JP2018538368A - 抗5t4抗体および抗体−薬物コンジュゲート - Google Patents
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Abstract
Description
a. 配列番号1のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号2のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;
b. 配列番号3のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号4のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;
c. 配列番号5のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号6のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;
d. 配列番号7のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号8のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;
e. 配列番号9のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号10のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;
f. 配列番号11のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号12のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;
g. 配列番号13のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号14のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;
h. 配列番号15のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号16のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;
i. 配列番号17のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号18のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;
j. 配列番号19のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号20のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;
k. 配列番号21のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号22のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;
l. 配列番号23のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号24のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;
m. 配列番号25のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号26のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;
n. 配列番号27のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号28のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;
o. 配列番号29のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号30のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;
p. 配列番号31のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号32のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;ならびに
q. 配列番号33のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号34のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列
からなる群から選択されるHCVRおよびLCVR CDRを含む抗5T4抗体に特に関する。
a. 配列番号1のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号2のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;
b. 配列番号5のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号6のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;
c. 配列番号11のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号12のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;
d. 配列番号13のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号14のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;
e. 配列番号17のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号18のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;ならびに
f. 配列番号25のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号26のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列
からなる群から選択されるHCVRおよびLCVR CDRを含む。
a. 配列番号1のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号2のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;
b. 配列番号5のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号6のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;ならびに
c. 配列番号11のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号12のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列
からなる群から選択されるHCVRおよびLCVR CDRを含む。
