JP2019047793A - 非侵襲的に胎児の性染色体異数性のリスクを計算する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
以下の記載には、本発明のより良い理解を提供するために、多数の特定の詳細が示されている。しかしながら、本発明は、これら特定の詳細の1つ又は複数がなくとも実施することができることは、当業者であれば明白であろう。他の場合には、周知の特徴及び当業者に周知の手順は、本発明の曖昧さを回避するために記載されていない。
本明細書で使用される用語は、当業者により理解されているような明白な通常の意味を有することが意図される。以下の定義は、読者による本発明の理解を支援するためのものであるが、具体的に指定されていない限り、そのような用語の意味を変更したり、その他の方法で限定したりすることは意図されていない。
用語「遺伝子座」は、本明細書で使用される場合、ゲノムの既知位置の核酸領域を指す。
本発明は、X及びY染色体のコピー数変異体を特定するための改良方法を提供する。本発明の方法は、胎児の性別を決定するために、胎児のX染色体異数性、Y染色体異数性、又は性染色体モザイク現象の確率を評価するために、又は母体試料の汚染の可能性を決定するために有用である。幾つかの態様では、本発明の方法は、母体のX染色体異数性又はモザイク現象の検出にも有用である。
本発明は、母体試料中のX及びY配列の頻度を決定するための方法を提供する。それらの頻度は、例えば、胎児の性別を決定するために、及び/又はX染色体の異数性、Y染色体の異数性、及び/又は性染色体モザイク現象を特定するために使用することができる。試料は、母体血液試料(つまり全血、血清、又は血漿)等の、母体DNA及び胎児DNAを両方とも含む母体試料である。本方法では、試料に存在する胎児DNAの割合を考慮して、X及びY染色体配列の存在若しくは非存在及び/又は相対量若しくは頻度を決定するために使用されるX及びY染色体並びに1つ又は複数の常染色体に対応する、母体試料中の1つの領域又は好ましくは幾つかから多数の選択核酸領域が濃縮及び/又は単離及び増幅される。上記で詳細に記載されているように、本発明の方法は、好ましくは、試料中の選択核酸領域の含有量を高めるために、選択的な増幅、ライゲーション、又は濃縮ステップ(例えば、選択核酸領域に特異的にハイブリダイズする1つ又は複数の核酸を使用して)の1つ以上を使用する。選択的な増幅、ライゲーション、及び/又は濃縮ステップは、典型的には、更なる単離、増幅、及び分析のために、選択核酸領域のコピーを操作する機序を含む。この選択的手法は、他の技法、例えば大規模並列ショットガン配列決定に用いられるランダム増幅手法とは、そのような技術が一般的にゲノムの全て又はかなりの部分をランダム増幅することを含むため、全く対照的である。
本発明では、固定オリゴヌクレオチドのみで構成されるオリゴヌクレオチドのセットが使用されるアッセイ、又は固定オリゴヌクレオチド及び1つ又は複数の架橋オリゴヌクレオチドで構成されるオリゴヌクレオチドのセットが使用されるアッセイを含む、幾つかの異なるアッセイ法を使用することができる。加えて、セット中のオリゴヌクレオチドは、それらがライゲーションされ得る場合、互いに直接隣接して選択核酸配列にハイブリダイズしてもよく、又はセット中のオリゴヌクレオチドは、互いに直接隣接して選択核酸配列にハイブリダイズしなくともよい。したがって、ポリメラーゼ及びdNTPが使用されるプライマー伸長反応は、セット中のオリゴヌクレオチドのライゲーション前に使用される。図2〜7には、幾つかの例示的なアッセイ法が示されている。
