JP2018536013A - 細胞内エネルギー代謝を改善するための環状トリペプチドの使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、卵母細胞インテグリンへのフェルチリンベータの結合部位を再生させるトリペプチドを含む環状ペプチドの、細胞エネルギー代謝の改善のための使用に関する。より具体的には、本発明は、生殖補助医療(MAP)プロトコルの関連で、配偶子または胚細胞のエネルギー代謝の刺激、具体的には、卵母細胞の体外成熟、受精率および出生率の向上のための、トリペプチドFEEcを含む環状ペプチドの使用に関する。
【選択図】なし
Description
FEEcはまた、精子運動パラメータを改善することにより、子宮内授精(IUI)における妊娠率を改善することができる。本発明の第1の具体的態様によると、FEEcは、生殖補助医療(MAP)プロトコルにおいて精子の進行速度を上昇させるのに使用される。MAPの関連では更に、FEEcは、精子運動パラメータの改善、および超活性化精子のレベルの増加に使用できる。ゆえに、FEEcの使用は、ヒトにおける、また非ヒト哺乳類における子宮内授精(IUI)プロトコルにおいて特に有利である。この態様における本発明の実施では、10〜100μMのペプチドの存在下で精子を望ましくは1分〜3時間インキュベートし、次に子宮内授精前に洗浄する。
分子は、卵母細胞に対しても効果的である。卵核胞で保護されたヒトの卵母細胞の体外成熟は、FEEcの存在下では、37.71%から59.30%に上昇する(P<5.7×10−5)(実施例2)。37歳以上の患者では、この率は36.96%から68.29%に上昇し(P<0.003)、これは分子がこの年齢層において特に効果的であることを示す。37〜40歳の女性の卵母細胞は、そのミトコンドリア活性の低下を理由として、少なくとも50%、より通常では約80%のケースにおいて異数体である。分子は、卵母細胞の倍数性を、発生能および移植能が受精した卵母細胞のミトコンドリア活性に依存する胚をそれと同じ理由で胚のも改善することができる。後述の「フェルチリン」の臨床試験の関連で、37歳未満の女性における妊娠率の有意な増加はこの有利な効果が、いかなる卵母細胞に対して、また特にその受精期および初期の胚発生の期間において見られることを示す。これらの結果に従う仮説は、フェルチリンが卵母細胞の倍数性を改善できるということである。
FEEc分子はまた、受胎能を維持するための卵母細胞の体外成熟(IVM)プロトコルにも効果的であり得る。
・胚胞の破裂
・染色体凝縮
・中期板の形成
・スピンドルの形成
・チェックポイントタンパク質の合成
・終期
・PGの放出。
本発明者らは、受精後の精子頭部の脱凝縮が増加することも示している。これは、受精時の卵母細胞活性化が改善されたことを反映する。これは更に、卵母細胞のミトコンドリア活性と関連する。
本発明者らは、FEEcにより割球形成の改善も可能になることも(マウスにおいて)示している。これもまた、ミトコンドリア活性に対する、または、より広義には細胞の代謝に対するトリペプチドの効果に起因するともいえる。実際、ミトコンドリアDNAの複製が移植前胚形成の間には起こらないことが知られている。発生第1週の間、接合体(または卵子)は、2細胞および次の4細胞から始まる連続的な有糸分裂により分裂し、更に桑実期を経て胚盤胞期に達するが、その際、卵母細胞に最初から存在するミトコンドリアが優先的に使用される。したがって、ミトコンドリア不足(数または産生量に関する)は、減数分裂および有糸分裂の間に割球中の染色体不安定の原因となりえ、またそれは接合体もしくは胚の発生、または妊娠の進行さえも抑制しうる。これは、天然受精後の、またはIVFの際の胚移植後の自然流産の一般的原因である。したがって、本発明はまた、接合体発生第1週の間において割球の倍数性を改善するためのFEEcの使用に関する。結果として、本発明は、流産の数を減少させるためのFEEcの使用に関する。本発明はまた、異数性、特に三倍体化(trisomy)のリスクを低下させるためのFEEcの使用に関する。本発明のこの態様では、胚を24時間〜6または7日間の間の期間、10〜100μMのペプチドの存在下でインキュベートする。
本発明はまた、流産リスクの低減へのFEEcの使用に関し、この点は前述のとおりであり、下記の実験のセクションにおいて例示されるとおりである。