a. 配列番号5のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号6のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;ならびに
b. 配列番号11のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号12のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列
からなる群から選択されるHCVRおよびLCVR CDRを含む。
a. 配列番号35のHCVRアミノ酸配列および配列番号45のLCVRアミノ酸配列;
b. 配列番号36のHCVRアミノ酸配列および配列番号45のLCVRアミノ酸配列;
c. 配列番号37のHCVRアミノ酸配列および配列番号44のLCVRアミノ酸配列;
d. 配列番号37のHCVRアミノ酸配列および配列番号46のLCVRアミノ酸配列;
e. 配列番号40のHCVRアミノ酸配列および配列番号51のLCVRアミノ酸配列;
f. 配列番号41のHCVRアミノ酸配列および配列番号51のLCVRアミノ酸配列;
g. 配列番号42のHCVRアミノ酸配列および配列番号49のLCVRアミノ酸配列;
h. 配列番号43のHCVRアミノ酸配列および配列番号50のLCVRアミノ酸配列;
i. 配列番号38のHCVRアミノ酸配列および配列番号47のLCVRアミノ酸配列;
j. 配列番号39のHCVRアミノ酸配列および配列番号47のLCVRアミノ酸配列;ならびに
k. 配列番号39のHCVRアミノ酸配列および配列番号48のLCVRアミノ酸配列
からなる群から選択されるHCVRおよびLCVRを含むヒト化抗5T4抗体に関する。
a. 配列番号1のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号2のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;
b. 配列番号5のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号6のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;ならびに
c. 配列番号11のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号12のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列
からなる群から選択されるHCVRおよびHCVR CDRを含む。
a. 配列番号40のHCアミノ酸配列および配列番号51のLCアミノ酸配列;
b. 配列番号41のHCアミノ酸配列および配列番号51のLCアミノ酸配列;
c. 配列番号42のHCアミノ酸配列および配列番号49のLCアミノ酸配列;
d. 配列番号43のHCアミノ酸配列および配列番号50のLCアミノ酸配列;
e. 配列番号38のHCアミノ酸配列および配列番号47のLCアミノ酸配列;ならびに
f. 配列番号39のHCアミノ酸配列および配列番号48のLCアミノ酸配列
からなる群から選択されるHCVRおよびLCVRを含むヒト化抗5T4抗体に関する。
「抗5T4抗体」は、ここで開示されるHCまたはLCにおいて少なくとも1つの操作されたシステインを有さないまたは有する、本発明による抗5T4抗体であり、
nは、0〜3、好ましくは0〜1であり、
mは、1〜6、好ましくは1〜4の平均DARを表し、
R1は、
yは、1〜16であり、
R2は、
R1は、
yは、1〜16、好ましくは1〜4であり、
R2は、
yは、1〜4であり、R2は、
a. 配列番号1のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号2のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;
b. 配列番号5のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号6のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;ならびに
c. 配列番号11のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号12のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列
からなる群から選択されるHCVRおよびLCVR CDRを含む抗5T4抗体を含む式(II)のADCに関する。
a. 配列番号40のHCアミノ酸配列および配列番号51のLCアミノ酸配列;
b. 配列番号41のHCアミノ酸配列および配列番号51のLCアミノ酸配列;
c. 配列番号42のHCアミノ酸配列および配列番号49のLCアミノ酸配列;
d. 配列番号43のHCアミノ酸配列および配列番号50のLCアミノ酸配列;
e. 配列番号38のHCアミノ酸配列および配列番号47のLCアミノ酸配列;ならびに
f. 配列番号39のHCアミノ酸配列および配列番号48のLCアミノ酸配列
からなる群から選択されるHCVRおよびLCVRを含むヒト化抗5T4抗体を含む式(II)のADCに関する。
a. 配列番号61のHCVRアミノ酸配列および配列番号51のLCVRアミノ酸配列;
b. 配列番号62のHCVRアミノ酸配列および配列番号51のLCVRアミノ酸配列;
c. 配列番号63のHCVRアミノ酸配列および配列番号49のLCVRアミノ酸配列;
d. 配列番号64のHCVRアミノ酸配列および配列番号50のLCVRアミノ酸配列;
e. 配列番号59のHCVRアミノ酸配列および配列番号47のLCVRアミノ酸配列;ならびに
f. 配列番号60のHCVRアミノ酸配列および配列番号48のLCVRアミノ酸配列
からなる群から選択されるHCVRおよびLCVRを含むヒト化抗5T4抗体を含み;
ここで、リンカー薬物は、HC41位での操作されたシステインを介して抗5T4抗体に部位特異的にコンジュゲートされる、式(II)のADCに関する。
免疫プロトコールおよび選択
ウサギを、hu 5T4/cyno5T4タンパク質(2ウサギ)およびMDA−MB−468細胞(2ウサギ)の混合物で繰り返し免疫した。約20mlの血液を、異なる時点で採集した。単一のB細胞を、マイクロタイタープレートの単一ウェルに納めた。これらのB細胞を、馴化培地およびフィーダー細胞の存在下で数日培養した。この時間の間に、それらは、モノクローナル抗体を産生し、培養培地に放出(B細胞上清)した。これらの単一B細胞の上清をIgG産生について分析し、その後、huおよびcyno 5T4抗原の特異的な結合および5T4発現MDA−MB−468細胞の結合を決定した。160のB細胞上清を、選択し、配列決定した(これらの抗体は、ヒトおよびcyno 5T4抗原の両方におよびMDA−MB−468細胞に結合したので)。抗体の重鎖および軽鎖の131の固有な可変領域を得て、遺伝子を合成し、IgG1サブクラスのヒト免疫グロブリン定常部にクローニングした。HEK293細胞を、Tecan Freedom Evoプラットホームにおける自動化された手順を使用して免疫グロブリン配列含有プラスミドで一過性にトランスフェクトした。免疫グロブリンを、プレートオートサンプラーを備えたDionex Ultimate 3000 HPLCシステムにおいて親和性精製(プロテインA)を使用して細胞上清から精製した。生産性が非常に低い4つのサンプルを除外し、トータル数で127の抗体を再試験した。抗体を、それらのヒトおよびcyno 5T4抗原との特異的な結合に基づいておよびヒト5T4発現MDA−MB−468細胞に対する結合に関して選択した。
