JP2019038846A - ガンを予防および治療するためのマレイミド誘導体の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
の化合物、薬学的に許容できるその塩、その水和物、その溶媒和物、その代謝物またはそのプロドラッグ;
ここで、
Xは、N−R1、OおよびSからなる群から選択され;
R1は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよび水素からなる群から選択され;
R2は、インドリル、置換インドリル、アザインドリルおよび置換アザインドリルからなる群から選択され;および
R3は、アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される。
R2は、1、2、3、4、5、または6個の置換基を含み、それにより、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ホルミル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルイミド、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、アシルアミノ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルスルフィンアミド、アリールスルフィンアミド、アルキルスルホンアミドおよびアリールスルホンアミドを含む群から選択される。
R3は、1、2、3、4、5、6、または7個の置換基を含み、それにより、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、アシルアミノ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルスルフィンアミド、アリールスルフィンアミド、アルキルスルホンアミドおよびアリールスルホンアミドを含む群から選択される。
XはN−R1であり、およびここで
R1は、好ましくは、アルキル、水素、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される。
R1は、メチル、ブチルおよび水素からなる群から選択され、好ましくは、R1は、メチルおよび水素からなる群から選択される。
R3は、単環式アリール、置換単環式アリール、二環式アリール、置換二環式アリール、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールおよび置換二環式ヘテロアリールからなる群から選択される。
R3は、フェニル、置換フェニル、ナフテニル、置換ナフテニル、5、6、9または10個の環原子を有するヘテロアリール、および、5、6、9または10個の原子を有する置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールは、1または2個のヘテロ原子を含み、各ヘテロ原子および任意のヘテロ原子は、N、OおよびSからなる群から選択され、好ましくは、ヘテロアリールは、インドリル、チオフェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、置換ヘテロアリールは、置換インドリル、置換チオフェニルおよび置換ピリジニルからなる群から選択される。
R3は、フェニルおよび置換フェニルからなる群から選択され、置換フェニルは、1、2または3個の置換基からなるフェニルであり、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチル、アセトアミド、メトキシ、ホルミル、エトキシカルボニルおよびジメチルアミドカルボニルからなる群から選択される。
アルキルは、メチルまたはエチルであり、
置換アルキルは、ハロゲン−置換メチルまたはアセチルであり、
アルコキシは、エトキシであり、および
アルキニルは、ビニルである。
ここで、R5は、アルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
R5は、メチルである。
R2は、式(VIa)の一部分であり、
ここで、
R4は、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ポリフルオロアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R6は、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、
それぞれおよび任意のY1、Y2、Y3およびY4は、Y1、Y2、Y3およびY4の少なくとも2つはCR7であるという条件で、個々におよび独立に、NおよびCR7からなる群から選択され、
ここで、
それぞれおよび任意のR7は、個々におよび独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ホルミル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルイミド、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、アシルアミノ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルスルフィンアミド、アリールスルフィンアミド、アルキルスルホンアミドおよびアリールスルホンアミドからなる群から選択され、好ましくは、それぞれおよび任意のR7は、個々におよび独立に、メチルおよびメトキシからなる群から選択され、より好ましくは、R7は5−メトキシまたは5−ハロゲンである。
それぞれおよび任意のY1、Y2、Y3およびY4は、CR7である。
R7は水素である。
R4は、水素、アルキルおよびベンジルからなる群から選択され、好ましくは、R4は水素またはメチルであり、より好ましくは、R4は水素である。
R6は、水素またはアルキル、好ましくは水素またはメチル、より好ましくはメチルである。
それぞれおよび任意のY1、Y2、Y3およびY4は、Y1、Y2、Y3およびY4の1つまたは2つはNであるという条件で、個々におよび独立に、NおよびCR7からなる群から選択される。
R7は水素である。
R4は、水素、アルキルおよびベンジルからなる群から選択され、好ましくは、R4は水素またはメチルであり、より好ましくは、R4は水素である。
R6は、水素またはアルキル、好ましくは水素またはメチル、より好ましくはメチルである。
R3は、単環式アリール、置換単環式アリール、二環式アリール、置換二環式アリール、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールおよび置換二環式ヘテロアリールからなる群から選択される。
R3は、フェニル、置換フェニル、ナフテニル、置換ナフテニル、5、6、9または10個の環原子を有するヘテロアリール、および、5、6、9または10個の環原子を有する置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールは、1または2ヘテロ原子を含み、各ヘテロ原子および任意のヘテロ原子は、N、OおよびSからなる群から選択され、好ましくは、ヘテロアリールは、インドリル、チオフェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、置換ヘテロアリールは、置換フェニル、置換チオフェニルおよび置換ピリジニルからなる群から選択される。
R3は、フェニルおよび置換フェニルからなる群から選択され、置換フェニルは、1、2、または3個の置換基からなるフェニルであり、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチル、アセトアミド、メトキシ、ホルミル、エトキシカルボニルおよびジメチルアミドカルボニルからなる群から選択される。
アルキルは、メチルまたはエチルであり、
置換アルキルは、ハロゲン−置換メチルまたはアセチルであり、
アルコキシは、エトキシであり、および
アルキニルは、ビニルである。
ここで、R5は、アルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
R5はメチルである。
1−メチル−3,4−ビス−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(4−ビニルフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−フェニル−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(4−アセチルフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン(本明細書においてPDA−66とも呼ぶ);
