JP2018533948A - 一本鎖light受容体アゴニストタンパク質 - Google Patents
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Abstract
Description
1つの実施形態では、第1及び第2のペプチドリンカー(ii)及び(iv)は、独立に、グリコシル化されていてもよいアスパラギン残基を任意選択で含む、3〜8個のアミノ酸の長さ、特に3、4、5、6、7又は8個のアミノ酸の長さを有し、好ましくは、グリシン/セリンリンカーである。1つの実施形態では、第1及び第2のペプチドリンカー(ii)及び(iv)は配列番号2のアミノ酸配列からなる。別の実施形態では、ポリペプチドは、例えば配列番号17のN末端シグナルペプチドドメインを更に含む、プロテアーゼ切断部位を含んでもよい、並びに/又は、認識/精製ドメイン、例えば配列番号18のセリンリンカーに結合されたStrep-tagを含み及び/若しくはこれに連結されていてもよいC末端要素を更に含む。
変異体は当業者に公知の任意の手法で生成させることができる。本明細書に述べるように、置換はLIGHT、例えばヒトLIGHT(例えば配列番号1)、又はその受容体結合ドメインの少なくとも1つのアミノ酸に影響することがある。これに関し、好ましい置換は配列番号1のヒトLIGHTの以下のアミノ酸、即ちE115、T116、Q117、L118、G119、L120、R172、Y173、E175、E176、E178、R228、D229のうちの少なくとも1つに影響する。好ましい実施形態では、Y173はS、T、D、E、R又はFに変異している。
したがって、1つの実施形態は本明細書に記載したLIGHT受容体アゴニストタンパク質であって、可溶性ドメインのうちの少なくとも1つが野生型LIGHTよりも少なくLIGHT受容体に結合し及び/又はこれを活性化するLIGHTの変異体又はその受容体結合ドメインを含む、LIGHT受容体アゴニストタンパク質である。
(a)Asn93又はPro94
(b)(Gly/Ser)93
から選択される。
グリコシル化部位の総数及び三次元における糖鎖の個別の場所はLIGHT受容体アゴニストタンパク質のインビボ安定性に影響する。更に、糖鎖の認識は末端サッカライドの局所的密度、糖鎖ツリーの分枝、及び糖鎖の互いの相対的な場所に依存する。
更に、部分的に分解した糖鎖はレクチンによって促進される機構によってLIGHT受容体アゴニストタンパク質のインビボ半減期を低下させる。グリコシル化部位の総数及び/又はそれらの分子表面上の相対的な位置を減少させることによって、得られる化合物ではこれらの機構が起こりにくくなり、半減期が増大する。好ましい実施形態では、タンパク質が接近できる表面に糖鎖パターンが接近することを避けるために、第1のリンカー(ii)はグリコシル化され、第2のリンカー(iv)はグリコシル化されない。好ましい実施形態では、配列番号2のリンカーと配列番号11のリンカーが結合されて1つのscLIGHT-RBDモジュールになる。
内部表面領域に存在するCH2(重鎖定常ドメイン2)-グリコシル化は通常、「オープンFcコンフォメーション遷移」の間、サブドメインをプロテアーゼから遮蔽し、ヒンジ-鎖間ジスルフィド結合は減少し、共有結合による鎖間リンケージは破壊される(図5)。これにより、CH2の解離と内部表面領域のプロテアーゼへの露出が可能になる。配列番号15のN297S等価変異を有するFcドメインを含むLIGHT受容体アゴニストタンパク質(プロテインA)(EU番号付けシステムによる)は非グリコシル化CH2ドメインを生成し、したがってプロテアーゼ消化の対象となりやすく、野生型のCH2グリコシル化を有する等価構造よりも安定性が低い。これは、宿主細胞のプロテアーゼが存在し、長期にわたって構造に接近するUSP/DSP/保存の間の化合物の安定性に影響する。したがって、ある実施形態では、LIGHT受容体アゴニストはCH2グリコシル化部位を有しないが、各ポリペプチド鎖のリンカー配列(例えばGSGSGNGS、配列番号2)中のグリコシル化部位を含む。