ヒトまたはcyno 5T4抗原を発現している、MDA−MB−468細胞、PA−1細胞またはCHOZN細胞(100,000細胞/96ウェルプレート中のウェル)を、0.2%体積/重量BSA(Sigma−Aldrich、St. Louis、MO)および0.02%体積/重量NaN3(Sigma−Aldrich)を含有している氷冷FACS緩衝液(1xPBS(Lonza))で3回洗浄し、続いて氷冷FACS緩衝液中に希釈した各一次mAb(50μl/ウェル)の濃度範囲を加えた。4℃で30分間のインキュベーション後に、細胞を氷冷FACS緩衝液で3回洗浄し、50μl/ウェルの二次mAb(AffiniPure F(ab')2断片ヤギ抗ヒトIgG−APC、1:6,000希釈、Jackson Immuno Research)を添加した。4℃で30分後に、細胞を2回洗浄し、150μl FACS緩衝液中に再懸濁した。蛍光強度を、フローサイトメトリー(BD FACSVerse、Fanklin Lakes、NJ)により決定し、中央蛍光強度(MFI)として示した。曲線を、GraphPadプリズム(Windows(登録商標)のためのバージョン5.01/6.01、GraphPad、San Diego、CA)において、可変的な傾き(4つのパラメータ)でのS字用量反応式を使用して非線形回帰により近似した。EC50値をμg/mlにおける濃度として計算した、これは4パラメータロジスティック近似が使用される際に、曲線の最下位乃至最上位の中間点の応答を与える。
ヒト化抗体を、以下に記載される通り、CDR移植により調製した。
a)cDNA構築物および発現ベクターの調製
US8044178からのマウスA1アミノ酸配列のHCVR(配列番号2、20−138位)、US8044178からのマウスA3アミノ酸配列のHCVR(配列番号10、20−141位)、および配列番号52からのH8ヒト化バリアント1アミノ酸配列のHCVRを、HAVT20リーダー配列(配列番号54)に対してN末端におよび配列番号55によるヒトIgG1 HCの定常ドメインに対してC末端に各々接合した。得られたキメラアミノ酸配列を、ヒト細胞(ヒト(Homo sapiens))における発現用に最適化したcDNA配列コドンに逆翻訳した。
抗体鎖の発現に関して、市販(Thermo Fisher)の哺乳動物発現ベクターpcDNA3.3の誘導体を使用した、これはCMV:BGHpA発現カセットを含有する。このベクターを、CMVプロモーターの下流のマルチプルクローニングサイトを変えることにより、わずかに適合させて、AscIおよびNheI制限部位を含有させ、発現ベクター0080pcDNA3.3−SYNを生じさせた。
市販のExpi293F細胞(Thermo Fisher)を、以下の通り、製造業者の説明書にしたがってExpiFectamineトランスフェクション剤を使用して発現ベクターでトランスフェクトした:細胞75x107個を300mL FortiCHO培地に播種し、300μgの発現ベクターを800μlのExpiFectamineトランスフェクション剤と組み合わせ、細胞に添加した。トランスフェクションの1日後に、Enhancer1 1.5mLおよびEnhancer2 15mLを培養に添加した。トランスフェクションの6日後に、細胞培養上清を、4,000gで15分間遠心分離することにより採取し、清澄な採取物をPESボトルフィルタ/MF75フィルタ(Nalgene)によりろ過した。
ヒト化抗5T4抗体は、hu 5T4と比較してcyno 5T4に対して2から3分の1低い結合を示す、825a、825bおよび825cヒト化抗5T4抗体を除き、hu 5T4またはcyno 5T4のいずれかを発現しているCHOZN細胞において測定されたとおり、hu 5T4およびcyno 5T4に対して類似する親和性を有する(表4)。cyno 5T4に対するH8の結合と比較して、結合は、ヒト化抗5T4抗体に関して4から17倍改善される。A1と比較して、結合は、同様に改善される。hu 5T4発現CHOZN細胞に対するヒト化抗5T4抗体の親和性は、H8に匹敵する。
システイン操作した抗5T4抗体(4.2mMヒスチジン、50mMトレハロース、pH6中に5〜10mg/ml)の溶液にEDTA(水に25mM、4%体積/体積)を添加した。TRIS(水に1M、pH8)を使用してpHをおよそ7.4に調整し、その後TCEP(水に10mM、20当量)を添加し、得られた混合物を室温で1〜3時間インキュベートした。過剰なTCEPを、PD−10脱塩カラムまたは4.2mMヒスチジン、50mMトレハロース、pH6を使用するVivaspin遠心濃縮器(30kDa分画、PES)のいずれかにより除去した。TRIS(水に1M、pH8)を使用して得られた抗体溶液のpHをおよそ7.4に上げ、その後デヒドロアスコルビン酸(水中に10mM、20当量)を添加し、得られた混合物を室温で1〜2時間インキュベートした。DMA、続いてリンカー薬物溶液(DMAに10mM)を添加した。DMAの終濃度は、5〜10%であった。得られた混合物を、遮光下で、室温で1〜16時間インキュベートした。過剰なリンカー薬物を除去するために、活性炭を添加し、混合物を室温で1時間インキュベートした。炭を0.2μm PESフィルタを使用して除去し、得られたADCを、Vivaspin遠心濃縮器(30kDa分画、PES)を使用して4.2mMヒスチジン、50mMトレハロース、pH6中に製剤化した。最終的に、ADC溶液は、0.22μmのPESフィルタを使用して濾過滅菌した。
抗5T4抗体(4.2mMヒスチジン、50mMトレハロース、pH6中に5〜10mg/ml)の溶液にEDTA(水に25mM、4%体積/体積)を添加した。TRIS(水に1M、pH8)を使用してpHをおよそ7.4に調整し、その後TCEP(水に10mM、抗体および所望のDARに応じて1〜3当量)を添加し、得られた混合物を室温で1〜3時間インキュベートした。DMA、続いてリンカー薬物溶液(DMAに10mM)を添加した。DMAの終濃度は、5〜10%であった。得られた混合物を、遮光下で、室温で1〜16時間インキュベートした。過剰なリンカー薬物を除去するために、活性炭を添加し、混合物を室温で1時間インキュベートした。炭を0.2μm PESフィルタを使用して除去し、得られたADCを、Vivaspin遠心濃縮器(30kDa分画、PES)を使用して4.2mMヒスチジン、50mMトレハロース、pH6中に製剤化した。最終的に、ADC溶液は、0.22μmのPESフィルタを使用して濾過滅菌した。
分析HICにより明らかになった通り、異なるシステイン操作したADCのDAR2種について保持時間(RT)に差異があった。同じく、ほとんどの操作されたADCのDAR2種のRTは、wt H8コンジュゲートのRTよりも低く(表5)、2つのリンカー薬物のコンジュゲーションの際の保持時間における増加(RTDAR2−RTDAR0)は、wt H8−vc−seco−DUBAについての増加と比較してHC−41C操作したヒト化ADCに関してより低い。全ての操作されたヒト化ADCは2.1〜3.1のRTDAR2−RTDAR0値を有し、これは3.5のwt H8−vc−seco−DUBAのRTDAR2−RTDAR0値よりも低く、操作されたヒト化ADCが疎水性低下を呈することを示している。
(部位特異的な)抗5T4 ADCの抗原結合親和性は、hu 5T4またはcyno 5T4のいずれかを発現しているCHOZN細胞において測定されたとおり、結合したデュオカルマイシン誘導体リンカー薬物により影響を受けなかった(図1および2)。予測されたとおり、結合しない対照ADC(リツキシマブ−vc−seco−DUBA)は、高濃度でだけ5T4−発現腫瘍細胞の増殖に効果を有していた。全てのヒト化抗5T4 ADCは、5T4−陰性ヒト腫瘍細胞系であるSK−MEL−30(細胞当たり約400の5T4抗原結合部位)において不活性であった(IC50>10nM)。