3−(2,6−ジメチルフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(3−クロロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(2,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(チオフェン−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(ナフタレン−2−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(2,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(5−アセチル−2−フルオロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
N−(4−(1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)フェニル)アセトアミド;
3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−フェニルフラン−2,5−ジオン;
3−(4−アセチルフェニル)−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(ナフタレン−2−イル)フラン−2,5−ジオン;
3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(ナフタレン−2−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(4−アセチルフェニル)−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)フラン−2,5−ジオン;および
3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−フェニル−1H−ピロール−2,5−ジオン、からなる群から選択される。
の化合物、薬学的に許容できるその塩、その水和物、その溶媒和物、その代謝物またはそのプロドラッグであって;
ここで、Xは、N−R1、OおよびSからなる群から選択され;
R1は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよび水素からなる群から選択され;
R2は、インドリル、置換インドリル、アザインドリルおよび置換アザインドリルからなる群から選択され;および
R3は、アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される。
R2は、1、2、3、4、5、または6個の置換基を含み、それにより、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ホルミル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルイミド、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、アシルアミノ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルスルフィンアミド、アリールスルフィンアミド、アルキルスルホンアミドおよびアリールスルホンアミドを含む群から選択される。
R3は、1、2、3、4、5、6、または7個の置換基を含み、それにより、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、アシルアミノ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルスルフィンアミド、アリールスルフィンアミド、アルキルスルホンアミドおよびアリールスルホンアミドを含む群から選択される。
XはN−R1であり、およびここで
R1は、好ましくは、アルキル、水素、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される。
R1は、メチル、ブチルおよび水素からなる群から選択され、好ましくは、R1は、メチルおよび水素からなる群から選択される。
R3は、単環式アリール、置換単環式アリール、二環式アリール、置換二環式アリール、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールおよび置換二環式ヘテロアリールからなる群から選択される。
R3は、フェニル、置換フェニル、ナフテニル、置換ナフテニル、5、6、9または10個の環原子を有するヘテロアリール、および、5、6、9または10個の原子を有する置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでヘテロアリールは、1または2個のヘテロ原子を含み、各ヘテロ原子および任意のヘテロ原子は、N、OおよびSからなる群から選択され、好ましくは、ヘテロアリールは、インドリル、チオフェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、置換ヘテロアリールは、置換インドリル、置換チオフェニルおよび置換ピリジニルからなる群から選択される。
R3は、フェニルおよび置換フェニルからなる群から選択され、置換フェニルは、1、2、または3個の置換基からなるフェニルであり、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチル、アセトアミド、メトキシ、ホルミル、エトキシカルボニルおよびジメチルアミドカルボニルからなる群から選択される。
アルキルは、メチルまたはエチルであり、
置換アルキルは、ハロゲン−置換メチルまたはアセチルであり、
アルコキシは、エトキシであり、および
アルキニルは、ビニルである。
ここで、R5は、アルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
R5は、メチルである。
R2は、式(VIa)の一部分であって、
ここで、R4は、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ポリフルオロアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R6は、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、
それぞれおよび任意のY1、Y2、Y3およびY4は、Y1、Y2、Y3およびY4の少なくとも2つはCR7であるという条件で、個々におよび独立に、NおよびCR7からなる群から選択され、
ここで、それぞれおよび任意のR7は、個々におよび独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ホルミル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルイミド、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、アシルアミノ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルスルフィンアミド、アリールスルフィンアミド、アルキルスルホンアミドおよびアリールスルホンアミドからなる群から選択され、好ましくは、それぞれおよび任意のR7は、個々におよび独立に、メチルおよびメトキシからなる群から選択され、より好ましくは、R7は、5−メトキシまたは5−ハロゲンである。
それぞれおよび任意の、Y1、Y2、Y3およびY4は、CR7である。
R7は、水素である。
R4は、水素、アルキルおよびベンジルからなる群から選択され、好ましくは、R4は水素またはメチルであり、より好ましくは、R4は水素である。
R6は、水素またはアルキル、好ましくは水素またはメチル、より好ましくはメチルである。
それぞれおよび任意の、Y1、Y2、Y3およびY4は、Y1、Y2、Y3およびY4の1つまたは2つはNであるという条件で、個々におよび独立に、NおよびCR7からなる群から選択される。
R7は、水素である。
R4は、水素、アルキルおよびベンジルからなる群から選択され、好ましくは、R4は水素またはメチルであり、より好ましくは、R4は水素である。
R6は、水素またはアルキル、好ましくは水素またはメチル、より好ましくはメチルである。
