JP2018533586A - がん幹細胞を標的にし、そして侵襲性がんを処置するための抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
がん幹細胞は、E−セレクチンに結合し得る細胞表面炭水化物を発現することが見出されている。E−セレクチンに結合し得る細胞表面炭水化物は、シアリルLeaおよびシアリルLex炭水化物として公知の炭水化物エピトープを含有する。これらのシアリルLeaおよびシアリルLex炭水化物は、モノクローナル抗体HECA−452に結合することも見出されている。すなわち、E−セレクチンおよびHECA−452抗体の両方に結合するシアリルLeaおよびシアリルLex(シアリルLea/x)の両方に共通する三糖ドメインが存在する。参照によって本明細書に組み込まれる、Bergら、「A Carbohydrate Domain Common to Both Sialyl Lea and Sialyl Lex Is Recognized by the Endothelial Cell Leukocyte Adhesion Molecule ELAM 1」、J. Biol. Chem.(1991年)266巻:14869〜72頁を参照されたい。E−セレクチンに結合し得るがん細胞は、がんのある特定の標準処置、例えば化学療法に抵抗性を有することができる。すなわち、シアリルLea/xドメインに結合することができる(したがって、E−セレクチンに結合することもできる)がん細胞集団は、薬物抵抗性、疾患進行の促進、より短い生存期間、およびより高い再発発生率と相関する。シアリルLea/x結合ドメインを有する抗体に結合する炭水化物エピトープを発現するがん細胞(例えば、HECA−452抗体に結合し得るがん細胞)は、血管内皮上に発現したE−セレクチンに結合することもできるので、化学療法処置を切り抜けることができると考えられる。したがって、例えば、これらのがん細胞は、骨髄の防御的微小環境においてE−セレクチンに結合する場合、がん処置、例えば化学療法を切り抜けることができる。これらのがん細胞は、直接的に検出することができるか(例えば、がん細胞自体との結合)、または間接的に検出することができる(例えば、これらのがんと関連する血中分子の検出)。
R1は、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8ハロアルキル、C2〜C8ハロアルケニル、およびC2〜C8ハロアルキニル基から選択され、
R2は、H、非炭水化物模倣部分、およびリンカー−非炭水化物模倣部分から選択され、ここで、前記非炭水化物模倣部分は、ポリエチレングリコール、N−連結サイクラム、チアゾリル、クロメニル、−C(=O)NH(CH2)1〜4NH2、C1〜C8アルキル、および−C(=O)OY基から選択され、Yは、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、およびC2〜C4アルキニル基から選択され、
R3は、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8ハロアルキル、C2〜C8ハロアルケニル、およびC2〜C8ハロアルキニル基から選択され、
R4は、−OHおよび−NZ1Z2基から選択され、ここで、Z1およびZ2は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8ハロアルキル、C2〜C8ハロアルケニル、およびC2〜C8ハロアルキニル基から選択され、Z1およびZ2は、一緒になって環を形成することができ、
R5は、C3〜C8シクロアルキル基から選択され、
R6は、−OH、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8ハロアルキル、C2〜C8ハロアルケニル、およびC2〜C8ハロアルキニル基から選択され、
R7は、−CH2OH、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8ハロアルキル、C2〜C8ハロアルケニル、およびC2〜C8ハロアルキニル基から選択され、
R8は、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8ハロアルキル、C2〜C8ハロアルケニル、およびC2〜C8ハロアルキニル基から選択される]。
MM細胞におけるE−セレクチンリガンドの発現
本開示は、多発性骨髄腫細胞株MM1S上の細胞表面炭水化物の発現に関する情報を提供する。細胞表面炭水化物の発現は、抗炭水化物抗体に結合した後、蛍光活性化細胞選別機(FACS)分析によって決定した。表1に示される通り、抗体HECA−452、E−セレクチン/hIgキメラ、および他の抗炭水化物抗体に結合することによって決定される通り、MM1S細胞の大部分(例えば、90%を超える)は、Lex炭水化物エピトープを発現したが、それよりもはるかに小さい亜集団(約5〜10%)は、シアル酸付加されたLea/xエピトープを発現した。このようにして、E−セレクチンリガンドを発現するMM1S細胞を、HECA−452抗体へのそれらの結合によって識別した。
マウス移植モデル−多発性骨髄腫
E−セレクチンに対する小分子炭水化物模倣アンタゴニストであるGMI−1271を、HECA−452に結合するMM1S細胞株由来のMM細胞に、予め投与した。GMI−1271の適用は、E−セレクチン上のMM1S細胞のローリングを遮断した。またGMI−1271の投与は、in vivoマウス移植モデルにおけるボルテゾミブ(抗骨髄腫薬物)の活性を増強することが見出された(参照によって本明細書に組み込まれるNatoniら、Blood、2014年を参照されたい)。