抗5T4 ADCのin vivo有効性を、B6;D2−Ces1ce Foxn1nu/JマウスにおけるBT474(60齢白人女性患者からの侵襲性腺管乳癌)細胞系異種移植片モデルにおいて評価した。免疫組織化学的な染色は、BT474細胞系の細胞膜においてhu 5T4の存在を確認した。
薬物動態研究を、B6(Cg)−Ces1ctm1.1Loc/Jマウス系統において抗5T4 ADCで実行した。これらのマウスは、Ces1c遺伝子のエキソン5を欠いており、酵素の機能の無効をもたらす。マウスは抗5T4 ADC(3mg/kg、尾静脈における静脈注射)を投与され、血漿を投薬後0.25、1、6、24、48、96、168、336、および504時間に採集した。ELISA−ベースアッセイを使用して、全抗体およびコンジュゲートした抗体を定量した。コンジュゲートした抗体アッセイは、少なくとも1つのリンカー薬物を含有するADC種を捕獲する。表7に提示される結果は、部位特異的なADCが、非常に安定であり、緩徐にクリアランスされ、先行技術のH8−vc−seco−DUBA ADCよりも長い半減期を有することを示す。
配列番号1(クローンのHCVR/ウェル789−ウサギ)
1 QSVEESGGRL VTPGTPLTLT CTASGFSLSS YWMSWVRQAP GKGLEWIGII
51 AGRGSTYYAS WAKGRCTISK TSTTVDLKIT SPTTEDTAAY FCARVSSIYY
101 TFNLWGQGTL VTVSS
配列番号2(クローンのLCVR/ウェル789−ウサギ)
1 AQVLTQTPSS VSAAVGGTVT INCQSSQSVY SNNELSWYQQ KPGQPPKLLI
51 YYASTLASGV PSRFKGSGSG TQFTLTISGV QSDDAATYYC QGSYYSGSGW
101 YYAFGGGTEVVVK
配列番号3(クローンのHCVR/ウェル811−ウサギ)
1 QSVEESGGRL VTPGTSLTLT CTASGFSLST YAMIWVRQAP GKGLEWIGII
51 NSSGYTYYAN WAKGRFTISK TSTTVDLKIT SPTTEDTATY FCARGNAGIS
101 YDVSFNLWGQ GTLVTVSS
配列番号4(クローンのLCVR/ウェル811−ウサギ)
1 AYDMTQTPAS VEAGVGGTVT INCQASESIS SWLAWYQQKP GQPPNLLIYE
51 ASKLASGVPS RFSGSGSGTE FTLTISGVES ADAATYYCQQ GWTSSNIDNA
101 FGGGTEVVVK
配列番号5(クローンのHCVR/ウェル825−ウサギ)
1 QSVEESGGRL VTPGTPLTLT CTVSGIDLSS YGMGWVRQAP GKGLEYIGII
51 SRNSVTYYAT WAKGRFTISK TSTTVDLKMT SPTTEDTATY FCARRATYSG
101 ALGYFDIWGP GTLVTVSF
配列番号6(クローンのLCVR/ウェル825−ウサギ)
1 GYDMTQTPAS VSAAVGGTVT INCQASENIY STLAWYQQKP GQPPKVLIYD
51 AFDLASGVPS RFKGSGSGTE YTLTISGVQS DDAATYYCQQ GYSGTNVDNA
104 FGGGTEVVVK
配列番号7(クローンのHCVR/ウェル828−ウサギ)
1 QSVEESGGRL VTPGTPLTLT CTVSEIDLST YAMSWVRQAP GKGLEWIGII
51 SAGGSAYYAS WAKGRFTISR TSTTVDLKMT SLTTEDTATY FCARGAAYAG
101 YTYGFSFFDI WGPGTLVTVS L
配列番号8(クローンのLCVR/ウェル828−ウサギ)
1 DIVMTQTPSS VSAAVGGTVT INCQASQNIY SNLAWYQQKP GQRPKLLIYG
51 ASNLESGVPS RFKGSGSGTE YTLTISDLES DDAATYYCQS IDYGNNYLGS
101 FGGGTEVVVK
配列番号9(クローンのHCVR/ウェル829−ウサギ)
1 QSLEESGGRL VTPGTPLTLT CTASGFSLSS YDMSWVRQAP GKGLEYIGWI
51 NSDDGAYYAN WAKGRFTISR TSTTVDLKIT SPTTEDTATY FCARDAGSTY
101 LYGLDPWGPG TLVTVSS
配列番号10(クローンのLCVR/ウェル829−ウサギ)
1 DVVMTQTPSS VSAGVGGTVT IKCQASQSIS SYLAWYQQKP GQRPKLLIYA
51 ASTLASGVSS RFKGSGSGTE YTLTINDLES ADAATYYCQC TYYGGTYNTF
101 GGGTEVVVK
配列番号11(クローンのHCVR/ウェル833−ウサギ)
1 QSLEESGGGL VTPGGSLTLT CTGSGIDLSH YVVGWVRQAP GKGLEWIGII
51 YGSGRTYYAN WAKGRFTISK TSTTVDLRIA RPTAEDTATY FCARDASVSV
101 YYWGYFDLWG QGTLVTVSS
配列番号12(クローンのLCVR/ウェル833−ウサギ)
1 AYDMTQTPVS VEVAVGGTVT IKCQASQSIG SELAWYQQKP GQPPKLLIYR
51 ASTLESGVPS RFSGSGSGTE FTLTISGVES ADAATYYCQQ GYTYSEIDNA
101 FGGGTEVVVK
配列番号13(クローンのHCVR/ウェル834−ウサギ)
1 QSVEESGGRL VTPGTPLTLT CTVSGFSLST YSMSWVRQAP GKGLEWIGVI
51 SRGGSAYYAS WAKGRFTISK TSTTVDLKVT SPTTEDTATY FCARGAISSG
101 YYVYDGMDLW GPGTLVTVSS
配列番号14(クローンのLCVR/ウェル834−ウサギ)
1 DIVMTQTPGS VEAAVGGTVT IKCQASESIS SYLAWYQQKP GQPPKFLIYS
51 ASTLASGVPS RFKGSGSGTE FTLTISDLES ADAATYYCQC TDYGSDYMGA
101 FGGGTGVVVK
配列番号15(クローンのHCVR/ウェル835−ウサギ)
1 QSVEESGGRL VTPGTPLTLT CTVSGIDLSS GAMGWVRQAP GKGLEWIGLI
51 SSSPITYYAN WARGRFTISK TSTTVDLKIT SPTTADTATY FCARGYDDYG
101 EIWFNIWGPG TLVTVSL
配列番号16(クローンのLCVR/ウェル835−ウサギ)
1 AIEMTQSPPS LSASVGETVR IRCLAGEDIY SSISWYQQKP GKPPTLLIYG
51 ASNLESGVPP RFSGSGSGTD YTLTIGGVQA EDAATYYCLG GWSYSSSLTF
101 GAGTKVEIK
配列番号17(クローンのHCVR/ウェル841−ウサギ)
1 QSLEESGGRL VTPGTPLTLT CKASGFSLS TYWMSWVRQA PGKGLEWIGI
51 MLSYGNTVYA NWAKGRFTIS KTSSTTVDLK ITSPTTEDTA TYFCARGLYG
101 GYPNYGVYDL WGQGTLVTVS S
配列番号18(クローンのLCVR/ウェル841−ウサギ)
1 DVVMTQTPAS VEAAVGGTVT IKCQASQSIS SYLSWYQQKP GQPPKLLIYA
51 ASNLASGVSS RFKGSRSGTE YTLTISDLES ADAATYYCQC TDYGSNYVGA
101 FGGGTEVVVK
配列番号19(クローンのHCVR/ウェル843−ウサギ)
1 QSLEESGGRL VTPGTPLTLT CTASGFSLNN AYMNWVRQAP GKGLEWIGII
51 NTYGSTYFAT WAKGRFTFSK TSTTVDLKIT SPTTEDTATY FCARAYAPFS
101 TYSHYYGMDL WGPGTLVTVS S
配列番号20(クローンのLCVR/ウェル843−ウサギ)
1 DVVMTQTPSS VSAAVGGTVT IKCQASESIG SWLSWYQQKP GQPPKLLIYE
51 ASKLTSGVPS RFKGSGSGTE YTLTISDLES ADAATYYCQY TDYGSNYLGT
101 FGGGTEVVVK
配列番号21(クローンのHCVR/ウェル845−ウサギ)
1 QSLEESGGRL VTPGTPLTLT CTVSGIDLSS YTMNWVRQAP GKGLEWIGVI
51 TSHNTYYASW AKGRFTISKT STTVDLKITS PTTEDTATYF CARSNYGSTI
101 YYMGGMDPWG PGTLVTVSS
配列番号22(クローンのLCVR/ウェル845−ウサギ)
1 DVVMTQTPAS VSAAVGGTVT INCQASQSIG SYLAWYQHQP GQPPKLLIYS
51 ASTLESGVSS RFEGSRSGTE YTLTISDLDS ADAATYYCQC TDYGASYLGA
101 FGGGTEVVVK
配列番号23(クローンのHCVR/ウェル847−ウサギ)
1 QSVEESGGRL VTPGTPLTLT CTVSGFSLSS YDMSWVRQAP GKGLEYIGYI
51 NSDGSAYYAS WAKGRFTISK TSSTTVDLKI TSPTTEDTAT YFCARDAGST
101 YLYGMDPWGP GTLVTVSS
配列番号24(クローンのLCVR/ウェル847−ウサギ)
1 DVVMTQTPAS VSEPVGGTVT INCQASQSIY SYLAWYQQKP GQRPKLLIYA
51 ASTLASGVSS RFKGSGSGTQ FTLTISDLES ADAATYYCQC TYYGGTFNTF
101 GGGTEVVVK
配列番号25(クローンのHCVR/ウェル848−ウサギ)
1 QSVEESGGRL VTPGTPLTLT CTVSGFSLSS YTMSWVRQAP GKGLEWIGII
51 SSIGSIWYAS WAKGRFTISK TSTTVDLKMT SLTTEDTATY FCARDGTGSK
101 YYTWDRLDLW GQGTLVTVSS
配列番号26(クローンのLCVR/ウェル848−ウサギ)
1 NIVMTQTPSP VSGAVGGTVT INCQASQSIY NELSWYQQKP GQPPKLLIYY
51 TSTLASGVSS RFKGSGSGTQ FTLTISGVES VDAATYYCQQ GYSSSDVDNVF
101 GGGTEVVVK
配列番号27(クローンのHCVR/ウェル849−ウサギ)
1 QSVEESGGRL VTPGTPLTLT CTVSGFSLSR YDMSWVRQAP GKGLEYIGYI
51 NRDGSAYYAN WAKGRFTISK TSTTVDLKIT SPTTDDTATY FCARHAGSTY
101 LYGMDPWGPG TLVTVSS
配列番号28(クローンのLCVR/ウェル849−ウサギ)
1 DVVMTQTPSS VSAAVGGTVT IKCQASQSIS NYLAWYQQKP GQPPKLLIYA
51 ASTLASGVSS RFKGSGSGTE FTLTISDLES ADAATYYCQC TYFGDTYNVF
101 GGGTEVVVK
配列番号29(クローンのHCVR/ウェル868−ウサギ)
1 QSVEESGGRL VTPGTPLTLT CTASGFSLSD YTMGWVRQAP GKGLEWIGII
51 NGYGSTYYAN WAKGRFAISK TSTTVDLKIT SPATEDTATY FCARGDTGRT
101 YDMHFNLWGQ GTLVTVSS
配列番号30(クローンのLCVR/ウェル868−ウサギ)
1 AYDMTQTPAS VSAAVGGTVT IKCQASESIR SWLAWYQQKP GQPPKLLIYS
51 ASTLASGVSS RFKGSGSGTQ FTLTIGDLES ADAATYYCQQ GYTSSNLDNA
101 FGGGTEVLVK
配列番号31(クローンのHCVR/ウェル899−ウサギ)
1 QSVEESGGRL VTPGTPLTLT CTVSGFSLSS YTMSWVRQAP GKGLEYIGII
51 SSSDGTWYAN WVKGRFTISK TSTTVDLKMT SLTTEDTATY FCARDGTGNK
101 YYTWDRLDLW GQGTLVTVSS
配列番号32(クローンのLCVR/ウェル899−ウサギ)
1 NIVMTQTPSP VSGAVGGTVT INCQASQSIY NELSWYQQKP GQPPKLLIYY
51 ASTLASGVSS RFKGSGSGTQ FTLTISGVES VDAATYYCQQ GYSSSNVDNV
101 FGGGTEVVVK
配列番号33(クローンのHCVR/ウェル908−ウサギ)
1 QSVEESGGRL VTPGTPLTLT CTVSGFSLSN FAMSWVRQAP GKGLEWIGII
51 NGYGSIYYAT WAKGRFTISK TSTTVDLKIT SPTTEDTATY FCARGDAGRT
101 YNHYFNIWGP GTLVTVSL
配列番号34(クローンのLCVR/ウェル908−ウサギ)
1 DVVMTQTPAS VEAAVGGTVT IKCQASQSIS SWLSWYQQKP GQRPKLLIYA
51 ASNLASGVPS RFKGSGSGTQ FTLTISDLES DDAATYYCQQ GYTSYNVDNA
101 FGGGTEVVVK
システイン変異の好ましい位置40、41および89に下線が引かれたヒト化HCVRアミノ酸配列
配列番号35(HCVR 789 ヒト化バージョン1)
1 EVKVEESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFSLS SYWMSWVRQA PGKGLEWVSI
51 IAGRGSTYYA SWAKGRFTIS KDNSEGMVYL QMNSLRAEDT AVYYCARVSS
101 IYYTFNLWGQ GTTVTVSS
配列番号36(HCVR 789 ヒト化バージョン2)
1 EVQLLESGGS LVLPGGSLRL SCAASGFSLS SYWMSWVRQA PGKGLEWVSI
51 IAGRGSTYYA SWAKGRFTIS RDNSKNTLYM QMNSLRAEDT ALYFCARVSS
101 IYYTFNLWGQ GTLVTVSS
配列番号37(HCVR 789 ヒト化バージョン3)
1 QSVEESGGGL VQPGGSLRLS CAASGFSLSS YWMSWVRQAP GKGLEWIGII
51 AGRGSTYYAS WAKGRFTISR DNSKNTLYLQ MNSLRAEDTA VYYCARVSSI
101 YYTFNLWGQG TLVTVSS
配列番号38(HCVR 825 ヒト化バージョン1)
1 EVQLVESGGD LAQPGGSLRL SCAVSGIDLS SYGMGWVRQA PGKGLEWVSI
51 ISRNSVTYYA TWAKGRFTIS RDNSKNTVYL QMTSLRAEDT ALYFCARRAT
101 YSGALGYFDI WGQGTLVTVS S
配列番号39(HCVR 825 ヒト化バージョン2)
1 EVQLEESGGG LVKPGGSLRL SCAASGIDLS SYGMGWVRQA PGKGLEWVSI
51 ISRNSVTYYA TWAKGRFTIS RDNSKNTLYL QMNSLRAEDT AVYYCARRAT
101 YSGALGYFDI WGRGTLVTVS S
