JP2018533597A - 第viii因子を含有する凍結乾燥ペレットの製造方法 - Google Patents

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Abstract

第VIII因子を含有する凍結乾燥ペレットの製造方法は、a)第VIII因子を含有する溶液の液滴を凍結してペレットを形成する工程;b)ペレットを凍結乾燥する工程を含み、ここで、工程a)において、温度制御可能な内壁表面および溶液の凍結温度より低い内部温度を有する冷却塔内への第VIII因子を含有する溶液の液滴形成によって液滴を形成し、工程b)において、真空チャンバ内に収容されている回転容器内でペレットを凍結乾燥する。

Description

本発明は、第VIII因子を含有する凍結乾燥ペレットの製造方法であって、a)第VIII因子を含有する溶液の液滴を凍結してペレットを形成する工程およびb)ペレットを凍結乾燥する工程を含む方法に関する。
第VIII因子(FVIII)は、血漿中に見出されるタンパク質であり、血液凝固をもたらす反応のカスケードにおける補因子として働く。血液中のFVIII活性の量の不足は、主に男性が罹患する遺伝性疾患である、血友病Aとして知られる凝固障害をもたらす。血友病Aは現在、ヒト血漿由来または組換えDNA技術を用いて製造されたFVIIIの治療用製剤で処置されている。そのような製剤は、出血エピソードに対応して(オンデマンド療法)または制御されない出血を防ぐために頻繁で規則的な間隔で(予防法)投与される。
非経口バイオ医薬品を製造および包装するための従来のプロセスは、バルク溶液を製剤化するのに使用される中間体物質の測定された生物学的活性に従ってバルク溶液を製剤化することを含む。多くの場合、特にプロセスの最後に、アッセイを行うためにバルク溶液を凍結し、保存する。この目的のために、凍結した溶液を数日間、さらには数週間保存し得る。その後、最終ユーザーへの配給用に、バイアルなどの最終包装に充填するために、典型的には凍結した中間体溶液を解凍し、バルクにして、バイアルに充填し、次いでバイアル内で凍結乾燥する。
最終包装バイアルに充填される解凍したバルク溶液の量は、中間体溶液のアッセイに基づいて計算される。この計算は、(1)生物学的アッセイの大きな変動ならびに(2)その後の滅菌充填および凍結乾燥プロセスにおける収率低下のために、通常、大きな安全マージンを組み込む。収率低下は、この最初の凍結、保存および解凍工程ならびに次の第二の充填、凍結および乾燥プロセスの間の生成物ストレスに起因する。この計算は、言うまでもなく非常に難しく、完全なプロセスについての製品に依存する経験的知識に基づく。
従来のプロセスでは、凍結乾燥は、通常、温度制御壁を有さない標準的な凍結乾燥チャンバ内で実施される。これらの乾燥機は、残念なことに、乾燥機チャンバに入れたバイアルに均一でない熱伝達を与える。特に、端部に位置するバイアルは、チャンバの壁とプレート/棚の積み重ねとの間の隙間における放射熱交換および自然対流のために、プレートの中央に位置するバイアルよりも強くエネルギーを交換する。このエネルギー分布の不均一性は、端部のバイアルと中央部のバイアルとの間で凍結・乾燥動力学の変動をもたらし、それぞれのバイアルの活性内容物の活性の変動を生じさせ得る。最終製品の均一性を確保するためには、実験室規模と生産規模の両方で広範な開発と検証作業を行う必要がある。
Wang,D.Q.,MacLean,D.and Ma,X.(2010)entitled Process Robustness in Freeze Drying of Biopharmaceuticals,in Formulation and Process Development Strategies for Manufacturing Biopharmaceuticals(eds F.Jameel and S.Hershenson),John Wiley&Sons,Inc.,Hoboken,NJ,USAによる出版物は、組換えFVIIIについての特定の凍結乾燥サイクルを開示しているが、依然として凍結乾燥チャンバ内のバイアル位置の関数としての効力変動を認めている。
国際公開第2010/054238A1号は、(a)FVIII;(b)1種以上の緩衝剤;(c)1種以上の抗酸化剤;(d)1種以上の安定剤;および(e)1種以上の界面活性剤を含有する、第VIII因子(FVIII)の安定な凍結乾燥医薬製剤について報告しており、前記FVIIIは、a)組換えFVIIIポリペプチド;b)a)の生物学的に活性な類似体、フラグメントまたはバリアントから成る群より選択されるポリペプチドを含み、前記緩衝剤は、約0.1mMから約500mMの範囲のpH緩衝剤を含み、前記pHは約2.0から約12.0の範囲内であり、前記抗酸化剤は、約0.005から約1.0mg/mlの濃度であり、前記安定剤は約0.005から約20%の濃度であり、前記界面活性剤は約0.001%から約1.0%の濃度であり、前記製剤は塩化ナトリウム(NaCl)を含まないまたは微量のみのNaClを含む。