ヒト多発性骨髄腫およびE−セレクチンリガンドの発現
これらの知見を前提として、ヒト患者から得られたMM細胞試料からのE−セレクチンリガンドの発現を研究し、E−セレクチン発現レベルと疾患進行の相関を決定した。骨髄(BM)および/または末梢血(PB)を、MMを有する患者のインフォームドコンセントに従って得た。形質細胞(CD38+/CD138+)を、フローサイトメトリーによってHECA−452抗体を使用して、E−セレクチンリガンドの発現について分析した。すべての一次MM試料(n=25)は、HECA−452反応性細胞集団を含有していた(中央値22%)。対応するBM試料と比較して(n=14)、患者のPBから単離された、一貫してより高い割合の循環MM細胞が、HECA−452を発現し、中央値差は33%である(ウィルコクソンの符号順位検定、p=0.02)。PBにおけるMMのHECA−452発現は、診断時に得た試料よりも再発時に得た試料において有意に高かった(平均で40%以上)(独立t試験、p=0.0008)。
急性骨髄性白血病(AML)細胞におけるE−セレクチンリガンドの発現
AML患者の再発は、骨髄における防御的微小環境内で、おそらくE−セレクチンに結合することによって化学療法処置から逃れた白血病幹細胞から生じると考えられる。この機序によれば、再発した生存細胞は、シアリルLeaおよびシアリルLexに結合する抗体、例えばHECA−452抗体によって検出可能なE−セレクチンリガンドの発現について選択されるはずである。患者由来のAML芽球を、HECA−452エピトープの細胞表面発現についてアッセイすると、AMLがんが再発している患者由来の細胞は、新規に診断されたAML患者から得られたAML芽球よりも、細胞表面上で著しく多いHECA−452抗原を発現した。この研究の結果は、図6のグラフに提示されている。
ELISA血清アッセイ−実験手順
本開示はまた、がん細胞上に発現したシアリルLexまたはシアリルLeaエピトープを含有する炭水化物、血漿または血清などの血液画分を含む血中への、分子上に炭水化物エピトープを発現したような炭水化物の分泌または放出、ならびにがん幹細胞および/または侵襲性がんを含めたがんを検出するための、血中に分泌された分子上の炭水化物エピトープの検出に関する情報を提供する。ELISAサンドイッチHECA−452捕捉/CD−B検出アッセイ手順の概要を、以下に提示する。類似の手順を、CD−B捕捉/HECA−452検出アッセイについて行い、HECA−452捕捉抗体の代わりにCD−B捕捉抗体を使用した(逆もまた同じ)。
捕捉/検出サンドイッチELISAアッセイによる、KG1試験試料におけるCD62LおよびHECA−452抗原の同時発現の検出
前述の実施例5のELISAサンドイッチアッセイについて概説した一般手順を使用し、HECA−452捕捉抗体を、捕捉抗体として使用し、ビオチン標識CD62L抗体またはビオチン標識HECA−452抗体を、検出抗体として使用した。
ELISAアッセイにおける、HECA−452捕捉を使用するKG1a試験試料中のマーカーの様々なHECA−452グリコフォームの検出
前述の実施例5のELISAサンドイッチアッセイについて概説した一般手順を使用し、HECA−452捕捉抗体を、捕捉抗体として使用し、X軸上に列挙されている様々なマーカーのためのビオチン標識抗体を、検出抗体として使用した。
KG1およびKG1a上清の希釈物におけるCD62LのHECA−452グリコフォームの比較
前述の実施例5のELISAサンドイッチアッセイについて概説した一般手順を使用し、CD62L捕捉抗体を、捕捉抗体として使用し、ビオチン標識HECA−452抗体を、検出抗体として使用した。図12Aに示される通り、KG1およびKG1a培地の様々な希釈物を、マイクロプレートリーダーを使用し、450nMにおける吸光度を調べて読み取って、HECA−452抗体およびCD62Lの両方に結合する各溶液中のHECA−452グリコフォームの量を決定した。結果は、KG1細胞と比較して、KG1a細胞の上清において見出されたCD62LのHECA−452グリコフォームの量がより多いことを示しており、このことは、図9に示される通り、KG1細胞と比較してKG1a細胞の表面上のHECA−452グリコシル化(E−セレクチンリガンド)が多いことと一致する。
参照によって本明細書に組み込まれるS. Yasmin-Karinら、Oncotarget、2014年10月6日は、流動条件下においてE−セレクチンにin vitroで結合する能力に基づいて、前立腺がん細胞を分離した。また、これらの細胞は、E−セレクチンに結合する能力に基づいて、それらの細胞表面上にHECA−452抗原を発現することができた。E−セレクチンへの結合について選択されたこれらの前立腺がん細胞は、E−セレクチンに結合しなかった前立腺がん細胞と比較して、腫瘍細胞の幹細胞性(sternness)の特性を示した。これらの特性には、(1)軟寒天におけるコロニー形成、(2)in vitroでの腫瘍球状体の形成、(3)マトリゲルへの侵襲性、ならびに(4)in vivoでの転移挙動および腫瘍の成長および侵襲性が含まれていた。これらの前立腺がん腫瘍細胞、ならびにE−セレクチンリガンドを発現する他の固形腫瘍細胞も、シアリルLeaおよびシアリルLexに結合する抗体による識別、ならびに患者の転帰を改善するための炭水化物模倣化合物、例えばGMI−1271を用いる処置のための候補である。