配列番号40(HCVR 833 ヒト化バージョン1)
1 EVQLVESGGG LIQPGGSLRL SCAASGIDLS HYVVGWVRQA PGKGLEWVSI
51 IYGSGRTYYA NWAKGRFTIS KDNSKNTLYV RMNSLRAEDT AVYYCARDAS
101 VSVYYWGYFD LWGQGTLVTV SS
配列番号41(HCVR 833 ヒト化バージョン2)
1 EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGIDLS HYVVGWVRQA PGKGLEWVSI
51 IYGSGRTYYA NWAKGRFTIS RDNSKNTLFL RMNSLRVEDT AVYFCARDAS
101 VSVYYWGYFD LWGQGTLVTV SS
配列番号42(HCVR 833 ヒト化バージョン3)
1 EVQLEESGGG LVKPGGSLRL SCAASGIDLS HYVVGWVRQA PGKGLEWVSI
51 IYGSGRTYYA NWAKGRFTIS RDNSKNTLYL QMNSLRAEDT AVYYCARDAS
101 VSVYYWGYFD LWGRGTLVTV SS
配列番号43(HCVR領域 833 ヒト化バージョン4)
1 QSLEESGGGL VQPGGSLRLS CAASGIDLSH YVVGWVRQAP GKGLEWIGII
51 YGSGRTYYAN WAKGRFTISR HNSKNTLYLQ MNSLRAEDTA VYYCARDASV
101 SVYYWGYFDL WGQGTLVTV SS
システイン変異の好ましい位置40および41に下線が引かれたヒト化LCVRアミノ酸配列
配列番号44(LCVR 789 ヒト化バージョン1)
1 DIVMTQSPDS LAVSLGERAT INCQSSQSVY SNNELSWYQQ KPGQPPKLLI
51 YYASTLASGV PDRFSGSGSG TDFTLTISSL QAEDVAVYYC QGSYYSGSGW
101 YYAFGGGTKL EIK
配列番号45(LCVR 789 ヒト化バージョン2)
1 EIVLTQSPSS LSASVGDRVT ITCQSSQSVY SNNELSWYQQ KPGKAPKLLI
51 YYASTLASGV PSRFSGSGSG TDFTLTISSL QPEDFATYYC QGSYYSGSGW
101 YYAFGQGTKL EIK
配列番号46(LCVR 789 ヒト化バージョン3)
1 AQVLTQSPSS LSASVGDRVT ITCQSSQSVY SNNELSWYQQ KPGKAPKLLI
51 YYASTLASGV PSRFSGSGSG TDFTLTISSL QPEDFATYYC QGSYYSGSGW
101 YYAFGGGTKV EIK
配列番号47(LCVR 825 ヒト化バージョン1)
1 EIVMTQSPSS LSASVGDRVT ITCQASENIY STLAWYQQKP GKAPKLLIYD
51 AFDLASGVPS RFSGSGSGTD YTLTISSLQP EDFATYYCQQ GYSGTNVDNA
101 FGQGTKLEIK
配列番号48(LCVR 825 ヒト化バージョン2)
1 GYDMTQSPSS VSASVGDRVT ITCQASENIY STLAWYQQKP GKAPKLLIYD
51 AFDLASGVPS RFKGSGSGTE YTLTISSLQP EDFATYYCQQ GYSGTNVDNA
101 FGGGTKVEIK
配列番号49(LCVR 833 ヒト化バージョン1)
1 DIQMTQSPST LSASVGDRVT ITCQASQSIG SELAWYQQKP GKAPKLLIYR
51 ASTLESGVPS RFSGSGSGTE FTLTISSLQP DDFATYYCQQ GYTYSEIDNA
101 FGQGTKVEIK
配列番号50(LCVR 833 ヒト化バージョン2)
1 DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCQASQSIG SELAWYQQKP GQAPKLLIYR
51 ASTLESGVPS RFSGSGSGTE FTFTISSLQP EDLATYYCQQ GYTYSEIDNA
101 FGQGTKLEIK
配列番号51(LCVR 833 ヒト化バージョン3)
1 AYDMTQSPSS VSASVGDRVT ITCQASQSIG SELAWYQQKP GKAPKLLIYR
51 ASTLESGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ GYTYSEIDNA
101 FGGGTKVEIK
配列番号52(H8 HC)
1 QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYSFT GYYMHWVKQS PGQGLEWIGR
51 INPNNGVTLY NQKFKDRVTM TRDTSISTAY MELSRLRSDD TAVYYCARST
101 MITNYVMDYW GQGTLVTVSS
配列番号53(H8 LC)
1 DIVMTQSPDS LAVSLGERAT INCKASQSVS NDVAWYQQKP GQSPKLLISY
51 TSSRYAGVPD RFSGSGSGTD FTLTISSLQA EDVAVYFCQQ DYNSPPTFGG
101 GTKLEIK
配列番号54(HAVT20リーダー配列)
1 MACPGFLWAL VISTCLEFSM A
配列番号55(ヒトIgG1抗体HC定常領域)
1 ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV
51 HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKKVEP
101 KSCDKTHTCP PCPAPELLGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS
151 HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN STYRVVSVLT VLHQDWLNGK
201 EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ VYTLPPSRDE LTKNQVSLTC
251 LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW
301 QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPGK
配列番号56(ヒトIgG抗体LCκ定常領域)
1 RTVAAPSVFI FPPSDEQLKS GTASVVCLLN NFYPREAKVQ WKVDNALQSG
51 NSQESVTEQD SKDSTYSLSS TLTLSKADYE KHKVYACEVT HQGLSSPVTK
101 SFNRGEC
配列番号57(HCウサギリーダー配列)
1 MGWTLVFLFL LSVTAGVHS
配列番号58(LCウサギリーダー配列)
1 MVSSAQFLGL LLLCFQGTRC
Kabatのナンバリングシステムによる41位でのシステイン変異を有する、ヒト化HCVRアミノ酸配列
配列番号59(HCVR 825 ヒト化バージョン1 41C)
1 EVQLVESGGD LAQPGGSLRL SCAVSGIDLS SYGMGWVRQA CGKGLEWVSI
51 ISRNSVTYYA TWAKGRFTIS RDNSKNTVYL QMTSLRAEDT ALYFCARRAT
101 YSGALGYFDI WGQGTLVTVS S
配列番号60(HCVR 825 ヒト化バージョン2 41C)
