 60 N or less, about 55 N or less, about 50 N or less, about 45 N or less, about 40 N or less, about 35 N or less, about 30 N or less, about It can be injected through a 27 gauge needle with a push power of 25 N or less, about 20 N or less, about 15 N or less, about 10 N or less, or about 5 N or less. In still other aspects of this embodiment, the hydrogel compositions disclosed herein have a content of about 60 N or less, about 55 N or less, about 50 N or less, about 45 N or less, about 40 N or less, about 35 N or less, about 30 N or less Can be injected through a 30 gauge needle with a push power of about 25 N or less, about 20 N or less, about 15 N or less, about 10 N or less, or about 5 N or less. In still other aspects of this embodiment, the hydrogel compositions disclosed herein have about 60 N or less, about 55 N or less, about 50 N or less, about 45 N or less, about 40 N or less, about 35 N or less, about 30 N or less, It can be injected through a 32 gauge needle with a push power of about 25 N or less, about 20 N or less, about 15 N or less, about 10 N or less, or about 5 N or less.
本明細書の態様は、一部において、粘着性を示す、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物を提供する。粘着性は、粘着、粘着性吸引力、粘着力、または圧縮力とも称され、分子を合体させるよう働く、物質内の類似分子間の分子間引力により引き起こされる物質の物理的特性である。粘着性は、グラム重量(gmf)単位で表される。粘着性は、他の要因の中でも、最初の遊離グリコサミノグリカン重合体の分子量比、グリコサミノグリカン重合体の架橋結合度、架橋結合後の残留遊離グリコサミノグリカン重合体の量、およびそのヒドロゲル組成物のpHにより影響を受ける。組成物は、投与部位に局在したまま残るように十分に粘着性であるべきである。さらに、ある特定の用途において、十分な粘着性は、組成物が機械的な負荷循環の場合において、その形、ひいては機能性を保持するために重要である。よって、一実施形態において、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物は、水と同等の粘着性を示す。なおも別の実施形態において、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物は、投与部位に局在したまま残るのに十分な粘着性を示す。依然として別の実施形態において、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物は、その形を保持するのに十分な粘着性を示す。1つのさらなる実施形態において、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物は、その形および機能性を保持するのに十分な粘着性を示す。 Aspects herein provide, in part, the hydrogel compositions disclosed herein that are tacky. Tackiness, also referred to as tackiness, tacky attraction, tackiness or compressive force, is a physical property of a substance caused by intermolecular attraction between similar molecules within the substance, which serves to coalesce the molecules. Tack is expressed in grams weight (gmf). Tackiness, among other factors, is the molecular weight ratio of the initial free glycosaminoglycan polymer, the degree of crosslinking of the glycosaminoglycan polymer, the amount of residual free glycosaminoglycan polymer after crosslinking, and It is affected by the pH of the hydrogel composition. The composition should be sufficiently sticky to remain localized at the site of administration. Furthermore, in certain applications, sufficient tack is important for the composition to retain its shape and thus functionality in the case of mechanical load cycling. Thus, in one embodiment, the hydrogel compositions disclosed herein exhibit tackiness comparable to water. In still another embodiment, the hydrogel compositions disclosed herein exhibit sufficient tack to remain localized at the site of administration. In still another embodiment, the hydrogel compositions disclosed herein exhibit sufficient tack to retain their shape. In one further embodiment, the hydrogel compositions disclosed herein exhibit sufficient tack to retain their shape and functionality.
本明細書の態様は、一部において、生理学的に許容される容量オスモル濃度を示す、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物を提供する。本明細書中で使用されるとき、用語「容量オスモル濃度」は、溶液中で浸透圧的に活性な溶質の濃度を指す。本明細書中で使用されるとき、用語「生理学的に許容される容量オスモル濃度」は、生体の正常な機能に従う、またはそれに特徴的な容量オスモル濃度を指す。よって、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物の投与は、哺乳類に投与されたとき、長期のまたは恒久的な有害な効果を実質的に有しない容量オスモル濃度を示す。容量オスモル濃度は、溶媒リットル当たりの浸透圧的に活性な溶質のオスモルを用いて表される(Osmol/LまたはOsm/L)。容量オスモル濃度は、溶質のモルではなく、浸透圧的に活性な溶質粒子のモルを測定するので、モル濃度とは区別される。いくつかの化合物は、溶液中で解離し得るが、一方で、他の化合物は、解離し得ないので、その区別が生じる。溶液の容量オスモル濃度は、以下の式から計算され得る:Osmol/L=Σψiηi Ci、式中、ψは、その溶液の非理想特性の程度を表す浸透係数であり、ηは、分子が解離した、粒子(例えば、イオン)の数であり、Cは、その溶質のモル濃度であり、iは、特定の溶質の同一性を表す標識である。本明細書に開示されるヒドロゲル組成物の容量オスモル濃度は、溶液を測定する従来の方法を用いて測定され得る。 Aspects herein provide, in part, a hydrogel composition disclosed herein that exhibits a physiologically acceptable osmolarity. As used herein, the term "osmolarity" refers to the concentration of an osmotically active solute in solution. As used herein, the term "physiologically acceptable osmolarity" refers to the osmolarity according to, or characteristic of, the normal function of the organism. Thus, administration of the hydrogel compositions disclosed herein exhibit osmolarity when administered to a mammal, with substantially no long-term or permanent detrimental effects. Osmolarity is expressed using osmols of osmotically active solute per liter of solvent (Osmol / L or Osm / L). Osmolarity is distinguished from molarity because it measures the molarity of osmotically active solute particles rather than the molarity of the solute. Some compounds can dissociate in solution while other compounds do not dissociate, so the distinction arises. Osmolarity of the solution can be calculated from the following equation: Osmol / L = Σψ i η i C i, where, [psi is permeability coefficient representing the degree of non-ideal properties of the solution, eta is The number of particles (eg, ions) dissociated by the molecule, C is the molar concentration of the solute, and i is a label representing the identity of the particular solute. The osmolarity of the hydrogel compositions disclosed herein can be measured using conventional methods of measuring solutions.
1つの実施形態において、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物は、生理学的に許容される容量オスモル濃度を示す。本明細書中で使用されるとき、用語「重量オスモル濃度」は、体内の溶媒キロ当たりの浸透圧的に活性な溶質の濃度を指す。本明細書中で使用されるとき、用語「生理学的に許容される重量オスモル濃度」は、生体の正常な機能に従う、またはそれに特徴的な重量オスモル濃度を指す。よって、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物の投与は、哺乳類に投与されたとき、長期のまたは恒久的な有害な効果を実質的に有しない重量オスモル濃度を示す。重量オスモル濃度は、溶媒キログラム当たりの浸透圧的に活性な溶質のオスモルを用いて表され(osmol/kgまたはOsm/kg)、その溶液中に存在する全ての溶質のモル濃度の合計に等しい。溶液の重量オスモル濃度は、浸透圧計を用いて測定され得る。最新の研究室で最も一般的に使用される器具は、氷点降下浸透圧計である。この器具は、重量オスモル濃度が増加している溶液中で起こる氷点変化(氷点降下浸透圧計)、または重量オスモル濃度が増加している溶液中で起こる蒸気圧変化(蒸気圧降下浸透圧計)を測定する。 In one embodiment, the hydrogel compositions disclosed herein exhibit a physiologically acceptable osmolarity. As used herein, the term "osmolality" refers to the concentration of osmotically active solutes per kilogram of solvent in the body. As used herein, the term "physiologically acceptable osmolarity" refers to an osmolarity according to or characteristic of the normal function of the organism. Thus, administration of the hydrogel compositions disclosed herein exhibit an osmolality that is substantially free of long-term or permanent detrimental effects when administered to a mammal. Osmolality is expressed using osmols of osmotically active solute per kilogram of solvent (osmol / kg or Osm / kg) and is equal to the sum of the molar concentrations of all the solutes present in the solution. The osmolality of the solution can be measured using an osmometer. The most commonly used instrument in modern laboratories is the freezing point drop osmometer. This instrument measures the freezing point change (freezing point drop osmometer) that occurs in solutions with increasing osmolality, or the vapor pressure change (vapor pressure drop osmometer) that occurs in solutions with increasing osmolality Do.
この実施形態の態様において、ヒドロゲル組成物は、例えば、約100mOsm/L、約150mOsm/L、約200mOsm/L、約250mOsm/L、約300mOsm/L、約350mOsm/L、約400mOsm/L、約450mOsm/L、または約500mOsm/Lの容量オスモル濃度を示す。この実施形態の他の態様において、ヒドロゲル組成物は、例えば、少なくとも100mOsm/L、少なくとも150mOsm/L、少なくとも200mOsm/L、少なくとも250mOsm/L、少なくとも300mOsm/L、少なくとも350mOsm/L、少なくとも400mOsm/L、少なくとも450mOsm/L、または少なくとも500mOsm/Lの容量オスモル濃度を示す。この実施形態のなおも他の態様において、ヒドロゲル組成物は、例えば、最大100mOsm/L、最大150mOsm/L、最大200mOsm/L、最大250mOsm/L、最大300mOsm/L、最大350mOsm/L、最大400mOsm/L、最大450mOsm/L、または最大500mOsm/Lの容量オスモル濃度を示す。この実施形態の依然として他の態様において、ヒドロゲル組成物は、例えば、約100mOsm/L〜約500mOsm/L、約200mOsm/L〜約500mOsm/L、約200mOsm/L〜約400mOsm/L、約300mOsm/L〜約400mOsm/L、約270mOsm/L〜約390mOsm/L、約225mOsm/L〜約350mOsm/L、約250mOsm/L〜約325mOsm/L、約275mOsm/L〜約300mOsm/L、または約285mOsm/L〜約290mOsm/Lの容量オスモル濃度を示す。 In aspects of this embodiment, the hydrogel composition is, for example, about 100 mOsm / L, about 150 mOsm / L, about 200 mOsm / L, about 250 mOsm / L, about 300 mOsm / L, about 350 mOsm / L, about 400 mOsm / L, about It shows an osmolarity of 450 mOsm / L, or about 500 mOsm / L. In other aspects of this embodiment, the hydrogel composition is, for example, at least 100 mOsm / L, at least 150 mOsm / L, at least 200 mOsm / L, at least 250 mOsm / L, at least 300 mOsm / L, at least 350 mOsm / L, at least 400 mOsm / L An osmolarity of at least 450 mOsm / L, or at least 500 mOsm / L. In still other aspects of this embodiment, the hydrogel composition is, for example, up to 100 mOsm / L, up to 150 mOsm / L, up to 200 mOsm / L, up to 250 mOsm / L, up to 300 mOsm / L, up to 350 mOsm / L, up to 400 mOsm The osmolality is indicated at / L, up to 450 mOsm / L, or up to 500 mOsm / L. In still other aspects of this embodiment, the hydrogel composition is, for example, about 100 mOsm / L to about 500 mOsm / L, about 200 mOsm / L to about 500 mOsm / L, about 200 mOsm / L to about 400 mOsm / L, about 300 mOsm / L. L to about 400mOsm / L, about 270mOsm / L to about 390mOsm / L, about 225mOsm / L to about 350mOsm / L, about 250mOsm / L to about 325mOsm / L, about 275mOsm / L to about 300mOsm / L, or about 285mOsm / L The osmolality of / L to about 290 mOsm / L is shown.
本明細書の態様は、一部において、実質的な安定性を示す、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物を提供する。本明細書中で使用されるとき、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物について言及するとき、用語「安定性」または「安定な」は、個人への投与前の貯蔵中にいかなる実質的なまたは顕著な程度まで低下し、分解し、または壊れる傾向もない組成物を指す。本明細書中で使用されるとき、用語「実質的な熱安定性」、「実質的に熱安定な」、「オートクレーブ安定な」、または「蒸気滅菌安定な」は、本明細書に開示される熱処理にかけられたときに実質的に安定である、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物を指す。 Aspects herein provide, in part, the hydrogel compositions disclosed herein that exhibit substantial stability. As used herein, when referring to the hydrogel compositions disclosed herein, the terms "stable" or "stable" refer to any substantial amount during storage prior to administration to an individual. Or refers to a composition that does not tend to degrade, degrade or break down to a significant degree. As used herein, the terms "substantially heat stable", "substantially heat stable", "autoclave stable", or "steam sterilization stable" are disclosed herein. The hydrogel compositions disclosed herein are substantially stable when subjected to a thermal treatment.
本明細書に開示されるヒドロゲル組成物の安定性は、例えば、常圧でのまたは圧力下での(例えば、オートクレーブ)蒸気滅菌等の、熱処理に、ヒドロゲル組成物をかけることにより決定され得る。好ましくは、その熱処理は、約1分〜約10分間にわたって少なくとも約100℃の温度で行われる。本明細書に開示されるヒドロゲル組成物の実質的な安定性は、1)滅菌後の本明細書に開示されるヒドロゲル組成物の押出力の変化(ΔF)を決定することにより評価することができ、ここで(特定の添加剤を伴うヒドロゲル組成物の押出力)−(添加剤の添加を伴わないヒドロゲル組成物の押出力)により計算されるとき、2N未満の押出力の変化は、実質的に安定なヒドロゲル組成物の表示であり、および/または2)滅菌後の本明細書に開示されるヒドロゲル組成物の流体力学的特性の変化を決定することにより評価することができ、ここで(添加剤を伴うゲル製剤のタンジェントδ 1Hz)−(添加剤を伴わないゲル製剤のタンジェントδ 1Hz)により計算されるとき、0.1未満のタンジェントδ 1Hzの変化は実質的に安定なヒドロゲル組成物の表示である。よって、本明細書に開示される実質的に安定なヒドロゲル組成物は、以下の特徴:均一性、押出力、粘着性、ヒアルロナン濃度、薬剤(単数または複数)濃度、容量オスモル濃度、pH、または熱処理前のヒドロゲルに所望される他の流体力学的特徴のうちの1つ以上を滅菌後に保持する。
The stability of the hydrogel compositions disclosed herein can be determined by subjecting the hydrogel composition to a heat treatment, such as, for example, steam sterilization at normal pressure or under pressure (eg, autoclave). Preferably, the heat treatment is performed at a temperature of at least about 100 ° C. for about 1 minute to about 10 minutes. Substantial stability of the hydrogel compositions disclosed herein may be assessed by: 1) determining the change in push output (ΔF) of the hydrogel compositions disclosed herein after sterilization. The change in push power less than 2N, as calculated here (push power of the hydrogel composition with certain additives)-(push power of the hydrogel composition without addition of additives), And / or 2) can be assessed by determining the change in hydrodynamic properties of the hydrogel composition disclosed herein after sterilization, wherein: Changes in
1つの実施形態において、グリコサミノグリカン重合体および本明細書に開示される少なくとも1つの薬剤を含むヒドロゲル組成物は、本明細書に開示される所望のヒドロゲル特性を維持する熱処理を用いてプロセスされる。この実施形態の態様において、グリコサミノグリカン重合体および本明細書に開示される少なくとも1つの薬剤を含むヒドロゲル組成物は、例えば、約100℃、約105℃、約110℃、約115℃、約120℃、約125℃、または約130℃の熱処理を用いてプロセスされる。この実施形態の他の態様において、グリコサミノグリカン重合体および本明細書に開示される少なくとも1つの薬剤を含むヒドロゲル組成物は、例えば、少なくとも100℃、少なくとも105℃、少なくとも110℃、少なくとも115℃、少なくとも120℃、少なくとも125℃、または少なくとも130℃の熱処理を用いてプロセスされる。この実施形態のさらに他の態様において、グリコサミノグリカン重合体および本明細書に開示される少なくとも1つの薬剤を含むヒドロゲル組成物は、例えば、約100℃〜約120℃、約100℃〜約125℃、約100℃〜約130℃、約100℃〜約135℃、約110℃〜約120℃、約110℃〜約125℃、約110℃〜約130℃、約110℃〜約135℃、約120℃〜約125℃、約120℃〜約130℃、約120℃〜約135℃、約125℃〜約130℃、または約125℃〜約135℃の熱処理を用いてプロセスされる。 In one embodiment, a hydrogel composition comprising a glycosaminoglycan polymer and at least one agent disclosed herein is processed using a heat treatment that maintains the desired hydrogel properties disclosed herein. Be done. In aspects of this embodiment, a hydrogel composition comprising a glycosaminoglycan polymer and at least one agent disclosed herein is, for example, about 100 ° C., about 105 ° C., about 110 ° C., about 115 ° C., It is processed using a heat treatment of about 120 ° C., about 125 ° C., or about 130 ° C. In another aspect of this embodiment, a hydrogel composition comprising a glycosaminoglycan polymer and at least one agent disclosed herein is, for example, at least 100 ° C., at least 105 ° C., at least 110 ° C., at least 115 Processed using a heat treatment of at least 120 ° C., at least 125 ° C., or at least 130 ° C. In yet another aspect of this embodiment, a hydrogel composition comprising a glycosaminoglycan polymer and at least one agent disclosed herein is, eg, about 100 ° C. to about 120 ° C., about 100 ° C. to about 125 ° C, about 100 ° C to about 130 ° C, about 100 ° C to about 135 ° C, about 110 ° C to about 120 ° C, about 110 ° C to about 125 ° C, about 110 ° C to about 130 ° C, about 110 ° C to about 135 ° C C., about 120 ° C. to about 130 ° C., about 120 ° C. to about 135 ° C., about 125 ° C. to about 130 ° C., or about 125 ° C. to about 135 ° C. of heat treatment.
本明細書に開示されるヒドロゲル組成物の長期安定性は、ヒドロゲル組成物を、例えば、約45℃環境での約60日間の保存等の熱処理に供することにより決定され得る。本明細書に開示されるヒドロゲル組成物の長期安定性は、1)45℃熱処理後のヒドロゲル組成物の透明度および色を評価することにより評価することができ、ここで、透明なおよび無色のヒドロゲル組成物は、実質的に安定なヒドロゲル組成物の表示であり、2)45℃熱処理後の本明細書に開示されるヒドロゲル組成物の押出力の変化(ΔF)を決定することにより評価することができ、ここで、(45℃熱処理前の特定の添加剤を伴うヒドロゲル組成物の押出力)−(45℃熱処理後の特定の添加剤を伴うヒドロゲル組成物の押出力)により計算されるとき、2N未満の押出力の変化は、実質的に安定なヒドロゲル組成物の表示であり、および/または3)滅菌後の本明細書に開示されるヒドロゲル組成物の流体力学的特性の変化を決定することにより評価することができ、ここで、(45℃熱処理前の特定の添加剤を伴うゲル形成のタンジェントδ 1Hz)−(45℃熱処理後の特定の添加剤を伴うゲル形成のタンジェントδ 1Hz)により計算されるとき、0.1未満のタンジェントδ 1Hzの変化は、実質的に安定なヒドロゲル組成物の表示である。よって、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物の長期安定性は、45℃熱処理後の以下の特徴:透明度(透明性および半透明性)、均一性、および粘着性のうちの1つ以上の保持により評価される。
Long-term stability of the hydrogel compositions disclosed herein can be determined by subjecting the hydrogel composition to heat treatment, such as, for example, storage for about 60 days in an environment of about 45 ° C. The long-term stability of the hydrogel composition disclosed herein can be evaluated by 1) evaluating the clarity and color of the hydrogel composition after heat treatment at 45 ° C., where transparent and colorless hydrogels The composition is a representation of a substantially stable hydrogel composition, and 2) assessed by determining the change in push power (ΔF) of the hydrogel composition disclosed herein after 45 ° C. heat treatment. When calculated by (push force of the hydrogel composition with a specific additive before heat treatment at 45.degree. C.)-(Push force of a hydrogel composition with a specific additive after heat treatment at 45.degree. C.). , A change in push-out of less than 2N is an indication of a substantially stable hydrogel composition, and / or 3) determines the change in hydrodynamic properties of the hydrogel composition disclosed herein after sterilization. (The
この実施形態の態様において、ヒドロゲル組成物は、例えば、約3ヶ月、約6ヶ月、約9ヶ月、約12ヶ月、約15ヶ月、約18ヶ月、約21ヶ月、約24ヶ月、約27ヶ月、約30ヶ月、約33ヶ月、または約36ヶ月間、室温で実質的に安定である。この実施形態の他の態様において、ヒドロゲル組成物は、例えば、少なくとも3ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも9ヶ月、少なくとも12ヶ月、少なくとも15ヶ月、少なくとも18ヶ月、少なくとも21ヶ月、少なくとも24ヶ月、少なくとも27ヶ月、少なくとも30ヶ月、少なくとも33ヶ月、または少なくとも36ヶ月間、室温で実質的に安定である。この実施形態の他の態様において、ヒドロゲル組成物は、例えば、約3ヶ月〜約12ヶ月、約3ヶ月〜約18ヶ月、約3ヶ月〜約24ヶ月、約3ヶ月〜約30ヶ月、約3ヶ月〜約36ヶ月、約6ヶ月〜約12ヶ月、約6ヶ月〜約18ヶ月、約6ヶ月〜約24ヶ月、約6ヶ月〜約30ヶ月、約6ヶ月〜約36ヶ月、約9ヶ月〜約12ヶ月、約9ヶ月〜約18ヶ月、約9ヶ月〜約24ヶ月、約9ヶ月〜約30ヶ月、約9ヶ月〜約36ヶ月、約12ヶ月〜約18ヶ月、約12ヶ月〜約24ヶ月、約12ヶ月〜約30ヶ月、約12ヶ月〜約36ヶ月、約18ヶ月〜約24ヶ月、約18ヶ月〜約30ヶ月、または約18ヶ月〜約36ヶ月間、室温で実質的に安定である。 In aspects of this embodiment, the hydrogel composition is, for example, about three months, about six months, about nine months, about twelve months, about fifteen months, about eighteen months, about twenty-one months, about twenty-four months, about twenty-seven months, It is substantially stable at room temperature for about 30 months, about 33 months, or about 36 months. In other aspects of this embodiment, the hydrogel composition has, for example, at least 3 months, at least 6 months, at least 9 months, at least 12 months, at least 15 months, at least 18 months, at least 21 months, at least 24 months, at least 27 It is substantially stable at room temperature for at least 30 months, at least 33 months, or at least 36 months. In other aspects of this embodiment, the hydrogel composition is, for example, about 3 months to about 12 months, about 3 months to about 18 months, about 3 months to about 24 months, about 3 months to about 30 months, about 3 Months-about 36 months, about 6 months-about 12 months, about 6 months-about 18 months, about 6 months-about 24 months, about 6 months-about 30 months, about 6 months-about 36 months, about 9 months- About 12 months, about 9 months to about 18 months, about 9 months to about 24 months, about 9 months to about 30 months, about 9 months to about 36 months, about 12 months to about 18 months, about 12 months to about 24 Substantially stable at room temperature for about 12 months to about 30 months, about 12 months to about 36 months, about 18 months to about 24 months, about 18 months to about 30 months, or about 18 months to about 36 months It is.
