JP2019014729A - 充填材料を含有する生体分解可能なマイクロカプセル - Google Patents
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Abstract
Description
実験は、市販の材料を用いて行われた:様々な分子量(MW 36,000、IV 0.7 dL/g;MW 65,000、IV 0.82 dL/g;MW 112,000、IV 1.3 dL/g)のゼラチン、ポリ(ビニルアルコール)、ポリビニルピロリドン、デキストラン、及びエチルセルロース(Sigma)、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)(PLGA, Akina 及びLactel) が我々の実験で用いられた。蛍光マイクロビーズはBangs 研究所から購入された。量子ドットはAldrichから購入された。
500nmの直径の円形パターンをAuto CAD 2007 プログラムを用いてデザインした。1 μmの厚さの SiO2 層 (University Wafer) で被覆した3” シリコン・ウェーファ (100) を、300nmの厚さのポリ(メチルメタクリレート)(PMMA、 Microchem) フォトレジスト層で、SCS P6708 回転被覆システムを用いて3500 rpm、30秒で回転被覆した。被覆した PMMA フォトレジスト層を電子線ビーム(e-beam) で予めプログラムされたパターンで Leica VB6 高分解能ウルトラワイド・フィールド・フォトリソグラフィー装置(Ultrawide Field Photolithography Instrument )(100 KV、伝送速度 25 MHz 電流 5 nAで作動)を用いて暴露した。e-beam リソグラフィー後、シリコン・ウェーファを 3:1 イソプロパノール:メチルイソブチルケトン溶液で現像して、フォトレジストの暴露領域を取り除いた。5 nmのクロム層及び20 nm の金層をこのパターンの上に析出させた後、残余PMMAフィルムを潅流アセトン中で剥離した。SF6/OF2プラズマを用いた深い反応性イオンエッチングにより、その下の酸化シリコンにパターンを移した。生成したシリコン・マスター・テンプレートをヒドロゲル・テンプレートの作成に用いた。
シリコン・ウェーファを SU8 2010 フォトレジスト(マサチューセッツ州Microchem)で3,500 rpm で30秒間、回転被覆して所望の厚さを得たのち、95℃で3分間、焼成した。フォトレジストで被覆されたシリコン・ウェーファを、10μmの直径の円形パターンを含有するマスクを通して紫外線照射に12秒間、暴露した。暴露後、シリコン・ウェーファを95℃33分間、ポストベースした後、SU-8 現像剤中で2分間、現像した。シリコン・ウェーファをイソプロパノールですすいだ後、窒素ガスで乾燥させた。こうして作製されたウェーファは、1.5μm乃至50μm又はそれ以上の直径を持つウェルを含有していた。
マイクロカプセルを作成するための一時的なテンプレートは、水溶液又は水性及び有機溶液の混合液(例えば水及びエタノール)中に溶解させることのできるポリマーにより作製することができる。前記一時的テンプレートを溶解させるために、温度は室温から増減させるなど変更することができる。代替的には、水溶液のpHを一時的テンプレートを溶解させるために変更することができる。50℃の澄んだゼラチン溶液(水中30% w/v、10 ml) を、シリコン・ウェーファのマスター・テンプレートか、又は、円形のピラー(例えば10μmの直径及び10μmの高さのものなど)を含有するポリ(ジメチルシロキサン) (PDMS)から成る選択的な中間テンプレート(3” 直径)にピペットで移した。このゼラチン溶液を均一に広げて、PDMSテンプレートを完全に覆う薄膜を形成し、冷蔵庫にそれを維持することにより、4℃に5分間、冷却した。冷却の結果、弾性で機械的に強力なゼラチン・テンプレートが形成された。冷却後、ゼラチン・テンプレートをPDMSテンプレートから剥がした。得られたゼラチン・テンプレートは直径で最大3” であり、円形のウェル(例えば10μmの直径及び10μmの深さのものなど)を含有していた。ゼラチン・テンプレートを、明視野反射顕微鏡下で調べてその構造上の一体性を判定した。
簡単に説明すると、100μlのw/v で10% PLGA (MW 65,000、IV 0.82 dL/g) 溶液のジクロロメタン溶液をピペットで、50μmの直径及び深さの円形ウェルを含有する3"の直径のヒドロゲル・テンプレートに移した。PLGA 溶液をヒドロゲル・テンプレート上で均一に広げた後、CH2Cl2を蒸発させた(10分間、室温)。このステップの結果、ゼラチン・テンプレートにカップ型のマイクロ構造が形成された。二番目のステップでは、ゼラチン・カプセル中のPLGAで覆われたウェルを30μlの蛍光マイクロ球の水性懸濁液(氷様青色、直径5.5μm)で充填した。次にゼラチン・テンプレートを室温に10分間、放置した後、窒素ガスの緩やかな流れで洗浄して、ウェルから水を取り除いた。最後に、100μlのPLGA 溶液 (MW 65,000、IV 0.82 dL/g) をゼラチン・テンプレートに移した後、それをテンプレート上に均一に広げた。このステップの結果、PLGAカップが蛍光マイクロ球で充填されて蓋をされた。ゼラチン・テンプレートを水に溶解させて、蛍光マイクロ球を含有する遊離マイクロカプセルを得た。得られたマイクロカプセルを明視野及び蛍光顕微鏡法で特徴付けた。