R3は、単環式アリール、置換単環式アリール、二環式アリール、置換二環式アリール、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールおよび置換二環式ヘテロアリールからなる群から選択される。
R3は、フェニル、置換フェニル、ナフテニル、置換ナフテニル、5、6、9または10個の環原子を有するヘテロアリール、および、5、6、9または10個の環原子を有する置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ヘテロアリールは、1または2個のヘテロ原子を含み、各ヘテロ原子および任意のヘテロ原子は、N、OおよびSからなる群から選択され、好ましくは、ヘテロアリールは、インドリル、チオフェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、置換ヘテロアリールは、置換フェニル、置換チオフェニルおよび置換ピリジニルからなる群から選択される。
R3は、フェニルおよび置換フェニルからなる群から選択され、置換フェニルは、1、2、または3個の置換基からなるフェニルであり、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチル、アセトアミド、メトキシ、ホルミル、エトキシカルボニルおよびジメチルアミドカルボニルからなる群から選択される。
アルキルは、メチルまたはエチルであり、
置換アルキルは、ハロゲン−置換メチルまたはアセチルであり、
アルコキシは、エトキシであり、および
アルキニルは、ビニルである。
ここで、R5は、アルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
R5は、メチルである。
1−メチル−3,4−ビス−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(4−ビニルフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−フェニル−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(4−アセチルフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン(本明細書においてPDA−66とも呼ぶ);
3−(2,6−ジメチルフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(3−クロロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(2,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(チオフェン−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(ナフタレン−2−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(2,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(5−アセチル−2−フルオロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
N−(4−(1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)フェニル)アセトアミド;
3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−フェニルフラン−2,5−ジオン;
3−(4−アセチルフェニル)−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(ナフタレン−2−イル)フラン−2,5−ジオン;
3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(ナフタレン−2−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(4−アセチルフェニル)−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)フラン−2,5−ジオン;および
3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−フェニル−1H−ピロール−2,5−ジオン、からなる群から選択される。
3−ブロモ−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
3−ブロモ−1−メチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
1−メチル−3,4−ビス−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(4−ビニルフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−フェニル−1H−ピロール−2,5−ジオン
3−(4−アセチルフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン(PDA−66)
3−(2,6−ジメチルフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
3−(3−クロロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
3−(2,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(チオフェン−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(ナフタレン−2−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
3−(2,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
3−(5−アセチル−2−フルオロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
N−(4−(1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)フェニル)アセトアミド
ステップ1.式(I)(XはN−R1である)の化合物(1mmol)および100mlの10%KOH溶液の混合物を、140℃で混合物が均質になるまで加熱した(10〜30分、TLC制御)。それから溶液を冷却して、沈殿物が形成されるまで2NのHCl溶液を用いて酸性化し、その沈殿物を回収し、乾燥および再結晶させて、ほぼ定量的な式(II)の環状無水物を得た。
3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−フェニルフラン−2,5−ジオン
3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−フェニル−1H−ピロール−2,5−ジオン
3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(ナフタレン−2−イル)フラン−2,5−ジオン
3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(ナフタレン−2−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
3−(4−アセチルフェニル)−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)フラン−2,5−ジオン
3−(4−アセチルフェニル)−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
3−(4−アセチルフェニル)−4−(1,2−ジメチル−1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2,5−ジオン
3−(4−アセチルフェニル)−1−メチル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン
ヒト神経前駆細胞ReNcell VM(Millipore,Schwalbach,Germany)を、ラミニンでコートした培養血管上で培養した。培養培地は、B27培地サプリメント、GlutaMax(商標)、ゲンタマイシンおよびヘパリンナトリウム塩で補充されたDMEM/F12および増殖因子EGF(上皮増殖因子)およびbFGF(塩基性線維芽細胞増殖因子)から構成した。ヒト神経芽腫細胞株SH−SY5Yは、German Resource Centre for Biological Material DSMZ(Braunschweig,Germany)から取得した。細胞を、10%のFBS、1%のペニシリン−ストレプトマイシン、4mMのL−グルタミンで補充されたDMEM中で培養した。ヒトT細胞白血病細胞株Jurkatは、German Resource Centre for Biological Material DSMZ(Braunschweig,Germany)から取得した。細胞を、10%のFBS、1%のペニシリン−ストレプトマイシンで補充されたRPMI 1640培地中で培養した。ミューリンメラノーマ細胞株B16F10は、American Type Culture Collection(ATCC,Manassas,USA)から取得し、細胞を、10%のFBS、1%のペニシリン−ストレプトマイシンで補充されたDMEM/GM培地中で培養した。乳腺/乳ガン腫細胞株MCF−7は、American Type Culture Collection(ATCC,Manassas,USA)から取得し、標準的な手順に従ってイーグル最小必須培地(EMEM)中で培養した。大腸ガン腫細胞株SW480は、American Type Culture Collection(ATCC,Manassas,USA)から取得し、標準的な手順に従ってライボビッツL15培地中で培養した。肺ガン腫細胞株A549は、American Type Culture Collection(ATCC,Manassas,USA)から取得し、標準的な手順に従ってF−12K培地(Ham’s F−12培地のKaighn’s改変)中で培養した。肝臓ガン腫細胞株Hep G2は、American Type Culture Collection(ATCC,Manassas,USA)から取得し、標準的な手順に従ってイーグル最小必須培地(EMEM)中で培養した。
細胞増殖およびバイタリティを、CASY Model TT(Roche,Mannheim,Germany)を用いて電流排除法(electrical current exclusion method)により測定した。細胞を、48ウェルプレートに規定数で蒔き、24時間増殖させた。続いて、化合物またはDMSO(以下ではコントロールと呼ぶ)を含む新鮮な培地をアプライした。
チューブリン重合への干渉を試験するために、BRB80バッファー(80mM PIPES、pH6.8;MgCl2 1mM;EGTA 1mM)中に2mg/mlの濃度に希釈したウシ神経チューブリンを用いた。0.5mMのGTPおよび10%のDMSOの添加(チューブリン重合が開始する)後、実施例6(PDA−66)の化合物の存在下で、37℃で溶液サンプルをインキュベートした。1時間後に、ビデオ強調型コントラスト微分干渉コントラスト(VEC−DIC)顕微鏡を用いてサンプルを分析した。
精製されたウシ脳チューブリンを用いて、実施例6(PDA−66)の化合物、パクリタキセルまたはノコダゾール(全て1μM)および水中0.6%のDMSO(ネガティブコントロールとして)とともにインキュベートしたチューブリンサンプル中の濁度を決定することにより、チューブリン重合を測定した。光学濃度(OD)は、チューブリン会合の開始後に、340nmの波長で連続して60分間、37℃の温度にて1分間隔でプレートリーダーにおいて測定した(Tecan,Mainz,Germany)。
アポトーシス細胞および壊死細胞の量を決定するために、FITCアネキシンVアポトーシス検出キットIを用いた。FACS分析のために、細胞をトリプシン処理し、100×gで室温にて5分間遠心分離して、Ca2+およびMg2+を含まないPBSで洗浄した。製造元の指示書に従ってアネキシンVおよびヨウ化プロピジウム(PI)を加えた。暗所で、シェーカー上で15分の室温でのインキュベーションの後に、Cell Quest Pro softwareと組み合わせてFACSCalibur(Becton Dickinson,San Jose,USA)を用いることにより、測定を行なった。
Sigma−Aldrich(Hamburg,Germany):DMSO、PIPES、MgCl2、EGTA、GTP、パクリタキセル、ノコダゾール、PDL、PFA、TritonX−100、α−チューブリンの一次抗体。Invitrogen(Karlsruhe、Germany):GlutaMax(商標)、ゲンタマイシン、ヘパリンナトリウム塩DMEM/F12、B27培地サプリメント。Roche(Mannheim,Germany):EGF(上皮増殖因子)、bFGF(塩基性線維芽細胞増殖因子。GIBCO(Berlin,Germany):DMEM、L−グルタミン。PAA(Colbe,Germany):FBS。Biochrome(Berlin, Germany):ペニシリン−ストレプトマイシン。細胞骨格(Denver,USA):ウシ神経チューブリンBK006P。AMS Biotechnology(Frankfurt,Germany):ラミニン。分子プローブ(Darmstadt,Germany):Alexa Fluor 568。BD Bioscience(Heidelberg,Germany):FITCアネキシンVアポトーシス検出キットI。
5.1 ガン遺伝子v−myc(Donato et al.,Differential development of neuronal physiological responsiveness in two human neural stem cell lines.BMC Neurosci.;8,2007)を用いたトランスフェクションにより不死化したヒト胎児の細胞(本明細書においてヒト神経前駆細胞、hNPC、またはReNcell VMとも呼ばれる)を用いて、細胞傷害性効果を評価し、感度のよいスクリーニング系およびガン細胞、すなわちSH5Y5、JurkatおよびB16F10細胞を得た。細胞傷害性効果は、DMSO処理細胞(コントロール)の細胞数と、上述の実施例2.6(PDA66)の化合物で処理した細胞の細胞数との比較により測定した。細胞増殖および生命力は、電流排除法により、CASY Model TT(Roche,Mannheim,Germany)を用いて測定した。細胞を、48ウェルプレート中に規定数で蒔き、24時間増殖させた。続いて、実施例6の化合物(3μM)(PDA−66)またはDMSO(以下ではコントロールと呼ぶ)を含む新鮮な培地をアプライした。細胞数および細胞生命力を、72時間後に測定した。
Claims (102)
- ガンの治療および/または予防のための方法での使用のための、式(I):
の化合物、薬学的に許容できるその塩、その水和物、その溶媒和物、その代謝物またはそのプロドラッグであって;
ここで、
Xは、N−R1、OおよびSからなる群から選択され;
R1は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよび水素からなる群から選択され;
R2は、インドリル、置換インドリル、アザインドリルおよび置換アザインドリルからなる群から選択され;および
R3は、アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される、
化合物、薬学的に許容できるその塩、その水和物、その溶媒和物、その代謝物またはそのプロドラッグ。 - 請求項1の化合物であって、
R2は、1、2、3、4、5、または6個の置換基を含み、
それにより、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ホルミル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルイミド、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、アシルアミノ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルスルフィンアミド、アリールスルフィンアミド、アルキルスルホンアミドおよびアリールスルホンアミドを含む群から選択される、
化合物。 - 請求項1から2のいずれか一項の化合物であって、
R3は、1、2、3、4、5、6、または7個の置換基を含み、
それにより、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、アシルアミノ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルスルフィンアミド、アリールスルフィンアミド、アルキルスルホンアミドおよびアリールスルホンアミドを含む群から選択される、
化合物。 - 請求項1から3のいずれか一項の化合物であって、