国際公開第2006/008006A1号は、バイアルなどの最終容器中のペレット化バイオ医薬品の凍結乾燥、保存、アッセイおよび充填を含む、無菌製造のためのプロセスに関する。凍結乾燥製品の容器を製造するプロセスが開示されており、このプロセスは、生成物の液滴を凍結してペレットを形成する工程、ペレットを凍結乾燥する工程、凍結乾燥ペレットをアッセイする工程および凍結乾燥ペレットを容器に充填する工程を含む。より具体的には、このプロセスは、a)生成物の液滴を凍結してペレットを形成する工程であって、生成物の溶液を周波数補助ノズルに通すことによって液滴が形成され、前記液滴を極低温ガスの向流に通すことによって前記液滴からペレットが形成される工程;b)ペレットを凍結乾燥する工程;c)凍結乾燥ペレットを保存し、均質化する工程;d)凍結乾燥ペレットを保存して均質化している間に凍結乾燥ペレットをアッセイする工程;およびe)凍結乾燥ペレットを前記容器に充填する工程を含む。
国際公開第2013/050156A1号は、閉鎖条件下での凍結乾燥粒子の製造のためのプロセスラインを記載しており、このプロセスラインは、少なくとも、粒子を形成するための液滴生成および液滴の凍結凝固のためのスプレーチャンバならびに粒子を凍結乾燥するためのバルク凍結乾燥機を含み、凍結乾燥機は、粒子を受け入れるための回転ドラムを含む。さらに、スプレーチャンバから凍結乾燥機への生成物移送のための移送部が設けられている。端から端まで徹底した閉鎖状態で粒子を製造するために、装置および移送部の各々は、凍結乾燥される生成物の無菌性および/または封じ込めを維持する操作に個別に適合されている。
国際公開第2013/050161A1号は、閉鎖条件下での凍結乾燥粒子の製造のためのプロセスラインを開示しており、このプロセスラインは、閉鎖条件下での凍結乾燥粒子のバルク製品製造のための凍結乾燥機、凍結粒子を受け入れるための回転ドラムを含む凍結乾燥機、および回転ドラムを収容する固定真空チャンバを含み、閉鎖条件下での粒子の製造のために、真空チャンバは粒子の処理の間の閉鎖操作に適合されている。ドラムは真空チャンバと開放連通しており、プロセスラインの離れた装置と凍結乾燥機との間の生成物移送のための少なくとも1つの移送部が設けられており、凍結乾燥機と移送部は、別々に閉鎖操作に適合されており、移送部は、温度制御可能な内壁表面を有する。
国際公開第2010/054238A1号 国際公開第2006/008006A1号 国際公開第2013/050156A1号 国際公開第2013/050161A1号
Wang,D.Q.,MacLean,D.and Ma,X.(2010)entitled Process Robustness in Freeze Drying of Biopharmaceuticals,in Formulation and Process Development Strategies for Manufacturing Biopharmaceuticals(eds F.Jameel and S.Hershenson),John Wiley&Sons,Inc.,Hoboken,NJ,USA
外部からの厳密な分離という条件下で個々のペレットの活性の変動がより少ない第VIII因子の凍結乾燥ペレットを製造することが望ましく、これは液体窒素のような何らかの極低温ガスを含む。本発明は、このような方法を提供することを目的とする。
この目的は、第VIII因子を含有する凍結乾燥ペレットの製造方法により、本発明に従って達成され、この方法は、
a)第VIII因子を含む溶液の液滴を凍結してペレットを形成する工程;
b)ペレットを凍結乾燥する工程;
を含み、
工程a)において、温度制御可能な内壁表面および溶液の凍結温度より低い内部温度を有する冷却塔内への第VIII因子を含有する溶液の液滴形成によって液滴を形成し、工程b)において、真空チャンバ内に収容されている回転容器内でペレットを凍結乾燥する。
本発明による方法の操作原理は3つの異なる利点を有する。第一に、本発明の方法では、第VIII因子含有溶液の噴霧された液滴は、国際公開第2006/008006A1号に記載されているような向流方式で極低温ガスと接触することはないという点に留意すべきである。冷却塔の内部空間に極低温ガスを導入する必要がなく、そのため極低温ガスについての取扱いおよび滅菌工程をすべて省くことができる。
第二に、真空チャンバ内部の回転容器内で凍結乾燥工程を実施することにより、個々のペレットの空間的位置が時間と共に均等に分配される。これにより、均一な乾燥条件が確保され、それゆえラック上の凍結乾燥バイアルの場合のような第VIII因子の活性の空間的変動が排除される。
第三に、本発明に従って製造されたペレットは、FVIIIポリペプチドが曝される全体のプロセス条件が、平均して先行技術のものよりも穏やかであるため、より少ないマイクロコラプスを示すことが実験的に認められた。ペレットの前記マイクロコラプス発生の減少は、より均一な表面を示すペレットのREM写真で可視であり、これらのペレットの後の処理工程においても、やはり改善された取扱い特性をもたらす。
国際公開第2006/008006A1号の開示に関するプロセスとの直接比較は、驚くべきことに、得られた本発明のペレットの表面形態が、国際公開第2006/008006A1号のプロセスから生じたペレットの表面形態よりも有意に均一であること、および国際公開第2006/008006A1号のプロセスのペレットは、先行技術から公知の任意の凍結乾燥プロセスと比較して既に改善された均一性と比表面を有していたが、本発明のプロセスはさらに増加した比表面(BET比表面)を有するペレットを生成することを示した。