本組成物は、非限定的に、緩衝液、防腐剤、等張化剤、塩、抗酸化物質、重量オスモル濃度調整剤、乳化剤、湿潤剤等を含む、非限定的に、他の薬学的に許容される成分を任意に含み得る。 The present compositions include, but are not limited to, buffers, preservatives, tonicity agents, salts, antioxidants, osmolality modifiers, emulsifiers, wetting agents and the like, without limitation, other pharmaceuticals May optionally contain an acceptable ingredient.
薬学的に許容される緩衝液は、結果として生じる調製物が薬学的に許容されるものであることを条件として、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物を調製するために使用され得る緩衝液である。薬学的に許容される緩衝液の非限定的な例として、酢酸塩緩衝液、ホウ酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、中性緩衝食塩水、リン酸塩緩衝液、およびリン酸塩緩衝食塩水が挙げられる。薬学的に許容される緩衝液のいずれの濃度も、治療上有効量の活性成分がこの有効な濃度の緩衝液を用いて回収されるという条件で、本明細書に開示される薬学的組成物の製剤化において有用であり得る。生理学的に許容される緩衝液の濃度の非限定的な例は、約0.1mM〜約900mMの範囲内で生じる。薬学的に許容される緩衝液のpHは、結果として生じる調製物が薬学的に許容されるという条件で、調整され得る。必要に応じ、酸または塩基が薬学的組成物のpHを調整するために使用され得ることが理解される。いずれの緩衝されたpHレベルも、治療上有効量のマトリックス重合体活性成分がこの有効なpHレベルを用いて回収されるという条件で、薬学的組成物の製剤化において有用であり得る。生理学的に許容されるpHの非限定的な例は、約pH5.0〜約pH8.5の範囲内で生じる。例えば、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物のpHは、約5.0〜約8.0、または約6.5〜約7.5、約7.0〜約7.4、もしくは約7.1〜約7.3であり得る。 Pharmaceutically acceptable buffers may be used to prepare the hydrogel compositions disclosed herein, provided that the resulting preparation is pharmaceutically acceptable. It is. Non-limiting examples of pharmaceutically acceptable buffers include acetate buffer, borate buffer, citrate buffer, neutral buffered saline, phosphate buffer, and phosphate buffer Saline solution is included. The pharmaceutical composition disclosed herein, provided that any concentration of pharmaceutically acceptable buffer is such that a therapeutically effective amount of the active ingredient is recovered using this effective concentration of buffer. Can be useful in the formulation of Non-limiting examples of physiologically acceptable buffer concentrations occur in the range of about 0.1 mM to about 900 mM. The pH of the pharmaceutically acceptable buffer may be adjusted, provided that the resulting preparation is pharmaceutically acceptable. It is understood that acids or bases can be used to adjust the pH of the pharmaceutical composition, if desired. Any buffered pH level may be useful in formulating pharmaceutical compositions provided that a therapeutically effective amount of matrix polymer active ingredient is recovered using this effective pH level. Non-limiting examples of physiologically acceptable pH occur within the range of about pH 5.0 to about pH 8.5. For example, the pH of the hydrogel composition disclosed herein can be about 5.0 to about 8.0, or about 6.5 to about 7.5, about 7.0 to about 7.4, or about 7 .1 to about 7.3.
薬学的に許容される防腐剤は、非限定的に、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびブチル化ヒドロキシトルエンを含む。薬学的に許容される防腐剤は、非限定的に、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、例えば、PURITE(登録商標)(Allergan,Inc.Irvine,CA)等の安定化オキシクロロ組成物、ならびに例えば、DTPAまたはDTPA‐ビスアミド、DTPAカルシウム、およびCaNaDTPA‐ビスアミド等のキレート剤を含む。 Pharmaceutically acceptable preservatives include, but are not limited to, sodium metabisulfite, sodium thiosulfate, acetylcysteine, butylated hydroxyanisole, and butylated hydroxytoluene. Pharmaceutically acceptable preservatives include, but are not limited to, benzalkonium chloride, chlorobutanol, thimerosal, phenylmercuric acetate, phenylmercuric nitrate, eg, PURITE® (Allergan, Inc. Irvine, CA), etc. And a chelating agent such as, for example, DTPA or DTPA-bisamide, calcium DTPA, and CaNaDTPA-bisamide.
本明細書に開示されるヒドロゲル組成物において有用な薬学的に許容される等張化剤は、非限定的に、例えば、塩化ナトリウムおよび塩化カリウム等の塩、ならびにグリセリンを含む。組成物は、塩として提供されてもよく、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸等を含むが、これらに限定されない、多くの酸と共に形成され得る。塩は、その対応する遊離塩基形よりも水性または他のプロトン溶媒中で可溶性である傾向がある。これらのおよび薬理学分野において既知の他の物質が本明細書に開示される薬学的成物中に含まれ得ることが理解される。薬理学的に許容される成分の他の非限定的な例は、Ansel,上記,(1999)、Gennaro,上記,(2000)、Hardman,上記,(2001)、およびRowe,上記,(2003)に見出すことができ、それらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。 Pharmaceutically acceptable tonicity agents useful in the hydrogel compositions disclosed herein include, but are not limited to, salts such as, for example, sodium chloride and potassium chloride, and glycerin. The composition may be provided as a salt and may be formed with a number of acids including, but not limited to, hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, lactic acid, tartaric acid, tartaric acid, malic acid, succinic acid and the like. Salts tend to be more soluble in aqueous or other protic solvents than their corresponding free base forms. It is understood that these and other substances known in the pharmacological arts may be included in the pharmaceutical composition disclosed herein. Other non-limiting examples of pharmacologically acceptable ingredients are Ansel, supra, (1999), Gennaro, supra, (2000), Hardman, supra, (2001), and Rowe, supra, (2003). And each of which is incorporated herein by reference in its entirety.
本明細書の態様は、一部において、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物を投与することによって個人の軟組織状態を治療する方法を提供する。本明細書中で使用されるとき、用語「治療する」は、軟組織の欠点、欠損、疾患、および/または障害を特徴とする軟組織状態の美容的または臨床的症状を個人において低下させることもしくは消去すること、または軟組織の欠点、欠損、疾患、および/もしくは障害を特徴とする状態の美容的もしくは臨床的症状の開始を個人において遅らせることもしくは妨げることを指す。例えば、用語「治療する」は、軟組織の欠損、疾患、および/または障害を特徴とする状態の症状を例えば、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも100%低減することを意味し得る。軟組織の欠損、疾患、および/または障害を特徴とする状態の治療における本明細書に開示されるヒドロゲル組成物の有効性は、その状態に関連する1つ以上の美容的、臨床的症状、および/または生理学的指標を観察することにより決定され得る。軟組織の欠損、疾患、および/または障害における改善は、同時療法の必要性が低減されたことによってもまた示され得る。当業者であれば、特定の軟組織の欠損、疾患、および/または障害に関連する適切な症状または指標を認識し、また、ある個人が本明細書に開示される化合物または組成物での治療の候補であるかどうかを決定する方法を認識するであろう。 Aspects herein provide, in part, a method of treating a soft tissue condition of an individual by administering a hydrogel composition disclosed herein. As used herein, the term "treat" reduces or eliminates in the individual the cosmetic or clinical symptoms of a soft tissue condition characterized by soft tissue defects, defects, diseases, and / or disorders. Refers to delaying or preventing in the individual the onset of cosmetic or clinical symptoms of a condition characterized by a defect, defect, disease, and / or disorder of soft tissue. For example, the term "treat" refers to, for example, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 20%, at least 20%, at least 40%, at least 60%, at least 20%. It can mean 70%, at least 80%, at least 90%, or at least 100% reduction. The effectiveness of the hydrogel compositions disclosed herein in the treatment of conditions characterized by soft tissue defects, diseases, and / or disorders may be one or more of cosmetic, clinical symptoms, and symptoms associated with the condition. It may be determined by observing a physiological indicator. An improvement in soft tissue defects, diseases and / or disorders may also be indicated by the reduced need for co-therapy. One of ordinary skill in the art would be aware of the appropriate symptoms or indicators associated with a particular soft tissue defect, disease, and / or disorder, and that an individual may be treated with the compounds or compositions disclosed herein. It will recognize how to determine if it is a candidate.
本発明に従うヒドロゲル組成物は、個人に投与される。個人は、典型的に、いずれの年齢、性別、または人種のヒトでもある。典型的に、軟組織状態を治療するための従来の処置の候補であるいずれの個人も本明細書に開示される方法の候補である。老化皮膚の徴候を有する対象は成人であるが、早期老化または治療に好適な他の皮膚状態(例えば、傷跡)を有する対象もまた、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物で治療され得る。さらに、本開示のヒドロゲル組成物および方法は、現在の軟組織移植技術では技術的に不可能であり得る、または審美的に許容され得ない、体の部分または領域の少しの/中程度の拡張、形の変化、または輪郭の変化を求める個人に適用し得る。手術前評価は、その処置に関連する全ての危険性および利点を開示する徹底的なインフォームドコンセントに加えて、ルーチンの履歴および身体検査を典型的に含む。 The hydrogel composition according to the invention is administered to an individual. An individual is typically a human of any age, gender, or race. Typically, any individual who is a candidate for conventional treatment to treat soft tissue conditions is a candidate for the methods disclosed herein. Subjects with signs of aging skin are adults, but subjects with premature aging or other skin conditions suitable for treatment (eg, scars) may also be treated with the hydrogel compositions disclosed herein. In addition, the hydrogel compositions and methods of the present disclosure may cause minor / moderate expansion of body parts or areas, which may not be technically possible or aesthetically unacceptable with current soft tissue transplantation techniques. It can be applied to individuals who seek changes in shape or changes in contour. Preoperative evaluation typically includes routine history and physical examination, as well as thorough informed consent disclosing all the risks and benefits associated with the treatment.
本明細書に開示されるヒドロゲル組成物および方法は、軟組織状態の治療において有用である。軟組織状態は、非限定的に、軟組織の欠点、欠損、疾患、および/または障害を含む。軟組織状態の非限定的な例は、例えば、胸の増大、胸の再構築、乳房固定、小乳房症、胸部発育不全、ポーランド症候群、カプセルの収縮および/または破裂等の移植合併症に起因する欠陥等の、胸の欠点、欠損、疾患、および/または障害、例えば、顔面の増大、顔面の再構築、メソセラピー、パリー‐ロンバーグ症候群、深在性エリテマトーデス、皮膚の穴、傷跡、こけた頬、薄い唇、鼻の欠点もしくは欠損、後眼窩の欠点もしくは欠損、眉間の線、鼻唇の線、口周囲の線、および/もしくはほうれい線等の顔のひだ、線、および/もしくはしわ、および/または顔面の他の輪郭の欠陥もしくは欠点等の、顔の欠点、欠損、疾患、または障害、首の欠点、欠損、疾患、または障害、皮膚の欠点、欠損、疾患、および/または障害、例えば、上腕、前腕、手、肩、背中、腹部を含む胴、臀部、腿、ふくらはぎを含む下腿、足底皮下脂肪を含む足、眼、生殖器、または他の体の部分、領域、もしくは範囲の増大または再構築等の、他の軟組織の欠点、欠損、疾患、および/または障害、またはこれらの体の部分、領域、もしくは範囲に影響する疾患または障害、失禁、大便失禁、他の形態の失調、および胃食道逆流疾患(GERD)を含む。本明細書中で使用されるとき、用語「メソセラピー」は、上皮、真皮上皮の接合部、および/または真皮に小さな多数の液滴として投与される薬剤の上皮内、皮内、および/または皮下注入を含む、皮膚の非外科的美容処置技術を指す。 The hydrogel compositions and methods disclosed herein are useful in the treatment of soft tissue conditions. Soft tissue conditions include, without limitation, soft tissue defects, defects, diseases, and / or disorders. Non-limiting examples of soft tissue conditions result from transplantation complications such as, for example, chest augmentation, chest remodeling, breast fixation, minor breast disease, chest failure, Polish syndrome, capsule contraction and / or rupture Chest defects such as defects, defects, diseases, and / or disorders, such as facial enlargement, facial reconstruction, mesotherapy, Parry-Ronberg syndrome, deep-seated lupus erythematosus, skin holes, scars, rough cheeks, Facial lips, lines and / or wrinkles, such as thin lips, nasal defects or defects, retroorbital defects or defects, intercostal lines, nasolabial lines, perioral lines, and / or gill lines, and And / or other facial defects, defects, defects, or defects in the face, such as facial defects, defects, diseases or disorders, neck defects, defects, defects or disorders, skin defects, defects, defects, disorders, and / or defects, for example Upper arm, forearm, hands, shoulders, back, torso including abdominal area, buttocks, thighs, lower leg including calf, foot including foot subcutaneous fat, ocular, genitalia, or other body part, area or increase or Other soft tissue defects, defects, diseases, and / or disorders, such as remodeling, or diseases or disorders that affect these body parts, areas, or areas, incontinence, faecal incontinence, other forms of ataxia, and Includes gastroesophageal reflux disease (GERD). As used herein, the term "mesotherapy" refers to the intraepithelial, intradermal and / or subcutaneous of an agent administered as an epithelial, a junction of dermal epithelium, and / or a large number of small droplets to the dermis. Refers to non-surgical cosmetic treatment techniques of the skin, including infusion.
本明細書に開示される方法のいずれかで使用されるヒドロゲル組成物の量は、所望される変化および/または改善、所望される軟組織状態の症状の低下および/または消去、個人および/または医師により所望される臨床的および/または美容的効果、ならびに治療される体の部分または領域に基づいて典型的に決定されるであろう。組成物投与の有効性は、以下の臨床的および/または美容的測定:軟組織の形の変化および/または改善、軟組織の大きさの変化および/または改善、軟組織の輪郭の変化および/または改善、組織機能の変化および/または改善、組織内殖の支持および/または新規コラーゲン沈着、組成物の移植維持、患者の満足および/または生活の質の改善、ならびに埋没可能な外来物質の使用の減少のうちの1つ以上により表され得る。 The amount of hydrogel composition used in any of the methods disclosed herein may be a desired change and / or amelioration, reduction and / or elimination of desired soft tissue condition symptoms, an individual and / or a physician Will typically be determined based on the desired clinical and / or cosmetic effects, as well as the body part or area to be treated. The efficacy of the composition administration is determined by the following clinical and / or cosmetic measurements: change and / or improvement of soft tissue shape, change and / or improvement of soft tissue size, change and / or improvement of soft tissue contour, Alteration and / or improvement of tissue function, support for tissue ingrowth and / or new collagen deposition, maintenance of implantation of the composition, improvement of patient satisfaction and / or quality of life, and reduction of the use of implantable foreign material It may be represented by one or more of them.
顔面の軟組織の治療におけるその組成物および方法の有効性は、以下の臨床的および/または美容的測定:唇、頬、もしくは眼領域の大きさ、形、および/または輪郭の増大のような顔面の造作の大きさ、形、および/または輪郭の増大、唇、頬、もしくは眼領域の形の大きさ、形、および/または輪郭の変化のような顔面の造作の大きさ、形、および/または輪郭の変化、皮膚のしわ、ひだ、もしくは線の減少または消去、皮膚のしわ、ひだ、または線に対する抵抗性、皮膚の水分補給、皮膚の弾力性の増加、皮膚の粗さの低下または消去、皮膚緊縮性の増加および/または改善、ストレッチマークの減少または消去、皮膚の色調、つや、明るさ、および/もしくは輝きの増加ならびに/または改善、皮膚の色の増加および/または改善、皮膚の青白さの低下または消去、組成物の移植維持、副作用の減少、患者の満足および/または生活の質の改善のうちの1つ以上により表され得る。 The effectiveness of the compositions and methods in the treatment of facial soft tissue may be determined according to the following clinical and / or cosmetic measurements: face such as increased size, shape and / or contour of the lip, cheek or eye area Feature size, shape, and / or contour increase, lip, cheek, or eye region shape size, shape, and / or contour change, such as facial feature size, shape, and / or Or change in contour, reduction or elimination of skin wrinkles, folds or lines, resistance to skin wrinkles, folds or lines, hydration of skin, increase in skin elasticity, reduction or elimination of skin roughness , Increase and / or improve skin tightness, decrease or elimination of stretch marks, increase and / or improvement of skin tone, gloss, brightness and / or brightness, increase and / or improvement of skin color, Reduction or deletion of the paleness of the peel, transplant maintenance of the composition, reduction of side effects may be represented by one or more of the improvement in the quality of patient satisfaction and / or life.
なおも別の例として、尿失禁処置について、括約筋支持のための組成物および方法の有効性は、以下の臨床的測定:失禁頻度の減少、移植維持、患者の満足および/または生活の質の改善、ならびに埋没可能な外来性充填剤の使用の減少のうちの1つ以上により表され得る。 As yet another example, for the treatment of urinary incontinence, the efficacy of the composition and method for supporting the sphincter muscle may include the following clinical measures: reduced frequency of incontinence, transplant maintenance, patient satisfaction and / or quality of life It may be represented by one or more of an improvement, as well as a reduction in the use of implantable foreign fillers.
この実施形態の態様において、投与されるヒドロゲル組成物の量は、例えば、約0.01g、約0.05g、約0.1g、約0.5g、約1g、約5g、約10g、約20g、約30g、約40g、約50g、約60g、約70g、約80g、約90g、約100g、約150g、または約200gである。この実施形態の他の態様において、投与されるヒドロゲル組成物の量は、例えば、約0.01g〜約0.1g、約0.1g〜約1g、約1g〜約10g、約10g〜約100g、または約50g〜約200gである。この実施形態のなおも他の態様において、投与されるヒドロゲル組成物の量は、例えば、約0.01mL、約0.05mL、約0.1mL、約0.5mL、約1mL、約5mL、約10mL、約20mL、約30mL、約40mL、約50mL、約60mL、約70mL、約80mL、約90mL、約100mL、約150mL、または約200mLである。この実施形態の他の態様において、投与されるヒドロゲル組成物の量は、例えば、約0.01mL〜約0.1mL、約0.1mL〜約1mL、約1mL〜約10mL、約10mL〜約100mL、または約50mL〜約200mLである。 In aspects of this embodiment, the amount of hydrogel composition administered is, for example, about 0.01 g, about 0.05 g, about 0.1 g, about 0.5 g, about 1 g, about 5 g, about 10 g, about 20 g About 30 g, about 40 g, about 50 g, about 60 g, about 70 g, about 80 g, about 90 g, about 100 g, about 150 g, or about 200 g. In another aspect of this embodiment, the amount of hydrogel composition administered is, for example, about 0.01 g to about 0.1 g, about 0.1 g to about 1 g, about 1 g to about 10 g, about 10 g to about 100 g Or about 50 g to about 200 g. In still other aspects of this embodiment, the amount of hydrogel composition administered is, for example, about 0.01 mL, about 0.05 mL, about 0.1 mL, about 0.5 mL, about 1 mL, about 5 mL, about 10 mL, about 20 mL, about 30 mL, about 40 mL, about 50 mL, about 60 mL, about 70 mL, about 80 mL, about 90 mL, about 100 mL, about 100 mL, about 150 mL, or about 200 mL. In another aspect of this embodiment, the amount of hydrogel composition administered is, for example, about 0.01 mL to about 0.1 mL, about 0.1 mL to about 1 mL, about 1 mL to about 10 mL, about 10 mL to about 100 mL Or about 50 mL to about 200 mL.