本発明の好ましい実施形態によれば、抗体Fc断片ドメインはヒンジ-リンカー要素を介して融合している。ヒンジ-リンカー要素は10〜30アミノ酸の長さ、特に15〜25アミノ酸の長さ、例えば22アミノ酸の長さを有する。「ヒンジ-リンカー」という用語は、ヒンジ-リンカー要素がドメインに結合して生物学的に活性なコンフォメーションを保持することができるために十分な長さを有する任意のリンカーを含む。ヒンジ-リンカー要素は好ましくは本明細書において「Igヒンジ領域」と称する免疫グロブリンのヒンジ領域配列を含む。「Igヒンジ領域」という用語は、1つ又は複数のシステイン残基、例えばジスルフィド結合が免疫グロブリンの2つの重鎖を連結する2つのシステイン残基を含む、天然に産生するIgヒンジ領域配列の一部と配列同一性又は類似性を共有するアミノ酸配列を含む任意のポリペプチドを意味する。
1つの実施形態では、本発明のLIGHT受容体アゴニストタンパク質は、上側ヒンジのリジン(EU番号付けシステムによるK223)のグリシンへの変異を更に含み、これによりこの部位におけるタンパク質分解プロセシングが低減され、したがって融合タンパク質の全体としての安定性が向上する。ヒンジ領域内における上述の第3のシステイン(EU番号付けシステムによるC225)の導入と上述のリジンのグリシンへの変異(EU番号付けシステムによるK223G)を併せることによって、本発明のLIGHT受容体アゴニストタンパク質の全体としての安定化がもたらされる。
上述のシステイン(C225)及びリジンのグリシンへの変異(K223G)を含む特に好ましいヒンジ-リンカー要素は、配列番号16(Table 4(表4))で示されるアミノ酸配列を含み、又はこれからなる。
更に、融合ポリペプチドは、配列番号16のヒンジリンカーを介して可溶性LIGHTドメイン(v)にC末端で融合した配列番号13の抗体Fc断片ドメインを含む。発明者らは驚くべきことに、この特定の融合ポリペプチドが二価のアゴニスト抗LIGHT受容体-mABと比較して改善された生物学的活性を提供し、223位にリジン及びCH2ドメインにN297S変異(EU番号付けによる)を含む同様の融合タンパク質と比較して長期の安定性を有していることを見出した。本発明のLIGHT受容体アゴニストタンパク質の例示的な実施形態のアミノ酸配列は、配列番号27で示される。
したがって、さらなる実施形態では、本発明のLIGHT受容体アゴニストタンパク質は、4日未満、3日未満、2日未満、1日未満の短い終末半減期を有する。
シンイフェックス(登録商標)、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ-2b(PEGコンジュゲート)、イフォスファミド、インターロイキン-11(IL-11)、インターロイキン-2(IL-2)、イマチニブメシレート、イミダゾールカルボキサミド、イントロンA(登録商標)、イピリムマブ、イレッサ(登録商標)、イリノテカン、イソトレチノイン、イキサベピロン、イキセムプラ(商標)、KADCYCLA(登録商標)、キドロラーゼ(t)ラナコート(登録商標)、ラパチニブ、L-アスパラギナーゼ、LCR、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイケラン、ロイキン(商標)、ロイプロリド、ロイコクリスチン、ロイスタチン(商標)、リリルマブ、リポソーマルAra-C、リキッドプレッド(登録商標)、ロムスチン、L-PAM、L-ザルコリシン、ルプロン(登録商標)、ルプロンデポ(登録商標)、マツラン(登録商標)、マキシデックス、メクロレタミン、メクロレタミン塩酸、メドラロン(登録商標)、メドロール(登録商標)、メガス(登録商標)、メゲストロール、メゲストロール酢酸、MEK阻害剤、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メスネックス(商標)、メソトレキセート、メソトレキセートナトリウム、メチルプレドニソロン、メチコルテン(登録商標)、マイトマイシン、マイトマイシン-C、ミトキサントロンM-プレドニソール(登録商標)、MTC、MTX、ムスタルゲン(登録商標)、ムスチン、ムタマイシン(登録商標)、ミレラン(登録商標)、ミロセル(商標)、ミロタルグ(登録商標)、ナビトクラックス、ナベルビン(登録商標)、ネララビン、ネオサル(登録商標)、ニューラスタ(商標)、ニューメガ(登録商標)、ニューポゲン(登録商標)、ネキサバル(登録商標)、ニランドロン(登録商標)、ニロチニブ、ニルタミド、ニペント(登録商標)、ナイトロジェンマスタードノバルデックス(登録商標)、ニボルマブ、ノバントロン(登録商標)、エヌプレート、オクトレオチド、オクトレオチド酢酸、オファツムマブ、オンコスパル(登録商標)、オンコビン(登録商標)、オンタック(登録商標)、オンキサル(商標)、オプレルベキン、オラプレッド(登録商標)、オラソン(登録商標)、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合、パミドロナート、パニツムマブ、パントレチン(登録商標)、パラプラチン(登録商標)、パゾパニブ、ペディアプレッド(登録商標)、PEGインターフェロン、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、PEG-INTRON(商標)、PEG-L-アスパラギナーゼ、PEMETREXED、ペムブロリズマブ、ペントスタチン、ペルツズマブ、フェニルアラニンマスタード、ピジリズマブ、プラチノール(登録商標)、プラチノール-AQ(登録商標)、プレドニソロン、プレドニソン、プレロン(登録商標)、プロカルバジン、PROCRIT(登録商標)、プロロイキン(登録商標)、カルムスチンインプラントを伴うプロリフェプロスパン20、プリネトール(登録商標)、BRAF阻害剤、ラロキシフェン、レブリミド(登録商標)、リューマトレックス(登録商標)、リツキサン(登録商標)、リツキシマブ、ロフェロン-A(登録商標)、ロミプロスチム、ルベックス(登録商標)、ルビドマイシン塩酸、サンドスタチン(登録商標)、サンドスタチンLAR(登録商標)、サルグラモスチム、ソル-コルテフ(登録商標)、ソル-メドロール(登録商標)、ソレフェニブ、SPRYCEL(商標)、STI-571、STIVAGRA(商標)、ストレプトゾシン、SU11248、スニチニブ、スーテント(登録商標)、タモキシフェンタルセバ(登録商標)、タルグレチン(登録商標)、タシグナ(登録商標)、タキソール(登録商標)、タキソテレ(登録商標)、テモダル(登録商標)、テモゾロミドテムシロリムス、テニポシド、TESPA、サリドマイド、サロミド(登録商標)、テラシス(登録商標)、チオグアニン、チオグアニンタブロイド(登録商標)、チオホスホアミド、チオプレックス(登録商標)、チオテパ、TICE(登録商標)、トポサル(登録商標)、トポテカン、トレミフェン、トリセル(登録商標)、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレアンダ(登録商標)、トレメリムマブ、トレチノイン、トレキサル(商標)、トリセノックス(登録商標)、TSPA、TYKERB(登録商標)、ウレルマブ、VCR、ベクチビックス(商標)、ベルバン(登録商標)、ベルカード(登録商標)、ベネトクラックス、VePesid(登録商標)、ベサノイド(登録商標)、ビアジュール(商標)、ビダザ(登録商標)、ビンブラスチン、ビンブラスチン硫酸、ビンカサルPfs(登録商標)、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビノレルビン酒石酸、VLB、VM-26、ボリノスタット、ボトリエント、VP-16、ブモン(登録商標)、キセロダ(登録商標)、ザノサル(登録商標)、ゼバリン(商標)、ジネカード(登録商標)、ゾラデックス(登録商標)、ゾレドロン酸、ゾリンザ、若しくはゾメタ(登録商標)、及び/又は同様の経路を標的とし、本明細書に特に挙げていない他の任意の薬剤が含まれ得る。