凍結乾燥後のペレットの実際の効力は、第VIII因子の標的効力の86.2%から89.9%の間であることが実験的に認められている。
本発明による方法のすべての工程は、無菌条件下でおよび個々の工程間で無菌性を損なうことなく実施することができる。
凍結ペレットの作製は、Inotech Encapsulation,Switzerlandからの「Encapsulator Research」またはMesser−Griesheim,Germanyからの「Kryogen Rapid Pelletizer」またはIQFCRYOGRAN,Canadaからの「CRYOGENIC PELLETIZER」などの公知の技術のいずれかを用いて実施することができる。しかしこれらの先行技術は、大部分が、乾燥後にペレットを形成するために液滴を液体窒素中に落とすことに依存する。
次の凍結乾燥工程に起因して、凍結ペレットは狭い粒径を有すると予想される。その後、凍結ペレットは無菌および低温条件下で凍結乾燥機へと輸送され得る。次いで、ペレットは、容器の回転によって乾燥チャンバ内の搬送面に分配される。昇華乾燥は、原則として、ペレットに適したどのような種類の凍結乾燥機においても可能である。昇華蒸気流のための空間、制御された壁温度および乾燥チャンバと凝縮器との間の適切な断面積を提供する凍結乾燥機が好ましい。
本発明による方法において使用できる第VIII因子バリアントの詳細を以下で述べる。好ましくは、付加的なタンパク質が存在しないベビーハムスター腎臓細胞由来の組換え第VIII因子を使用する。
本明細書において、「第VIII因子」または「FVIII」または「rAHF」という用語は、無傷のBドメインの少なくとも一部を有し、天然のFVIIIに関連する生物学的活性を示す任意のFVIII分子を指す。本開示の一実施形態では、FVIII分子は完全長FVIIIである。FVIII分子は、FVIILCをコードするDNAにハイブリダイズすることができるDNA配列によってコードされるタンパク質である。そのようなタンパク質は、ドメインA1−A2−B−A3−C1−C2の間またはこのドメイン内の様々な部位にアミノ酸欠失を含み得る(米国特許第4,868,112号)。FVIII分子は、1つ以上のアミノ酸残基が部位特異的突然変異誘発によって置換されている天然FVIIIの類似体であってもよい。
本開示によれば、「組換え第VIII因子」(rFVIII)という用語は、組換えDNA技術によって得られた異種もしくは天然に存在する任意のrFVIII、またはその生物学的に活性な誘導体を含み得る。特定の実施形態では、この用語は、上記のタンパク質および本開示のrFVIIIをコードする核酸を包含する。このような核酸には、例えば、限定されることなく、遺伝子、プレmRNA、mRNA、多型バリアント、対立遺伝子、合成および天然に生じる突然変異体が含まれる。rFVIIIという用語に包含されるタンパク質には、例えば、限定されることなく、(1)少なくとも約25個、約50個、約100個、約200個、約300個、約400個もしくはそれ以上のアミノ酸(成熟天然タンパク質の2332個のアミノ酸の完全長配列まで)の領域にわたって、本明細書で述べる参照核酸もしくはアミノ酸配列によってコードされるポリペプチドと、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%もしくは約99%超もしくはそれ以上のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を有する;ならびに/または(2)本明細書で述べる参照アミノ酸配列、その免疫原性フラグメントおよび/もしくはその保存的に改変されたバリアントを含む免疫原に対して生成された抗体、例えばポリクローナルもしくはモノクローナル抗体に特異的に結合する、上記のタンパク質およびポリペプチド、上記の核酸によってコードされるタンパク質、種間ホモログならびに他のポリペプチドが含まれる。
本明細書中で使用される場合、「内因性FVIII」は、処置を受けることが意図されている哺乳動物に由来するFVIIIを含む。この用語はまた、導入遺伝子または前記哺乳動物中に存在する他の任意の外来DNAから転写されたFVIIIも含む。本明細書中で使用される場合、「外因性FVIII」は、前記哺乳動物に由来しないFVIIIを含む。
FVIII分子は、単一の遺伝子産物から生じるポリペプチドの不均一な分布として天然におよび治療用製剤中に存在する(例えばAndersson et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,83,2979 2983,May 1986参照)。本明細書で使用される「第VIII因子」という用語は、血漿に由来するかまたは組換えDNA技術の使用を介して作製されるかに関わらず、そのようなすべてのポリペプチドを指し、FVIIIミメティック、fc−FVIIIコンジュゲート、水溶性ポリマーで化学的に修飾されたFVIIIおよびFVIIIの他の形態または誘導体を含むが、これらに限定されない。FVIIIを含有する治療用製剤の市販の例には、HEMOFIL MおよびRECOMB INATE(Baxter Healthcare Corporation,Deerfield,Ill,U.S.A.から入手可能)の商品名で販売されているものが含まれる。他の製剤は、主として、分子のBドメイン部分を欠くFVIII分子の単一亜集団を含有する。