治療期間は、個人および/または医師により所望される美容的および/または臨床的効果、ならびに治療される体の部分または領域に基づいて典型的に決定されるであろう。この実施形態の態様において、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物の投与は、例えば、約6ヶ月、約7ヶ月、約8ヶ月、約9ヶ月、約10ヶ月、約11ヶ月、約12ヶ月、約13ヶ月、約14ヶ月、約15ヶ月、約18ヶ月、または約24ヶ月間、軟組織状態を治療し得る。この実施形態の他の態様において、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物の投与は、例えば、少なくとも6ヶ月、少なくとも7ヶ月、少なくとも8ヶ月、少なくとも9ヶ月、少なくとも10ヶ月、少なくとも11ヶ月、少なくとも12ヶ月、少なくとも13ヶ月、少なくとも14ヶ月、少なくとも15ヶ月、少なくとも18ヶ月、または少なくとも24ヶ月間、軟組織状態を治療し得る。この実施形態のさらなる態様において、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物の投与は、例えば、約6ヶ月〜約12ヶ月、約6ヶ月〜約15ヶ月、約6ヶ月〜約18ヶ月、約6ヶ月〜約21ヶ月、約6ヶ月〜約24ヶ月、約9ヶ月〜約12ヶ月、約9ヶ月〜約15ヶ月、約9ヶ月〜約18ヶ月、約9ヶ月〜約21ヶ月、約6ヶ月〜約24ヶ月、約12ヶ月〜約15ヶ月、約12ヶ月〜約18ヶ月、約12ヶ月〜約21ヶ月、約12ヶ月〜約24ヶ月、約15ヶ月〜約18ヶ月、約15ヶ月〜約21ヶ月、約15ヶ月〜約24ヶ月、約18ヶ月〜約21ヶ月、約18ヶ月〜約24ヶ月、または約21ヶ月〜約24ヶ月間、軟組織状態を治療し得る。 The duration of treatment will typically be determined based on the cosmetic and / or clinical effects desired by the individual and / or physician and the part or area of the body being treated. In aspects of this embodiment, administration of the hydrogel compositions disclosed herein is, for example, about 6 months, about 7 months, about 8 months, about 9 months, about 10 months, about 10 months, about 11 months, about 12 months The soft tissue condition may be treated for about 13 months, about 14 months, about 15 months, about 18 months, or about 24 months. In other aspects of this embodiment, administration of the hydrogel compositions disclosed herein is, for example, at least six months, at least seven months, at least eight months, at least nine months, at least ten months, at least eleven months, at least The soft tissue condition may be treated for 12 months, at least 13 months, at least 14 months, at least 15 months, at least 18 months, or at least 24 months. In a further aspect of this embodiment, administration of the hydrogel composition disclosed herein is, for example, about 6 months to about 12 months, about 6 months to about 15 months, about 6 months to about 18 months, about 6 months. Months to about 21 months, about 6 to about 24 months, about 9 to about 12 months, about 9 to about 15 months, about 9 to about 18 months, about 9 to about 21 months, about 6 to About 24 months, about 12 months to about 15 months, about 12 months to about 18 months, about 12 months to about 21 months, about 12 months to about 24 months, about 15 months to about 18 months, about 15 months to about 21 The soft tissue condition can be treated for about 15 months to about 24 months, about 18 months to about 21 months, about 18 months to about 24 months, or about 21 months to about 24 months.
本明細書の態様は、一部分において、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物の投与を提供する。本明細書中で使用されるとき、用語「投与」は、臨床的に、治療的に、または実験的に有益な結果をもたらす可能性のある、本明細書に開示される組成物を個人に提供するいずれの送達機構をも意味する。個人に組成物を投与するために使用される実際の送達機構は、非限定的に、皮膚状態の型、皮膚状態の位置、皮膚状態の原因、皮膚状態の重篤さ、所望される軽減の程度、所望される軽減の期間、使用される特定の組成物、使用される特定の組成物の排泄速度、使用される特定の組成物の薬力学、使用される特定の組成物中に含まれる他の化合物の性質、特定の投与経路、例えば、年齢、体重、一般的な健康等の、個人の特定の特徴、履歴、および危険因子、またはそれらの組み合わせを含む要因を考慮に入れることにより当業者に決定され得る。この実施形態の一態様において、本明細書に開示される組成物は、注入により個人の皮膚領域に投与される。 Aspects herein provide, in part, the administration of the hydrogel compositions disclosed herein. As used herein, the term "administering" refers to the composition disclosed herein to an individual who may have clinically, therapeutically or experimentally beneficial results. By any delivery mechanism provided is meant. The actual delivery mechanism used to administer the composition to an individual includes, but is not limited to, the type of skin condition, the location of the skin condition, the cause of the skin condition, the severity of the skin condition, the desired relief. Degree, duration of relief desired, specific composition used, excretion rate of specific composition used, pharmacodynamics of specific composition used, included in specific composition used By taking into account factors including the nature of the other compounds, the particular route of administration, eg, the individual's particular characteristics such as age, weight, general health, history, and risk factors, or combinations thereof. It can be decided by the vendor. In one aspect of this embodiment, the compositions disclosed herein are administered to the skin area of an individual by injection.
個々の患者へのヒドロゲル組成物の投与経路は、個人および/または医師により所望される美容的および/または臨床的効果、ならびに治療される体の部分または領域に基づいて典型的に決定されるであろう。本明細書に開示される組成物は、非限定的に、針を伴うシリンジ、ピストル(例えば、油空圧ピストル)、カテーテル、局所的なもの、または直接的な外科的埋没によるものを含む当業者に既知のいずれの手段によっても投与され得る。本明細書に開示されるヒドロゲル組成物は、例えば、皮膚領域もしくは皮下組織領域等の、皮膚領域に投与され得る。例えば、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物は、約0.26mm〜約0.4mmの直径および約4mm〜約14mmに及ぶ長さの針を利用して注入され得る。代替的に、その針は21〜32Gであり、かつ約4mm〜約70mmの長さを有し得る。好ましくは、針は、使い捨ての針である。針は、シリンジ、カテーテル、および/またはピストルと結合され得る。 The route of administration of the hydrogel composition to an individual patient is typically determined based on the cosmetic and / or clinical effects desired by the individual and / or physician, and the portion or area of the body being treated. I will. Compositions disclosed herein include, but are not limited to, syringes with needles, pistols (e.g., hydraulic pneumatic pistols), catheters, topical, or by direct surgical implantation. It may be administered by any means known to the art. The hydrogel compositions disclosed herein can be administered to the skin area, such as, for example, the skin area or the subcutaneous tissue area. For example, the hydrogel compositions disclosed herein can be injected utilizing a needle of about 0.26 mm to about 0.4 mm in diameter and a length ranging from about 4 mm to about 14 mm. Alternatively, the needle is 21-32 G and may have a length of about 4 mm to about 70 mm. Preferably, the needle is a disposable needle. The needle may be coupled to a syringe, a catheter, and / or a pistol.
加えて、本明細書に開示される組成物は、一回または複数回にわたり、投与され得る。最終的に、使用されるタイミングは、良質医療の基準に従うであろう。例えば、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物は、1回、または数日間もしくは数週間空けたセッションでいくつかのセッションにわたり投与され得る。例えば、個人は、1、2、3、4、5、6、もしくは7日毎、または1、2、3、もしくは4週間毎に本明細書に開示されるヒドロゲル組成物を投与され得る。個人への本明細書に開示されるヒドロゲル組成物の投与は、毎月または隔月の頻度であるか、または3、6、9、または12ヶ月毎に投与され得る。 In addition, the compositions disclosed herein can be administered one or more times. Ultimately, the timing used will be in accordance with good medical practice. For example, the hydrogel compositions disclosed herein can be administered once or several sessions separated by several days or weeks over several sessions. For example, an individual may be administered the hydrogel compositions disclosed herein every 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7 days, or every 1, 2, 3, or 4 weeks. Administration of the hydrogel compositions disclosed herein to an individual may be monthly or bimonthly, or may be administered every 3, 6, 9, or 12 months.
本明細書の態様は、一部分において、皮膚領域を提供する。本明細書中で使用されるとき、用語「皮膚領域」は、上皮皮膚接合部、ならびに表層真皮(乳頭状領域)および深層真皮(網状領域)を含む真皮を含む、皮膚の領域を指す。皮膚は、3つの主要な層である、防水性を提供し、かつ感染に対するバリアとして働く上皮、皮膚の付属物のための場所として働く真皮、および皮下組織(皮下脂肪層)から成る。上皮は、血管を含有せず、真皮からの拡散により養われる。上皮を作り上げる細胞の主な型は、ケラチノサイト、メラノサイト、ランゲルハンス細胞、およびメルケル細胞である。 Aspects herein provide, in part, a skin area. As used herein, the term "skin area" refers to an area of skin including the epithelial skin junction as well as the dermis including the superficial dermis (papillary area) and the deep dermis (reticular area). The skin consists of three major layers, the epithelium that provides waterproofness and that acts as a barrier to infection, the dermis that acts as a place for the appendages of the skin, and the subcutaneous tissue (subcutaneous fat layer). The epithelium does not contain blood vessels and is nourished by diffusion from the dermis. The main types of cells that make up the epithelium are keratinocytes, melanocytes, Langerhans cells, and Merkel cells.
真皮は、結合組織からなる上皮の下の皮膚層であり、圧力および歪みから体を保護する。真皮は、基部膜により上皮にしっかりと結合される。それはまた、触覚および温覚を与える、多くの機械受容器/神経末端を抱えもする。それは、毛包、汗腺、皮脂腺、アポクリン汗腺、リンパ管、および血管を含有する。真皮中の血管は、栄養を提供し、かつその細胞自体からのおよび上皮の基底細胞層からの除去物を廃棄する。真皮は、構造的に2つの領域:乳頭状領域と呼ばれる上皮に近い表面領域、および網状領域として知られる深くより厚い領域に分けられる。 The dermis is the skin layer under the epithelium consisting of connective tissue, which protects the body from pressure and strain. The dermis is tightly bound to the epithelium by the basement membrane. It also has many mechanoreceptors / neural terminals that provide tactile and thermal sensation. It contains hair follicles, sweat glands, sebaceous glands, apocrine sweat glands, lymphatics and blood vessels. The blood vessels in the dermis provide nutrition and discard waste from the cells themselves and from the basal cell layer of the epithelium. The dermis is divided structurally into two areas: a surface area close to the epithelium called the papillary area, and a deeper and thicker area known as the reticular area.
乳頭状領域は、ゆるい乳輪状結合組織からなる。それは、上皮に向かって伸びる乳頭突起と呼ばれるその指のような突起部にちなんで名付けられる。乳頭突起は、上皮と互いに組み合わさる「でこぼこの」表面を真皮に提供し、その2つの皮膚層間結合を増強する。網状領域は、乳頭状領域中に深く存在し、かつ通常はるかにより厚い。それは、密集した不規則な結合組織からなり、それ全体を織りなすコラーゲン性の、弾力性の、および網状の繊維の密集からその名前が付けられている。これらのタンパク質繊維は、真皮の強度、拡張性、および弾力性の特性を提供する。髪の毛の根元、皮脂腺、汗腺、受容体、爪、および血管もまた、網状領域内に位置する。入れ墨のインクは、真皮中に保持される。妊娠による妊娠線もまた、真皮中に位置する。 The papillary area consists of loose areolar connective tissue. It is named after its finger-like projections called papillary processes which extend towards the epithelium. The papillary processes provide the dermis with a "rough" surface that interdigitates with the epithelium, enhancing its two skin-layer bonds. The reticular area is deep in the papillary area and is usually much thicker. It consists of a compact, irregular connective tissue and is named for its density of collagenous, elastic, and reticular fibers that weave it throughout. These protein fibers provide the strength, extensibility, and elasticity properties of the dermis. The roots of hair, sebaceous glands, sweat glands, receptors, nails, and blood vessels are also located within the reticular area. Tattoo ink is held in the dermis. The pregnancy line is also located in the dermis.
皮下組織は、真皮の下に存在する。その目的は、下にある骨および筋肉に皮膚の皮膚領域を結合すること、および皮膚領域に血管および神経を供給することである。それは、ゆるい結合組織およびエラスチンからなる。主な細胞型は、線維芽細胞、マクロファージ、および脂肪細胞である(皮下組織は、体脂肪のうちの50%を含有する)。脂肪は、体の詰め物および断熱材として働く。 Subcutaneous tissue is present under the dermis. The purpose is to connect the skin area of the skin to the underlying bones and muscles and to supply blood vessels and nerves to the skin area. It consists of loose connective tissue and elastin. The main cell types are fibroblasts, macrophages and adipocytes (subcutaneous tissue contains 50% of body fat). Fat acts as a body filler and insulation.
この実施形態の一態様において、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物は、皮膚領域または皮下組織領域への注入により個人の皮膚領域に投与される。この実施形態の態様において、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物は、例えば、上皮皮膚接合領域、乳頭状領域、網状領域、またはそれらの組み合わせへの注入により個人の皮膚領域に投与される。 In one aspect of this embodiment, the hydrogel compositions disclosed herein are administered to the skin area of an individual by injection into the skin area or the subcutaneous tissue area. In an aspect of this embodiment, the hydrogel compositions disclosed herein are administered to the skin area of an individual, for example, by injection into an epithelial skin junction area, a papillary area, a reticulated area, or a combination thereof.
有利なことに、本組成物のうちのいくつかは、例えば、患者の薄い皮膚領域における、細線の出現を低減することにおいて特に有用かつ有効である。例えば、患者に、約1mmを超えない深さで、本明細書の他の箇所に記載される皮膚充填剤組成物を投与するステップを含む、細線治療のための方法が提供される。 Advantageously, some of the present compositions are particularly useful and effective, for example, in reducing the appearance of fine lines in thin skin areas of a patient. For example, there is provided a method for thin line therapy, comprising administering to the patient a skin filler composition as described elsewhere herein at a depth not exceeding about 1 mm.
本明細書の他の態様は、一部において、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物を、皮膚状態を患う個人に投与するステップを含む、皮膚状態を治療する方法を開示し、ここでその組成物の投与は、皮膚状態を改善し、それにより皮膚状態を治療する。この実施形態の一態様において、皮膚の脱水を治療する方法は、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物を、皮膚の脱水を患う個人に投与するステップを含み、その組成物の投与は、皮膚に水分を補給し、それにより皮膚の脱水を治療する。この実施形態の別の態様において、皮膚の弾力性の不足を治療する方法は、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物を、皮膚の弾力性の不足を患う個人に投与するステップを含み、その組成物の投与は皮膚の弾力性を増大させ、それにより皮膚の弾力性の不足を治療する。この実施形態のなおも別の態様において、皮膚の粗さを治療する方法は、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物を、皮膚の粗さを患う個人に投与するステップを含み、その組成物の投与は、皮膚の粗さを低下させ、それにより皮膚の粗さを治療する。この実施形態のさらに別の態様において、皮膚の緊縮性の不足を治療する方法は、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物を、皮膚の緊縮性の不足を患う個人に投与するステップを含み、その組成物の投与は、皮膚をよりぴんと張らせ、それにより皮膚の緊縮性の不足を治療する。 Other aspects herein disclose, in part, a method of treating a skin condition, comprising the step of administering the hydrogel composition disclosed herein to an individual suffering from the skin condition, wherein Administration of the composition improves the skin condition, thereby treating the skin condition. In one aspect of this embodiment, the method of treating skin dehydration comprises administering the hydrogel composition disclosed herein to an individual suffering from skin dehydration, the administration of the composition comprising Rehydrate the skin, thereby treating dehydration of the skin. In another aspect of this embodiment, the method of treating lack of elasticity of the skin comprises the step of administering the hydrogel composition disclosed herein to an individual suffering from lack of elasticity of the skin, Administration of the composition increases the elasticity of the skin, thereby treating the lack of elasticity of the skin. In still another aspect of this embodiment, a method of treating skin roughness comprises the step of administering the hydrogel composition disclosed herein to an individual suffering from skin roughness, the composition Administration reduces the roughness of the skin, thereby treating the roughness of the skin. In yet another aspect of this embodiment, a method of treating skin insufficiency comprises the step of administering a hydrogel composition disclosed herein to an individual suffering from skin insufficiency. The administration of the composition causes the skin to tighten more, thereby treating the skin's tightness deficiency.
この実施形態の1つのさらなる態様において、皮膚のストレッチマークを治療する方法は、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物を、皮膚のストレッチマークを患う個人に投与するステップを含み、その組成物の投与は、皮膚のストレッチマークを減少させまたは消去し、それにより皮膚のストレッチマークを治療する。この実施形態の別の態様において、皮膚の青白さを治療する方法は、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物を、皮膚の青白さを患う個人に投与するステップを含み、その組成物の投与は、皮膚の色調または輝きを増大させ、それにより皮膚の青白さを治療する。この実施形態の別の態様において、皮膚のしわを治療する方法は、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物を、皮膚のしわを患う個人に投与するステップを含み、その組成物の投与は、皮膚のしわを減少させまたは消去し、それにより皮膚のしわを治療する。この実施形態のさらに別の態様において、皮膚のしわを治療する方法は、本明細書に開示されるヒドロゲル組成物を個人に投与するステップを含み、その組成物の投与は、皮膚のしわに対して皮膚を抵抗性にさせ、それにより皮膚のしわを治療する。 In one further aspect of this embodiment, the method of treating stretch marks on the skin comprises the step of administering the hydrogel composition disclosed herein to an individual suffering from the stretch marks on the skin, of the composition The administration reduces or eliminates stretch marks on the skin, thereby treating the stretch marks on the skin. In another aspect of this embodiment, the method of treating skin whiteness comprises the step of administering the hydrogel composition disclosed herein to an individual suffering from skin whiteness, administration of the composition Helps to increase skin tone or radiance, thereby treating skin whiteness. In another aspect of this embodiment, the method of treating skin wrinkles comprises administering a hydrogel composition disclosed herein to an individual suffering from skin wrinkles, the administration of the composition comprising: Reduce or eliminate skin wrinkles, thereby treating skin wrinkles. In yet another aspect of this embodiment, the method of treating skin wrinkles comprises administering to the individual the hydrogel composition disclosed herein, wherein administering the composition is for skin wrinkles. To make the skin resistant, thereby treating wrinkles on the skin.
いくつかの実施形態において、皮膚充填剤は、持続的な生物学的利用能を有する。例えば、(例えば、顔面のくぼみの軟組織の欠損の修正のためにヒトに皮内でまたは皮下で)ヒトの皮膚に導入されたときに、ヒトにアスコルビン酸(または他のビタミン)を少なくとも約1ヶ月〜最大約20ヶ月間、またはそれを超えて放出する、皮膚充填剤が提供される。 In some embodiments, the dermal filler has sustained bioavailability. For example, when introduced into human skin (e.g., intradermally or subcutaneously in humans for correction of soft tissue defects in facial cavities), at least about 1 ascorbic acid (or other vitamin) in humans. Skin fillers are provided that release for months to up to about 20 months or more.
例えば、充填剤の期間と調和したビタミンC有効性の維持を予測するために、結合度についての見積もりがなされる。この見積もりは、エーテル化によるHAへのAA2G結合の形成に基づいた。その製剤は生理学的条件下で安定であるが、細胞膜に結合されたα‐グルコシダーゼによりアスコルビン酸(AsA)の放出を開始する。α‐グルコシダーゼが細胞膜に結合しているという事実のために、AsAの放出は、充填剤/細胞境界面で起こる。HA‐AA2GからのAsAのさらなる放出にHA分解が付随し、AA2Gが線維芽細胞に使用可能になるであろう。AsAの放出はしたがって、AA2G結合度およびHAの期間による。およそ5モル%の結合度を有するゲルは、少なくとも最大1ヶ月間、例えば、3〜5ヶ月間、活性ビタミンCを放出し得る。10モル%の結合度を有するゲルは、最大6〜8ヶ月間、活性ビタミンCを放出し得る。15モル%の結合度を有するゲルは、最大約10ヶ月間、活性ビタミンCを放出し得る。30モル%では、最大1年半である。 For example, estimates of the degree of conjugation are made to predict maintenance of vitamin C efficacy consistent with the period of the filler. This estimate was based on the formation of AA2G bond to HA by etherification. The preparation is stable under physiological conditions but initiates release of ascorbic acid (AsA) by α-glucosidase bound to cell membranes. Due to the fact that α-glucosidase is bound to the cell membrane, the release of AsA takes place at the filler / cell interface. Further release of AsA from HA-AA2G will be accompanied by HA degradation and AA2G will be available to fibroblasts. The release of AsA thus depends on the degree of AA2G binding and the period of HA. Gels having a degree of conjugation of approximately 5 mole% can release active vitamin C for at least up to one month, for example, 3-5 months. Gels having a degree of conjugation of 10 mole% can release active vitamin C for up to 6-8 months. A gel with 15 mole% binding can release active vitamin C for up to about 10 months. At 30 mol%, it is up to one and a half years.