本発明はまた、全ての女性、特に35、36、37、38、39または40歳およびそれ以上の女性における、IVFの際の、三倍体化、またはより広義には、異数性のリスクを低減するための、FEEcの使用に関する。
本発明はまた、in vitroでの移植前胚発生を改善するための、FEEcの使用に関する。特定の一実施形態では、当該移植前の発生は、長期間にわたる培養条件下で得られる。胚発生の動力学の改善により、出生率の向上が可能となる。
IVFの関連で卵母細胞および接合体に対するFEEcの効果が、本発明者により示されたが、これらの効果は、天然受精の際にも、例えば、トリペプチドが卵母細胞へのベクター化に適する手段と組み合わされたFEEcの、排卵時の経膣的な投与により、得られることが明らかである。
また、低温保存された卵母細胞の生存率が、とりわけそのミトコンドリア活性に依存することが示されている。胚についても同様であると考えられる。したがって、FEEcペプチドにより、低温保存された配偶子および胚の解凍の際の、生存率および/または品質が改善されうる。
環状トリペプチドは、卵母細胞上のα6β1インテグリンと結合させるために調製される。このインテグリンは、その高い遍在性により、様々な他のタイプの細胞の細胞質膜と結合できる。したがって、この分子はおそらく、多くのタイプの細胞のエネルギー活性を増加させることができると考えられる。したがって、IVF以外の多くの用途に使用できる。
分子は、種特異性を示す。そのアイソフォームは、全ての家畜化もしくは農耕用家畜を含む非家畜化動物(その幾つかの種は繁殖が困難な種(競走馬、ホルスタイン)である)用に調製することができる。
ミトコンドリア活性、またはより広義には、エネルギー代謝を刺激する分子としてのFEEcの性質は、ミトコンドリア活性の不全に関連するいかなるタイプの病態に対しても、in vivoで使用できる。これに関して、広義には老化病態が挙げられうる。ミトコンドリア機能不全と神経変性疾患との関係は、例えば、幾つかのチームにより確立されている。ゆえに、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病またはパーキンソン病を治療するための薬剤としてFEEcを使用できると考えられる。染色体テロメア長と細胞内ミトコンドリア活性との関係も示されている。実際、テロメアの短縮化は老化過程と関連している。したがって、細胞のミトコンドリアまたはエネルギー活性を刺激することにより、老化効果を遅延させることが可能である。
本発明はまた、局所適用を意図する美容用または治療用組成物への、FEEcの使用に関する。例として、コラーゲン産生のために線維芽細胞を刺激するための、または、発毛促進、例えば脱毛症の防止もしくは遅延を目的として毛包を刺激するための、FEEcの使用が挙げられうる。したがって、本発明はまた、有効成分としてFEEcを含む化粧用または皮膚処置用組成物に関する。「化粧用または皮膚処置用組成物」という用語は、本明細書では、FEEcに加えて、美容分野で通常使用される成分を含む組成物を意味すると意図される。本発明によれば、化粧用または皮膚処置用組成物は、当業者に公知のいかなる形態とすることもできる。例えば、水中油型、油中水型もしくは水中シリコーン型エマルジョン、多層エマルジョン、マイクロエマルジョン、ナノエマルジョン、固形エマルジョン、水性もしくは水性アルコールゲル、クリーム、乳液、ローション、軟膏、油剤、バルサム剤、塗剤、マスク、粉、含浸担体、例えば経皮パッチ、水性もしくは水性アルコールローションおよび/もしくはワックス、メイクアップ用製品、例えばファンデーション、シャンプー、コンディショナー、局所適用用のセラム(serum)、またはヘアローションが挙げられる。国際公開第2005/051799A2号に記載の培地は、当然ながら、本発明の目的の化粧用または皮膚処置用組成物の定義から除外される。
下記に示す実験例は、以下の材料および方法を使用して得られた。
試験する精子を各々等分し、一方はFEEcでインキュベートし、他方は、同じであるがランダムな順のアミノ酸を含有する「スクランブル」ペプチドでインキュベートした。本発明者らは、37℃で3時間、100μMのFEEcペプチドまたはスクランブルペプチドの存在下でヒトから得た精子をインキュベートし、次に、自動分析(Computed Assisted Sperm Analysis、CASA)により精子運動パラメータを観察した。