本開示の出発物質はFVIIIであり、これは、ヒト血漿に由来し得るか、または米国特許第4,757,006号;米国特許第5,733,873号;米国特許第5,198,349号;米国特許第5,250,421号;米国特許第5,919,766号;欧州特許第306968号に記載されているように、組換え操作技術によって生成され得る。
本開示に有用なFVIII分子は、完全長タンパク質、タンパク質の前駆体、タンパク質の生物学的に活性なまたは機能的なサブユニットまたはフラグメント、およびそれらの機能的誘導体、ならびに以下で述べるそれらのバリアントを含む。FVIIIへの言及は、そのようなタンパク質のすべての可能性のある形態を包含することを意味し、FVIIIの形態の各々は、無傷の天然Bドメイン配列の少なくとも一部または全部を有する。
本開示のrFVIIIをコードするポリヌクレオチドには、限定されることなく、(1)ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、本明細書で述べる参照アミノ酸配列をコードする核酸およびその保存的に改変されたバリアントに特異的にハイブリダイズするもの;(2)少なくとも約25個、約50個、約100個、約150個、約200個、約250個、約500個、約1000個またはそれ以上のヌクレオチド(成熟タンパク質の6996個のヌクレオチドの完全長配列まで)の領域にわたって、本明細書で述べる参照核酸配列と約95%、約96%、約97%、約98%、約99%超またはそれ以上高いヌクレオチド配列同一性を有する核酸配列を有するものが含まれる。
バリアント(または類似体)ポリペプチドには、1つ以上のアミノ酸残基が本開示のFVIIIアミノ酸配列に付加されている挿入バリアントが含まれる。挿入は、タンパク質の一方または両方の末端に位置してもよく、および/またはFVIIIアミノ酸配列の内部領域内に位置してもよい。いずれかまたは両方の末端に付加的な残基を有する挿入バリアントには、例えば融合タンパク質およびアミノ酸タグまたは他のアミノ酸標識を含むタンパク質が含まれる。一態様では、FVIII分子は、特に分子が大腸菌(E.coli)などの細菌細胞で組換え発現される場合、N末端Metを含んでいてもよい。
欠失バリアントでは、本明細書で述べるFVIIIポリペプチド中の1つ以上のアミノ酸残基が除去されている。欠失は、FVIIIポリペプチドの一方または両方の末端で、および/またはFVIIIアミノ酸配列内の1つ以上の残基の除去によって生じさせ得る。それゆえ、欠失バリアントは、FVIIIポリペプチド配列のすべてのフラグメントを包含する。
置換バリアントでは、FVIIIポリペプチドの1つ以上のアミノ酸残基が除去され、代替残基で置換されている。一態様では、置換は本質的に保存的であり、この種の保存的置換は当技術分野で周知である。あるいは、本開示は、非保存的である置換も包含する。例示的な保存的置換は、Lehninger,[Biochemistry,2nd Edition;Worth Publishers,Inc.,New York(1975),pp.71−77]に記載されており、以下で示す。
本発明の実施形態および付加的な態様について以下で説明する。文脈上明確に異なる指示がない限り、これらは自由に組み合わせることができる。
本発明のために、FVIIIポリペプチドの任意の欠失、置換および/または他の変化は、プロセス自体のさらなる変化を必要とせずに処理され得る。しかし、これは、変化が実際のFVIIIポリペプチドの構成成分の全体量と比較して実際のFVIIIポリペプチドのわずかな画分だけを構成する、FVIII製剤に特異的であるので、ポリペプチドが処理されるプロセスに関連する。
このことから、最終的に凍結乾燥された製剤中のFVIIIポリペプチド活性のわずかな低下が、最終産物における活性の極めて大きな割合の影響をもたらすので、製剤の一部としての凍結乾燥されたFVIIIポリペプチドに対するいかなる潜在的な損傷も回避するプロセスでなければならないことは明らかである。
本発明による方法の一実施形態では、本方法は、工程b)の後に工程c)、d)およびe):
c)凍結乾燥ペレットを保存し、均質化する工程;
d)凍結乾燥ペレットを保存して均質化している間に凍結乾燥ペレットをアッセイする工程;
e)凍結乾燥ペレットを容器に充填する工程
をさらに含む。
保存および均質化工程c)は、凍結乾燥のために使用される真空チャンバ内の回転容器内で実施することもできる。アッセイを行うために、統計的に適切な数の試料を抽出する。その後、別の保存容器を無菌封じ込めに送り込んでもよい。各保存容器の内容物をアッセイした後は、必要なすべての特性、例えば活性成分含有量は既知である。次いで、最終的な容器へのユーザー規定量のペレットの充填プロセスが開始され得る。保存容器は、隔離された充填ラインに移送され、無菌ドッキングステーションにドッキングされる。容器の内容物は、アイソレータ内部で充填機の保管場所に移送される。
本発明による方法の別の実施形態では、工程a)において、液滴は、周波数補助ノズルを通すことによる溶液の液滴形成によって形成される。好ましくは、発振周波数は、1000Hz以上2000Hz以下である。
ノズルが周波数補助型であることとは無関係に、ノズル直径は、100μmから500μmの範囲、好ましくは200μmから400μmの範囲、非常に好ましくは350μmから450μmの範囲であり得る。前記ノズル直径は、約200μmから約1000μmの範囲、好ましくは約400μmから約900μmの範囲、非常に好ましくは約700μmから900μmの範囲の液滴サイズをもたらす。