本開示は、細胞上の細胞表面炭水化物を直接的に検出することによって、または血中に分泌されたかもしくはそうでなければ存在するこのようなグリコフォームを検出することによって、がん幹細胞および/または侵襲性がん細胞を識別するために使用され得る抗体を発見し、生成するための方法および組成物に関する。
一実施形態では、本発明の抗体は、in vivoまたはex vivoで侵襲性がんおよび/または侵襲性がん細胞を検出するために利用することもできる。一実施形態では、がん細胞は、患者から得ることができ、細胞を蛍光標識抗体と結合させることによってex vivoで分析し、蛍光活性化細胞選別によって分析することができる。一実施形態では、血液は、患者から得ることができ、リガンドを蛍光標識抗体と結合させることによってex vivoで分析し、ELISAアッセイによって分析することができる。一実施形態では、抗体は、HECA−452およびCD62Lに結合し、それらにCD62LのHECA−452グリコフォームを検出させる。一部の実施形態では、複数の抗体が、検出において使用される。
本開示による一つの実施形態では、処置し、治療的処置の進行および/または有効性をモニタリングするための方法が提供される。
Claims (22)
- がんを有する患者を処置する方法であって、
前記患者から、がん細胞、血液、または血液画分試料を得るステップと、
シアリルLeaおよびシアリルLex結合ドメインを有する抗体が、前記がん細胞に結合するかどうかを決定するステップと、
前記抗体が、前記がん細胞に結合する場合、有効量の少なくとも1つの炭水化物模倣化合物を、それを必要とする前記患者に投与するステップと
を含む、方法。 - 前記患者に、化学療法および/または放射線治療を投与するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記患者に、ボルテゾミブを投与するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの炭水化物模倣化合物が、式(I)の炭水化物模倣物
R1は、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8ハロアルキル、C2〜C8ハロアルケニル、およびC2〜C8ハロアルキニル基から選択され、
R2は、H、非炭水化物模倣部分、およびリンカー−非炭水化物模倣部分から選択され、ここで、前記非炭水化物模倣部分は、ポリエチレングリコール、N−連結サイクラム、チアゾリル、クロメニル、−C(=O)NH(CH2)1〜4NH2、C1〜C8アルキル、および−C(=O)OY基から選択され、Yは、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、およびC2〜C4アルキニル基から選択され、
R3は、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8ハロアルキル、C2〜C8ハロアルケニル、およびC2〜C8ハロアルキニル基から選択され、
R4は、−OHおよび−NZ1Z2基から選択され、ここで、Z1およびZ2は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8ハロアルキル、C2〜C8ハロアルケニル、およびC2〜C8ハロアルキニル基から選択され、Z1およびZ2は、一緒になって環を形成することができ、
R5は、C3〜C8シクロアルキル基から選択され、
R6は、−OH、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8ハロアルキル、C2〜C8ハロアルケニル、およびC2〜C8ハロアルキニル基から選択され、
R7は、−CH2OH、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8ハロアルキル、C2〜C8ハロアルケニル、およびC2〜C8ハロアルキニル基から選択され、
R8は、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8ハロアルキル、C2〜C8ハロアルケニル、およびC2〜C8ハロアルキニル基から選択される]。 - 前記がんが、白血病、リンパ腫、または骨髄腫である、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記がんが、固形腫瘍によって特徴付けられる、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記抗体が、HECA−452である、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記少なくとも1つの炭水化物模倣化合物が、E−セレクチンおよびCXCR4のアンタゴニストであるヘテロ二機能性化合物から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記少なくとも1つの炭水化物模倣化合物が、GMI−1271またはGMI−1359である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- がん幹細胞を識別する抗体を生成するための方法であって、がん細胞を宿主に投与するステップと、得られた抗体集団を、シアリルLeaおよびシアリルLexに結合する抗体についてスクリーニングするステップとを含む、方法。