本発明者らは、37℃で3時間、FEEcペプチド、または同じアミノ酸をランダムな順で含み、ゆえに対照群を構成する「スクランブル」ペプチドの存在下で、ヒトから得た精子をインキュベートした。洗浄後、精子を親油性蛍光色素、DIOC6を使用して標識した。
透明帯を除去したヒト卵母細胞を、100μMのFEEcの存在下または非存在下において、ヒト精子とインキュベートした。UV励起の後、融合した精子をカウントした。核がヘキスト33342で標識されているとき、精子が融合したものとみなした。更に、FEEcペプチドの存在下で卵母細胞を貫通した精子頭部は、数が増加するのみならず、それらの精子頭部の脱凝縮を証明するぼやけた外見を有する。この脱凝縮は、精子の貫通後の卵母細胞活性化の第1段階の1つである。したがって、このことから、FEEcは精子の受精能力を改善するのみならず、受精した卵母細胞を活性化すると結論付けることができる。
研究に供する未成熟ヒト卵母細胞は、コーチン病院(パリ、フランス)の生殖補助医療(Medically Assisted Procreation、MAP)センターの体外受精(IVF)研究室から回収した。卵母細胞穿刺の2時間後、マイクロインジェクションしようとする卵母細胞をヒアルロニダーゼ(Origio社、Limonest、フランス)により、それらの放射冠(corona)を除去した。倒立顕微鏡(Hoffman社)での観察後、胚胞(GV)期の未成熟卵母細胞を以降の実験のために維持した。
GV期の未成熟ヒト卵母細胞を、対照培養培地(グローバル、JCD社、La Mulatiere、フランス)(n=203)、または100μMのFEEcを添加した同じ培地(n=193)にランダム化した。未成熟ヒト卵母細胞を、37歳未満の女性に属するもの、および37歳以上の女性に属するものの2つの群に分類した。小胞穿刺の日、GV期の卵母細胞の2つの群を、油膜で覆った20μlの液滴中でインキュベートし、5%のCO2下、37℃に維持して、倒立顕微鏡(Hoffman社)を用いてD1(インキュベート24時間)およびD2(インキュベート48時間)において観察した。卵母細胞を、中期II(囲卵腔に第1極体)、胚胞期(GV)、中期I(極体放出を伴わない胚胞の破裂)または閉鎖卵細胞に分類した。
チャールズリバー・ラボラトリー社(L’Arbresle、フランス)により供給されたB6CBAF1メス(5〜8週齢の間)に対し、排卵誘発を生じさせずに、PMSG(妊馬血清性性腺刺激ホルモン)(Sigma−Aldrich社、Saint−Quentin Fallavier、フランス)を10IUでの注射して刺激した。未成熟卵母細胞を注射の48時間後に卵巣から回収し、次にそれらの卵丘細胞をヒアルロニダーゼにより除去し、M2培養培地で3回洗浄した。GV期に分類される卵母細胞のみを、以降の実験のために維持した。
マウス卵母細胞を、一方は標準培地、他方は100μMのQDEcを添加した培地間でランダム化して、インキュベートした。培養皿は前日に調製し、5%のCO2下、37℃でインキュベートした。D0(安楽死後8時間)およびD1(24時間)において卵母細胞を観察した。
IVMから得られたヒト卵母細胞を、周囲温度で1時間、2%のパラホルムアルデヒド(PFA)で固定し、次に0.5%のBSAを含有するPBSで洗浄した。0.5%のBSA、0.1%のトリトンX−100、0.05%のTween−20および5%の正常ヤギ血清を含有する溶液中で卵母細胞をインキュベートすることによって、透過化処理を行った。次に卵母細胞をPBS−0.5% BSA中で洗浄した後、0.5%のBSAを含有するPBS中の抗ヒトαチュービュリン抗体(Sigma−Aldrich社)の1/200希釈液中で一晩インキュベートした。次に卵母細胞をAlexa FluorがコンジュゲートしたIgG二次抗体(Life Technologies社、Alfortville、フランス)の存在下で、1時間インキュベートした。洗浄ステップの後、卵母細胞をDAPI(1/1000希釈)中で10分間インキュベートした後、スライドに載せ、暗所で共焦点顕微鏡により観察した。スピンドルの解析の際には、独立にかつ良好に構成された微小管繊維が中期板のレベルで完全に配置された染色体と連結された卵母細胞を、正常なものとした。
7週齢の「若齢」および7月齢の「老齢」B6CBAF1メスに、10IUのPMSG(Sigma−Aldrich社)を注射し、続いて10IUのhCG(ヒト胎盤性性腺刺激ホルモン)(Sigma−Aldrich社)を46〜48時間後に投与して排卵を誘発することで構成される過剰排卵の後、C57Nオスと交尾させた。