これに関連して「約」のサイズは、得られた液滴のサイズが、分布のd90値に関して言及されるサイズから±30%以内しか逸脱しないことを意味する。例えば、約400μmという得られた液滴サイズは、分布のd90値に関して280μmから520μmの間でサイズが変動して生成される液滴と理解される。
形成された液滴は、中央値付近の特定の液滴サイズ分布を示し、これは上記で言及したものとほぼ同じであるはずである。
ノズルが周波数補助型である本発明の実施形態では、中央値付近の変動はより小さい。これらの実施形態では、「約」の意味は、言及したサイズから±30%以内しか逸脱しない液滴に限定され得る。
上記で言及した例では、約400μmの得られた液滴サイズは、分布のd90値に関して280μmから520μmの間でサイズが変動して生成される液滴と理解することができる。以下で述べる作用を考慮して、液滴を周波数補助ノズルに通すことは、最終的な凍結乾燥ペレットへの潜在的な負の影響をさらに低下させるというさらなる利点がある。
一般に、上記で示したサイズの液滴は、その後の工程b)からe)がFVIII活性のより高い収率で実施され得ることが認められたので、有利である。
これに拘束されることなく、より小さな液滴は、はるかにより大きな表面対体積比のために凍結乾燥工程b)においてあまりにも急速に凍結し、それによって脆弱なFVIIIポリペプチドが部分的に破壊されると仮定される。さらに、より小さな液滴は、静電的に帯電する傾向が増大したより小さなペレットをもたらし、一方後者は、このようなペレットのその後の取扱いを損なう。より大きな液滴は均一に凍結せず、凍結乾燥ペレットの外殻におけるFVIIIポリペプチドの部分的破壊および液滴の内側部分の不完全な凍結乾燥をもたらし、保存の間にFVIIIポリペプチドの部分的破壊を生じさせる。
本発明による方法の別の実施形態では、工程a)において、冷却塔の内面は、−120℃以下、好ましくは−150℃以上−120℃以下の温度を有する。好ましくは、温度は−140℃以上−130℃以下である。
上記で言及した−140℃以上−130℃以下の温度は、3mから4mの距離を落ちる間に凍結する、約700μm以上から約900μm以下の範囲の液滴サイズに関して最適化されている。
冷却塔の内面で温度が−120℃以下に維持される限り、落下距離および液滴サイズの調整によって本発明の有益な結果を得ることができる。
本発明による方法の別の実施形態では、冷却塔の内面は、内面と熱接触する1つ以上のパイプに冷却剤を通すことによって冷却される。冷却剤は、液体窒素または所望の温度の窒素蒸気であってもよい。
本発明による方法の別の実施形態では、第VIII因子についての標的用量を確立し、工程d)のアッセイによって凍結乾燥ペレット中の第VIII因子の活性成分含有量を決定して、標的用量に等しいまたは標的用量を25%以下だけ上回る用量を提供する量の凍結乾燥ペレットを容器に充填する。好ましくは、標的用量を10%以下、より好ましくは5%以下だけ上回る。
これは、プロセスがFVIIIポリペプチドの活性を低下させないため、充填時に標的用量を著しく上回らないようにするFVIIIポリペプチドの穏やかな凍結を可能にする、本発明の直接の結果である。
本発明による方法の別の実施形態では、工程a)で得られるペレットは、約200μm以上から約1500μm以下の粒度分布d50の最大値を有する。約700μm以上から約900μm以下の粒度分布d50の最大値が好ましい。
200μmより小さいサイズのペレットは、これらのペレットでは凍結がより速くなり、凍結乾燥ポリペプチドの損傷をもたらし、したがってより高い標的用量を必要とする効力の損失を生じさせ得るので、あまり好ましくない。さらに、得られる粉末の静電的影響は200μm未満のサイズで著しく増大し、本発明のプロセスの生成物の取扱い特性の低下をもたらし、水蒸気中にペレットが捕獲されることによる収率損失が予想され得る。
1500μmを超えるまでのペレットサイズの増大は、上述した設定でのペレットの完全な凍結を危うくし、したがってその後の生成物の全体的な有効性を損ない得る。
本発明による方法の別の実施形態では、工程a)における第VIII因子を含有する溶液は、8重量%以上から12重量%以下の溶解固形分含有量を有する。9重量%以上から11重量%以下の溶解固形分含有量が好ましい。
原理的には、約15から20重量%のより高い溶解固形分の負荷は、通常、得られるペレットがより容易に凍結され、より堅固に乾燥されると予想されるため、本発明が関与する種類のプロセスでは好ましいと考えられる。
しかし、この場合、処理された固体(FVIIIを含有する)は後で再構成され、ヒトに注入される必要があり、固体は(より高い負荷で)、潜在的な組織損傷および/または注射痛をもたらす注入溶液の不適合なオスモル濃度を生じるか、さもなければ、実際上溶液をもはやほとんど注入不可能にするのを回避するために有意に高い再構成容量が必要となるので、上記の範囲がより良好であると認められる。
本発明による方法の別の実施形態では、工程a)における第VIII因子を含有する溶液は、溶液1グラムに関して以下の組成を有し、残りは注射用水である:
第VIII因子 99IU以上101IU以下