赤色、青色、及び緑色の蛍光ビーズを含有するマイクロカプセルは、上記の実験手法4番を行うことにより作製された。この実験では、赤色、緑色及び青色の蛍光ビーズの混合物が用いられた。
簡単に説明すると、25μlの赤色量子ドット(直径20nm)を含有する100μlのw/v で10% PLGA (MW 65,000, IV 0.82 dL/g) のジクロロメタン溶液をピペットで、それぞれ50μmの直径及び深さの円形ウェルを含有する3"の直径のヒドロゲル・テンプレートに移した。
PLGA 溶液をヒドロゲル・テンプレート上で均一に広げた後、CH2Cl2を蒸発させた(10分間、室温)。このステップの結果、ゼラチン・テンプレートにカップ型のマイクロ構造が形成された。二番目のステップでは、ゼラチン・カプセル中のPLGAで覆われたウェルを、25μlの青色量子ドット(直径20nm)を含有するw/vで100μlの20% PLGA (MW 65,000、IV 0.82 dL/g)のジクロロメタン溶液で充填した。最後に、25μlの赤色量子ドット(直径20nm)を含有するw/vで100μlの10% PLGA (MW 65,000、IV 0.82 dL/g) のジクロロメタン溶液をゼラチン・テンプレートに移した後、それをテンプレート上で均一に広げた。 このステップの結果、PLGAカップが蛍光マイクロ球で充填されて蓋をされた。ゼラチン・テンプレートを水に溶解させて、蛍光マイクロ球を含有する遊離マイクロカプセルを得た。得られたマイクロカプセルを明視野及び蛍光顕微鏡法で特徴付けた。
まず、w/vで100μlの10% PLGA (MW 65,000、IV 0.82 dL/g) のジクロロメタン溶液をピペットで、それぞれ50μmの直径及び深さの円形ウェルを含有する32の直径のヒドロゲル・テンプレートに移した。PLGA 溶液をヒドロゲル・テンプレート上で均一に広げた後、CH2Cl2を蒸発させた(10分間、室温)。このステップの結果、ゼラチン・テンプレートにカップ型のマイクロ構造が形成された。二番目のステップでは、ゼラチン・カプセル中のPLGAで覆われたウェルを、30μlのドキソルビシンのメタノール(1mg/ml)溶液で充填した。次にゼラチン・テンプレートを室温で15分間、放置して、ウェル中にドキソルビシンの結晶を形成させた。このステップに続き、窒素ガスでやさしく洗浄してメタノールを完全に取り除いた。最後に100μlのPLGA 溶液 (MW 65,000、IV 0.82 dL/g) をゼラチン・プレート上に移した後、それをテンプレート上で均一に広げた。このステップの結果、PLGAカップが蛍光マイクロ球で充填されて蓋をされた。
まず、250μlのリン酸鉄リチウム (LiFePO4) を溶かしたトルエン (250mg/ml) スラリをピペットで、それぞれ50μmの直径及び深さの円形ウェルを含有する直径3"のPVPテンプレートに移した。このスラリをPVPテンプレート上に均一に広げた。この充填されたテンプレートをオーブン中に維持した(80℃、5時間)。このステップの結果、PVPテンプレート中に固体のLiFePO4 マイクロシリンダーが形成された。
量子ドット/PLGA溶液で充填されたゼラチン・テンプレートを室温で10分間、放置して、全てのCH2Cl2 溶媒をテンプレートから確実に蒸発させた。10枚のゼラチン・テンプレートの一バッチを、40℃のナノピュア水を50ml含有する100ml入りビーカーで溶解させ、2分間、やさしく振盪してテンプレートを完全に溶解させた。このステップの結果、遊離マイクロカプセルが溶液中に完全に放出された。この溶液を円錐型試験管(15 ml) に移し、5分間、遠心分離した(エッペンドルフ試験管、ロータA-4- 44、 5, 000 rpmで、19.1 RCF)。遠心分離で得られたペレットを凍結乾燥させ、冷蔵庫で保管した。1mlのナノピュア水に再懸濁させたとき、このペレットは、遊離し、単離したマイクロカプセルの懸濁液を形成した。PVP/PEG テンプレートを室温の水に溶解させて、形成されたマイクロカプセルを採集した。他のものに比べたときのPVP/PEGテンプレートの主な長所は、室温以下の水に溶解させられることであり、そのため、たんぱく質薬物及び抗体など、温度感受性の薬物を含有するマイクロカプセルを採集する際に柔軟であることである。
前記のポリマーマイクロ構造を、明視野、共焦点蛍光撮像及び走査電子顕微鏡法で特徴付けた。明視野及び共焦点蛍光撮像は、自動化されたZ-スタック及び3-D画像解析用のインテリジェント・イメージング・イノベーションズ・スライド・ブック(原語:Intelligent Imaging Innovations Slide Book )4.0 ソフトウェアを装備したオリンパス・スピニング・ディスク・コンフォーカル・イメージング・マイクロスコープ(原語:Olympus Spinning Disc Confocal Imgaing Microscope)BX61-DSU で行われた。走査電子顕微鏡法はFEI NOVA ナノ SEM及びヒタチ4800 SEMで行われた。
Claims (1)
- シェル及び充填材料を含む複数のマイクロカプセルを含む組成物であって、前記シェルが生体分解可能なポリマーを含み、そして前記充填材料が少なくとも第一の治療薬を含みそして前記シェルが前記充填材料を封入する、組成物。
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