交尾後に受精し、回収されたマウス卵母細胞を、4群(環状QDEペプチド(QDEc)に曝露された若齢、若齢対照、QDEcに曝露された老齢、老齢対照)にランダム化し、対照では20μlの培養培地(KSOM)の滴中に、曝露されたものでは100μMのQDEcを添加してインキュベートした。in vivoでの交尾(D0)の後、D1からD4まで曝露を継続させた。QDEcはヒトFEEcに対応する。培養皿を5%のCO2下、37℃でインキュベートし、それらを鉱油で被覆した。
平均年齢は、女性が34.3±4.2歳、およびそのパートナーが37.0±5.2歳である66カップルに対し、2014年9月8日、コーチンMAPセンターのIVF研究室で臨床試験を開始した。この試験は、FEEcの存在下または非存在下において実施される体外受精(IVF)の、ランダム化による、単一施設でのプロスペクティブ試験である。その卵丘から回収された卵母細胞を、その回収した順に従い、1つずつ交替に2つの群に分けた。全ての卵母細胞を回収したとき、卵丘からの回収に関与しなかった技術者に、2つの群のうちのいずれをFEEc存在下で受精させ、またいずれを対照として用いるかについて、ランダムに決定させた。卵母細胞の一方を標準培養培地(グローバル、JCD社)でインキュベートし、他方を、100μMのFEEcを添加した同じ培地でインキュベートした。
− 授精率、すなわち、コホートの中期2の卵母細胞数に対する、受精18時間後の、細胞質内に2つの前核を有する接合体数の比率。
− 良質の胚、すなわち分裂の順序が理想的な順序に対応する胚、つまり、D2において4〜5細胞、およびD3において8〜9細胞、ならびに割球断片化がA型(断片により占められる割合が胚体積の10%未満のとき)またはB型(断片により占められる割合が胚総体積の10%〜30%の間のとき)のパーセンテージ。ゆえに、これらの「トップ」胚は、各群の胚総数に対する各タイプの胚数の比率に対応する。
定量的変数は、それらの数値、平均および標準偏差によって分析した。定量的変数に対する適切な検定方法(Student’s検定またはWilcoxon検定)を使用して、データを曝露群および非曝露群間で比較した。パーセンテージの比較は、カイ二乗(χ2)検定またはフィッシャー正確検定を使用して行った。p値(有意な閾値)が0.05未満であったとき、比較データ間の相違を統計的有意であるとみなした。
精子運動パラメータ、および男性における超活性化精子のパーセンテージの改善
予備実験では、FEEペプチドの存在下でインキュベートした精子の18時間生存試験において、生存が、100μMの濃度のFEEで処理した群において、対照群と比較して有意に改善されることが示された。
FEEcの、および対照であるスクランブルペプチドの存在下、インキュベート後の、精子運動パラメータの自動分析:
下記の表1に示す結果は、平滑化したVAP(p=0.008)、VSL(p=0.048)、VCL(p<0.0001)およびALH(p=0.002)の増加を示し、超活性化精子では対照群と比較し29%の増加が得られた(p=0.009)ことを示す。超活性化精子のパーセンテージのこの改善は、それらの融合能力の改善、およびインタクトの卵母細胞−卵丘複合体に対するマウスにおいて記録された受精率の上昇を説明するものである
ミトコンドリア膜電位の測定
「スクランブル」ペプチドと比較して、FEEcペプチドの存在下では、ミトコンドリア膜電位が21%上昇することがわかる(p<0.001)(図1)。
受精インデックスの試験
図2に示す結果は、FEEcペプチドの存在下では、透明帯を除去した卵母細胞と融合する精子の数が多いのみならず、対照群と異なり、前記精子が脱凝縮されることも示す。
未成熟ヒト卵母細胞の体外成熟に対する改善のパーセンテージ
試験した全てのヒト卵母細胞において、D1でのFEEcによる卵成熟の有意な増加が示された。得られた結果は、FEEcを用いた中期II(MII)の卵母細胞では42.3%(69/163)、対して、対照群では30.0%(52/173)である(p=0.02)(図3)。成熟の増加は、37歳以上の女性から得た卵母細胞で、D1と同時期においてなおより顕著である。得られた結果は、FEEcを用いたMIIの卵母細胞では47.9%(23/48)、対して、対照群では20.4%(11/54)である(p=0.003)。
体外で成熟させたヒト卵母細胞の減数分裂スピンドルの形成