スクロース 68mg以上72mg以下、好ましくは70mg以上71.8mg以下
ヒスチジン 2mg以上4mg以下、好ましくは3mg以上3.8mg以下
グリシン 23mg以上26mg以下、好ましくは23.5mg以上25.7mg以下
NaCl 1mg以上3mg以下、好ましくは1.5mg以上2.5mg以下
CaCl0.2mg以上0.4mg以下、好ましくは0.25mg以上0.35mg以下
ポリソルベート80 0.07mg以上0.1mg以下、好ましくは0.075mg以上0.095mg以下。
本発明を、以下の図面および実施例を参照してさらに説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
図1は、本発明による方法のための装置を図式的に示す。 図2は、冷却塔における経時的な温度プロフィールを示す。 図3は、凍結乾燥工程の間の温度および圧力プロフィールを示す。 図4は、凍結乾燥工程の間の別の温度および圧力プロフィールを示す。 図5は、室温(RT)または2〜8℃での種々の保存時間後の試料の効力発現を示す。 図6は、室温(RT)または2〜8℃での種々の保存時間後の試料の生成物凝集体/フラグメントの分布を示す。 図7は、本発明に従って製造されたペレットの走査電子顕微鏡(SEM)写真を200倍の倍率で示す。 図8は、本発明に従って製造されたペレットの走査電子顕微鏡(SEM)写真を2000倍の倍率で示す。 図9は、国際公開第2006/008006A1号に記載された方法に従って製造されたペレットの走査電子顕微鏡(SEM)写真を200倍の倍率で示す。 図10は、国際公開第2006/008006A1号に記載された方法に従って製造されたペレットの走査電子顕微鏡(SEM)写真を2000倍の倍率で示す。 図11は、標準的な凍結乾燥によって製造された凍結乾燥物の走査電子顕微鏡(SEM)写真を200倍の倍率で示す。 図12は、標準的な凍結乾燥によって製造された凍結乾燥物の走査電子顕微鏡(SEM)写真を2000倍の倍率で示す。
図1は、本発明による方法を実施するための装置を図式的に示す。この装置は、主な構成要素として、冷却塔100と真空乾燥チャンバ200を含む。冷却塔は、内壁110と外壁120とを備え、それによって内壁110と外壁120との間の空間130を規定する。
この空間130には、冷却手段140が配管の形態で収容されている。冷却剤は、図面の矢印で示されているように、冷却手段140に出入りすることができる。
冷却手段140を流れる冷却液は、内壁110の冷却、したがって冷却塔100の内部の冷却をもたらす。凍結ペレット(クライオペレット)の製造では、液体がノズル150を介して冷却塔内に噴霧される。液滴は参照番号160で表示されている。
液滴は、それらの下方経路で最終的に凝固(凍結)し、参照番号170で表示されている。凍結ペレット170は傾斜台180を下降し、弁190は、ペレットが真空乾燥チャンバ200に入ることを可能にする。
ここでは図示されていないが、言うまでもなく、傾斜台180は、ペレット170が閉鎖弁190の前に集合している間、ペレット170を凍結状態に保つように温度制御されることも可能であり、さらには好ましい。
真空乾燥チャンバ200の内部には、乾燥される凍結ペレットを収容するために回転ドラム210が配置されている。回転は、ペレットへの効率的なエネルギー移動を達成するために水平軸の周りで生じる。熱は、ドラムを通してまたは封入された赤外線加熱器を介して導入され得る。最終的な結果として、参照番号220で表示される凍結乾燥ペレットが得られる。
[実施例]
概要−rFVIII製剤の効力の測定
効力は、Coatest(商標)FVIIIキットを用いた発色アッセイを使用して測定した。発色アッセイ法は、色の強度が第VIII因子活性に比例する2つの連続した工程から成る。第一工程では、第X因子を、最適量のカルシウムイオンおよびリン脂質の存在下で、37℃で5分間インキュベートして、第IXa因子とその補因子である第VIIIa因子によって第Xa因子に活性化する。第X因子の活性化速度が第VIII因子の量のみに依存するように、過剰量の第X因子が存在する。第二工程では、第Xa因子が発色基質を加水分解して発色団を生じ、色強度を405nmで測光的に読み取る。アッセイの有効性を、確立された効力の基準に対する線形回帰統計法を用いて確認し、未知の試料の効力を計算する。効力は、国際単位/mL(IU/mL)で報告する。効力を以下で[%]の値として言及する場合、そのような値は、一貫して、UI/ml(正規化された値)での「標的効力」のパーセンテージと理解される。明らかにより大きな値の%効力が好ましい。
概要−生成物フラグメント/凝集体の分布を決定するためのサイズ排除クロマトグラフィ(SEC)
rFVIII製剤の主要成分を、7.8mm ID×30cm、8mm粒径;450オングストローム細孔径の寸法を有するTSKゲルG4000SWXLカラムで流体力学的体積または分子サイズに基づいて領域に分離する。
次いで、それらを276nmでの励起後に340nmでの蛍光発光に基づいて定量する。定量的結果をこれらの領域の相対ピーク面積%として表す。この手順は、クロマトグラムの特定領域についての結果を報告し、rFVIII凝集体および鎖の完全性を測定するために使用される。
3つの領域(領域1、領域2および領域3)を決定するが、領域2には、凝集せず、断片化もしていないすべてのrFVIII分子が集約されているので、領域2(全試料の%として)が最大であることが望ましい。