本明細書で提供するLIGHT受容体アゴニストタンパク質の治療又は予防有効量の例示的で非限定的な範囲は、約0.1〜100mg/kg(例えば約0.1〜0.5、0.1〜1、0.1〜10、0.1〜20、0.1〜50、0.1〜75、1〜10、1〜15、1〜7.5、1.25〜15、1.25〜7.5、2.5〜7.5、2.5〜15、5〜15、5〜7.5、1〜20、1〜50、7〜75、1〜100、5〜10、5〜15、5〜20、5〜25、5〜50、5〜75、10〜20、10〜50、10〜75若しくは10〜100mg/kg、又はその間の任意の濃度)である。いくつかの実施形態では、LIGHT受容体アゴニストタンパク質は医薬組成物中に治療有効濃度で、例えば約0.1〜100mg/mlの濃度(例えば約0.1〜0.5、0.1〜1、0.1〜10、0.1〜20、0.1〜50、0.1〜75、1〜10、1〜20、1〜50、1〜75、1〜100、5〜10、5〜15、5〜20、5〜25、5〜50、5〜75、10〜20、10〜50、10〜75若しくは10〜100mg/ml、又はその間の任意の濃度)で存在する。用量値は緩和すべき病状の型及び/又は重篤度によって変動することに注目されたい。いかなる特定の対象に対しても、特定の用量計画は個別の必要性及び/又は組成物を投与する者若しくは投与を監督する者の専門的判断によって時とともに調節できること、並びに本明細書で説明する用量範囲は例示的のみであって特許を請求する組成物の範囲又は実施を限定することを意図していないことを更に理解されたい。
LIGHT受容体アゴニストタンパク質の製造
A)アミノ酸Met1〜Gly20
Igカッパシグナルペプチド、アミノ酸Gly20の後の推定されるシグナルペプチダーゼ切断部位
B)アミノ酸Glu21〜Val170
ヒトLIGHTの第1の可溶性サイトカインドメイン(LIGHT、配列番号1のアミノ酸91〜240)
C)アミノ酸Gly171〜Ser178
配列番号2の第1のぺプチドリンカー要素
D)アミノ酸Pro179〜Val325
ヒトLIGHTの第2の可溶性サイトカインドメイン(LIGHT、配列番号1のアミノ酸94〜240)
E)アミノ酸Gly326〜Ser329
配列番号11の第2のぺプチドリンカー要素
F)アミノ酸Pro330〜Val476
ヒトLIGHTリガンドの第3の可溶性サイトカインドメイン(LIGHT、配列番号1のアミノ酸94〜240)
G)アミノ酸Gly477〜Cys497
配列番号16のヒンジリンカー要素
H)アミノ酸Pro498〜Lys715
配列番号13の抗体Fc断片ドメイン
合成遺伝子は好適な宿主細胞、例えば昆虫細胞又は哺乳類細胞における発現のためのコドンの使用に鑑みて最適化される。好ましい核酸配列を配列番号37に示す。
発現及び精製
2.1 融合ポリペプチドのクローニング、発現及び精製
上述の融合タンパク質は、下記の方法によって2つの異なった真核宿主細胞内で組み換えにより発現される。
上述のLIGHT受容体アゴニスト融合タンパク質の初期の解析のため、10%のFBS、100units/mlのペニシリン及び100[mu]g/mlのストレプトマイシンを補ったDMEM+GlutaMAX(GibCo)中で増殖させたHek293細胞に、融合ポリペプチドのための発現カセット及び好適な選択マーカー、例えばブラスチシジン、プロマイシン又はヒグロマイシン耐性遺伝子を含む機能性発現カセットを含むプラスミドを一時的にトランスフェクトする。これらの例では、最終生成物を得るために複数のポリペプチド鎖が必要な場合には、トランスフェクションの間、発現カセットは1つのプラスミドに結合するか、異なったプラスミドの上に位置することになる。トランスフェクションの3日後に組み換え融合ポリペプチドを含む細胞培養上清が回収され、300Xでの遠心で清澄化され、続いて0.22μmの無菌フィルターで濾過される。