*ゲルのパラメータ:体積 0.1cc、濃度 24mg/mLに基づく。(0.1×24×3%×1000)/(338*0.1)=2.13(mM)
**仮定:
AsAは一定の速度で放出される。
AsAの有効な濃度は0.05mMであり、2日間超、有効性を維持する。2.13*2/(0.05*30)=2.8(ヶ月)
* Gel parameters: based on volume 0.1 cc,
** Assumptions:
AsA is released at a constant rate.
The effective concentration of AsA is 0.05 mM and remains effective for more than 2 days. 2.13 * 2 / (0.05 * 30) = 2.8 (months)
本発明の1つの実施形態において、Star‐PEGエポキシドと架橋結合されたヒアルロン酸を含み、かつ約3モル%〜約40モル%の結合度でそのヒアルロン酸に結合されたビタミンC誘導体(例えば、AA2G(アスコルビン酸2‐グルコシド)、Vitagen(リン酸L‐アスコルビル3‐アミノプロピル)、およびSAP(リン酸アスコルビルナトリウム)のうちの1つ)を有する、皮膚充填剤が提供される。 In one embodiment of the present invention, a vitamin C derivative comprising hyaluronic acid crosslinked with Star-PEG epoxide and conjugated to the hyaluronic acid with a degree of conjugation of about 3 mole% to about 40 mole% (eg, A skin filler is provided having one of AA2G (ascorbic acid 2-glucoside), Vitagen (L-ascorbyl phosphate 3-aminopropyl), and SAP (sodium ascorbyl phosphate).
この皮膚充填剤の作製方法は、4‐アームエポキシドによってキャップされたAA2G(AA2G‐4アームエポキシド)、未反応の4‐アームエポキシド、および遊離AA2Gを含有する組成物を得るために好適な割合、反応温度、および反応時間で、ペンタエリスリトールグリシダールエーテル(Star‐PEGエポキシド)をアスコルビン酸2‐グルコシド(AA2G)と反応させることを含む。4アームエポキシドでキャップされたAA2G(AA2G‐4アームエポキシド)は、エポキシル基によりヒアルロン酸に結合される。未反応の4アームエポキシドは、ヒアルロン酸を架橋結合するための架橋剤として、およびAA2Gをさらに結合するための結合剤として働く。 The method of making this dermal filler is suitable for obtaining a composition containing AA2G (AA2G-4 arm epoxide) capped with 4-arm epoxide, unreacted 4-arm epoxide, and free AA2G, Reaction of pentaerythritol glycidal ether (Star-PEG epoxide) with ascorbic acid 2-glucoside (AA2G) at a reaction temperature and reaction time. Four-arm epoxide capped AA2G (AA2G-4 arm epoxide) is attached to hyaluronic acid by an epoxy group. Unreacted 4-arm epoxide acts as a crosslinker to crosslink hyaluronic acid and as a binder to further bond AA2G.
本発明の別の実施形態において、BDDEと架橋結合されたヒアルロン酸を含み、かつ約3モル%〜約10モル%の結合度でそのヒアルロン酸に結合されたビタミンC誘導体(例えば、AA2G(アスコルビン酸2‐グルコシド)、Vitagen(リン酸L‐アスコルビル3‐アミノプロピル)、およびSAP(リン酸アスコルビルナトリウム)のうちの1つ)を有する皮膚充填剤が提供される。 In another embodiment of the present invention, a vitamin C derivative comprising hyaluronic acid cross-linked with BDDE and conjugated to the hyaluronic acid with a degree of conjugation of about 3 mol% to about 10 mol% (eg AA2G (ascorbic) A dermal filler is provided having one of acid (2-glucoside), Vitagen (L-ascorbyl phosphate 3-aminopropyl), and SAP (sodium ascorbyl phosphate).
この皮膚充填剤の作製方法は、BDDEによってキャップされたAA2G(AA2G‐BDDE)、未反応のBDDE、および遊離AA2Gを含有する組成物を得るために好適な割合、反応温度、および反応時間で、BDDEをアスコルビン酸2‐グルコシド(AA2G)と反応させることを含む。BDDEでキャップされたAA2G(AA2G‐BDDE)は、エポキシル基によりヒアルロン酸に結合される。未反応のBDDEは、ヒアルロン酸を架橋結合するための架橋剤として、およびAA2Gをさらに結合するための結合剤として働く。 The method of making this dermal filler comprises: BDDE-capped AA2G (AA2G-BDDE), unreacted BDDE, and proportions suitable for obtaining a composition containing free AA2G, reaction temperature, and reaction time B. reacting BDDE with ascorbic acid 2-glucoside (AA2G). BDDE-capped AA2G (AA2G-BDDE) is linked to hyaluronic acid by an epoxy group. Unreacted BDDE acts as a crosslinker to crosslink hyaluronic acid and as a binder to further bond AA2G.
図9は、AA2G‐PBS溶液からのAsA放出に対するα‐グルコシダーゼ濃度の効果を示す表である。AA2GのAsAへの変換は、α‐グリコシダーゼの濃度による。α‐グリコシダーゼ濃度がゲル1g当たり6.3ユニットであるとき、AA2Gは15分間でほとんど完全にAsAに変換した。α‐グリコシダーゼ濃度がゲル1g当たり4.7ユニットであるとき、AA2GをAsAに完全に変換するのに30分かかった。さらなるα‐グリコシダーゼ濃度喪失は、AA2GのAsAへの変換を遅くした。 FIG. 9 is a table showing the effect of α-glucosidase concentration on AsA release from AA2G-PBS solution. The conversion of AA2G to AsA depends on the concentration of α-glycosidase. When the alpha-glycosidase concentration was 6.3 units per gram of gel, AA2G was almost completely converted to AsA in 15 minutes. When the alpha-glycosidase concentration was 4.7 units per gram of gel, it took 30 minutes to completely convert AA2G to AsA. An additional loss of α-glycosidase concentration slowed the conversion of AA2G to AsA.
図10は、本発明に従う結合された皮膚充填剤からの遊離AsAの放出プロファイルの表示(持続性放出)(モル%でのAA2G変換対反応時間)を示す。AA2Gは、AA2G/HA混合物中で、40分でAsAに完全に変換した。AA2H/HA結合物は、AsAへのAA2G変換の時間依存性を示した。 FIG. 10 shows a representation (sustained release) of the release profile of free AsA from bound dermal fillers according to the invention (AA2G conversion vs. reaction time in mol%). AA2G was completely converted to AsA in 40 minutes in the AA2G / HA mixture. The AA2H / HA conjugate showed the time dependence of the AA2G conversion to AsA.
図11Aおよび11Bは、本発明に従う様々な皮膚充填剤についての追加の放出データを示す。より具体的には、HA‐AA2Gゲル中のAA2GのAsAへの変換は、α‐グリコシダーゼ濃度に依存する。高いα‐グリコシダーゼ濃度は、AA2GのAsAへの変換を速くした。所与のα‐グリコシダーゼ濃度について、様々な製剤が、AA2GのAsAへのそれぞれ異なるプロファイルを示した。 11A and 11B show additional release data for various skin fillers according to the present invention. More specifically, the conversion of AA2G to AsA in HA-AA2G gels is dependent on the alpha-glycosidase concentration. High α-glycosidase concentrations accelerated the conversion of AA2G to AsA. For a given α-glycosidase concentration, different formulations showed different profiles of AA2G to AsA.
本発明の一態様において、細線、例えば、皮膚における比較的表層の溝、例えば、限定されないが、眼の周辺の細線、涙の通り道の領域、額、目尻、眉間の線等の出現を治療することおよび消去することにおいて特に有効である、皮膚充填剤が提供される。 In one aspect of the invention, the appearance of fine lines, such as relatively superficial furrows in the skin, such as, but not limited to, fine lines around the eye, areas of passage of tears, forehead, eye corners, intercostal lines etc Skin fillers are provided that are particularly effective in treating and erasing.
皮膚充填が注入された皮膚部位における青色の変色の出現(チンダル現象)は、一部の皮膚充填剤の患者によって経験される有意な有害事象である。チンダル現象は、表層の細線じわに対して治療された患者においてより一般的である。チンダル現象からもたらされるいずれの青色の変色もなく、比較的薄い皮膚の領域においてでさえ、細線およびしわを治療するために表層に注入され得る、長期持続性の半透明の充填剤を提供する、本発明の実施形態が開発されてきた。細線または表層のしわは、一般に、皮膚が最も薄い、つまり、皮膚が1mm未満の真皮厚さを有する、顔面の領域(額、外眼角、唇紅境界/口周囲の線)に典型的に見出される、皮膚におけるしわまたは溝であることが理解される。額上で、平均皮膚厚さは、正常な皮膚について約0.95mmおよびしわになった皮膚について約0.81mmである。外眼角周囲の真皮は、さらにより薄い(例えば、正常な皮膚について約0.61mmおよびしわになった皮膚について約0.41mm)。30または32ゲージ針の平均外径(細線ゲル適用に典型的に使用される針)は、約0.30および約0.24mmである。 The appearance of a blue color change at the skin site where the skin filling was injected (Tyndall phenomenon) is a significant adverse event experienced by some skin filler patients. The Tyndall phenomenon is more common in patients treated for superficial fine lines. Provides a long lasting translucent filler that can be injected into the surface to treat fine lines and wrinkles, even in areas of relatively thin skin, without any blue discoloration resulting from the Tyndall phenomenon. Embodiments of the present invention have been developed. Fine lines or surface wrinkles are typically found in areas of the face (forehead, extra-eye angle, lip border / perioral line) where the skin is generally the thinnest, ie the skin has a dermal thickness of less than 1 mm Are understood to be wrinkles or furrows in the skin. On the forehead, the average skin thickness is about 0.95 mm for normal skin and about 0.81 mm for wrinkled skin. The dermis around the extracorner is even thinner (eg, about 0.61 mm for normal skin and about 0.41 mm for wrinkled skin). The average outer diameter of 30 or 32 gauge needles (needles typically used for thin gel applications) is about 0.30 and about 0.24 mm.
本発明は、チンダル現象をもたらさない、本明細書の他の箇所に記載される皮膚充填剤組成物を提供する。例えば、本発明の組成物は、架橋成分と架橋結合されたヒアルロン酸成分と、架橋成分以外の添加剤とを含み、その組成物は、患者の皮膚領域中に投与されるとき、添加剤を含まないことを除いて実質的に同一である組成物と比べて、低減されたチンダル現象を示す。組成物は、実質的に光透過性であってもよい。 The present invention provides a skin filler composition as described elsewhere herein which does not cause the Tyndall phenomenon. For example, the composition of the present invention comprises a cross-linking component and a cross-linked hyaluronic acid component, and an additive other than the cross-linking component, the composition being administered when it is administered into the skin area of a patient It exhibits a reduced Tyndall phenomenon as compared to a composition that is substantially identical except for the absence. The composition may be substantially light transmissive.
一実施形態において、添加剤は、ビタミンC誘導体、例えば、本明細書の他の箇所に記載される、ヒアルロン酸に化学的に結合され得るAA2Gである。 In one embodiment, the additive is a vitamin C derivative, such as AA2G, which can be chemically linked to hyaluronic acid as described elsewhere herein.
いくつかの実施形態において、架橋成分は、BDDEであり、その結合度は、約3モル%〜約10モル%、または最大15モル%もしくはそれよりも大きい。いくつかの実施形態において、組成物は、注入されると患者に安楽を提供するのに好適な量の麻酔剤、例えば、リドカインをさらに含む。 In some embodiments, the crosslinking component is BDDE, and the degree of conjugation is about 3 mole% to about 10 mole%, or up to 15 mole% or more. In some embodiments, the composition further comprises a suitable amount of an anesthetic such as lidocaine to provide comfort to the patient when infused.
患者の皮膚における細線を治療する方法もまた提供される。本方法は、一般に、患者の皮膚に、本明細書に記載されるような組成物を導入するステップを含む。例えば、組成物は、ヒアルロン酸成分と、ヒアルロン酸を架橋結合する架橋成分と、架橋成分以外の添加剤との混合物を含み、その組成物は、実質的に光透過性であり、またその皮膚充填剤組成物は、添加剤を含まないことを除いて実質的に同一である組成物と比べて、低減されたチンダル現象を示す。 Also provided is a method of treating fine lines in a patient's skin. The method generally comprises the step of introducing a composition as described herein into the skin of a patient. For example, the composition comprises a mixture of a hyaluronic acid component, a crosslinking component that crosslinks hyaluronic acid, and an additive other than the crosslinking component, the composition being substantially light transmissive, and the skin thereof Filler compositions exhibit a reduced Tyndall phenomenon as compared to compositions that are substantially identical except that they contain no additives.
本発明のいくつかの実施形態において、組成物は、EDC化学反応を用いてジアミンまたはマルチアミン架橋剤と架橋結合されたヒアルロン酸成分を含む。例えば、架橋剤は、HMDAであってもよい。 In some embodiments of the present invention, the composition comprises a hyaluronic acid component cross-linked with a diamine or multiamine crosslinker using EDC chemistry. For example, the crosslinker may be HMDA.
架橋剤がHMDAである、本発明のある特定の実施形態において、組成物は、最大約70PaのG’、約0.65〜約0.75でのG”/G’、約24N以下の押出力、および約24mg/g〜約25mg/gの最終HA濃度を有する。 In certain embodiments of the invention in which the crosslinker is HMDA, the composition has a G 'of up to about 70 Pa, a G "/ G' of about 0.65 to about 0.75, a depression of about 24 N or less. It has a power and a final HA concentration of about 24 mg / g to about 25 mg / g.
添加剤がHA−AA2G結合物またはHA−Vitagen結合物である、本発明のある特定の実施形態において、結合度は、約3モル%〜約10モル%、または最大約15モル%、または最大約40モル%である。これらの組成物は、少なくとも約30Pa、より好ましくは少なくとも約40Pa〜約100PaのG’、約0.30〜約0.50のG”/G’、約27N以下の押出力、および約24mg/g〜約25mg/gの最終HA濃度を有してもよい。 In certain embodiments of the invention in which the additive is an HA-AA2G conjugate or an HA-Vitagen conjugate, the degree of conjugation is about 3 mol% to about 10 mol%, or up to about 15 mol%, or maximum It is about 40 mol%. These compositions have a G 'of at least about 30 Pa, more preferably at least about 40 Pa to about 100 Pa, a G "/ G' of about 0.30 to about 0.50, a push power of about 27 N or less, and about 24 mg / mg. It may have a final HA concentration of g to about 25 mg / g.
本開示の目的のために、本明細書で使用される「結合度」は、結合物、例えば、ヒアルロン酸の反復単位(例えば、HA二量体)に対するAA2Gの、モル割合として定義される。故に、10モル%の結合度は、100個のHA反復単位につき10個の結合したAA2Gを意味する。結合度は、下の実施例2に例示される方法、または当業者に既知の他の方法を用いて計算することができる。 For the purposes of the present disclosure, "degree of conjugation" as used herein is defined as the molar ratio of AA2G to conjugate, eg, repeating units of hyaluronic acid (eg, HA dimer). Thus, a degree of conjugation of 10 mol% means 10 conjugated AA 2 G per 100 HA repeat units. The degree of conjugation can be calculated using the method illustrated in Example 2 below, or other methods known to one skilled in the art.
実施例1:架橋剤としてBDDEを用いた、架橋結合されたHAゲルへのAA2P結合
400.6mgの低分子量ヒアルロン酸(LMW HA)を、シリンジ中の1802mgの1重量%NaOH中で約30分間水和した。800.7mgのAA2G、続いて713.7mgのBDDE、および1416.8mgの10%NaOHをバイアル中に入れた。上記溶液(pH12超)を50℃の水浴中で約20分間反応させ、その後水和HAに添加した。その添加後、その混合物を、2つのシリンジ間を往復させることにより約20回混合した。その混合ペーストをバイアル中に入れ、50℃の水浴中に約2.5時間入れた。223.5mgの12M HClを9.05gのPBS(pH7.4)に添加した。約2.5時間後、HA‐AA2Gゲルが形成された。そのゲルを切断して断片にし、HCl‐PBS溶液をそれに添加した。そのゲルを中和させ、環状振騰器上で一晩膨潤させた。そのゲルを、約60μmスクリーンを通してサイズ調整し、2つのシリンジ間を往復させることにより約20回混合した。そのゲルを15,000MWCO RC透析バッグ中に入れ、PBS緩衝液(pH7.4)中で透析した。透析を、PBS緩衝液を頻繁に交換しながら約185時間続けた。透析後、そのゲルをシリンジ中に入れ、4℃の冷蔵庫内で貯蔵した。
Example 1: AA2P binding to crosslinked HA gel using BDDE as crosslinker 400.6 mg of low molecular weight hyaluronic acid (LMW HA) in 1802 mg of 1 wt% NaOH in a syringe for about 30 minutes Hydrated. 800.7 mg of AA2G followed by 713.7 mg of BDDE and 1416.8 mg of 10% NaOH were placed in a vial. The above solution (pH> 12) was reacted in a water bath at 50 ° C. for about 20 minutes, and then added to hydrated HA. After the addition, the mixture was mixed about 20 times by reciprocating between two syringes. The mixed paste was placed in a vial and placed in a 50 ° C. water bath for about 2.5 hours. 223.5 mg of 12 M HCl was added to 9.05 g of PBS (pH 7.4). After about 2.5 hours, HA-AA2G gel was formed. The gel was cut into fragments and HCl-PBS solution was added to it. The gel was neutralized and allowed to swell overnight on an annular shaker. The gel was sized through an approximately 60 μm screen and mixed approximately 20 times by reciprocating between two syringes. The gel was placed in a 15,000 MW COR dialysis bag and dialyzed in PBS buffer (pH 7.4). The dialysis was continued for about 185 hours with frequent changes of PBS buffer. After dialysis, the gel was placed in a syringe and stored in a 4 ° C. refrigerator.
実施例2:AA2G結合の決定
実施例1に記載されるゲルの重量を透析直前、および透析後に書き留めた。そのゲルが透析後に約1g/mLであったと想定した。透析を、1LのPBS中で8時間超につき、顕著なAA2Gが出てこなくなった点で止めた。そのAA2Gを、UV/Vis分光光度計(Nanodrop 2000C、ThermoScientific)を用いて260nmで測定した。AA2Gの較正曲線を、2%HA中の異なる濃度のAA2Gを用いて計算した(260nmでの吸収=1.4838[AA2G(mM)])。
Example 2 Determination of AA2G Binding The weight of the gel described in Example 1 was noted immediately before and after dialysis. It was assumed that the gel was about 1 g / mL after dialysis. Dialysis was stopped for more than 8 hours in 1 L PBS, at which point no significant AA2G came out. The AA2G was measured at 260 nm using a UV / Vis spectrophotometer (Nanodrop 2000C, ThermoScientific). A calibration curve of AA2G was calculated using different concentrations of AA2G in 2% HA (absorbance at 260 nm = 1.4838 [AA2G (mM)]).
透析後のHAの重量:HAの出発重量×(透析前の実際の重量/理論的重量) Weight of HA after dialysis: Starting weight of HA × (actual weight before dialysis / theoretical weight)
透析後のAA2Gのmmol:式(260nmでの吸収=1.4838[AA2G(mM)])中に透析後の260nmでの吸収を入れた。 The absorbance at 260 nm after dialysis was placed in the AA2G mmol after dialysis: Formula (absorption at 260 nm = 1.4838 [AA2G (mM)]).
AA2Gでの結合:(AA2G(mmol)/HA(mmol))×100%
実施例1に記載されるゲル中のAA2G結合度は、14.7モル%である。
Binding with AA2G: (AA2G (mmol) / HA (mmol)) x 100%
The degree of AA2G binding in the gel described in Example 1 is 14.7 mol%.
実施例3:ゲルの流体力学的特性の決定
振動平行プレートレオメータ(Anton Paar,Physica MCR 301)を、実施例1で得られたゲルの特性を測定するために使用した。使用されたプレートの直径は25mmであった。そのプレート間のギャップを1mmに設定した。各測定について、一定の歪みでの周波数掃引を最初に、その後、固定周波数での歪み掃引を行った。G’(貯蔵弾性係数)を1%の歪みでの歪み掃引曲線から得た。そのゲルについてのその値は、1450Paである。
Example 3: Determination of the hydrodynamic properties of the gel A vibrating parallel plate rheometer (Anton Paar, Physica MCR 301) was used to measure the properties of the gel obtained in Example 1. The diameter of the plate used was 25 mm. The gap between the plates was set to 1 mm. For each measurement, a frequency sweep at constant distortion was first followed by a distortion sweep at fixed frequency. G '(storage modulus) was obtained from strain sweep curves at 1% strain. The value for the gel is 1450 Pa.