概要−BETによる比表面積
BETによる比表面の測定を多点測定で実施し(77ケルビンでの窒素吸着)、各試料について、2つの独立した量の材料をBET容器に充填して、別々に分析した。容器をストッパーでしっかりと閉め、試料調製ステーションに移して、排気し、真空下(<0.2バール)に30℃で16時間前処理して揮発性成分を除去した。その後、試料を窒素で通気し、秤量して、窒素を用いてDIN ISO 9277に従って測定した。
概要−走査電子顕微鏡(SEM)測定
試料の調製を窒素雰囲気下にグローブバッグ中で実施し、各々の試料を個別に調製した。試料をホルダー上に置き、金でスパッタリングした。その後、走査電子顕微鏡測定を実施した。
[実施例1]
Kogenate(登録商標)PFの溶液のクライオペレットを製造した。Kogenate(登録商標)PFは、血漿タンパク質を含まない組換えヒト第VIII因子である。溶液1gについての処方を以下に示す:
Figure 2018533597
バルク溶液を、本発明による方法に従って壁が冷却された冷却塔内に噴霧した。噴霧ノズルは、直径400μmの1つの開口部を有していた。これは、800μmの標的液滴サイズに対応する。発振周波数は1375Hz、偏向圧力は0.2バールであり、ポンプは22rpmで運転した。35分の全持続時間後、凍結したペレット879.3gを回収した(収率96%)。
冷却塔の内部温度を観測し、その経時的な進行を図2に示す。曲線1000は冷却塔の上部からのセンサ読み取り値を表し、曲線1010は冷却塔の中央部分からのセンサ読み取り値を表し、曲線1020は冷却塔の下部からのセンサ読み取り値を表す。温度が−126.0℃(上部センサ)、−129.7℃(中央センサ)および−133.1℃(下部センサ)に達していた14時45分に、噴霧操作を開始した。これは、図2ではマーク1030で表されている。15時20分に、−130.7℃(上部センサ)、−133.5℃(中央センサ)および−135.2℃(下部センサ)の記録温度で噴霧操作を停止した(マーク1040)。凍結したペレットを、−55℃から−53℃の間の温度を有する冷却した容器に収集した。
[実施例2]
この実施例は、実施例1で得られたクライオペレットの試料の凍結乾燥に関する。MeridionのLyoMotion凍結乾燥機をこの工程で使用した。この機械は、クライオペレットが撹拌され、乾燥に供された回転ドラムを含む。
0.95%の残留水分を有する合計21.3gの凍結乾燥ペレット(収率72.6%)を単離した。
凍結乾燥工程の温度および圧力プロフィールを図3に示す。曲線1050は生成物温度を表し、曲線1060は凍結乾燥機の凝縮器温度を表し、曲線1070は凍結乾燥機の真空チャンバ内の内圧を表す。
[実施例3]
この実施例は、実施例1で得られたクライオペレットの別の試料の凍結乾燥に関する。MeridionのLyoMotion凍結乾燥機をこの工程で使用した。この機械は、クライオペレットが撹拌され、乾燥に供された回転ドラムを含む。
0.70%の残留水分を有する合計21.4gの凍結乾燥ペレット(収率73.7%)を単離した。
凍結乾燥工程の温度および圧力プロフィールを図4に示す。曲線1080は生成物温度を表し、曲線1090は凍結乾燥機の凝縮器温度を表し、曲線1100は凍結乾燥機の真空チャンバ内の内圧を表す。
結果
得られた生成物の力価アッセイおよびサイズ排除クロマトグラフィ分析を、製造直後のプロセスから採取した試料について以下の表に示す。
Figure 2018533597
各実施例からの2つの試料を、その中の第VIII因子の効力に関して分析した。標的効力は250.0mg/バイアルであった。バルク溶液の処理および凍結乾燥の間の効力の損失が予想される。86.2%から89.9%の間という測定された実際の効力は、バイアル中での従来の凍結乾燥で観察されたものよりもかなり変動が少なかった。ここで、80.9%から91.2%の範囲の効力は、乾燥チャンバ内の個々のバイアルの位置に依存して観察され得る。
参考として、以下の表は、実施例2および3の前駆体に関する分析データ(IPC値)を示す。
Figure 2018533597
さらに、試料の上記特性を、室温(RT)および2〜8℃で6か月までの保存について評価した。
図5および6(より低い活性の異なる出発物質から試料を調製した)から、試料の効力またはフラグメント/凝集体組成の有意の変化は生じていないことがわかり、これは、製造されたペレットの特性に関して本発明によるプロセスの堅固さを強調する。
[実施例4]
先行技術との直接比較
実施例1で提供したのと同じ製剤組成を有する第VIII因子薬剤物質の同一バッチの溶液を調製し、種々の乾燥方法によって処理した。溶液3000mlを実施例1に従って冷却塔で凍結させ、凍結したペレットを、319gおよび2614gのバッチサイズを有する2つの異なる回転凍結乾燥機(LyoMotion)で凍結乾燥させた。