1 EVQLEESGGG LVKPGGSLRL SCAASGIDLS SYGMGWVRQA CGKGLEWVSI
51 ISRNSVTYYA TWAKGRFTIS RDNSKNTLYL QMNSLRAEDT AVYYCARRAT
101 YSGALGYFDI WGRGTLVTVS S
配列番号61(HCVR 833 ヒト化バージョン1 41C)
1 EVQLVESGGG LIQPGGSLRL SCAASGIDLS HYVVGWVRQA CGKGLEWVSI
51 IYGSGRTYYA NWAKGRFTIS KDNSKNTLYV RMNSLRAEDT AVYYCARDAS
101 VSVYYWGYFD LWGQGTLVTV SS
配列番号62(HCVR 833 ヒト化バージョン2 41C)
1 EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGIDLS HYVVGWVRQA CGKGLEWVSI
51 IYGSGRTYYA NWAKGRFTIS RDNSKNTLFL RMNSLRVEDT AVYFCARDAS
101 VSVYYWGYFD LWGQGTLVTV SS
配列番号63(HCVR 833 ヒト化バージョン3 41C)
1 EVQLEESGGG LVKPGGSLRL SCAASGIDLS HYVVGWVRQA CGKGLEWVSI
51 IYGSGRTYYA NWAKGRFTIS RDNSKNTLYL QMNSLRAEDT AVYYCARDAS
101 VSVYYWGYFD LWGRGTLVTV SS
配列番号64(HCVR 833 ヒト化バージョン4 41C)
1 QSLEESGGGL VQPGGSLRLS CAASGIDLSH YVVGWVRQAC GKGLEWIGII
51 YGSGRTYYAN WAKGRFTISR HNSKNTLYLQ MNSLRAEDTA VYYCARDASV
101 SVYYWGYFDL WGQGTLVTV SS
Claims (16)
- a. 配列番号1のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号2のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;
b. 配列番号3のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号4のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;
c. 配列番号5のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号6のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;
d. 配列番号7のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号8のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;
e. 配列番号9のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号10のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;
f. 配列番号11のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号12のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;
g. 配列番号13のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号14のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;
h. 配列番号15のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号16のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;
i. 配列番号17のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号18のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;
j. 配列番号19のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号20のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;
k. 配列番号21のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号22のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;
l. 配列番号23のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号24のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;
m. 配列番号25のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号26のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;
n. 配列番号27のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号28のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;
o. 配列番号29のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号30のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;
p. 配列番号31のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号32のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;ならびに
q. 配列番号33のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号34のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列
からなる群から選択される重鎖(HC)および軽鎖(LC)可変領域(VR)相補性決定領域(CDR)を含む、抗5T4抗体。 - a. 配列番号1のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号2のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;
b. 配列番号5のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号6のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;
c. 配列番号11のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号12のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;
からなる群から選択されるHCVRおよびLCVR CDRを含み;