実施例4:可変性の結合度およびゲル流体力学的特性を有する、架橋剤としてBDDEを用いた、架橋結合されたHAゲルへのAA2G結合
本手順は、実施例1に記載されるものと類似した。結合度は、架橋剤対HAおよびAA2Gモル比を調整することにより修正される。ゲル特性を、実施例3に記載されるように測定した。詳細は、以下の通りである:
Example 4: AA2G conjugation to cross-linked HA gel with BDDE as crosslinker, with variable degree of conjugation and gel hydrodynamic properties This procedure is similar to that described in Example 1 did. The degree of binding is corrected by adjusting the crosslinker to HA and AA2G molar ratio. The gel properties were measured as described in Example 3. The details are as follows:
400.8mgのLMW HAを、シリンジ中の1752.1mgの1%NaOH中で約30分間水和した。800.3mgのAA2G、続いて354.1mgのBDDE、および1402.0mgの10%NaOHをバイアル中に入れた。上記溶液(pH12超)を50℃の水浴中で約20分間反応させ、その後水和HAに添加した。その添加後、その混合物を、2つのシリンジ間を往復させることにより約20回混合した。その混合ペーストをバイアル中に入れ、50℃の水浴中に約2.5時間入れた。140.9mgの12M HClを9.0053gのPBS(pH7.4)に添加した。約2.5時間後、HA‐AA2Gゲルが形成された。そのゲルを切断して断片にし、HCl‐PBS溶液をそれに添加した。そのゲルを中和させ、環状振騰器上で一晩膨潤させた。そのゲルを、約60μmスクリーンを通してサイズ調整し、2つのシリンジ間を往復させることにより約20回混合した。そのゲルを15,000MWCO RC透析バッグ中に入れ、PBS緩衝液(pH7.4)中で透析した。透析を、PBS緩衝液を頻繁に交換しながら約164.5時間続けた。透析後、そのゲルをシリンジ中に入れ、4℃の冷蔵庫内で貯蔵した。結合度は13%である。ゲル貯蔵弾性係数(G’)は、803Paである。
400.8 mg of LMW HA was hydrated in 1752.1 mg of 1% NaOH in a syringe for about 30 minutes. 800.3 mg AA2G, followed by 354.1 mg BDDE, and 1402.0
実施例5:架橋剤としてBDDEを用いた、架橋結合されたHAゲルへのAA2G結合。結合度は5.3%であり、G’は約300Paである。
400.3mgのLMW HAを、シリンジ中の3002.0mgの1%NaOH中で約30分間水和した。800.5mgのAA2G、続いて264.3mgのBDDE、および1100.0mgの10%NaOHをバイアル中に入れた。上記溶液(pH12超)を50℃の水浴中で約20分間反応させ、その後水和HAに添加した。その添加後、その混合物を、2つのシリンジ間を往復させることにより約20回混合した。その混合ペーストをバイアル中に入れ、50℃の水浴中に約2.5時間入れた。104.2mgの12M HClを8.5128gのPBS(pH7.4)に添加した。約2.5時間後、HA‐AA2Gゲルが形成され、HCl‐PBS溶液をそれに添加した。そのゲルを中和させ、環状振騰器上で週末にかけて(約55時間)膨潤させた。そのゲルを、約60μmスクリーンを通してサイズ調整し、2つのシリンジ間を往復させることにより約20回混合した。そのゲルを15,000MWCO RC透析バッグ中に入れ、PBS緩衝液(pH7.4)中で透析した。透析を、PBS緩衝液を頻繁に交換しながら約114時間続けた。透析後、そのゲルをシリンジ中に入れ、4℃の冷蔵庫内で貯蔵した。結合度およびゲル流体力学的特性を、実施例2および3に記載される手順で測定する。結合度は5.3%である。ゲル貯蔵弾性係数は約300Paである。
Example 5: AA2G coupling to cross-linked HA gel using BDDE as cross-linker. The degree of bonding is 5.3% and G ′ is about 300 Pa.
400.3 mg of LMW HA was hydrated in 3002.0 mg of 1% NaOH in a syringe for about 30 minutes. 800.5 mg AA2G followed by 264.3 mg BDDE and 1100.0
実施例6:架橋剤としてstar‐PEGエポキシドを用いた、架橋結合されたHAゲルへのAA2G結合。結合度は29.4%であり、G’は約235Paである。
200.4mgのLMW HAを、シリンジ中の2000mgの1%NaOH中で約30分間水和した。400mgのAA2G、続いて312.7mgのstar‐PEGエポキシド、および1026.5mgの10%NaOHをバイアル中に入れた。上記溶液を50℃の水浴中で約20分間反応させ、その後水和HAに添加した。その添加後、その混合物を、2つのシリンジ間を往復させることにより約20回混合した。その混合ペーストをバイアル中に入れ、50℃の水浴中に約2.5時間入れた。187.4mgの12M HClを3.034gのPBS(pH7.4)に添加した。約2.5時間後、HA‐AA2Gゲルが形成され、HCl‐PBS溶液をそれに添加した。そのゲルを中和させ、環状振騰器上で週末にかけて(約68時間)膨潤させた。そのゲルを、約60μmスクリーンを通してサイズ調整し、2つのシリンジ間を往復させることにより約20回混合した。そのゲルを15,000MWCO RC透析バッグ中に入れ、PBS緩衝液(pH7.4)中で透析した。透析を、PBS緩衝液を頻繁に交換しながら約95時間続けた。透析後、そのゲルをシリンジ中に入れ、4℃の冷蔵庫内で貯蔵した。結合度およびゲル流体力学的特性を、実施例2および3に記載される手順で測定する。結合度は29.4%である。ゲル貯蔵弾性係数は約235Paである。
Example 6: AA2G coupling to cross-linked HA gel using star-PEG epoxide as crosslinker. The degree of bonding is 29.4%, and G ′ is about 235 Pa.
200.4 mg of LMW HA was hydrated in 2000 mg of 1% NaOH in a syringe for about 30 minutes. 400 mg of AA2G, followed by 312.7 mg of star-PEG epoxide, and 1026.5 mg of 10% NaOH were placed in a vial. The above solution was reacted in a water bath at 50 ° C. for about 20 minutes, and then added to hydrated HA. After the addition, the mixture was mixed about 20 times by reciprocating between two syringes. The mixed paste was placed in a vial and placed in a 50 ° C. water bath for about 2.5 hours. 187.4 mg of 12 M HCl was added to 3.034 g of PBS (pH 7.4). After about 2.5 hours, an HA-AA2G gel was formed and an HCl-PBS solution was added to it. The gel was neutralized and allowed to swell over the weekend (about 68 hours) on an annular shaker. The gel was sized through an approximately 60 μm screen and mixed approximately 20 times by reciprocating between two syringes. The gel was placed in a 15,000 MW COR dialysis bag and dialyzed in PBS buffer (pH 7.4). The dialysis was continued for about 95 hours with frequent changes of PBS buffer. After dialysis, the gel was placed in a syringe and stored in a 4 ° C. refrigerator. The degree of conjugation and gel hydrodynamic properties are measured by the procedures described in Examples 2 and 3. The degree of coupling is 29.4%. The gel storage modulus is about 235 Pa.
実施例7:架橋剤としてstar‐PEGエポキシドを用いた、架橋結合されたHAゲルへのAA2G結合。結合度は27.8%であり、G’は約363Paである。
200.3mgのLMW HAを、シリンジ中の2000mgの1%NaOH中で約30分間水和した。400.2mgのAA2G、続いて313.4mgのstar‐PEGエポキシド、および1022.6mgの10%NaOHをバイアル中に入れた。上記溶液を水和HAに添加した。その添加後、その混合物を、2つのシリンジ間を往復させることにより約20回混合した。その混合ペーストをバイアル中に入れ、50℃の水浴中に約2.5時間入れた。196.5mgの12M HClを3.016gのPBS(pH7.4)に添加した。約2.5時間後、HA‐AA2Gゲルが形成され、HCl‐PBS溶液をそれに添加した。そのゲルを中和させ、環状振騰器上で一晩(約24時間)膨潤させた。そのゲルを、約60μmスクリーンを通してサイズ調整し、2つのシリンジ間を往復させることにより約20回混合した。そのゲルを15,000MWCO RC透析バッグ中に入れ、PBS緩衝液(pH7.4)中で透析した。透析を、PBS緩衝液を頻繁に交換しながら約98.5時間続けた。透析後、そのゲルをシリンジ中に入れ、4℃の冷蔵庫内で貯蔵した。結合度およびゲル流体力学的特性を、実施例2および3に記載される手順で測定する。結合度は27.8%である。ゲル貯蔵弾性係数は約363Paである。
Example 7: AA2G attachment to cross-linked HA gel using star-PEG epoxide as cross-linker. The bonding degree is 27.8%, and G ′ is about 363 Pa.
200.3 mg of LMW HA was hydrated in 2000 mg of 1% NaOH in a syringe for about 30 minutes. 400.2 mg of AA2G, followed by 313.4 mg of star-PEG epoxide, and 1022.6 mg of 10% NaOH were placed in a vial. The above solution was added to hydrated HA. After the addition, the mixture was mixed about 20 times by reciprocating between two syringes. The mixed paste was placed in a vial and placed in a 50 ° C. water bath for about 2.5 hours. 196.5 mg of 12 M HCl was added to 3.016 g of PBS (pH 7.4). After about 2.5 hours, an HA-AA2G gel was formed and an HCl-PBS solution was added to it. The gel was neutralized and allowed to swell overnight (about 24 hours) on an annular shaker. The gel was sized through an approximately 60 μm screen and mixed approximately 20 times by reciprocating between two syringes. The gel was placed in a 15,000 MW COR dialysis bag and dialyzed in PBS buffer (pH 7.4). The dialysis was continued for about 98.5 hours with frequent changes of PBS buffer. After dialysis, the gel was placed in a syringe and stored in a 4 ° C. refrigerator. The degree of conjugation and gel hydrodynamic properties are measured by the procedures described in Examples 2 and 3. The degree of coupling is 27.8%. The gel storage modulus is about 363 Pa.
実施例8:架橋剤としてBDDEを用いた、架橋結合されたHMW HAゲルへのAA2G結合。結合度は10モル%であり、G’は約240Paである。
400.3mgのHMW HAを、シリンジ中の2501.3mgの4重量%NaOH中で約30分間水和した。1200mgのAA2G、続いて304.7mgのBDDE、および1178.6mgの16重量%NaOHをバイアル中に入れた。上記溶液(pH12超)を50℃の水浴中で約20分間反応させ、20ccのシリンジに移し、その後水和HAに添加した。その添加後、その混合物を2つのシリンジ間を往復させることにより約20回混合した。その混合ペーストを20ccバイアル中に入れ、50℃の水浴中に約2.5時間入れた。約2.5時間後、HA‐AA2Gゲルが形成された。その後、226.6mgの12M HClを8492.2mgの10倍PBS(pH7.4)に添加して、HCl‐PBS溶液を得、そのHCl‐PBS溶液を添加して、ゲルを中和させ、膨潤させた。そのゲルを環状振騰器上で48時間にわたり中和させ、膨潤させた。そのゲルを、約60μmスクリーンを通してサイズ調整し、2つのシリンジ間を往復させることにより約20回混合した。そのゲルを20,000MWCO CE透析バッグ中に入れ、PBS緩衝液(pH7.4)中で透析した。透析を、PBS緩衝液を頻繁に交換しながら約114時間続けた。透析後、そのゲルをシリンジ中に入れ、4℃の冷蔵庫内で貯蔵した。結合度およびゲル流体力学的特性を、実施例2および3に記載される手順で測定する。結合度は約10モル%である。ゲル貯蔵弾性係数は約240Paである。
Example 8: AA2G coupling to crosslinked HMW HA gel using BDDE as crosslinker. The bonding degree is 10 mol%, and G ′ is about 240 Pa.
400.3 mg HMW HA was hydrated in 2501.3
実施例9:架橋剤としてBDDEを用いた、架橋結合されたLMW HAゲルへのVitagen結合。結合度は15モル%であり、G’は約365Paである。
398.2mgのLMW HAを、シリンジ中の1753.24mgの1重量%NaOH中で約40分間水和した。BDDE(311.7mg)を膨潤したHAに添加し、HAをさらなる80分間、膨潤させ続けた。膨潤したHA/BDDE混合物を50℃で20分間予め反応させた。
Example 9: Vitagen binding to cross-linked LMW HA gel using BDDE as cross-linker. The bonding degree is 15 mol%, and G ′ is about 365 Pa.
398.2 mg of LMW HA was hydrated in 1753.24 mg of 1 wt% NaOH in a syringe for about 40 minutes. BDDE (311.7 mg) was added to the swollen HA and the HA continued to swell for an additional 80 minutes. The swollen HA / BDDE mixture was prereacted at 50 ° C. for 20 minutes.
801.9mgのVitagenを1459.7mgの10重量%NaOH中で別に溶解させ、BDDEと予め反応させたHAと混合した。その混合物を50℃でさらなる2.5時間、反応させ続けた。約2.5時間後、HA‐Vitagenゲルが形成された。次いで、195mgの12M HClを9004.0mgの10倍PBS(pH7.4)に添加して、HCl‐PBS溶液を得、そのHCl‐PBS溶液を添加して、ゲルを中和させ、膨潤させた。そのゲルを環状振騰器上で48時間にわたり中和させ、膨潤させた。そのゲルを、約60μmスクリーンを通してサイズ調整し、2つのシリンジ間を往復させることにより約20回混合した。そのゲルを20,000MWCO CE透析バッグ中に入れ、PBS緩衝液(pH7.4)中で透析した。透析を、PBS緩衝液を頻繁に交換しながら約120時間続けた。透析後、そのゲルをシリンジ中に入れ、4℃の冷蔵庫内で貯蔵した。ゲル流体力学的特性を、実施例3に記載される手順で測定した。結合度を、実施例2に記載されるAA2G決定と類似の方法を用いて、約15モル%と決定した。ゲル貯蔵弾性係数は約365Paである。 801.9 mg of Vitagen were separately dissolved in 1459.7 mg of 10 wt% NaOH and mixed with HA prereacted with BDDE. The mixture was allowed to react at 50 ° C. for an additional 2.5 hours. After about 2.5 hours, HA-Vitagen gel was formed. Then, 195 mg of 12 M HCl was added to 900 4.0 mg of 10 times PBS (pH 7.4) to obtain an HCl-PBS solution, and the HCl-PBS solution was added to neutralize and swell the gel. . The gel was neutralized and swollen on an annular shaker for 48 hours. The gel was sized through an approximately 60 μm screen and mixed approximately 20 times by reciprocating between two syringes. The gel was placed in a 20,000 MWCO CE dialysis bag and dialyzed in PBS buffer (pH 7.4). The dialysis was continued for about 120 hours with frequent changes of PBS buffer. After dialysis, the gel was placed in a syringe and stored in a 4 ° C. refrigerator. Gel hydrodynamic properties were measured according to the procedure described in Example 3. The degree of conjugation was determined to be about 15 mole% using a method similar to the AA2G determination described in Example 2. The gel storage modulus is about 365 Pa.
実施例10:アミド化化学反応による直鎖状HAへのVitagen結合
200.3mgのHMW HAを60ccのシリンジ中の10mLの水中で水和した。500mgのVitagenを0.5mLの水中に溶解させ、溶液をpH4.8まで中和した。197.7mgのEDCおよび149mgのNHSを6mLの水中で別に溶解させた。上記溶液(溶液およびEDC/NHS溶液)を、23.5mLの水を含有する別の60ccシリンジに添加する。その2つのシリンジを、2つのシリンジ間を往復させることにより20回混合する。その混合物を1つのシリンジ中で貯蔵し、37℃の浴中に4時間浸した。最後に、その溶液を、顕著なVitagenが観察されなくなるまで、PBS緩衝液(pH7.4)に対して透析した。結合度を、実施例3に記載される方法と類似の方法により決定した。結合度は約10モル%である。
Example 10: Vitagen binding to linear HA by amidation chemistry 200.3 mg HMW HA was hydrated in 10 mL water in a 60 cc syringe. 500 mg of Vitagen was dissolved in 0.5 mL of water and the solution was neutralized to pH 4.8. 197.7 mg EDC and 149 mg NHS were separately dissolved in 6 mL water. Add the above solution (solution and EDC / NHS solution) to another 60 cc syringe containing 23.5 mL water. The two syringes are mixed 20 times by reciprocating between the two syringes. The mixture was stored in one syringe and immersed in a 37 ° C. bath for 4 hours. Finally, the solution was dialyzed against PBS buffer (pH 7.4) until no significant Vitagen was observed. The degree of binding was determined by methods similar to those described in Example 3. The degree of conjugation is about 10 mol%.
実施例11:架橋結合されたHAゲルへのAA2P結合
200.4mgのLMW HAを、シリンジ中の1000mgのMES 5.2緩衝液中で約30分間水和する。292mgのAA2Pをバイアル中に入れ、続いて300mgのstar‐PEGアミンを添加する。上記溶液を室温で一晩反応させる。そのゲルをPBS緩衝液で水和し、PBS緩衝液に対して透析して、未反応のAA2Pを除去した。最終的なゲルを実施例2および3に記載されるように特徴付けて、結合度およびゲル流体力学的特性を決定した。結合度は約20モル%である。貯蔵弾性係数(G’)は約500Paである。
Example 11 AA2P Binding to Crosslinked HA Gel 200.4 mg LMW HA is hydrated in 1000 mg MES 5.2 buffer in a syringe for about 30 minutes. Put 292 mg of AA2P into a vial followed by the addition of 300 mg of star-PEG amine. The above solution is allowed to react overnight at room temperature. The gel was hydrated with PBS buffer and dialyzed against PBS buffer to remove unreacted AA2P. The final gel was characterized as described in Examples 2 and 3 to determine the degree of conjugation and gel hydrodynamic properties. The degree of conjugation is about 20 mol%. The storage modulus (G ') is about 500 Pa.
実施例12
細線の出現を低減するための、AA2Gを有するHA/BDDE皮膚充填剤製品の製剤化
上記実施例に記載されるゲルのいずれかに対して、透析後、好適な量の遊離HAゲルをそのゲルに添加して、ゲルの粘着性および/または注入可能性の修正を改善し得る。例えば、均一な粘弾性ゲル(「遊離」HAゲル)を得るために、遊離HA繊維をリン酸緩衝液中で膨潤させる。(例えば、約1w/w%〜約5w/w%の遊離HAを有する組成物を得るために)この非架橋結合ゲルを、透析ステップ前に、実施例1で得られたHA/BDDE架橋結合ゲルに添加する。結果として生じるゲルを次いで、処理済み滅菌シリンジ中に満たし、滅菌のために十分な温度および圧で少なくとも約1分間オートクレーブにかける。オートクレーブ後、最終的なHA/AA2G製品を包装し、目尻または他の顔面領域における細線の出現を改善する表層注入のための皮膚充填剤として使用するために医師に配布する。
Example 12
Formulation of HA / BDDE skin filler product with AA2G to reduce the appearance of fine lines After dialysis, any amount of free HA gel is dialyzed against any of the gels described in the above example To improve the modification of the gel's tack and / or injectability. For example, free HA fibers are swollen in phosphate buffer to obtain a uniform viscoelastic gel ("free" HA gel). This non-crosslinked gel (for example to obtain a composition having about 1 w / w% to about 5 w / w% free HA), the HA / BDDE cross-linked obtained in Example 1 prior to the dialysis step Add to gel. The resulting gel is then filled into a treated sterile syringe and autoclaved at a temperature and pressure sufficient for sterilization for at least about 1 minute. After autoclaving, the final HA / AA2G product is packaged and distributed to the physician for use as a skin filler for surface injection, which improves the appearance of fine lines in the eye area or other facial area.
実施例13
リドカインを含むHA‐AA2G皮膚充填剤の製剤化
実施例12の手順に従うが、透析ステップ後、かつ遊離HAゲル添加前に、リドカインクロル水和物(リドカインHCl)をその混合物に添加する。粉末形態の(リドカインHCl)を最初にWFI中で可溶化し、0.2μmフィルターを通してろ過し得る。希釈NaOH溶液を、わずかに塩基性のpH(例えば、約7.5〜約8のpH)に到達させるために、その粘着性HA/AA2Gゲルに添加する。そのリドカインHCl溶液を次いで、そのわずかに塩基性のゲルに添加して、最終的に所望される濃度、例えば、約0.3w/w%の濃度に到達させる。すると、HA/AA2G/リドカイン混合物の結果として生じるpHは、約7であり、HA濃度は、約24mg/gである。適切なブレンダー機構を備えた標準の反応器中で、適切な均一性を得るために機械的混合を行う。
Example 13
Formulation of HA-AA2G Skin Filler Containing Lidocaine Follow the procedure of Example 12 but add lidocaine chlorhydrate (Lidocaine HCl) to the mixture after the dialysis step and before the addition of free HA gel. Powdered form (Lidocaine HCl) can be first solubilized in WFI and filtered through a 0.2 μm filter. Diluted NaOH solution is added to the sticky HA / AA2G gel to reach a slightly basic pH (e.g., pH of about 7.5 to about 8). The lidocaine HCl solution is then added to the slightly basic gel to reach the final desired concentration, eg, a concentration of about 0.3 w / w%. The resulting pH of the HA / AA2G / Lidocaine mixture is then about 7 and the HA concentration is about 24 mg / g. In a standard reactor equipped with an appropriate blender mechanism, mechanical mixing is performed to obtain adequate uniformity.