XはN−R1であり、およびここで
R1は、好ましくは、アルキル、水素、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項4の化合物であって、
R1は、メチル、ブチルおよび水素からなる群から選択され、好ましくは、R1は、メチルおよび水素からなる群から選択される、
化合物。 - 請求項1から3のいずれか一項の化合物であって、
XはOである、
化合物。 - 請求項1から6のいずれか一項、好ましくは請求項4から6のいずれか一項の化合物であって、
R3は、単環式アリール、置換単環式アリール、二環式アリール、置換二環式アリール、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールおよび置換二環式ヘテロアリールからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項7の化合物であって、
R3は、フェニル、置換フェニル、ナフテニル、置換ナフテニル、5、6、9または10個の環原子を有するヘテロアリール、および、5、6、9または10個の原子を有する置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
ヘテロアリールは、1または2個のヘテロ原子を含み、各ヘテロ原子および任意のヘテロ原子は、N、OおよびSからなる群から選択され、好ましくは、ヘテロアリールは、インドリル、チオフェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、
置換ヘテロアリールは、置換インドリル、置換チオフェニルおよび置換ピリジニルからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項8の化合物であって、
各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチル、アセトアミド、メトキシ、ホルミル、エトキシカルボニルおよびジメチルアミドカルボニルからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項9の化合物であって、
R3は、フェニルおよび置換フェニルからなる群から選択され、
置換フェニルは、1、2、または3個の置換基からなるフェニルであり、
各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチル、アセトアミド、メトキシ、ホルミル、エトキシカルボニルおよびジメチルアミドカルボニルからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項8の化合物であって、
R3は置換フェニルであり、
各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニルおよびハロゲンからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項11の化合物であって、
アルキルは、メチルまたはエチルであり、
置換アルキルは、ハロゲン−置換メチルまたはアセチルであり、
アルコキシは、エトキシであり、および
アルキニルは、ビニルである、
化合物。 - 請求項8の化合物であって、前記化合物は式(IV)であり
ここで、R5は、アルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項13の化合物であって、
R5はメチルである、
化合物。 - 請求項1から14のいずれか、好ましくは請求項1から6のいずれか一項、より好ましくは請求項4から6のいずれか一項の化合物であって、
R2の、それぞれおよび任意の、インドリル、置換インドリル、アザインドリルおよび置換アザインドリルは、個々におよび独立に、保護されていないか、または、Nにおいて、好ましくは5員環のNにおいて、保護されているかのいずれかである、
化合物。 - 請求項1から15のいずれか一項、好ましくは請求項1から6のいずれか一項、より好ましくは請求項4から6のいずれか一項の化合物であって、
R2は、式(VIa)の一部分であり、
ここで、R4は、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ポリフルオロアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R6は、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、
それぞれおよび任意のY1、Y2、Y3およびY4は、Y1、Y2、Y3およびY4の少なくとも2つはCR7であるという条件で、個々におよび独立に、NおよびCR7からなる群から選択され、
ここで、それぞれおよび任意のR7は、個々におよび独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ホルミル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルイミド、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、アシルアミノ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルスルフィンアミド、アリールスルフィンアミド、アルキルスルホンアミドおよびアリールスルホンアミドからなる群から選択され、好ましくは、それぞれおよび任意のR7は、個々におよび独立に、メチルおよびメトキシからなる群から選択され、より好ましくは、R7は、5−メトキシまたは5−ハロゲンである、
化合物。 - 請求項16の化合物であって、
それぞれおよび任意のY1、Y2、Y3およびY4は、CR7である、
化合物。 - 請求項17の化合物であって、
R7は水素である、
化合物。 - 請求項16から18のいずれか一項、好ましくは請求項17から18のいずれか一項の化合物であって、
R4は、水素、アルキルおよびベンジルからなる群から選択され、好ましくは、R4は水素またはメチルであり、より好ましくは、R4は水素である、
化合物。 - 請求項16から19のいずれか一項、好ましくは請求項17から19のいずれか一項の化合物であって、
R6は、水素またはアルキル、好ましくは水素またはメチル、より好ましくはメチルである、
化合物。 - 請求項16の化合物であって、
それぞれおよび任意のY1、Y2、Y3およびY4は、Y1、Y2、Y3およびY4の1つまたは2つはNであるという条件で、個々におよび独立に、NおよびCR7からなる群から選択される、
化合物。 - 請求項21の化合物であって、
R7は水素である、
化合物。 - 請求項16および21から22のいずれか一項、好ましくは請求項21から22のいずれか一項の化合物であって、
R4は、水素、アルキルおよびベンジルからなる群から選択され、好ましくは、R4は水素またはメチルであり、より好ましくは、R4は水素である、
化合物。 - 請求項16および21から23のいずれか一項、好ましくは請求項21から23のいずれか一項の化合物であって、
R6は、水素またはアルキル、好ましくは水素またはメチル、より好ましくはメチルである、
化合物。 - 請求項1から24のいずれか一項、好ましくは請求項16から24のいずれか一項の化合物であって、
R3は、単環式アリール、置換単環式アリール、二環式アリール、置換二環式アリール、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールおよび置換二環式ヘテロアリールからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項25の化合物であって、
R3は、フェニル、置換フェニル、ナフテニル、置換ナフテニル、5、6、9または10個の環原子を有するヘテロアリール、および、5、6、9または10個の環原子を有する置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
ヘテロアリールは、1または2個のヘテロ原子を含み、各ヘテロ原子および任意のヘテロ原子は、N、OおよびSからなる群から選択され、好ましくは、ヘテロアリールは、インドリル、チオフェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、
置換ヘテロアリールは、置換フェニル、置換チオフェニルおよび置換ピリジニルからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項26の化合物であって、