上記で図2〜7に関して説明されているように、ある態様では、セット中の固定配列オリゴヌクレオチドは、1つ又は複数のインデックスであって、例えば、選択核酸領域を特定する(遺伝子座インデックス)、選択核酸領域内のSNPを特定する(対立遺伝子インデックス)、及び/又は分析されている特定の試料(試料インデックス)を特定するインデックスを含む。例えば、1つ又は複数の遺伝子座インデックスの検出は、下記に記載のように選択核酸領域全体を検出するための代用としての役目を果たすことができるか、又はインデックスの検出は、インデックスの配列、及び核酸領域自体に相補的なオリゴヌクレオチド産物の配列が両方とも決定される場合、特定の選択核酸領域の存在の確認としての役目を果たすことができる。インデックスは、好ましくは、インデックス、及び選択核酸領域に特異的にハイブリダイズする領域(すなわち、選択核酸領域特異的配列)を両方とも含むプライマーを用いた選択的増幅ステップ中に、選択核酸領域に結合する。
混合試料中の染色体異常を検出することに伴う1つの困難は、多くの場合、染色体異常を有する細胞タイプに由来するDNA(つまり、胎児DNA)が、正倍数性細胞タイプに由来するDNA(つまり、母体DNA)よりもはるかに少量で存在するということである。胎児無細胞DNA及び母体無細胞DNAを含有する母体試料の場合、全無細胞DNAに対する無細胞胎児DNAの割合は、1パーセント未満〜40パーセントと様々であり得、最も一般的には20パーセント以下で、多くの場合は10パーセント以下の頻度で存在する。例えば、そのような混合母体試料の胎児DNAにおけるY染色体異数性の検出では、Y染色体配列の相対的増加は、胎児が正常な男性であればY配列の推定割合の倍数であり、したがって、一例として胎児DNAが全体の5%である混合試料中の全DNAの割合としては、全体に対するY染色体寄与の増加の割合は5%の1/47である(試料中の全DNA割合の0.11%)。本明細書に記載の方法によりこの差異を確実に検出しようとする場合、Y染色体の測定における変動は、Y染色体の増加割合よりもはるかに小さくなければならない。
胎児寄与についての知識は、X及びY染色体に由来する選択核酸領域の予想される統計的存在に関する重要な情報を提供するため、母体試料中の胎児DNAの割合を決定することは、選択核酸領域の頻度計算の精度を増加させる。胎児寄与割合は、試料中のX及びY染色体配列の定量的な統計的有意性を決定するために使用されるため、胎児割合を考慮に入れることは、母体試料中の胎児DNAのレベルが低い場合、特に重要である。X染色体異数性、Y染色体異数性、又は性染色体モザイク現象の存在を評価する場合、及び/又は試料汚染が存在するか否かを決定する場合、胎児割合を考慮に入れることが重要である。
胎児無細胞DNA割合を計算したら、このデータを、X及びY染色体配列を検出及び定量するための方法と組み合わせて、胎児が女性、男性、X染色体の異数体、Y染色体の異数体、X染色体モザイク、Y染色体モザイクであり得る尤度を決定する。また、このデータは、モザイク現象を含む母体異数性の決定に、又は試験している母体試料が汚染されているか否かを特定するために使用することができる。
ある態様では、多型アッセイからの胎児寄与の推定を使用して、Y染色体胎児頻度(YFF)値が決定される。例えば、ある態様では、胎児頻度は、以下のように規定することができる:
ある態様では、試料jのX胎児確率
ある態様では、胎児DNAのX染色体の数は、
本発明の方法は、コンピュータ又はコンピュータシステムにより実行することができる。例えば、本方法の「読み取り」、つまり増幅産物のハイスループット配列決定又はアレイに対するハイブリダイゼーションからの生データは、コンピュータ又はプロセッサに伝達され、コンピュータは、例えば、種々の目的配列の出現頻度を「計数」又は「集計」し、頻度を比較し、頻度を正規化し、品質管理及び/又は統計分析を実施し、母体試料の胎児割合又はパーセントを計算し、胎児核酸割合を考慮してゲノムの領域及び/又は染色体の量又は頻度を計算し、リスク確率を決定し、又は他の計算を実施して染色体異常を決定するソフトウェアを実行することができる。1つの実施形態では、コンピュータは、パソコンを含み得るが、コンピュータは、少なくとも1つのプロセッサ及びメモリを含む任意のタイプの機械を含むことができる。