実施例14
HAヒドロゲルへのカルボキシル官能基を含有する添加剤の結合
レチノイン酸(トレチノインとしても知られる)、アダパレンス(adapalence)、およびアルファ‐リポ酸等の添加剤は、カルボキシル官能基(‐COOH)を含有する。これらの添加剤は、EDC化学反応を用いたエステル化によりHAヒドロゲルに結合される。本発明のある実施形態に従う結合についての実施例は、以下のように説明される:
Example 14
Attachment of Carboxyl Functional Group-Containing Additives to HA Hydrogel Additives such as retinoic acid (also known as tretinoin), adaparence, and alpha-lipoic acid contain a carboxyl functional group (-COOH) . These additives are attached to the HA hydrogel by esterification using EDC chemistry. An example of binding according to one embodiment of the invention is described as follows:
200mgのHMW HAを60ccシリンジ中の10mLのMES緩衝液(pH4.8)中で水和する。別のシリンジ中で、200mgのレチノイン酸を5mLの水‐アセトン混合物(水/アセトン体積比1:3)中に溶解させる。上記2つのシリンジをシリンジ接続器により約20回混合する。次いで、197.7mgのEDCおよび149mgのNHSを別のシリンジ中の6mLの水中で別に溶解させる。EDCおよびNHSを含有するシリンジを、HAおよびレチノイン酸を含有するシリンジと接続し、2つのシリンジ間を往復させることにより反応物を少なくとも20回混合する。その混合物を1つのシリンジ中で貯蔵し、37℃の浴中に4時間浸す。そのゲルをイソプロパノールに対して透析して、未結合のレチノイン酸を除去し、次いで、無菌条件下でPBS緩衝液に対して透析する。そのゲルを滅菌シリンジ中に包装し、4℃で貯蔵する。 200 mg of HMW HA is hydrated in 10 mL of MES buffer (pH 4.8) in a 60 cc syringe. In a separate syringe, 200 mg of retinoic acid is dissolved in 5 mL of a water-acetone mixture (water / acetone 1: 3 volume ratio). The above two syringes are mixed about 20 times by a syringe connector. Then, 197.7 mg of EDC and 149 mg of NHS are separately dissolved in 6 mL of water in another syringe. Connect a syringe containing EDC and NHS with a syringe containing HA and retinoic acid and mix the reaction at least 20 times by reciprocating between the two syringes. The mixture is stored in one syringe and immersed in a 37 ° C. bath for 4 hours. The gel is dialyzed against isopropanol to remove unbound retinoic acid and then dialyzed against PBS buffer under sterile conditions. The gel is packaged in a sterile syringe and stored at 4 ° C.
実施例15
HAヒドロゲルへのヒドロキシル官能基を含有する添加剤の結合
レチノール(トレチノインとしても知られる)、カタラーゼ、ジメチルアミノエタノール、およびg‐トコフェロール等の添加剤は、ヒドロキシル官能基(‐OH)を含有する。これらの添加剤は、EDC化学反応を用いたエステル化によりHAヒドロゲルに結合される。結合についての典型的な実施例は、以下のように説明される:
Example 15
Attachment of Hydroxyl Functional Group-Containing Additives to HA Hydrogel Additives such as retinol (also known as tretinoin), catalase, dimethylaminoethanol, and g-tocopherol contain hydroxyl functional groups (—OH). These additives are attached to the HA hydrogel by esterification using EDC chemistry. An exemplary embodiment for binding is described as follows:
200mgのHMW HAを60ccのシリンジ中の10mLの2‐(N‐モルホリノ)エタンスルホン酸(MES)緩衝液(pH4.8)中で水和する。別のシリンジ中で、200mgのレチノール酸を5mLの水‐アセトン混合物(水/アセトン体積比1:3)中に溶解させる。上記2つのシリンジをシリンジ接続器により約20回混合する。次いで、197.7mgのEDCおよび149mgのNHSを別のシリンジ中の6mLの水中で別に溶解させる。EDCおよびNHSを含有するシリンジをHAおよびレチノールを含有するシリンジに接続し、2つのシリンジ間を往復させることにより反応物を少なくとも20回混合する。その混合物を1つのシリンジ中で貯蔵し、37℃の浴中に4時間浸す。そのゲルをイソプロパノールに対して透析して、未結合のレチノールを除去し、次いで、無菌条件下でPBS緩衝液に対して透析する。そのゲルを滅菌シリンジ中に包装し、4℃で貯蔵する。 200 mg of HMW HA is hydrated in 10 mL of 2- (N-morpholino) ethanesulfonic acid (MES) buffer (pH 4.8) in a 60 cc syringe. In a separate syringe, 200 mg of retinoic acid is dissolved in 5 mL of water-acetone mixture (1: 3 volume ratio water / acetone). The above two syringes are mixed about 20 times by a syringe connector. Then, 197.7 mg of EDC and 149 mg of NHS are separately dissolved in 6 mL of water in another syringe. Connect a syringe containing EDC and NHS to a syringe containing HA and retinol, and mix the reaction at least 20 times by reciprocating between the two syringes. The mixture is stored in one syringe and immersed in a 37 ° C. bath for 4 hours. The gel is dialyzed against isopropanol to remove unbound retinol and then dialyzed against PBS buffer under sterile conditions. The gel is packaged in a sterile syringe and stored at 4 ° C.
実施例16
修飾後のHAヒドロゲルへのヒドロキシル官能基を含有する添加剤の結合
これは、2ステップのプロセスである。
Example 16
Attachment of Additives Containing Hydroxyl Functional Groups to the Modified HA Hydrogel This is a two step process.
ステップ1:架橋結合されたHAゲル、例えば、市販のHAベースの皮膚充填剤、例えば、JUVEDERM(登録商標)、Allergan、Irvine CA、またはRestylane(登録商標)Medicis AestheticsをEDC/NHSで処理して、HAのカルボキシル基を活性化する。 Step 1: Cross-linked HA gel, for example, a commercially available HA-based skin filler such as JUVEDARM®, Allergan, Irvine CA, or Restylane® Medicis Aesthetics treated with EDC / NHS , Activate the carboxyl group of HA.
ステップ2:活性化されたHAヒドロゲルを、ヒドロキシル基を含有する添加剤で処理する。ヒドロキシル基を含有する添加剤は、レチノール、カタラーゼ、ジメチルアミノエタノール、およびg‐トコフェロールヒドロキシル官能基(‐OH)である。 Step 2: Treat the activated HA hydrogel with an additive containing hydroxyl groups. Additives containing a hydroxyl group are retinol, catalase, dimethylaminoethanol, and g-tocopherol hydroxyl functional group (-OH).
架橋結合されたHAゲルへの添加剤の結合についての典型的な実施例は、以下の通りである: Typical examples for attachment of additives to cross-linked HA gel are as follows:
2mgのJuvedermゲルを200mgのEDCおよび150mgのNHSと室温で混合する。次いで、3mLのアセトン‐水混合物中の200mgのレチノールを添加する。上記混合物を37℃で4時間反応させる。そのゲルをイソプロパノールに対して透析して、未結合のレチノールを除去し、次いで、無菌条件下でPBS緩衝液に対して透析する。そのゲルを滅菌シリンジ中に包装し、4℃で貯蔵する。 2 mg Juvederm gel is mixed with 200 mg EDC and 150 mg NHS at room temperature. Then add 200 mg retinol in 3 mL acetone-water mixture. The above mixture is reacted at 37 ° C. for 4 hours. The gel is dialyzed against isopropanol to remove unbound retinol and then dialyzed against PBS buffer under sterile conditions. The gel is packaged in a sterile syringe and stored at 4 ° C.
実施例17
HAヒドロゲルへの成長因子、ペプチド、またはエラスチンの結合
官能アミン基を含有する、上皮成長因子(EGF)、形質転換成長因子(TGF)、およびペプチド等の添加剤をHAに結合させて、有益な皮膚充填剤を形成し得る。これらの添加物は、アミド化化学反応によりHAに結合される。結合についての典型的な実施例は、以下のように説明される:
Example 17
Additives such as epidermal growth factor (EGF), transforming growth factor (TGF), and peptides containing a binding functional amine group of growth factor, peptide or elastin to HA hydrogel are beneficially linked to HA It may form a skin filler. These additives are bound to HA by amidation chemistry. An exemplary embodiment for binding is described as follows:
200.3mgのHMW HAを10mLのMES緩衝水(pH5.4)中で水和する。100mgのMES溶液中の20mgのEGFを添加する。上記混合物に、197.7mgのEDCおよび149mgを添加する。結果として生じる反応混合物を37℃で4時間反応させる。反応完了後、そのゲルをイソプロパノールに対してさらに透析し、次いで、無菌条件下でPBS緩衝液に対して透析する。そのゲルを滅菌シリンジ中に包装し、4℃で貯蔵する。 Hydrate 200.3 mg HMW HA in 10 mL MES buffered water (pH 5.4). Add 20 mg of EGF in 100 mg of MES solution. To the above mixture add 197.7 mg of EDC and 149 mg. The resulting reaction mixture is reacted at 37 ° C. for 4 hours. After the reaction is complete, the gel is further dialyzed against isopropanol and then dialyzed against PBS buffer under sterile conditions. The gel is packaged in a sterile syringe and stored at 4 ° C.
本発明は、移植された脂肪組織の生存率を向上させる方法をさらに提供する。この方法は、一般に、組成物を、移植された脂肪組織に隣接する患者の皮膚中に導入するステップを含み得、その組成物は、本明細書の他の箇所に記載される組成物である。例えば、組成物は、ヒアルロン酸およびヒアルロン酸に共有結合されたビタミンC誘導体を含み得、その結合度は、約3モル%〜約40モル%である。本発明の他の態様において、皮膚を治療するための方法は、皮膚中に、脂肪組織と、ヒアルロン酸と、ヒアルロン酸に結合されたビタミンCとを含む組成物を導入することを含む。 The invention further provides a method of improving the survival rate of transplanted adipose tissue. The method may generally include the step of introducing the composition into the skin of the patient adjacent to the transplanted adipose tissue, which composition is the composition described elsewhere herein. . For example, the composition may comprise hyaluronic acid and a vitamin C derivative covalently linked to hyaluronic acid, wherein the degree of conjugation is about 3 mole% to about 40 mole%. In another aspect of the invention, a method for treating skin comprises introducing into the skin a composition comprising adipose tissue, hyaluronic acid and vitamin C conjugated to hyaluronic acid.
実施例18
HAヒドロゲルへの成長因子、ペプチド、またはエラスチンの結合
ヒト脂肪組織由来幹細胞(hASC)に対するビタミンCおよびその誘導体の分裂促進効果を評価するために、hASCを、組織培養プラスチック上で、遊離型のビタミンC(アスコルビン酸)またはその誘導体(VitagenまたはAA2G)を補充したまたは補充しない完全MesenPro培地(Invitrogen,Carlsbad,CA)中で4日間培養した。増殖を、MTTアッセイによって、製造業者(ATCC,Manassas,VA)によって記載されるように評価した。4日後、アスコルビン酸の0.25、0.5、および1mMの濃度が、それぞれ、アスコルビン酸を欠いた対照を60%、80%、および96%上回って、増殖を向上させることが見出された(デヒドロゲナーゼ酵素による、黄色のテトラゾリウムMTTの、紫色のホルマザンへの変換の量によって測定(紫色のホルマザンは、洗剤によって可溶化する)。AA2Gの同じ濃度の使用は、それぞれ、対照を70%、60%、および50%を上回る増殖向上をもたらした。同様の結果がVitagenにより得られ、それぞれ、対照を70%、60%、および30%上回る増加を示した。要約すると、ビタミンCならびにその誘導体AA2GおよびVitagenは、成長因子含有培地の存在下で、細胞培養物中のhASC増殖を向上させる。
Example 18
HASC on tissue culture plastic to evaluate the mitogenic effects of vitamin C and its derivatives on human adipose tissue-derived stem cells (hASC) binding of growth factors, peptides or elastin to HA hydrogels The cells were cultured for 4 days in complete MesenPro medium (Invitrogen, Carlsbad, CA) supplemented or not supplemented with C (ascorbic acid) or its derivative (Vitagen or AA2G). Proliferation was assessed by MTT assay as described by the manufacturer (ATCC, Manassas, VA). After 4 days, concentrations of 0.25, 0.5, and 1 mM of ascorbic acid were found to improve proliferation by 60%, 80%, and 96% over the control lacking ascorbic acid, respectively. (Determined by the amount of conversion of yellow tetrazolium MTT to purple formazan by the dehydrogenase enzyme (purple formazan is solubilized by detergent. Use of the same concentration of AA2G 70% of the control, respectively) Similar results were obtained by Vitagen, showing an increase of 70%, 60% and 30% over the control, respectively.In summary, vitamin C and its derivatives AA2G and Vitagen improve hASC proliferation in cell culture in the presence of growth factor containing media.
架橋結合されたビタミンCを有する架橋結合されたHAゲル
低減されたチンダル現象および他の利点を示す本発明のある特定の実施形態に従う、架橋結合されたビタミンCを有し、架橋剤として1,4−ブタンジオール(butaediol)ジグリシジルエーテル(BDDE)を用いる、架橋結合されたHAベースのゲルの調製が、下の実施例19および20に記載される。実施例19において、ビタミンC誘導体は、アスコルビン酸2−グルコシド(AA2G)であり、実施例20において、ビタミンC誘導体は、リン酸アスコルビル3‐アミノプロピル(Vitagen)である。これらのゲルは、最適な流体力学的特性、優れた注入可能性、および高いHA濃度(25mg/g)を有する。いかなる特定の操作理論にも拘束されることを望むものではないが、本発明者らによって、AA2GまたはVitagenのいずれかの存在下で、HAをBDDEと架橋結合することにより、ゲルの特性が大幅に変化し、そのゲルが、BDDEと架橋結合された市販のHAゲルと比べて、高い架橋結合密度、高いHA濃度、低い粘度、および低い押出力を有することが発見されている。AA2GまたはVitagenが架橋結合の間に存在するので、形成されたこのゲルは、ペンダント(pendent)基として、かつHA鎖を単独でまたはBDDEを介してのいずれかで橋渡しする架橋剤の両方として、HA鎖に連結されたこれらのアスコルビン酸誘導体を有する。ゲルの顕微鏡的構造は大幅に変化し、針が30ゲージもの細さであっても、非常に低い押出力を有するゲルをもたらす。さらに、そのゲルは、約3モル%〜約10モル%、または最大約15モル%のHAに結合されたビタミンCを有する。ゲルが注入されるとき、それらは、線維芽細胞またはホスホターゼ(phosphotase)から、α−グルコシダーゼ等の内因性酵素によって、活性ビタミンCを放出する。活性ビタミンCは、皮膚コラーゲン新生を誘発し得、ゲル分解を阻害するラジカルスカベンジャーとして作用し得る。
Cross- Linked HA Gel with Cross-Linked Vitamin C Cross- Linked HA Gel with Cross-Linked Vitamin C According to a Certain Embodiment of the Invention Showing Reduced Tidal Effect and Other Advantages The preparation of a cross-linked HA-based gel with 4-butanediol diglycidyl ether (BDDE) is described in Examples 19 and 20 below. In Example 19, the vitamin C derivative is ascorbic acid 2-glucoside (AA2G), and in Example 20, the vitamin C derivative is ascorbyl 3-aminopropyl phosphate (Vitagen). These gels have optimal hydrodynamic properties, good injectability, and high HA concentration (25 mg / g). While not wishing to be bound by any particular theory of operation, the inventors have shown that by cross-linking HA with BDDE in the presence of either AA2G or Vitagen, the properties of the gel are substantially It has been discovered that the gel has a high crosslink density, a high HA concentration, a low viscosity, and a low push output, as compared to a commercial HA gel crosslinked with BDDE. Since AA2G or Vitagen is present during crosslinking, the gel formed is both as a pendent group and as a crosslinker that either crosslinks the HA chain either alone or via BDDE. It has these ascorbic acid derivatives linked to the HA chain. The microscopic structure of the gel changes significantly, resulting in a gel with very low push output, even if the needle is as thin as 30 gauge. In addition, the gel has vitamin C bound to about 3 mole% to about 10 mole%, or up to about 15 mole% HA. When gels are injected, they release active vitamin C from fibroblasts or phosphotase by endogenous enzymes such as alpha-glucosidase. Active vitamin C can trigger skin collagenogenesis and can act as a radical scavenger that inhibits gel degradation.
実施例19
低減されたチンダル現象を伴うHA/AA2Gゲルの製剤化
シリンジ中の400.1mgのLMW HAおよび402.3mgのAA2Gの混合物を、1764.0mgの5重量%NaOH溶液を添加した後に約60分間水和した。別個のバイアル中に、800.8mgのAA2G、続いて1401.1mgの9.1重量%NaOH溶液、および252.6mgのBDDEを添加した。結果として生じた溶液(pH12超)を50℃の水浴中で約20分間反応させ、その後それを水和HAに移した。その添加後、その混合物を、2つのシリンジ間を往復させることにより約20回混合した。そのペーストを次いでバイアル中に移し、その後それを50℃の水浴中に約2.5時間配置した。架橋結合させた後、197.0mgの12M HClおよび9.18gの10倍PBS(pH7.4)を含有する溶液を添加して塩基を中和し、ゲルを環状振騰器上で72時間膨潤させた。ゲルを、約60μm細孔サイズのメッシュに押し通すことによってサイズ調整した。サイズ調整したゲルを、2つのシリンジ間を往復させることにより約20回混合し、その後それを、MWCO約20kDaのセルロースエステル透析バッグ中に移し、PBS緩衝液(pH7.4)に対して、緩衝液を毎日2回交換しながら5日間透析した。透析後、そのゲルを、1mL COCシリンジ中に分注し、5000RPMで5分間遠心分離して気泡を除去し、湿り蒸気で滅菌した。ゲルは、25mg/gの最終HA濃度を有し、AA2Gモル%が実施例2に記載されるように計算して約10モル%、G’が約80Paであった。他のゲルを同様の様態で作製し、このうちG’値が約60Pa〜約80Paであった。
Example 19
Formulation of HA / AA2G gel with reduced Tyndall phenomenon A mixture of 400.1 mg LMW HA and 402.3 mg AA2G in a syringe, water for about 60 minutes after adding 1764.0 mg of a 5 wt% NaOH solution I've added up. In a separate vial, 800.8 mg of AA2G, followed by 1401.1 mg of a 9.1 wt% NaOH solution, and 252.6 mg of BDDE were added. The resulting solution (pH> 12) was reacted in a 50 ° C. water bath for about 20 minutes, after which it was transferred to hydrated HA. After the addition, the mixture was mixed about 20 times by reciprocating between two syringes. The paste was then transferred into a vial, which was then placed in a 50 ° C. water bath for about 2.5 hours. After crosslinking, the base is neutralized by the addition of a solution containing 197.0 mg of 12 M HCl and 9.18 g of 10 × PBS (pH 7.4), and the gel is allowed to swell for 72 hours on an annular shaker. I did. The gel was sized by pushing it through a mesh of approximately 60 μm pore size. The sized gel is mixed about 20 times by reciprocating between two syringes, then it is transferred into a cellulose ester dialysis bag with a MWCO of about 20 kDa and buffered against PBS buffer (pH 7.4) The solution was dialyzed for 5 days, changing twice daily. After dialysis, the gel was aliquoted into a 1 mL COC syringe, centrifuged at 5000 RPM for 5 minutes to remove air bubbles and sterilized with moist steam. The gel had a final HA concentration of 25 mg / g, AA2G mole% was about 10 mole% calculated as described in Example 2 and G 'was about 80 Pa. Other gels were made in a similar manner, among which G 'values were about 60 Pa to about 80 Pa.
実施例19A
低減されたチンダル現象を伴う、リドカインを有するHA/AA2Gの製剤化
実施例19のゲルに、ある量のリドカインを添加して、0.3ww%リドカインを有するリドカインゲルを含むHA/AA2Gを得た。リドカインの溶液を、リドカインHClをPBS緩衝液(pH約7.4)中に溶解させることによって調製した。リドカイン溶液のアリコートを、透析後であるが滅菌前に、実施例19のゲルに添加した。ゲルを次いで完全に混合して、0.3w/w%リドカイン濃度を有する均一化された混合物を得た。
Example 19A
Formulation of HA / AA2G with lidocaine with reduced Tyndall effect An amount of lidocaine was added to the gel of Example 19 to obtain HA / AA2G containing lidocaine gel with 0.3 ww% lidocaine . A solution of lidocaine was prepared by dissolving lidocaine HCl in PBS buffer (pH ̃7.4). An aliquot of lidocaine solution was added to the gel of Example 19 after dialysis but before sterilization. The gel was then mixed thoroughly to obtain a homogenized mixture with 0.3 w / w% lidocaine concentration.