- シアリルLeaおよびシアリルLexを発現するがん細胞を検出する方法であって、
患者から、がん細胞試料を得るステップと、
前記試料を、シアリルLeaおよびシアリルLexに結合する抗体と接触させ、シアリルLeaおよびシアリルLexと前記抗体の結合を検出することによって、シアリルLeaおよびシアリルLexが前記試料中に存在するかどうかを検出するステップと
を含む、方法。 - 患者ががんを有すると診断する方法であって、
前記患者から、がん細胞、血液、または血液画分試料を得るステップと、
前記試料を、HECA−452抗体およびCD62L抗体と接触させ、CD62LのHECA−452グリコフォーム、前記HECA−452抗体、および前記CD62L抗体との間の結合を検出することによって、CD62Lの前記HECA−452グリコフォームが前記試料中に存在するかどうかを検出するステップと、
前記試料中にCD62LのHECA−452グリコフォームの存在が検出される場合、前記患者が侵襲性がんを有すると診断するステップと
を含む、方法。 - 患者ががんを有すると診断する方法であって、
前記患者から、がん細胞、血液、または血液画分試料を得るステップと、
前記試料を、シアリルLeaおよびシアリルLexに結合する抗体と接触させ、シアリルLeaおよびシアリルLexと前記抗体の結合を検出することによって、シアリルLeaおよびシアリルLexが前記試料中に存在するかどうかを検出するステップと、
前記試料中にシアリルLeaおよびシアリルLexの存在が検出される場合、前記患者が侵襲性がんを有すると診断するステップと
を含む、方法。 - 患者ががんを有すると診断し、処置する方法であって、請求項12または13に記載の方法に従って、前記患者を診断し、有効量の少なくとも1つの炭水化物模倣化合物を、それを必要とする前記患者に投与するステップを含む、方法。
- 前記患者に、化学療法および/または放射線治療を投与するステップをさらに含む、請求項14に記載の方法。
- 前記患者に、ボルテゾミブを投与するステップをさらに含む、請求項14に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの炭水化物模倣化合物が、式(I)の炭水化物模倣物
R1は、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8ハロアルキル、C2〜C8ハロアルケニル、およびC2〜C8ハロアルキニル基から選択され、
R2は、H、非炭水化物模倣部分、およびリンカー−非炭水化物模倣部分から選択され、ここで、前記非炭水化物模倣部分は、ポリエチレングリコール、N−連結サイクラム、チアゾリル、クロメニル、−C(=O)NH(CH2)1〜4NH2、C1〜C8アルキル、および−C(=O)OY基から選択され、Yは、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、およびC2〜C4アルキニル基から選択され、
R3は、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8ハロアルキル、C2〜C8ハロアルケニル、およびC2〜C8ハロアルキニル基から選択され、
R4は、−OHおよび−NZ1Z2基から選択され、ここで、Z1およびZ2は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、H、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8ハロアルキル、C2〜C8ハロアルケニル、およびC2〜C8ハロアルキニル基から選択され、Z1およびZ2は、一緒になって環を形成することができ、
R5は、C3〜C8シクロアルキル基から選択され、
R6は、−OH、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8ハロアルキル、C2〜C8ハロアルケニル、およびC2〜C8ハロアルキニル基から選択され、
R7は、−CH2OH、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8ハロアルキル、C2〜C8ハロアルケニル、およびC2〜C8ハロアルキニル基から選択され、
R8は、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8ハロアルキル、C2〜C8ハロアルケニル、およびC2〜C8ハロアルキニル基から選択される]。 - 前記少なくとも1つの炭水化物模倣化合物が、E−セレクチンおよびCXCR4のアンタゴニストであるヘテロ二機能性化合物から選択される、請求項14〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの炭水化物模倣化合物が、GMI−1271またはGMI−1359である、請求項14〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、白血病、リンパ腫、または骨髄腫である、請求項10〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、固形腫瘍によって特徴付けられる、請求項10〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、HECA−452である、請求項11および13〜21のいずれか一項に記載の方法。
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