以下の例は、本発明を実施及び使用する方法の完全な開示及び説明を当業者に提供するために示されており、本発明者らが自らの発明であるとするものの範囲を限定するためのものではなく、下記の実験が、実施された実験の全てであること又は実施した唯一の実験であることを示し又は示唆するためのものでもない。広く記載されている本発明の趣旨又は範囲から逸脱せずに、特定の態様で示されている本発明に、数々の変更及び/又は改変をなすことができることは、当業者であれば理解するであろう。したがって、本態様は、あらゆる点で例示的なものであり、限定的ではないとみなされるべきである。
被験者のゲノムDNAは、コーリエル・セル・リポジトリーズ(Coriell Cell Repositories)(ニュージャージー州カムデン)から取得し、音響剪断(Covaris社、マサチューセッツ州ウーバン)により、およそ200bpの平均断片サイズに断片化した。
重合された及び/又はライゲーションされた核酸を、目的核酸領域にハイブリダイズされた第1及び第2の固定配列オリゴに存在するユニバーサル配列に相補的なユニバーサルPCRプライマーを使用して増幅した。実施例3の各反応混合物の25μlを、各増幅反応に使用した。50μLのユニバーサルPCR反応は、25μLの溶出したライゲーション産物及び1×Pfusion緩衝液(Finnzymes社、フィンランド)、1Mベタイン、400nMの各dNTP、1U Pfusionエラー修正型熱安定性DNAポリメラーゼ、及びプール及び配列決定する前に個々の試料を固有に特定するために使用される試料タグを有するプライマー対を含んでいた。BioRad Tetrad(商標)サーモサイクラーを使用して、ストリンジェントな条件下で、PCRを実施した。
母体試料中の胎児核酸割合を評価するために、1〜12番染色体の1セットのSNP含有遺伝子座に対して、1つの塩基が異なる2つの架橋オリゴを使用して各SNPを調査したアッセイを設計した(例えば、図3を参照)。SNPは、HapMap3データセットの少数対立遺伝子頻度用に最適化した。Duanら、Bioinformation、3巻(3号):139〜41頁(2008年);Epub 2008年11月9日。
第1の実施形態では、Y染色体の特定のゲノム領域に対するアッセイを使用して、Y染色体頻度異常の存在又は非存在を特定した。本アッセイ系は、高度に多重化された系を使用して、複数の個体のDNAにおけるそのような異常の存在又は非存在を特定することを可能にした。
胎児X染色体の分析を可能にするために、Y染色体、並びに13、18、及び21番染色体を調査するためのオリゴヌクレオチドのセットに加えて、固定配列及び架橋オリゴヌクレオチドのセットを記載のように使用して、染色体X遺伝子座を調査した。胎児に存在するX染色体の数の尤度を算出する計算を、chrY、chr13、chr18、及びchr21の数の尤度を算出する計算、並びにPF_Polyを決定する計算に加えた。
胎児に存在するX染色体の数の尤度を決定するためのデータ受け入れ基準は、それぞれ1、2、又は3つ以上の胎児染色体Xコピーのモデルに適合する3つの計算を使用して、患者試料のlog10オッズを計算した以外は、Y染色体の基準と本質的に同じであった。胎児Y染色体の数について実施された計算と組み合わせて、胎児に存在するX染色体の数の尤度を計算する検定では、ベイズモデルを使用して、X及びY染色体のデータを評価し、遺伝子型XO、XX、XY、XXX、XXY、XYY、及びXXYYの仮定を比較した。胎児の性別(男性対女性)の確率が<99%であった場合、胎児X及びY染色体状態の「無結果」が生成された。XFFは、欠失又は獲得した胎児X染色体のおおよその数を表す。
Claims (19)
- 母体試料中の胎児のY染色体異数性のリスクを計算する方法であって、前記方法のステップはコンピュータで実施されるとともに、
Y染色体の1つ又は複数の遺伝子座を調査するステップ、
少なくとも第1の常染色体の1つ又は複数の多型性遺伝子座を調査するステップ、
前記少なくとも第1の常染色体における多型の頻度を分析することにより、母体試料中の胎児核酸割合を計算するステップ