溶液の別個の部分を、国際公開第2006/008006A1号に記載されている方法に従って処理した。全部で1200mlの溶液を、400μmのノズルを通して200mlずつ噴霧し、約16.5g/分の速度で、900Hzの周波数で噴霧した。ノズルの約25cm下に配置された、液体窒素を満たした隔離された容器中で液滴を凍結し、プロセス全体を通して撹拌した。各部分の噴霧完了後、予冷した篩を通して液体窒素を注ぐことによって凍結ペレットを取り出し、低温で保存した。すべての部分が収集されれば、Virtis Advantage Pro凍結乾燥機の予冷した棚上のプラスチックホイルで裏打ちした2つのラックに入れ、凍結乾燥した。一次乾燥を−10℃の棚温度で60時間にわたって実施し、続いて二次乾燥を25℃で8時間実施した。乾燥の完了後、乾燥したペレットを直ちにガラス瓶に移し、しっかりと閉じた。その後、ペレット250mgを窒素雰囲気下で10RタイプIガラスバイアルに量り分けた。
溶液の第三の別個の部分を10RタイプIガラスバイアルに充填し、従来のバイアル凍結乾燥機で凍結乾燥した。全部で488のバイアルに、バイアル当たり2.5mlの溶液(全部で1241gの溶液)を満たし、半分栓をして、HOF凍結乾燥機に充填した。溶液を−45℃に凍結させ、一次乾燥を−20℃で実施し、続いて25℃で二次乾燥工程を実施した。完全な凍結乾燥プロセスにはおよそ65時間必要であった。凍結乾燥機内でバイアルに栓をし、取り出し直後に密封した。
実施例1による第一の処理からの試料、国際公開第2006/008006A1号に記載されたように処理した試料および従来のバイアル凍結乾燥プロセスからの試料という3種の試料すべてを、その後、BETによる比表面積および走査電子顕微鏡(SEM)測定に供した。
本発明に従って製造されたペレットは、投与用液体中の凍結乾燥固体の再構成を改善する、より高い比表面積、およびこれらのペレットの後の処理工程における取扱い特性を改善する、より均一な形態を示すことがわかる。
BETによるそれぞれの比表面積は以下のように要約される:
Figure 2018533597
本発明によって製造されたペレットの比表面積は、同様の先行技術のプロセス(国際公開第2006/008006A1号など)に従って製造されたペレットの比表面積よりも、および特に標準的な凍結乾燥と比較して、有意に大きいことが明らかである。

Claims (10)

  1. 第VIII因子を含有する凍結乾燥ペレットの製造方法であって、
    a)第VIII因子を含有する溶液の液滴を凍結してペレットを形成する工程;
    b)前記ペレットを凍結乾燥する工程;
    を含み、
    工程a)において、温度制御可能な内壁表面(110)および前記溶液の凍結温度より低い内部温度を有する冷却塔(100)内への第VIII因子を含有する前記溶液の液滴形成によって前記液滴を形成すること、ならびに
    工程b)において、真空チャンバ(200)内に収容されている回転容器(210)内で前記ペレットを凍結乾燥すること
    を特徴とする方法。
  2. 工程b)の後に、工程c)、d)およびe):
    c)前記凍結乾燥ペレットを保存し、均質化する工程
    d)前記凍結乾燥ペレットを保存して均質化している間に前記凍結乾燥ペレットをアッセイする工程;
    e)前記凍結乾燥ペレットを容器に充填する工程
    をさらに含む、請求項1に記載の方法。
  3. 工程a)において、前記液滴を、前記溶液を周波数補助ノズルに通すことによる液滴形成によって生成する、請求項1または2に記載の方法。
  4. 前記発振周波数が1000Hz以上2000Hz以下である、請求項3に記載の方法。
  5. 工程a)において、前記冷却塔(100)の内面(110)が−120℃以下の温度を有する、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記冷却塔(100)の内面(110)が、前記内面(110)と熱接触する1つ以上のパイプ(140)に冷却剤を通すことによって冷却される、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
  7. 第VIII因子についての標的用量を確立し、工程d)のアッセイによって前記凍結乾燥ペレット中の第VIII因子の活性成分含有量を決定して、前記標的用量に等しいまたは前記標的用量を25%以下だけ上回る用量を提供する量の凍結乾燥ペレットを前記容器に充填する、請求項2から6のいずれか一項に記載の方法。
  8. 工程a)で得られた前記ペレットが、200μm以上1500μm以下の粒度分布d50の最大値を有する、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
  9. 工程(a)における第VIII因子を含有する前記溶液が、8重量%以上から12重量%以下の溶解固形分含有量を有する、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
  10. 工程a)における第VIII因子を含有する前記溶液が、前記溶液1グラムに関して以下の組成:
    第VIII因子 99IU以上101IU以下
    スクロース 68mg以上72mg以下
    ヒスチジン 2mg以上4mg以下
    グリシン 23mg以上26mg以下
    NaCl 1mg以上3mg以下
    CaCl 0.2mg以上0.4mg以下
    ポリソルベート80 0.07mg以上0.1mg以下
    を有し、残りが注射用水である、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法
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