インビボで用いるLIGHT受容体アゴニスト融合タンパク質の大スケール発現のため、上述のタンパク質をコードする合成DNAカセットを、適切な選択マーカー(例えばブラスチシジン、プロマイシン又はヒグロマイシン耐性遺伝子を含む機能性発現カセット)及び宿主細胞ゲノム中でトランスクリプション活性の挿入部位の数を増大させるために好適な遺伝要素を含む真核細胞発現ベクターに挿入する。配列を検証した発現ベクターを、懸濁に適合したチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO-S、Invitrogen)にエレクトロポレーションによって導入する。トランスフェクトした細胞に、トランスフェクション後3日間、適切な選択圧を適用することになる。選択圧の下に培養を続けることにより、ベクター由来の耐性遺伝子を有する生存細胞を回収する。選択した細胞プールを、軌道振盪インキュベーター(100rpm、振盪長50mm)中、37℃及び7%CO2雰囲気下、化学的に定義された培地(PowerCHO2-CD、Lonza)中で安定的に増殖させ、個別の上清をELISAアッセイによって分析し、上述のタンパク質及びタンパク質の産生の前に浸透フラスコ(軌道振盪器、100rpm、振盪長50mm)中で増殖した最大の特異的産生能を有する細胞プールを検出する。
温度安定性の決定
高温におけるプロテインA(scLIGHT-RBD-Fc)の安定性を評価した。そのため、このタンパク質を指定された温度でインキュベーター中に10分曝し、次いで氷冷した。次いでその受容体HVEMに対する結合活性を以下のELISAアッセイによって評価した。
三価の対照タンパク質
六価のLIGHT受容体アゴニスト融合タンパク質とバクテリオファージRB69-FOLDONで安定化された三価のLIGHT-RBDとの間の相対的結合を比較するため、CHO-S細胞中でプロテインX(配列番号38)を発現し、以前のセクションに記載したように精製した。以下の実施例ではSECで精製したタンパク質を対照として用いた。プロテインX(配列番号38)の配列をTable 7(表9)に示す。プロテインXのアミノ酸1〜20はシグナルペプチドを表し、成熟タンパク質はアミノ酸Glu51から開始する。このタンパク質は、それぞれが1つの可溶性LIGHTドメイン(配列番号1のE91〜V240)を含む3つの同一のポリペプチドからなっており、この会合体は可撓性リンカーとともにLIGHTのC末端に融合したバクテリオファージRB69のフィブリチンの三量体化ドメインによって安定化されている。
制限プロテアーゼ消化によるLIGHT受容体アゴニストタンパク質のインビトロ安定性の決定
実施例1に記載したように、検討すべき全てのLIGHT受容体アゴニストタンパク質を発現し、六価のFc融合タンパク質として精製する。セットは、CH2ドメインのN297S変異(EU番号付けシステムによる)、及び3つのジスルフィド架橋の生成が可能で、更に上部ヒンジのリジン(EU番号付けシステムによるK223)がグリシンに変異(K223G)して欠落しているヒンジ領域を含むLIGHT受容体アゴニストタンパク質を含んでいる。制限プロテアーゼ消化アッセイにおいて、3つのジスルフィドを可能にするヒンジの文脈でN297S変異及びK223G変異を同時に含む上述のLIGHT受容体アゴニストタンパク質を、2つのジスルフィド又は3つのジスルフィドのいずれかを可能にするヒンジ領域の文脈でN297S変異を含むがK223野生型は存在するLIGHT受容体アゴニストタンパク質と比較することになる。
更に、4アミノ酸に還元された第2のリンカー要素(iv)及び短縮されたヒンジ要素(vi)を有するLIGHT受容体アゴニストタンパク質を検討する。両方の組み換え戦略(3つのジスルフィドを可能にするヒンジ領域の文脈でのN297SとK223Gの変異の組合せ)及びリンカー要素の短縮(iv及びvi)は、それぞれの分子の安定性に影響する可能性がある。