各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチル、アセトアミド、メトキシ、ホルミル、エトキシカルボニルおよびジメチルアミドカルボニルからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項27の化合物であって、
R3は、フェニルおよび置換フェニルからなる群から選択され、
置換フェニルは、1、2、または3個の置換基からなるフェニルであり、
各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチル、アセトアミド、メトキシ、ホルミル、エトキシカルボニルおよびジメチルアミドカルボニルからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項26の化合物であって、
各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニルおよびハロゲンからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項29の化合物であって、
アルキルは、メチルまたはエチルであり、
置換アルキルは、ハロゲン−置換メチルまたはアセチルであって、
アルコキシは、エトキシであって、および
アルキニルは、ビニルである、
化合物。 - 請求項16から26のいずれか一項、好ましくは請求項26の化合物であって、
前記化合物は式(VI)であり、
ここで、R5は、アルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項16から26のいずれか一項、好ましくは請求項26の化合物であって、前記化合物は式(V)である、
化合物。 - 請求項31および32のいずれか一項の化合物であって、
R5はメチルである、
化合物。 - 請求項1から33のいずれか一項の化合物であって、
前記化合物は、1−メチル−3,4−ビス−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(4−ビニルフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−フェニル−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(4−アセチルフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン(本明細書においてPDA−66とも呼ぶ);
3−(2,6−ジメチルフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(3−クロロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(2,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(チオフェン−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(ナフタレン−2−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(2,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(5−アセチル−2−フルオロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
N−(4−(1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)フェニル)アセトアミド;
3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−フェニルフラン−2,5−ジオン;
3−(4−アセチルフェニル)−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(ナフタレン−2−イル)フラン−2,5−ジオン;
3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(ナフタレン−2−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(4−アセチルフェニル)−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)フラン−2,5−ジオン;および
3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−フェニル−1H−ピロール−2,5−ジオン、
からなる群から選択される、
化合物。 - 請求項1から34のいずれか一項の化合物であって、
前記化合物は、3−(4−アセチルフェニル)−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオンである、
化合物。 - 請求項1から34のいずれか一項の化合物であって、
前記化合物は、3−(4−アセチルフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオンである、
化合物。 - 式(I):
の化合物、薬学的に許容できるその塩、その水和物、その溶媒和物、その代謝物またはそのプロドラッグであって;
ここで、
Xは、N−R1、OおよびSからなる群から選択され;
R1は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよび水素からなる群から選択され;
R2は、インドリル、置換インドリル、アザインドリルおよび置換アザインドリルからなる群から選択され;および
R3は、アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項37の化合物であって、
R2は、1、2、3、4、5、または6個の置換基を含み、
それにより、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ホルミル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルイミド、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、アシルアミノ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルスルフィンアミド、アリールスルフィンアミド、アルキルスルホンアミドおよびアリールスルホンアミドを含む群から選択される、
化合物。 - 請求項37から38のいずれか一項の化合物であって、
R3は、1、2、3、4、5、6、または7個の置換基を含み、
それにより、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、アシルアミノ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルスルフィンアミド、アリールスルフィンアミド、アルキルスルホンアミドおよびアリールスルホンアミドを含む群から選択される、
化合物。 - 請求項37から39のいずれか一項の化合物であって、
XはN−R1であり、およびここで
R1は、好ましくは、アルキル、水素、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項40の化合物であって、
R1は、メチル、ブチルおよび水素からなる群から選択され、好ましくは、R1は、メチルおよび水素からなる群から選択される、
化合物。 - 請求項37から39のいずれか一項の化合物であって、
XはOである、
化合物。 - 請求項37から42のいずれか一項、好ましくは請求項4から6のいずれか一項の化合物であって、
R3は、単環式アリール、置換単環式アリール、二環式アリール、置換二環式アリール、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールおよび置換二環式ヘテロアリールからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項43の化合物であって、
R3は、フェニル、置換フェニル、ナフテニル、置換ナフテニル、5、6、9または10個の環原子を有するヘテロアリール、および、5、6、9または10個の原子を有する置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
ヘテロアリールは、1または2個のヘテロ原子を含み、各ヘテロ原子および任意のヘテロ原子は、N、OおよびSからなる群から選択され、好ましくは、ヘテロアリールは、インドリル、チオフェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、