図5は、染色体が並んでいない中期板における、染色体の配列の不完全なおよび異常な形成を示す。対照培地の存在下、IVMの24時間後のMII期のヒト卵母細胞から得た画像である。
マウスにおける受精率の改善および初期の胚発生
D1では、受精率は、若齢マウスでは変化がないが、老齢マウスでは39%から51%に増加する(p<0.03)(図6)。
体外受精による臨床妊娠率の増加
以下に示す結果は、「フェルチリン」試験の関連で得られた。
− 21例は、対照群の胚を使用して実施
− 18例は、FEEcの存在下の群を使用して実施
− 12例は、2つの群の胚を使用して実施。
Claims (24)
- 細胞内エネルギー代謝の刺激が必要とされる医学的または非医学的用途におけるその使用のための、卵母細胞インテグリンへのフェルチリンベータの結合部位を再生させるトリペプチドを含む環状ペプチド。
- 薬剤が、生殖補助医療(MAP)プロトコルにおいて、精子の進行速度およびその受精能力を増加させることを特徴とする、請求項1に記載のその使用のための請求項1に記載のペプチド。
- 薬剤が、MAPプロトコルにおいて、超活性化精子の量を増加させる、請求項1に記載のその使用のための請求項1に記載のペプチド。
- 子宮内授精(IUI)プロトコルにおける、請求項1〜3のいずれか一項に記載のその使用のための請求項1〜3のいずれか一項に記載のペプチド。
- 前記精子が、前記子宮内授精の前に、1〜100μMのペプチドの存在下で1分間〜3時間インキュベートされることを特徴とする、請求項2〜4のいずれか一項に記載のその使用のための請求項2〜4のいずれか一項に記載のペプチド。
- 薬剤が、卵母細胞の体外成熟を改善する、請求項1に記載のその使用のための請求項1に記載のペプチド。
- ヒト卵母細胞の体外成熟を改善するための、請求項6に記載のその使用のための請求項6に記載のペプチド。
- 受精および卵母細胞活性化を改善するための、請求項6または7に記載のその使用のための請求項6または7に記載のペプチド。
- 前記卵母細胞が、1〜100μMのペプチドの存在下で1分間〜4日間の間の期間インキュベートされることを特徴とする、請求項6〜8のいずれか一項に記載のその使用のための請求項6〜8のいずれか一項に記載のペプチド。
- 前記薬剤が、接合体発生の第1週の間に、割球の倍数性を改善することを特徴とする、請求項6〜9のいずれか一項に記載のその使用のための請求項6〜9のいずれか一項に記載のペプチド。
- 薬剤が、移植前胚発生を改善することを特徴とする、請求項1に記載のその使用のための請求項1に記載のペプチド。
- 前記薬剤が、長期間にわたる培養条件下で使用されることを特徴とする、請求項11に記載のその使用のための請求項11に記載のペプチド。
- 配偶子および胚の低温保存を改善するためのその使用のための、請求項1に記載のペプチド。
- 体外受精(IVF)プロトコルにおける、請求項1〜13のいずれか一項に記載のその使用のための請求項1〜13のいずれか一項に記載のペプチド。
- 前記薬剤が、妊娠可能性を増加させることを特徴とする、請求項10に記載のその使用のための請求項10に記載のペプチド。
- 前記薬剤が、流産リスクを低減することを特徴とする、請求項10に記載のその使用のための請求項10に記載のペプチド。
- 前記薬剤が、異数性、特に三倍体化のリスクを低減することを特徴とする、請求項10に記載のその使用のための請求項10に記載のペプチド。
- 薬剤が、生体外での細胞培養の促進に使用されることを特徴とする、請求項1に記載のその使用のための請求項1に記載のペプチド。
- 前記細胞がリンパ球であることを特徴とする、請求項18に記載のその使用のための請求項18に記載のペプチド。
- 薬剤が眼内に投与されることを特徴とする、請求項1に記載のその使用のための請求項1に記載のペプチド。
- 薬剤がベクター化されることを特徴とする、請求項1に記載のその使用のための請求項1に記載のペプチド。
- 局所適用を目的とする化粧用または治療用組成物におけるその使用のための、請求項1に記載のペプチド。
- 卵母細胞インテグリンへのフェルチリンベータの結合部位を再生させるトリペプチドを含む環状ペプチドを含む、化粧用または皮膚処置用組成物。
- 卵母細胞インテグリンへのフェルチリンベータの結合部位を再生させるトリペプチドを含む環状ペプチドを含む点眼薬。
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