本発明の異なったLIGHT受容体アゴニストタンパク質の安定性は、インビトロの制限プロテアーゼ消化によって取り扱うことができる。この分析のため、上述のLIGHT受容体アゴニストタンパク質を、異なった時間、異なった温度(例えば4℃、25℃、37℃)で、低濃度のプロテアーゼ(例えばトリプシン、V8プロテアーゼ)とともにインキュベートする。続いて、特定のタンパク分解断片の定量及びその外観を時間にわたって異なった方法、例えばSDS-PAGE、分析用SEC又は当技術で公知の分析用マススペクトリー法(例えばナノRP-HPLC-ESI-MSMS)によって測定することができる。検討するタンパク質はその配列の大部分を共通して有するので、個別のタンパク質から時間にわたって特定のタンパク分解断片がより速く出現し、その量が多いことを用いて、その相対的安定性を判定し、互いに順位を付けることができる。検討した上述のLIGHT受容体アゴニストタンパク質のプロテアーゼに基づくデコイ動力学に関して、そのタンパク分解安定性に関する以下の順序が予想される。
半減期の決定
プロテインA分子は3つの鎖間ジスルフィド結合によって共有結合で連結された2つのポリペプチドからなっており、ヒンジリンカーにK223G変異、並びにFc領域にN297S変異(EU番号付けシステムによる)を含み、その結果、CH2ドメインは非グリコシル化されている。精製されたプロテインAのマウスにおける半減期を試験した。
安定性/凝集試験
実施例2に記載したように分析用SECによってモノマー及び凝集物の含量を決定する。この特定の目的のため、生理学的pHで生理学的食塩濃度を含む緩衝液(例えば0.9% NaCl、pH7.4、PBS pH7.4)中で分析を行なう。典型的な凝集分析はSuperdex200カラム(GE Healthcare)で行なう。このカラムは10〜800kDaの範囲のタンパク質を分離する。
モノマー含量[%]=[モノマータンパク質のピーク面積]/[全ピーク面積]×100
三価及び六価のLIGHT受容体リガンド構築物のQCM分析による平衡結合定数の決定
三価及び六価のプロテインX及びプロテインAの平衡結合定数(KD)は、自動化バイオセンサーシステム(Attana A100)によって決定される動的結合データ(kon及びkoff)に基づいて算出される。A100により、クオーツ結晶マイクロバランス(QCM)手法に基づいてリアルタイムで分子間相互作用を検討することができる。
この目的のため、カルボキシル活性化QCMチップの表面にヒトLIGHT受容体を固定化する。続いて、三価又は六価のプロテインX又はプロテインAをそれぞれ、異なった濃度(例えば0.5、1、2、5及び10μg/ml)で被分析物質として用いて、リガンド-受容体結合(kon)及び解離(koff)の動的結合データを解析する。解析はリアルタイムで行なわれ、対応するKDを算出することができる。KD=koff/kon。
QCM解析から、三価のプロテインXは対応する固定化LIGHT受容体に低いnM範囲のKDで結合し、KDの予想値は1〜100nMであることが示される。しかし、プロテインAの六価の構築物は対応する固定化LIGHT受容体に対してpM範囲の高い結合親和性を示し、KDの予想値は1〜1000pMである。動的結合データ(kon及びkoff)の共通の特徴は六価の構築物が三価の構築物と比較してより速いkonを示すことである。更に、六価のリガンドは三価のリガンドと比較すればより遅い解離(koff)が一般に観察される。
ヒト乳癌及び結腸癌細胞における三価及び六価のLIGHT受容体リガンド構築物によるアポトーシスの誘導
ヒト乳がん細胞株MDA-MB-231及びヒト結腸がん細胞株HT-29を、種々の量のIFNγ(1〜100U/ml)と組み合わせた種々の濃度(0.1ng/ml〜100μg/ml)のプロテインX及びプロテインAとインキュベートする。細胞を37℃でIFNγ及びプロテインX又はプロテインAの存在下で、24時間、48時間又は72時間インキュベートする。それぞれの時点で細胞を収穫し、フローサイトメトリー分析のために処理して、ヨウ化プロピジウム(PI)のDNA等の二本鎖核酸への結合及びアネクシンVの上方制御を評価する。PIの結合とアネクシンVの上方制御の両方は、アポトーシスによる細胞死の誘導の重要な指標である。
ヒトインビトロT細胞増殖アッセイ