置換ヘテロアリールは、置換インドリル、置換チオフェニルおよび置換ピリジニルからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項44の化合物であって、
各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチル、アセトアミド、メトキシ、ホルミル、エトキシカルボニルおよびジメチルアミドカルボニルからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項45の化合物であって、
R3は、フェニルおよび置換フェニルからなる群から選択され、
置換フェニルは、1、2、または3個の置換基からなるフェニルであり、
各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチル、アセトアミド、メトキシ、ホルミル、エトキシカルボニルおよびジメチルアミドカルボニルからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項44の化合物であって、
R3は置換フェニルであり、
各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニルおよびハロゲンからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項47の化合物であって、
アルキルは、メチルまたはエチルであり、
置換アルキルは、ハロゲン−置換メチルまたはアセチルであり、
アルコキシは、エトキシであり、および
アルキニルは、ビニルである、
化合物。 - 請求項44の化合物であって、
前記化合物は式(IV)であり、
ここで、R5は、アルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項49の化合物であって、
R5はメチルである、
化合物。 - 請求項37から50のいずれか、好ましくは請求項1から6のいずれか一項、より好ましくは請求項4から6のいずれか一項の化合物であって、
R2の、それぞれおよび任意の、インドリル、置換インドリル、アザインドリルおよび置換アザインドリルは、個々におよび独立に、保護されていないか、または、Nにおいて、好ましくは5員環のNにおいて、保護されているかのいずれかである、
化合物。 - 請求項37から51のいずれか一項、好ましくは請求項37から42のいずれか一項、より好ましくは請求項40から42のいずれか一項の化合物であって、
R2は、式(VIa)の一部分であり、
ここで、R4は、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ポリフルオロアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R6は、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、
それぞれおよび任意のY1、Y2、Y3およびY4は、Y1、Y2、Y3およびY4の少なくとも2つはCR7であるという条件で、個々におよび独立に、NおよびCR7からなる群から選択され、
ここで、それぞれおよび任意のR7は、個々におよび独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ホルミル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルイミド、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、アシルアミノ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルスルフィンアミド、アリールスルフィンアミド、アルキルスルホンアミドおよびアリールスルホンアミドからなる群から選択され、
好ましくは、それぞれおよび任意のR7は、個々におよび独立に、メチルおよびメトキシからなる群から選択され、より好ましくは、R7は5−メトキシまたは5−ハロゲンである、
化合物。 - 請求項52の化合物であって、
それぞれおよび任意のY1、Y2、Y3およびY4は、CR7である、
化合物。 - 請求項53の化合物であって、
R7は水素である、
化合物。 - 請求項52から54のいずれか一項、好ましくは請求項53から54のいずれか一項の化合物であって、
R4は、水素、アルキルおよびベンジルからなる群から選択され、
好ましくは、R4は水素またはメチルであり、より好ましくは、R4は水素である、
化合物。 - 請求項52から55のいずれか一項、好ましくは請求項53から55のいずれか一項の化合物であって、
R6は、水素またはアルキル、好ましくは水素またはメチル、より好ましくはメチルである、
化合物。 - 請求項52の化合物であって、
それぞれおよび任意のY1、Y2、Y3およびY4は、Y1、Y2、Y3およびY4の1つまたは2つはNであるという条件で、個々におよび独立に、NおよびCR7からなる群から選択される、
化合物。 - 請求項57の化合物であって、
R7は水素である、
化合物。 - 請求項52および57から58のいずれか一項、好ましくは請求項57から58のいずれか一項の化合物であって、
R4は、水素、アルキルおよびベンジルからなる群から選択され、
好ましくは、R4は水素またはメチルであり、より好ましくは、R4は水素である、
化合物。 - 請求項52および57から59のいずれか一項、好ましくは請求項57から59のいずれか一項の化合物であって、
R6は、水素またはアルキル、好ましくは水素またはメチル、より好ましくはメチルである、
化合物。 - 請求項37から60のいずれか一項、好ましくは請求項52から60のいずれか一項の化合物であって、
R3は、単環式アリール、置換単環式アリール、二環式アリール、置換二環式アリール、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールおよび置換二環式ヘテロアリールからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項61の化合物であって、
R3は、フェニル、置換フェニル、ナフテニル、置換ナフテニル、5、6、9または10個の環原子を有するヘテロアリール、および、5、6、9または10個の環原子を有する置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
ヘテロアリールは、1または2個のヘテロ原子を含み、各ヘテロ原子および任意のヘテロ原子は、N、OおよびSからなる群から選択され、好ましくは、ヘテロアリールは、インドリル、チオフェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、
置換ヘテロアリールは、置換フェニル、置換チオフェニルおよび置換ピリジニルからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項62の化合物であって、
各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチル、アセトアミド、メトキシ、ホルミル、エトキシカルボニルおよびジメチルアミドカルボニルからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項63の化合物であって、
R3は、フェニルおよび置換フェニルからなる群から選択され、
置換フェニルは、1、2、または3個の置換基からなるフェニルであり、
各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチル、アセトアミド、メトキシ、ホルミル、エトキシカルボニルおよびジメチルアミドカルボニルからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項62の化合物であって、
各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニルおよびハロゲンからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項65の化合物であって、
アルキルは、メチルまたはエチルであり、
置換アルキルは、ハロゲン−置換メチルまたはアセチルであり、
アルコキシは、エトキシであり、および
アルキニルは、ビニルである、
化合物。 - 請求項52から62のいずれか一項、好ましくは請求項62の化合物であって、前記化合物は式(VI)であり、
ここで、R5は、アルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項52から62のいずれか一項、好ましくは請求項62の化合物であって、