実施例20
低減されたチンダル現象を伴うHA/Vitagenゲルの製剤化
401.0mgのLMW HAを、シリンジ中の2355.0mgの1重量%NaOH溶液中で約45分間水和した。303.8mg BDDEを、水和されたHAに添加して、シリンジからシリンジにわたる混合によって10回混合した。混合物を50℃の水浴中で15分間予め反応させた。800.1mgのVitagenを、950.6mgの15重量%NaOH中に別に溶解させ、続いて510.1 Milli−Q水を添加した。Vitagen溶液を、シリンジからシリンジにわたる混合を使用して30回往復させて、予め加熱された水和HA/BDDE混合物と混合した。混合物を再び50℃の水浴中に配置し、反応がさらに2時間進行し、その後、148.1mgの12M HClおよび8523.1mgの10倍PBS(pH7.4)を含有する溶液を、クロスに添加した。HCl−PBS溶液を添加して、ゲルを中和し、膨潤させた。そのゲルを環状振騰器上で48時間にわたり、中和させ、膨潤させた。そのゲルを、約60μmスクリーンを通してサイズ調整し、2つのシリンジ間を往復させることにより約20回混合した。そのゲルを20,000MWCO CE透析バッグ中に入れ、PBS緩衝液(pH7.4)中で透析した。透析を、PBS緩衝液を頻繁に交換しながら約197時間続けた。透析後、そのゲルを1mL COCシリンジ中に移し、5000RPMで5分間遠心分離し、湿り蒸気で滅菌した。ゲルの最終HA濃度は、24mg/gであった。
Example 20
Formulation of HA / Vitagen gel with reduced Tyndall phenomenon 401.0 mg LMW HA was hydrated in 2355.0 mg of 1% by weight NaOH solution in a syringe for about 45 minutes. 303.8 mg BDDE was added to the hydrated HA and mixed 10 times by mixing from syringe to syringe. The mixture was prereacted in a 50 ° C. water bath for 15 minutes. 800.1 mg of Vitagen was separately dissolved in 950.6 mg of 15 wt% NaOH followed by the addition of 510.1 Milli-Q water. The Vitagen solution was reciprocated 30 times using syringe-to-syringe mixing to mix with the preheated hydrated HA / BDDE mixture. The mixture is again placed in a 50 ° C. water bath and the reaction proceeds for a further 2 hours, after which a solution containing 148.1 mg of 12 M HCl and 8523.1 mg of 10 × PBS (pH 7.4) is added to the cloth did. The gel was neutralized and swollen by adding HCl-PBS solution. The gel was neutralized and swollen on an annular shaker for 48 hours. The gel was sized through an approximately 60 μm screen and mixed approximately 20 times by reciprocating between two syringes. The gel was placed in a 20,000 MWCO CE dialysis bag and dialyzed in PBS buffer (pH 7.4). The dialysis was continued for about 197 hours with frequent changes of PBS buffer. After dialysis, the gel was transferred into a 1 mL COC syringe, centrifuged at 5000 RPM for 5 minutes and sterilized with moist steam. The final HA concentration of the gel was 24 mg / g.
1−エチル−3−[3−ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩(EDC)化学反応を介して架橋結合されたHAゲル
低減されたチンダル現象および他の利点を示す本発明のある特定の実施形態に従う、架橋結合されたHAベースのゲルの調製が、下の実施例21および22に記載される。実施例21において、そのゲルは、EDC化学反応を介して作製され 架橋剤は、ヘキサメチレンジアミン(HMDA)を用い、実施例20においては、3−[3−(3−アミノプロポキシ)−2,2−ビス(3−アミノ−プロポキシメチル)−プロポキシ]−プロピルアミン(4アームのアミン−4 AA)である。架橋結合を、緩やかな条件下、例えば、室温で、および例えば、pH5.4で行う。反応条件を調節して、最適なゲル特性、優れた注入可能性、および高いHA濃度(約24mg/g)を有する、高度に網状のゲルを調製することができる。本発明者らによって、カップリング剤である、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)およびN−ヒドロキシコハク酸イミド(NHS)またはスルホニル−NHS(スルホ−NHS)と組み合わせて、中程度の量のHMDAまたは4 AAのいずれかを用いて、HAを非常に低い水和または反応濃度で架橋結合することが有利であり得ることが発見されている。ゲルは、相互に離れた架橋結合点を有することになり、よって、高い減衰力を有する高度に架橋結合された物質となる。対照的に、かかる低い水和または反応濃度でのHAのBDDEとの架橋結合は、架橋剤が比較的非効率的であるので実行不可能であり得る。
HA gel cross-linked via 1-ethyl-3- [3-dimethylaminopropyl] carbodiimide hydrochloride (EDC) chemistry According to certain embodiments of the invention showing reduced Tyndall phenomenon and other advantages Preparation of a cross-linked HA-based gel is described in Examples 21 and 22 below. In Example 21, the gel is prepared via EDC chemistry, and the crosslinker uses hexamethylene diamine (HMDA), and in Example 20, 3- [3- (3-aminopropoxy) -2, 2-Bis (3-amino-propoxymethyl) -propoxy] -propylamine (4-arm amine-4 AA). Crosslinking is carried out under mild conditions, for example at room temperature and, for example, at pH 5.4. Reaction conditions can be adjusted to prepare highly reticulated gels with optimal gel properties, excellent injectability, and high HA concentration (about 24 mg / g). Coupling agents 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC) and N-hydroxysuccinimide (NHS) or sulfonyl-NHS (sulfo-NHS) by the inventors. It has been discovered that it may be advantageous to crosslink HA at very low hydration or reaction concentrations, using either moderate amounts of HMDA or 4 AA in combination with. The gel will have cross-linking points separated from one another, and thus be a highly cross-linked material with high damping power. In contrast, crosslinking of HA with BDDE at such low hydration or reaction concentrations may not be feasible as the crosslinker is relatively inefficient.
実施例21
低減されたチンダル現象を伴うHA/HMDAゲルの製剤化
20.0gの100mM MES緩衝液(pH5.2)を、1000.0mgのLMW HAを含有するシリンジに添加した。HMDA溶液を、260.9mg HMDA.HClを2010.5mgの100mM MES緩衝液(pH5.2)中に溶解させ、2μLの1M NaOHを添加してpHを5.2にすることによって調製した。EDC溶液を、254.2mgのEDCを1188.4mg 100mM MES緩衝液(pH5.2)中に溶解させることによって調製し、別個のバイアル中で、44.3mgのNHSを、1341.8mgの100mM MES緩衝液(pH5.2)中に溶解させた。約1時間で、HAが完全に水和すると、790μLのHMDA溶液を、水和したHAに添加した。混合物を、10回のシリンジからシリンジにわたる混合によって均一化した。490μLのEDCおよび490μLのNHS溶液を次いで、均一化されたペーストに添加し、シリンジからシリンジにわたる混合によって再び10回混合した。混合物を次いでバイアルに移し、室温で5時間架橋結合させ、その後、17.9mLの1倍PBS緩衝液(pH7.4)を添加した。ゲルをローラー上で3日間膨潤させ、その後、それを60μm細孔サイズのメッシュに押し通した。サイズ調整したゲルを、MWCO 20kDaのセルロースエステル膜透析管類中に配置し、1倍PBSに対して、緩衝液を1日2回交換しながら4日間透析した。ゲルを、1mLCOCシリンジ中に分注し、5000RPMで5分間遠心分離し、湿り蒸気で滅菌した。ゲルの最終HA濃度は、25mg/gであった。
Example 21
Formulation of HA / HMDA gel with reduced Tyndall phenomenon 20.0 g of 100 mM MES buffer (pH 5.2) was added to a syringe containing 1000.0 mg of LMW HA. HMDA solution was treated with 260.9 mg HMD. HCl was dissolved in 2010. 5 mg of 100 mM MES buffer (pH 5.2) and prepared by adding 2 μL of 1 M NaOH to bring the pH to 5.2. EDC solution is prepared by dissolving 254.2 mg EDC in 1188.4
実施例22
低減されたチンダル現象を伴うHA/4 AAゲルの製剤化
32.55gの100mM MES緩衝液pH5.2を、1000.4mgのLMW HAを含有するシリンジに添加した。4 AA溶液を、256.3mgの4 AAを1039.8mgの100mM MES緩衝液(pH5.2)中に溶解させ、380μLの6M HClを添加してpHを5.2にすることによって調製した。EDC溶液を、251.2mgのEDCを1013.8mgの100mM MES緩衝液(pH5.2)中に溶解させることによって調製し、別個のバイアル中で、74.7mgのNHSを、2020.0mgの100mM MES緩衝液(pH5.2)中に溶解させた。約1時間で、HAが完全に水和すると、260μLの4 AA溶液を、水和したHAに添加した。混合物を、10回のシリンジからシリンジにわたる混合によって均一化した。277μLのEDCおよび273μLのNHS溶液を次いで、均一化されたペーストに添加し、シリンジからシリンジにわたる混合によって再び10回混合した。混合物を次いでバイアルに移し、室温で5時間架橋結合させ、その後、6.4mLの10倍PBS緩衝液(pH7.4)を添加した。ゲルをローラー上で3日間膨潤させ、その後、それを60μm細孔サイズのメッシュに押し通した。サイズ調整したゲルを、MWCO 20kDaのセルロースエステル膜透析管類中に配置し、1倍PBSに対して、緩衝液を1日2回交換しながら4日間透析した。ゲルを、1mL COCシリンジ中に分注し、5000RPMで5分間遠心分離し、湿り蒸気で滅菌した。ゲルは、23mg/gの最終HA濃度を有した。
Example 22
Formulation of HA / 4 AA gel with reduced Tyndall phenomenon 32.55 g of 100 mM MES buffer pH 5.2 was added to a syringe containing 1000.4 mg of LMW HA. The 4 AA solution was prepared by dissolving 256.3 mg of 4 AA in 1039.8 mg of 100 mM MES buffer (pH 5.2) and bringing the pH to 5.2 by adding 380 μL of 6 M HCl. EDC solution is prepared by dissolving 251.2 mg of EDC in 1013.8 mg of 100 mM MES buffer (pH 5.2), and 74.7 mg of NHS, 2020.0 mg of 100 mM in separate vials It was dissolved in MES buffer (pH 5.2). When HA was completely hydrated in about 1 hour, 260 μL of 4 AA solution was added to the hydrated HA. The mixture was homogenized by mixing over 10 syringes. 277 μL of EDC and 273 μL of NHS solution were then added to the homogenized paste and mixed again 10 times by mixing across the syringe and syringe. The mixture was then transferred to a vial and allowed to crosslink for 5 hours at room temperature, after which 6.4 mL of 10 × PBS buffer (pH 7.4) was added. The gel was allowed to swell on a roller for 3 days, after which it was pushed through a mesh of 60 μm pore size. The sized gel was placed in
実施例23
実施例19〜22のゲルの流体力学的特性の決定。
振動平行プレートレオメータである、Anton Paar Physica MCR 301を使用して、ゲルの流体力学的特性を測定した。25mmのプレート直径を1mmのギャップ高さで使用した。測定を25℃の一定の温度で行った。各測定は、2%の一定の歪みでの1〜10Hzの周波数掃引および周波数の対数的な増加、続いて5Hzの一定の周波数での1〜300%の歪み掃引と共に歪みの対数的な増加からなっていた。貯蔵弾性係数(G’)および粘性係数(G”)は、1%歪みでの歪み掃引から得た。
Determination of the hydrodynamic properties of the gels of Examples 19-22.
The hydrodynamic properties of the gel were measured using a vibrating parallel plate rheometer, Anton Paar Physica MCR 301. A plate diameter of 25 mm was used with a gap height of 1 mm. The measurements were performed at a constant temperature of 25 ° C. Each measurement is from a 1 to 10 Hz frequency sweep at a constant strain of 2% and a logarithmic increase in frequency, followed by a logarithmic increase in distortion with a 1 to 300% distortion sweep at a constant frequency of 5 Hz It had become. Storage modulus (G ') and viscosity (G ") were obtained from strain sweeps at 1% strain.
実施例24
実施例19〜22のゲルの押出力測定値
ゲルを30ゲージ針に通して押し出すために必要とされる力を、Instron 5564およびBluehill 2ソフトウェアを使用して測定した。ゲルを1mL COCシリンジから、30G1/2 TSK針に通して押し出した。プランジャを100mm/分の速度で11.35mmにわたって押し、押出力を記録した。
Push Force Measurements of the Gels of Examples 19-22 The force required to push the gel through a 30 gauge needle was measured using Instron 5564 and
実施例25
実施例19〜22のゲルの生体適合性試験
ゲルの50μLボーラス注入を、Sprague Dawleyラットの背面の皮内に埋め込んだ。埋没物を、1週目に除去し、ヘマトキシリン・エオシン(H&E)染色、および単核性炎症細胞に対するマーカーであるCD68染色を用いる組織学によって分析した。CD68の3つの20倍画像を、染色の程度に基づいて0〜4でスコア化した。これらの値を次いで平均化して、試料スコアを得た。各ゲルから4つの試料を分析した。
Biocompatibility Testing of the Gels of Examples 19-22
実施例26
実施例19〜22のゲル、ISO 10993−5の細胞傷害性試験。
ゲルの体外細胞傷害性試験を、NAMSAによって、Agarose Overlay Method of ISO 10993−5:biological Evaluation of Medical Devices−Part 5:Tests for In Vitro Cytotoxicityに従って行った。三重のウェルに、フィルターディスク上に配置した0.1mLの試験物品、ならびに0.9% NaCl溶液、陰性対照として1cm長の高密度ポリエチレン、および陽性対照としてラテックスの1×1cm2 部分を投薬した。各々を、L929マウス線維芽細胞の単層を直接覆っているアガロース表面上に配置した。5%CO2中、37℃で24時間インキュベートした後、培養物を、いずれの異常な細胞形態および細胞溶解について巨視的におよび微視的に検査した。試験物品を、試料の近接における溶解域に基づいて0〜4でスコア化した。試験物品は、いかなる細胞溶解または傷害性も引き起こす証拠を示さなかったため、試料1、3、および4からの試験物質を0としてスコア化した。
Example 26
Gels of Examples 19-22, cytotoxicity test of ISO 10993-5.
In vitro cytotoxicity studies of the gels were performed by NAMSA according to Agarose Overlay Method of ISO 10993-5: Biological Evaluation of Medical Devices-Part 5: Tests for In Vitro Cytotoxicity. Triplicate wells were dosed with 0.1 mL of test article placed on a filter disk, as well as 0.9% NaCl solution, 1 cm long high density polyethylene as a negative control, and 1 × 1 cm 2 portion of latex as a positive control . Each was placed on an agarose surface directly covering a monolayer of L929 mouse fibroblasts. After incubation for 24 hours at 37 ° C. in 5% CO 2 , cultures were examined macroscopically and microscopically for any abnormal cell morphology and cell lysis. Test articles were scored from 0 to 4 based on the dissolution zone in the proximity of the sample. Test articles from
チンダル現象の定量分析
目視観察をさらに支持し、HA充填剤の比較性能分析を行うために、チンダル現象の定量分析を行うことが必要であるとされた。そのようなものとして、皮膚充填剤に特異的なチンダル現象に対する定量的技法は、文献において何ら存在しない。しかしながら、光散乱および光と皮膚との相互作用についての既存の科学的理解に基づいて、(a)比色分析、および(b)分光法に基づく2つの別々のアプローチを用いて、皮膚におけるチンダル現象を定量化した。これらの技法に基づいて、3つの別々の定量的パラメータ(下に概説される)を定義して、体内のチンダル現象を測定した。
Quantitative analysis of the Tyndall phenomenon In order to further support visual observation and to conduct comparative performance analysis of the HA filler, it was considered necessary to carry out quantitative analysis of the Tyndall phenomenon. As such, there is no quantitative technique in the literature for the Tyndall phenomenon specific for dermal fillers. However, based on existing scientific understanding of light scattering and light-skin interactions, Tyndall in skin using (a) colorimetric analysis and (b) two separate approaches based on spectroscopy. The phenomenon was quantified. Based on these techniques, three separate quantitative parameters (outlined below) were defined to measure Tyndall phenomena in the body.
a)チンダル現象可視的スコア:スケールは、0.5の増分で、1〜5の範囲を有した。正常な皮膚色調を有し、かつ青色の変色のない注入部位に対して1のスコアを与えた。顕著な青色の変色(典型的にRestylaneまたはJuvederm Ultra Plusに関連する)に対して5の最大スコアを与えた。スコア試験試料に対して盲検化される前に、3人の独立した観察者をスケールに対して訓練した。 a) Tyndall phenomenon visual score : The scale had a range of 1 to 5 in increments of 0.5. A score of 1 was given to the injection site with normal skin tone and no blue color change. A maximum score of 5 was given for a noticeable blue color change (typically associated with Restylane or Juvederm Ultra Plus). Three independent observers were trained on the scale before being blinded to the score test samples.
b)皮膚色の青色成分−「b」:色彩色差計(CM2600D、Konica Minolta,NJ)を使用して、様々な充填剤を注入された皮膚部位から送達される光の青色成分を定量化した。これは、L−a−b色スケールの「b」成分を使用することによって達成した。 b) Blue component of skin color-"b" : The blue component of light delivered from various filler-infused skin sites was quantified using a colorimeter (CM2600D, Konica Minolta, NJ) . This was accomplished by using the "b" component of the L-a-b color scale.
c)皮膚から送達される「青色光%」:携帯用分光光度計(CM2600D、Konica Minolta,NJ)を使用して、可視光総領域で皮膚から送達される青色光%を定量化した。これは、400〜490nmの可視光スペクトル下面積を積分し、それをスペクトル下総面積(400〜700nm)によって正規化することによって達成した。 c) "% Blue Light" delivered from skin : The % blue light delivered from the skin in the total visible light area was quantified using a portable spectrophotometer (CM 2600D, Konica Minolta, NJ). This was accomplished by integrating the area under the visible light spectrum at 400-490 nm and normalizing it by the total area under the spectrum (400-700 nm).
実施例27
ゲルのチンダル評価
ゲルを、リニアスレッディング技法を使用して、2月齢の無毛ラットの大腿部中に、27G1/2 TSK針に通して皮内注入した。ゲルを、臨床的な細線手技を模倣するために表層に埋め込んだ。チンダルについての試験を、ゲル埋没の48時間後に行った。チンダル試験を行う前に、ヘモグロビンの欠如に起因するチンダル現象の対比を改善するために、動物を安楽死させた。
Example 27
The Tyndall evaluation gel of gel, using the linear threading technique, in the thigh of the hairless rat of 2 months of age, were injected intradermally through a 27G 1/2 TSK needle. The gel was embedded in the surface to mimic a clinical thin line procedure. Tests for Tyndall were performed 48 hours after gel implantation. Before performing the Tyndall test, animals were euthanized to improve the contrast of the Tyndall phenomenon due to the lack of hemoglobin.
埋没の2日後の、実施例19および21からのゲルの画が、図12に示される。市販のJuvederm RefineおよびRestylane Touchについての画像もまた、比較のために示される。青みがかった線(チンダル現象)は、市販のゲルJuvederm RefineおよびRestylane Touchの画像において明確に可視的である。実施例19、19A(図示せず)、および21からのゲルは、チンダル現象を何ら示さなかった。 The gel fractions from Examples 19 and 21 two days after implantation are shown in FIG. Images for commercial Juvederm Refine and Restylane Touch are also shown for comparison. The bluish lines (Tyndall phenomenon) are clearly visible in the images of the commercially available gels Juvederm Refine and Restylane Touch. The gels from Examples 19, 19A (not shown), and 21 did not show any Tyndall phenomenon.
0.5の増分での1〜5の可視的スコアを使用して、注入部位をスコア化した。1のスコアを有した注入部位は、皮膚変色を何ら示さなかった一方で、5のスコアを有した注入部位は、重度の青色の皮膚変色を示した。分光分析もまた、比色計(CM2600D、Konica Minolta,NJ)の補助により、注入部位に対して行った。皮膚色の青色成分「b」、および皮膚から送達される青色光の%(400〜700nm)を、独立して測定した。図13および14は、可視的チンダルスコアおよび送達される青色光の%を示す。実施例19および21からのゲルは、チンダル現象を何ら示さず、より低い可視的チンダルスコアおよび青色光送達値の%を有した。チンダルスコアおよび送達された青色光値の%は、Juvederm RefineおよびRestylane Touchについて、より高かった。Belotero Softは、いかなるチンダルも示さず、値は、実施例19および21のそれらと同等であった。図13および14を参照されたい。 Injection sites were scored using a visible score of 1 to 5 in 0.5 increments. Injection sites with a score of 1 did not show any skin discoloration, whereas injection sites with a score of 5 showed severe blue skin discoloration. Spectroscopic analysis was also performed on the injection site with the aid of a colorimeter (CM2600D, Konica Minolta, NJ). The skin-colored blue component "b" and the% of blue light delivered from the skin (400-700 nm) were measured independently. Figures 13 and 14 show the visible Tyndall score and the% of blue light delivered. The gels from Examples 19 and 21 did not show any Tyndall phenomenon and had lower visible Tyndall score and% of blue light delivery value. The Tyndall score and% of blue light values delivered were higher for Juvederm Refine and Restylane Touch. Belotero Soft does not show any Tyndall and the values were comparable to those of Examples 19 and 21. See Figures 13 and 14.