健常なドナーの末梢血から全(ヒト)T細胞をネガティブ選択及び磁性ビーズ(パンT細胞分離キット、Miltenyi Biotec社)によって精製し、CFSE(フローサイトメトリー用CellTrace(商標)CFSE Cell Proliferation Kit、ThermoFisher社)で染色し、ウェルあたり2×10e6細胞で24ウェルプレートに播種した。細胞を培地のみ、可溶性抗CD3抗体(クローンOKT3、1μg/ml)のみ、抗CD3抗体及び抗CD28抗体(クローン28.2、1μg/ml)、又は抗CD3抗体及びそれぞれ10、100又は1000ng/mlの成熟プロテインA(配列番号27)と、37℃で5日間インキュベートした。
2 CH2ドメイン
3 CH3ドメイン
4 ヒンジ-システイン
5 N297位に結合したCH2糖鎖
6 上側ヒンジリジン(K223)
Claims (24)
- 一本鎖融合ポリペプチドを含むLIGHT受容体アゴニストタンパク質であって、
(i)第1の可溶性LIGHTサイトカインドメイン、
(ii)第1のペプチドリンカー、
(iii)第2の可溶性LIGHTサイトカインドメイン、
(iv)第2のペプチドリンカー、並びに
(v)第3の可溶性LIGHTサイトカインドメイン、並びに
(vi)配列番号16及び19〜24を含む群から選択されるヒンジリンカー、並びに
(vii)抗体Fc断片を含み、
抗体Fc断片(vii)が配列番号13若しくは14で示されるアミノ酸配列又は配列番号13若しくは14のアミノ酸1〜217からなる、LIGHT受容体アゴニストタンパク質。 - 抗体Fc断片(vii)がヒンジリンカー(vi)を介して第3のLIGHTサイトカインドメイン(v)のC末端に融合している、請求項1に記載のLIGHT受容体アゴニストタンパク質。
- 実質的に非凝集性である、請求項1又は2に記載のLIGHT受容体アゴニストタンパク質。
- 第2及び/又は第3の可溶性LIGHTサイトカインドメインが、任意選択でアミノ酸配列変異を含む、N末端が短縮されたドメインである、請求項1から3のいずれか一項に記載のLIGHT受容体アゴニストタンパク質。
- 可溶性LIGHTサイトカインドメインのうちの少なくとも1つ、特に可溶性LIGHTサイトカインドメイン(iii)及び(v)のうちの少なくとも1つが、配列番号1のヒトLIGHTサイトカインのアミノ酸E91又はN93又はP94で開始するN末端配列を有する可溶性LIGHTサイトカインドメインであり、E91又はN93又はP94が中性アミノ酸、例えばSer又はGlyで置き換えられていてもよい、請求項1から4のいずれか一項に記載のLIGHT受容体アゴニストタンパク質。
- 可溶性LIGHTサイトカインドメインのうちの少なくとも1つ、特に可溶性LIGHTサイトカインドメイン(iii)及び(v)のうちの少なくとも1つが、
(a)N93〜A95及び
(b)(Gly/Ser)93〜A95
から選択されるN末端配列を有する可溶性LIGHTサイトカインドメインである、請求項5に記載のLIGHT受容体アゴニストタンパク質。 - 可溶性LIGHTサイトカインドメインが配列番号1のアミノ酸V240で終止し、及び/又は任意選択でN93、N102、E115、T116、Q117、L118、G119、L120、C154、R172、Y173、E175、E176、E178、C187、R228、D229の位置に又は前記位置の2つ以上に変異を含む、請求項5又は6に記載のLIGHT受容体アゴニストタンパク質。
- 少なくとも可溶性LIGHTサイトカインドメイン(iii)が、V240で終止している、C末端が短縮されたLIGHTサイトカインドメインである、請求項5から7のいずれか一項に記載のLIGHT受容体アゴニストタンパク質。
- 可溶性LIGHTサイトカインドメイン(i)、(iii)及び(v)が配列番号1のヒトLIGHTサイトカインのアミノ酸91〜240からなる、請求項5から8のいずれか一項に記載のLIGHT受容体アゴニストタンパク質。