前記化合物は式(V)である、
化合物。 - 請求項67および68のいずれか一項の化合物であって、
R5はメチルである、
化合物。 - 請求項37から69のいずれか一項の化合物であって、
前記化合物は、1−メチル−3,4−ビス−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(4−ビニルフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−フェニル−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(4−アセチルフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン(本明細書においてPDA−66とも呼ぶ);
3−(2,6−ジメチルフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(3−クロロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(2,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(チオフェン−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(ナフタレン−2−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(2,5−ジメトキシフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
1−メチル−3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(5−アセチル−2−フルオロフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
N−(4−(1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)フェニル)アセトアミド;
3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−フェニルフラン−2,5−ジオン;
3−(4−アセチルフェニル)−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(ナフタレン−2−イル)フラン−2,5−ジオン;
3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−(ナフタレン−2−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオン;
3−(4−アセチルフェニル)−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)フラン−2,5−ジオン;および
3−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−4−フェニル−1H−ピロール−2,5−ジオン、
からなる群から選択される、
化合物。 - 請求項37から70のいずれか一項の化合物であって、前記化合物は、3−(4−アセチルフェニル)−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオンである、
化合物。 - 請求項37から70のいずれか一項の化合物であって、前記化合物は、3−(4−アセチルフェニル)−1−メチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオンである、
化合物。 - 請求項37から72のいずれか一項の化合物であって、
R3は、インドリルおよび/または置換インドリルとは異なる、
化合物。 - 請求項1から36のいずれか一項の化合物であって、
ガンは、乳ガン、非小細胞肺ガンを含む肺ガン、腎臓ガン、大腸ガン、骨髄異形成症候群、尿生殖器ガン、胃腸ガン、類表皮ガン、メラノーマ、グリオーマ、卵巣ガン、膵ガン、リンパ腫、骨髄腫、結腸直腸ガン、神経芽細胞腫、頭部および/または頸部ガン、膀胱ガン、広義の脳腫瘍および広義の胃ガン、それらの任意の転移を含む群から選択される、
化合物。 - 請求項1から36のいずれか一項の化合物であって、ガンは、乳ガンおよび転移である、
化合物。 - 請求項1から36のいずれか一項の化合物であって、
ガンは、非小細胞肺ガンを含む肺ガンおよびその転移である、
化合物。 - 請求項1から36のいずれか一項の化合物であって、
ガンは、腎臓ガンおよびその転移である、
化合物。 - 請求項1から36のいずれか一項の化合物であって、
ガンは、大腸ガンおよびその転移である、
化合物。 - 請求項1から36のいずれか一項の化合物であって、
ガンは、骨髄異形成症候群およびその転移である、
化合物。 - 請求項1から36のいずれか一項の化合物であって、
ここで、尿生殖器ガンおよびその転移である、
化合物。 - 請求項1から36のいずれか一項の化合物であって、
ガンは、胃腸ガンおよびその転移である、
化合物。 - 請求項1から36のいずれか一項の化合物であって、
ガンは、類表皮ガンおよびその転移である、
化合物。 - 請求項1から36のいずれか一項の化合物であって、
ガンは、メラノーマおよびその転移である、
化合物。 - 請求項1から36のいずれか一項の化合物であって、
ガンは、グリオーマおよびその転移である、
化合物。 - 請求項1から36のいずれか一項の化合物であって、
ガンは、卵巣ガンおよびその転移である、
化合物。 - 請求項1から36のいずれか一項の化合物であって、
ガンは、膵ガンおよびその転移である、
化合物。 - 請求項1から36のいずれか一項の化合物であって、
ガンは、リンパ腫およびその転移である、
化合物。 - 請求項1から36のいずれか一項の化合物であって、
ガンは、骨髄腫およびその転移である、
化合物。 - 請求項1から36のいずれか一項の化合物であって、
ガンは、結腸直腸ガンおよびその転移である、
化合物。 - 請求項1から36のいずれか一項の化合物であって、
ガンは、神経芽細胞腫およびその転移である、
化合物。 - 請求項1から36のいずれか一項の化合物であって、
ガンは、頭部および/または頸部ガン、およびその転移である、
化合物。 - 請求項1から36のいずれか一項の化合物であって、
ガンは、膀胱ガンおよびその転移である、
化合物。 - 請求項1から36のいずれか一項の化合物であって、
ガンは、脳腫瘍およびその転移である、
化合物。 - 請求項1から36のいずれか一項の化合物であって、
ガンは、胃頸部ガンおよびその転移である、
化合物。 - 請求項1から36および74から94のいずれか一項の化合物であって、
前記方法は、第二の治療薬の投与を含み、
前記第二の治療薬は、化学療法剤である、
化合物。 - 請求項95の化合物であって、
前記化学療法剤は、シタラビン、エトポシド、ミトキサントロン、シクロホスファミド、レチノイン酸、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アザシチジン、デシタビン、チロシンキナーゼ阻害剤、抗腫瘍抗体、ビンカアルカロイドおよびステロイドを含む群から選択される、
化合物。 - 請求項96の化合物であって、
前記化学療法剤はチロシンキナーゼ阻害剤であり、
前記チロシンキナーゼ阻害剤は、ソラフェニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ネララビンおよびフルダラビンを含む群から選択される、
化合物。 - 請求項96の化合物であって、
前記化学療法剤は、アレムツズマブ(Campath(登録商標))である、
化合物。 - ガンに対する薬剤の製造のための、請求項1から73のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 請求項1から73のいずれか一項の化合物および薬学的に許容できる担体または賦形剤を含む、
医薬組成物。 - 請求項100の医薬組成物であって、
前記医薬組成物は第二の治療薬を含み、
前記第二の治療薬は、化学療法剤である、
医薬組成物 - ガンの治療および/または予防の方法であって、
前記方法は、治療的に有効量の、請求項1から73のいずれか一項の化合物または請求項100から101のいずれか一項の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、
方法。
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