前記抗体はヒト化されている、請求項1に記載の抗体。 - a. 配列番号1のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号2のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;ならびに配列番号35のHCVRアミノ酸配列および配列番号45のLCVRアミノ酸配列;
b. 配列番号1のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号2のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;ならびに配列番号36のHCVRアミノ酸配列および配列番号45のLCVRアミノ酸配列;
c. 配列番号1のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号2のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;ならびに配列番号37のHCVRアミノ酸配列および配列番号44のLCVRアミノ酸配列;
d. 配列番号1のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号2のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;ならびに配列番号37のHCVRアミノ酸配列および配列番号46のLCVRアミノ酸配列;
e. 配列番号11のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号12のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;ならびに配列番号40のHCVRアミノ酸配列および配列番号51のLCVRアミノ酸配列;
f. 配列番号11のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号12のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;ならびに配列番号41のHCVRアミノ酸配列および配列番号51のLCVRアミノ酸配列;
g. 配列番号11のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号12のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;ならびに配列番号42のHCVRアミノ酸配列および配列番号49のLCVRアミノ酸配列;
h. 配列番号11のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号12のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;ならびに配列番号43のHCVRアミノ酸配列および配列番号50のLCVRアミノ酸配列;
i. 配列番号5のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号6のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;ならびに配列番号38のHCVRアミノ酸配列および配列番号47のLCVRアミノ酸配列;
j. 配列番号5のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号6のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;ならびに配列番号39のHCVRアミノ酸配列および配列番号47のLCVRアミノ酸配列;ならびに
k. 配列番号5のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに配列番号6のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;ならびに配列番号39のHCVRアミノ酸配列および配列番号48のLCVRアミノ酸配列
を含む、請求項2に記載のヒト化抗体。 - 前記抗体が、重鎖フレームワーク領域または軽鎖フレームワーク領域中の位置に少なくとも1つの操作されたシステインを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の抗体。
- 重鎖40、41および89(Kabatナンバリングによる);ならびに
軽鎖40および41(Kabatナンバリングによる)から選択される前記抗体の1つ以上の位置に、前記少なくとも1つの操作されたシステインが存在する、請求項4に記載の抗体。 - 請求項1から5のいずれか一項に記載の抗体を含む抗体−薬物コンジュゲート。
- 請求項4または5に記載の抗体を含み、リンカー薬物が、前記少なくとも1つの操作されたシステインを介して前記抗体に部位特異的にコンジュゲートされている、請求項6に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 式(I)
(式中、
nは、0〜3であり、
mは、1〜6の平均DARを表し、
R1は、
yは、1〜16であり、
R2は、
- 請求項8に記載の抗体−薬物コンジュゲートであって、
nは、0〜1であり、
mは、1.5〜2の平均DARを表し、
R1は、
yは、1〜4であり、
R2は、
- 式(II)
- 前記抗5T4抗体が:
a. 配列番号61のHCVRアミノ酸配列および配列番号51のLCVRアミノ酸配列;
b. 配列番号62のHCVRアミノ酸配列および配列番号51のLCVRアミノ酸配列;
c. 配列番号63のHCVRアミノ酸配列および配列番号49のLCVRアミノ酸配列;
d. 配列番号64のHCVRアミノ酸配列および配列番号50のLCVRアミノ酸配列;
e. 配列番号59のHCVRアミノ酸配列および配列番号47のLCVRアミノ酸配列;ならびに
f. 配列番号60のHCVRアミノ酸配列および配列番号48のLCVRアミノ酸配列;
からなる群から選択されるHCVRおよびLCVRを含むヒト化抗体であり、
前記リンカー薬物は、重鎖41位での前記操作されたシステインを介して前記抗5T4抗体に部位特異的にコンジュゲートされている、請求項6から10のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。 - 請求項1から5のいずれか一項に記載の抗体または請求項6から11のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲートおよび1つ以上の薬学的に許容できる賦形剤を含み、好ましくは凍結乾燥された粉末の形態である医薬組成物。
- 薬剤として使用するための、請求項1から5のいずれか一項に記載の抗体、請求項6から11のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲートまたは請求項12に記載の医薬組成物。
- ヒト固形腫瘍および血液悪性腫瘍の治療に使用するための、請求項13に記載の抗体、抗体−薬物コンジュゲートまたは医薬組成物。
- 前記ヒト固形腫瘍が、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、および中皮腫からなる群から選択される、請求項14に記載の使用のための、抗体、抗体−薬物コンジュゲートまたは医薬組成物。
- ヒト固形腫瘍および血液悪性腫瘍の治療に使用するための、請求項1から5のいずれか一項に記載の抗体、請求項6から11のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲートまたは請求項12に記載の医薬組成物と、5T4抗原以外の癌関連標的に対する、治療抗体、化学療法剤および/またはADCとの組合せ。
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