実施例28
組織学によるゲルの体内持続期間評価
本発明のゲルおよび市販のゲルの50μLボーラス注入を、Sprague Dawleyラットの背面の皮内に埋め込んだ。埋没物を、1週目に除去し、ヘマトキシリン・エオシン(H&E)染色を用いる組織学によって分析した。切片を厳密に注入部位において採取した。2つの切片を、各組織試料から切り取り、H&E染色切片を、縫合スコープを用いて縫合した。試料を次いでグループ化し、次のようにスコア化した;残っている物質の量に応じて、なし(0%)、低(25%)、中(50%)、および高(100%)。図15を参照されたい。
Example 28
Assessment of in vivo duration of gels by
実施例28A
MRIによるゲルの体内持続期間評価
磁気共鳴画像法(MRI)研究を使用して、メスSprague−Dawleyラットにおける皮内注入後40週間の期間にわたる、本発明のゲルおよび市販のゲルの経時的な体積および表面積変化を評価した。ゲルを、1つの埋没当たり150μLの目標体積で注入した。埋没物は、肩の若干後方の2つの対側部位、膝から若干吻側の2つの対側部位、ならびに頭部および尾の中間点の2つの対側部位に位置した。MRI走査を、7 Tesla 70/30 Bruker Biospec MRI走査器上で行った。画像を、埋没の当日(0週目)、および埋没の12、24、40週後に収集した。ゲルの絶対体積対時間のプロットが、下の図16に示される。高持続性のゲルは、40週の埋没時点で高い絶対体積を有する。
Example 28A
Assessment of in vivo duration of gels by MRI Using the magnetic resonance imaging (MRI) study, temporal volumes of gels of the invention and commercial gels over a period of 40 weeks after intradermal injection in female Sprague-Dawley rats And the surface area change was evaluated. The gel was injected at a target volume of 150 μL per implantation. The implants were located at two contralateral sites slightly behind the shoulder, two contralateral sites slightly rostral to the knee, and two contralateral sites at the midpoint of the head and tail. MRI scans were performed on a 7 Tesla 70/30 Bruker Biospec MRI scanner. Images were collected on the day of burial (Week 0), and 12, 24, 40 weeks after burial. A plot of absolute volume of gel versus time is shown in FIG. 16 below. High persistence gels have high absolute volumes at 40 weeks of implantation.
実施例29
目尻の線の治療において使用される本発明の組成物
40歳の痩せた女性が、目尻の領域に小じわを呈し、皮膚充填剤治療を要求する。30ゲージ針を使用して、医師は、本発明に従う0.6mLのHAベースのゲル(実施例19に記載されるもの等)を、リニアスレッディング技法を使用して彼女の眼の各々の下の細線中および涙の通り道領域において表層に導入する。ゲルは表層に導入されるが、青色の変色は何ら観察されず、患者は結果に満足する。
Example 29
Composition of the Invention for Use in the Treatment of the Eye-Bound Line A 40-year-old lean woman develops fine lines in the area of the eye-corner and requires skin filler treatment. Using a 30-gauge needle, the physician uses 0.6 mL of the HA-based gel according to the invention (such as that described in Example 19) under each of her eyes using linear threading techniques. It is introduced into the surface layer in the thin wire and in the tear passage area. The gel is introduced to the surface but no blue color change is observed and the patient is satisfied with the results.
示されるように、本発明の組成物、例えば、実施例19および21の組成物は、ある特定のHAベースの市販のゲル、例えば、Juvederm Refine/Surgiderm 18およびBelotero Softと比べて、低減されたまたは有意でないチンダル現象、および体内で実質的により長い持続期間を有する。例えば、市販の「細線」製剤のBelotero Softと比べて、本発明の実施例19は、少なくともこの市販のゲルと同程度に好ましいチンダルスコア有しただけでなく、実質的により高い体内持続期間を有利に示した。
As shown, the compositions of the present invention, eg, the compositions of Examples 19 and 21, were reduced compared to certain HA based commercial gels, eg, Juvederm Refine /
実施例30
細線の出現の改善のための本発明の注入可能な組成物
ビタミンA、ビタミンB、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンE、およびその誘導体等の添加剤を、単独でおよび組み合わせて、多様な実質的に光透過性であり、注入可能なHAベースのゲルを作製するような様態で、架橋結合されたヒアルロン酸ゲルに結合させる。HA成分は、本明細書の他の箇所で定義されるように、例えば、少なくとも90重量%であり、実質的に完全に低分子量のHA、または約100%低分子量のHAである。これらの添加剤は、任意の好適な手段を使用してHAヒドロゲルに結合される。結合されたゲルは、少なくとも約20mg/g、例えば、約23、約24mg/g、約25mg/g、最大約30mg/gのHA濃度を有し、細いゲージ針に通す注入に好適な、注入可能なpH中性の粘着性組成物を作製するように、サイズ調整され、プロセスされる。ゲルは、少なくとも約50PA、約60Pa、約70Pa、約80Pa、最大約100Paかつ約100Pa以下のG’値を有する。ゲルは、包装され、オートクレーブ、UV光、または他の好適な手段を使用して滅菌される。
Example 30
Injectable compositions according to the invention for the improvement of the appearance of fine lines Additives such as vitamin A, vitamin B, vitamin C, vitamin D, vitamin E and their derivatives, alone and in combination The gel is bound to the cross-linked hyaluronic acid gel in such a manner as to produce a light-permeable, injectable HA-based gel. The HA component is, for example, at least 90% by weight and substantially completely low molecular weight HA, or about 100% low molecular weight HA, as defined elsewhere herein. These additives are attached to the HA hydrogel using any suitable means. The gel coupled has an HA concentration of at least about 20 mg / g, for example about 23, about 24 mg / g, about 25 mg / g up to about 30 mg / g, suitable for injection through a thin gauge needle It is sized and processed to make possible pH neutral adhesive compositions. The gel has a G ′ value of at least about 50 PA, about 60 Pa, about 70 Pa, about 80 Pa, up to about 100 Pa and about 100 Pa or less. The gel is packaged and sterilized using an autoclave, UV light, or other suitable means.
ゲルの各々は、患者のしわ、例えば、目尻の領域、鼻唇溝領域、涙の通り道領域、首領域、または皮膚充填から便益を受けるであろう任意の他の顔面領域における、表層注入、例えば、約1.0mmを超えない深さでの皮膚中への注入に有用である。ゲルの表層導入にもかかわらず、チンダル現象に起因する変色は何ら観察されず、患者は結果に満足する。 Each of the gels may be injected on the surface, for example in the area of the patient's wrinkles, for example in the area of the eyes, in the nasolabial folds area, in the lacrimal tract area, in the neck area, or in any other facial area that would benefit from skin filling. Useful for injection into the skin at a depth not exceeding about 1.0 mm. Despite the surface layer introduction of the gel, no discoloration due to the Tyndall phenomenon is observed and the patient is satisfied with the results.
最後に、本明細書の態様が様々な実施形態について示されているが、当業者は開示される特定の実施例が本明細書に開示される発明の原理の単に例示であることを容易に理解するであろうことが理解されるべきである。それゆえ、開示される発明は本明細書中に示される特定の方法、プロトコル、および/または試薬等に決して限定されないことが理解されるべきである。よって、本明細書の精神から離れることなく、当業者は多くのおよび様々な改変または変化を作出し得る、あるいは、開示される発明の代替の構成は本明細書中の教示に従ってなされ得る。詳細における変化は付属の請求項中に定義されるような本発明の精神から離れることなく、なされ得る。最後に、本明細書中で使用される用語は特定の実施形態を説明する目的のためのみであり、そして請求項によってのみ定義される本発明の範囲を限定するとは意図されない。さらに、上記説明中に含有される、または付属の図面中に示される全ての事柄は単に例示として、および限定ではないと解釈されるべきであることが意図される。したがって、本発明は示されるおよび説明されるとおりの正確なものに限定されない。 Finally, while the aspects herein are set forth for various embodiments, one of ordinary skill in the art will readily appreciate that the specific embodiments disclosed are merely illustrative of the principles of the invention disclosed herein. It should be understood that it will be understood. Therefore, it should be understood that the disclosed invention is in no way limited to the particular methods, protocols, and / or reagents, etc. set forth herein. Thus, without departing from the spirit of the present specification, one of ordinary skill in the art may make many and various modifications or changes, or alternative configurations of the disclosed invention may be made in accordance with the teachings herein. Changes in detail may be made without departing from the spirit of the invention as defined in the appended claims. Finally, the terminology used herein is for the purpose of describing particular embodiments only, and is not intended to limit the scope of the present invention, which is defined solely by the claims. Further, it is intended that all matter contained in the above description or shown in the accompanying drawings shall be interpreted as merely exemplary and not limiting. Thus, the present invention is not limited to the exact as shown and described.
本発明を実施するために本発明者に知られる最も良い様式を含む、本発明のある特定の実施形態が本明細書中に示される。当然ながら、これらの示される実施形態についての変形は上記説明を読めば当業者に明らかになるであろう。本発明者は、当業者がそのような変形を使用することを適切であると予想し、そして本発明者は本発明が本明細書中に具体的に示されるものとは異なって実施されることを意図する。したがって、本発明は適用可能な法により許可されるように、本明細書中に付属の請求項中に列挙される発明の全ての改変および均等物を含む。さらに、上記に示される要素の、それらの全ての可能な変形の、どんな組み合わせも、本明細書中に別段の定めなき限り、または別段のように文脈により明らかに矛盾しない限り、本発明に含まれる。 Certain embodiments of the present invention are set forth herein, including the best mode known to the inventors for carrying out the present invention. Of course, variations on these illustrated embodiments will become apparent to those skilled in the art upon reading the above description. The inventors expect that one skilled in the art would be appropriate to use such variations, and the inventor will practice the invention differently than as specifically shown herein. Intended. Accordingly, this invention includes all modifications and equivalents of the inventions recited in the claims appended hereto as permitted by applicable law. Further, any combination of all possible variations of the elements shown above is included in the present invention unless otherwise specified herein or otherwise clearly contradicted by context. Be
本明細書に開示される本発明の代替の要素または実施形態のグループ化は限定として解釈されるべきでない。各グループ構成要素は個々に、またはそのグループの他の構成要素もしくは本明細書中に見られる他の要素とのどんな組み合わせでも言及され、そして請求され得る。1グループの1つ以上の構成要素は利便性および/または特許性の理由のためにグループ中に含められ、またはグループから消去され得る。そのような包含または消去が起こるとき、本明細書は改変されたグループを含有し、したがって付属の請求項中で使用される全てのマーカッシュ形式のグループの記述を実現するとみなされる。 The groupings of alternative elements or embodiments of the invention disclosed herein are not to be construed as limitations. Each group member may be mentioned and claimed individually or in any combination with other members of that group or other elements found herein. One or more components of a group may be included in or removed from the group for reasons of convenience and / or patentability. When such inclusions or deletions occur, the present specification includes modified groups and is thus considered to realize the description of all Markush-type groups as used in the appended claims.
別段の定めなき限り、本明細書および請求項で使用される成分の量、分子量等の特性、反応条件等を表す全ての数字は用語「約」により全ての場合において修飾されると理解されるべきである。本明細書で使用されるとき、用語「約」は、そのように指定された項目、パラメータ、または用語が、示された項目、パラメータ、または用語の値の10パーセント超および未満の範囲を包含することを意味する。したがって、逆の定めなき限り、本明細書および付属の請求項中に設定される数字パラメータは本発明により得られると考えられる所望の特性により変化し得る近似値である。何はともあれ、かつ請求項の範囲に対する均等物の原則の適用を限定する試みではなく、各数字パラメータは少なくとも報告される有意な桁の数字に照らして、かつ通常の端数処理技術を適用することにより解釈されるべきである。本発明の広い範囲を示す数字範囲およびパラメータは近似値であるにもかかわらず、特定の実施例中に示される数値は可能な限り正確に報告される。どの数値も、しかしながら、それらの各試験計測中に見られる標準偏差から必然的に生じるある特定の誤差を本質的に含有する。 Unless otherwise specified, it is understood that all numbers representing the amounts of components, properties such as molecular weight, reaction conditions, etc. used in the present specification and claims are modified in all cases by the term "about" It should. As used herein, the term "about" includes a range where the item, parameter or term so designated is more than 10 percent and less than the value of the indicated item, parameter or term It means to do. Thus, unless stated to the contrary, the numerical parameters set forth in the specification and the appended claims are approximations that may vary depending upon the desired properties sought to be obtained by the present invention. In any case, and not trying to limit the application of the principle of equivalents to the scope of the claims, each numerical parameter should at least be applied in light of the significant digits reported and applying conventional rounding techniques. Should be interpreted by Notwithstanding that the numerical ranges and parameters setting forth the broad scope of the invention are approximations, the numerical values set forth in the specific examples are reported as precisely as possible. Any numerical value, however, inherently contains certain errors necessarily resulting from the standard deviation found during their respective testing measurements.
本発明を示す文脈中で(特に以下の請求項の文脈中で)使用される用語「a」、「an」、「the」、および同様の指示物は、本明細書中に別段の定めなき限りまたは文脈により明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を含むと解釈されるべきである。本明細書中の値の範囲の列挙はその範囲に入る各別々の値を個々に言及する省略法として働くと単に意図される。本明細書中に別段の定めなき限り、各個々の値は、それが本明細書中に個々に列挙されているかのように本明細書中に組み込まれる。本明細書中に示される全ての方法は、本明細書中に別段の定めなき限り、または文脈により明らかに矛盾しない限り、いかなる好適な順序でも行われ得る。本明細書中に提供されるいかなるおよび全ての実施例または例示的な言語(例えば、「等の」)の使用は単に本発明をよりよく例示することが意図され、そして別段のように請求される本発明の範囲についての限定を提示しない。本明細書中のどの言語も本発明の実施に本質的な非請求要素を示すと解釈されるべきでない。 The terms "a", "an", "the" and similar designations used in the context of the present invention (in particular in the context of the following claims) are as otherwise defined herein. It should be construed to include both the singular and the plural unless the context or the context clearly contradicts them. Recitation of ranges of values herein is merely intended to serve as a shorthand to individually refer to each separate value falling within the range. Unless otherwise specified herein, each individual value is incorporated herein as if individually recited herein. All methods presented herein may be performed in any suitable order, unless otherwise specified herein, or unless the context clearly contradicts it. The use of any and all examples or illustrative languages (eg, "such as") provided herein is merely intended to better illustrate the present invention and as otherwise claimed. Limitations on the scope of the invention are not presented. No language in the specification should be construed as indicating any non-claimed element essential to the practice of the invention.
本明細書に開示される特定の実施形態は言語からなるまたは本質的に言語からなることを用いて請求項中でさらに限定され得る。請求項中で使用されるとき、出願時の請求項であろうと補正で追加されたものであろうと、接続用語「からなる」は請求項中で特定されない要素、ステップ、または成分を除外する。接続用語「本質的に〜からなる」は特定の物質またはステップ、ならびに基本的なおよび新規の特性(単数または複数)に実質的に影響しないものに請求項の範囲を限定する。そのように請求される本発明の実施形態は本明細書中に本質的にまたは明示的に示され、および可能にされる。 The particular embodiments disclosed herein may be further limited in the claims with being language or consisting essentially of language. As used in the claims, the connecting term "consisting of" excludes elements, steps or components not specified in the claims, whether as a claim at the time of the application or as an addition to a correction. The connecting term "consisting essentially of" limits the scope of the claims to the particular material or step, and to one which does not substantially affect the basic and novel characteristic (s). Embodiments of the invention so claimed are shown or enabled essentially or explicitly herein.
本明細書中に引用されるおよび特定される全ての特許、特許公報、および他の出版物は、例えば、本発明に関連して使用され得るそのような出版物中に示される組成物および方法を示すおよび開示する目的のために、それらの全体が引用により本明細書中に個々におよび明示的に組み込まれる。これらの出版物は本出願の出願日前のそれらの開示についてのみ提供される。この点におけるいずれも、本発明者が先発明によってまたは他の理由のためにそのような開示に先行する権利を与えられないことの承認として解釈されるべきでない。その日付についての全ての記述またはこれらの文書の内容についての表示は本出願人に入手可能な情報に基づき、そしてこれらの文書の日付または内容の正確さについての承認を構成しない。 All patents, patent publications, and other publications cited and identified herein are, for example, the compositions and methods set forth in such publications which may be used in connection with the present invention. Are hereby incorporated individually and expressly by reference in their entirety for the purpose of showing and disclosing. These publications are provided solely for their disclosure prior to the filing date of the present application. Nothing in this regard should be construed as an admission that the inventor is not entitled to antedate such disclosure by virtue of prior invention or for other reasons. All statements about the date or indications about the content of these documents are based on the information available to the applicant and do not constitute an acknowledgment about the accuracy of the date or content of these documents.
Claims (42)
架橋成分と架橋結合されたヒアルロン酸成分と、
前記架橋成分以外の添加剤と、を含み、
前記組成物は、実質的に光透過性であり、
前記組成物は、患者の皮膚領域中に投与されるとき、前記添加剤を含まないことを除いて実質的に同一である組成物と比べて、低減されたチンダル現象を示す、組成物。 A skin filler composition, wherein
A cross-linking component and a cross-linked hyaluronic acid component,
An additive other than the crosslinking component,
The composition is substantially light transmissive,
A composition that exhibits a reduced Tyndall phenomenon when administered into the skin area of a patient as compared to a composition that is substantially identical except that it does not include the additive.
患者の皮膚中に、ヒアルロン酸成分と、前記ヒアルロン酸を架橋結合する架橋成分と、前記架橋成分以外の添加剤との混合物を含む、組成物を導入することを含み、
前記組成物は、実質的に光透過性であり、
前記皮膚充填剤組成物は、前記添加剤を含まないことを除いて実質的に同一である組成物と比べて、低減されたチンダル現象を示す、方法。 A method of treating fine lines in a patient's skin, said method comprising
Introducing into the skin of a patient a composition comprising a mixture of a hyaluronic acid component, a crosslinking component that crosslinks the hyaluronic acid, and an additive other than the crosslinking component,
The composition is substantially light transmissive,
A method wherein the dermal filler composition exhibits a reduced Tyndall phenomenon as compared to a composition which is substantially identical with the exception of not containing the additive.
患者の皮膚領域に、チンダル現象を何ら示さないか、または有意でないチンダル現象を示す、実質的に光透過性の皮膚充填剤皮膚充填剤組成物を投与するステップを含み、前記組成物は、
ヒアルロン酸を提供するステップと、
架橋剤をビタミンC誘導体と反応させるステップと、
前記反応させられた架橋剤およびビタミンC誘導体を、前記ヒアルロン酸に添加して、共有結合されたビタミンCを含む架橋結合されたヒアルロン酸組成物を形成するステップと、
前記架橋結合されたヒアルロン酸組成物を均一化および中和して、注入可能な皮膚充填剤組成物を得るステップと、によって作製される、方法。 A method of improving the aesthetic appearance of a face, said method comprising
Administering to the patient's skin area a substantially light transmitting skin filler skin filler composition exhibiting no or not significant Tyndall phenomenon, said composition comprising
Providing hyaluronic acid;
Reacting the crosslinker with the vitamin C derivative;
Adding the reacted crosslinker and vitamin C derivative to the hyaluronic acid to form a crosslinked hyaluronic acid composition comprising covalently attached vitamin C;
Homogenizing and neutralizing the cross-linked hyaluronic acid composition to obtain an injectable skin filler composition.
前記患者に、約1mmを超えない深さで、皮膚充填剤組成物であって、ビタミンCまたはビタミンC誘導体を含む、実質的に光透過性のヒアルロン酸ベースの皮膚充填剤組成物を投与することを含む、方法。 A method of reducing the appearance of fine lines in a thin skin area of a patient, said method comprising
Administering to the patient, at a depth not exceeding about 1 mm, a substantially light-permeable hyaluronic acid-based skin filler composition comprising a vitamin C or vitamin C derivative, the skin filler composition comprising How, including.
架橋成分と架橋結合されたヒアルロン酸成分と、
少なくとも約3モル%の結合度で、前記ヒアルロン酸成分に共有結合されたビタミンCまたはビタミンC誘導体と、を含み、
前記組成物が、実質的に光透過性であり、約40Pa〜約100PaのG’値を有する、組成物。 A skin filler composition, wherein
A cross-linking component and a cross-linked hyaluronic acid component,
Vitamin C or a vitamin C derivative covalently linked to said hyaluronic acid component with a degree of conjugation of at least about 3 mole%,
The composition wherein the composition is substantially light transmissive and has a G 'value of about 40 Pa to about 100 Pa.
1,4−ブタンジオールジグリシジルエーテル(BDDE)架橋結合低分子量ヒアルロン酸(HA)であって、約300Kダルトン〜約900Kダルトンの平均分子量を有する、HAと、
前記ヒアルロン酸に共有結合されたビタミンC誘導体であって、結合度が、約10モル%である、ビタミンC誘導体と、を含み、
前記組成物は、約60Pa〜約80PaのG’値を有する、組成物。 An injectable composition for reducing the appearance of fine lines in the face, said composition comprising
1,4-butanediol diglycidyl ether (BDDE) crosslinked low molecular weight hyaluronic acid (HA), having an average molecular weight of about 300 K Daltons to about 900 K Daltons,
A vitamin C derivative covalently linked to the hyaluronic acid, wherein the vitamin C derivative has a binding degree of about 10 mol%,
The composition has a G ′ value of about 60 Pa to about 80 Pa.
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