- 第1及び第2のペプチドリンカー(ii)及び(iv)が、独立に、グリコシル化されていてもよいアスパラギン残基を任意選択で含む、3〜8個のアミノ酸の長さ、特に3、4、5、6、7又は8個のアミノ酸の長さを有し、好ましくは、グリシン/セリンリンカーである、請求項1から9のいずれか一項に記載のLIGHT受容体アゴニストタンパク質。
- 第1及び第2のペプチドリンカー(ii)及び(iv)が配列番号2のアミノ酸配列からなる、請求項10に記載のLIGHT受容体アゴニストタンパク質。
- 例えば配列番号17のN末端シグナルペプチドドメインを更に含む、プロテアーゼ切断部位を含んでもよい、並びに/又は、認識/精製ドメイン、例えば配列番号18のStrep-tagを含み及び/若しくはこれに連結されていてもよいC末端要素を更に含む、請求項1から11のいずれか一項に記載のLIGHT受容体アゴニストタンパク質。
- 配列番号15及び25〜35のいずれかのアミノ酸配列を含む、請求項1から12のいずれか一項に記載のLIGHT受容体アゴニストタンパク質。
- それぞれが配列番号27、29、30、31、32、33、34、又は35で示されるアミノ酸配列を有する2つのポリペプチドを含む、請求項1から13のいずれか一項に記載のLIGHT受容体アゴニストタンパク質。
- 2つのポリペプチドが
a)配列番号27、29、30の468位、474位及び477位、又は
b)配列番号31の474位、480位及び483位、又は
c)配列番号32の465位、471位及び474位、又は
d)配列番号33、34の472位、478位及び481位、又は
e)配列番号35の469位、475位及び478位、
に形成された3つの鎖間ジスルフィド結合によって共有結合で連結されている、請求項14に記載のLIGHT受容体アゴニストタンパク質。 - 配列番号27、29、30、及び32のN156、配列番号31のN156及びN312、及び配列番号33、34、及び35のN156及びN311のリストから選択される1つ又は複数のNグリコシル化アスパラギン残基を含む、請求項14又は15に記載のLIGHT受容体アゴニストタンパク質。
- ポリペプチドが更に翻訳後修飾されている、請求項1から16のいずれか一項に記載のLIGHT受容体アゴニストタンパク質。
- 翻訳後修飾がN末端グルタミンのピログルタメートへの修飾を含む、請求項17に記載のLIGHT受容体アゴニストタンパク質。
- 好ましくは発現制御配列に作動可能に連結された、請求項1〜18のいずれか一項に記載のLIGHT受容体アゴニストタンパク質をコードする核酸分子。
- 請求項19に記載の核酸分子を含む発現ベクター。
- 請求項19に記載の核酸分子又は請求項20に記載のベクターで形質転換された又はトランスフェクトされた細胞又は非ヒト生命体であって、細胞が例えば原核細胞又は真核細胞、好ましくは哺乳類細胞、又はより好ましくはヒト細胞若しくはチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である、細胞又は非ヒト生命体。
- 請求項1から19のいずれか一項に記載のLIGHT受容体アゴニストタンパク質、請求項19に記載の核酸分子、又は請求項20に記載のベクターを活性薬剤として含む医薬組成物又は診断用組成物。
- 1つ又は複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤及び/又はアジュバントを更に含む、請求項22に記載の医薬組成物又は診断用組成物。
- 治療、より詳細にはLIGHTサイトカインの機能不全によって引き起こされる、これに関連する、及び/又はこれに付随する障害、特に腫瘍等の増殖性障害、例えば固形又はリンパ腫瘍、感染症、炎症、代謝性疾患、自己免疫障害、例えばリウマトイド及び/又は関節炎疾患、退行性疾患、例えば多発性硬化症等の神経退行性疾患、アポトーシス関連疾患又は移植拒絶反応の予防及び/又は処置において用いるための、請求項22又は23に記載の医薬組成物。
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