Y染色体及び前記第1の常染色体について、母体試料中の胎児の染色体の相対頻度を推定するステップ、
計算された胎児核酸割合を用いて、胎児Y染色体が、母体試料中に0コピー、1つのコピー、又は2つ以上のコピーで存在する尤度の値を計算するステップ、及び
前記尤度の値を、胎児Y染色体の0コピーを仮定した第1の数学モデル、胎児Y染色体の1つのコピーを仮定した第2の数学モデル、及び胎児Y染色体の2つ以上のコピーを仮定した第3の数学モデルと比較することにより、母体試料中の胎児Y染色体の異数性のリスクを計算するステップ
を含む方法。 - 少なくとも24個の遺伝子座が、Y染色体及び前記少なくとも1つの常染色体の各々で調査される、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも32個の遺伝子座が、Y染色体及び前記少なくとも1つの常染色体の各々で調査される、請求項2に記載の方法。
- 各遺伝子座が少なくとも100回測定される、請求項3に記載の方法。
- 胎児Y染色体異数性のリスクが、YFFを使用して計算される、請求項1に記載の方法。
- 胎児Y染色体が、母体試料中に0コピー、1つのコピー、又は2つ以上のコピーで存在する尤度の値を計算することが、ブートストラップサンプリングにより実施される、請求項1に記載の方法。
- 前記リスクを計算するステップが、log10オッズ比を使用して実施される、請求項1に記載の方法。
- 母体試料中の胎児のY染色体異数性のリスクを計算する方法であって、前記方法のステップはコンピュータで実施されるとともに、
Y染色体の1つ又は複数の遺伝子座を調査するステップ、
少なくとも第1の常染色体の1つ又は複数の多型性遺伝子座を調査するステップ、
前記少なくとも第1の常染色体における多型性遺伝子座の頻度を分析することにより、母体試料中の胎児核酸割合を計算するステップ、
Y染色体及び前記第1の常染色体について、母体試料中の胎児の染色体の相対頻度を推定するステップ、
計算された胎児核酸割合を用いて、胎児Y染色体が、母体試料中に1つのコピー、2つのコピー、又は2つよりも多いコピーで存在する尤度の値を計算するステップ、及び
前記尤度の値を、胎児Y染色体の1つのコピーを仮定した第1の数学モデル、胎児Y染色体の2つのコピーを仮定した第2の数学モデル、及び胎児Y染色体の3つのコピーを仮定した第3の数学モデルと比較することにより、母体試料中の胎児Y染色体の異数性のリスクを計算するステップ
を含む方法。 - 少なくとも24個の遺伝子座が、Y染色体で調査される、請求項8に記載の方法。
- 少なくとも32個の遺伝子座が、Y染色体及び前記少なくとも1つの常染色体の各々で調査される、請求項9に記載の方法。
- 各遺伝子座が少なくとも20回測定される、請求項9に記載の方法。
- 母体試料中の胎児核酸割合が、信頼性の高い分析の実施に適切か否かを決定することを更に含む、請求項1又は8に記載の方法。
- 少なくとも10個以上の多型性遺伝子座が調査される、請求項1又は8に記載の方法。
- 少なくとも2つの常染色体における少なくとも10個以上の多型性遺伝子座が調査される、請求項13に記載の方法。
- 少なくとも2つの常染色体に由来する多型性遺伝子座の頻度を分析することにより、母体試料中の胎児核酸割合が計算される、請求項14に記載の方法。
- 少なくとも3つの常染色体における少なくとも10個以上の多型性遺伝子座が調査される、請求項15に記載の方法。
- 少なくとも3つの常染色体に由来する多型の頻度を分析することにより、母体試料中の胎児核酸割合が計算される、請求項16に記載の方法。
- 前記胎児核酸割合を計算するために、少なくとも96個の多型性遺伝子座が測定される、請求項1又は8に記載の方法。
- 胎児Y染色体異数性のリスクが、YFFを使用して計算される、請求項1又は8に記載の方法。
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