JP2018530579A - ウイルス性癌ネオエピトープのための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図2
Description
本発明の分野は、癌の処置のための治療法としての遺伝子改変ウイルスに関し、特に、患者特異的HLA適合ネオエピトープのウイルス送達と発現に関する。
ネオエピトープは、特有の腫瘍特異的抗原を作り出した、腫瘍細胞中で発現したランダム変異として特徴付けることができる。したがって、異なる観点から見ると、ネオエピトープは、変異の型(例えば、欠失、挿入、塩基転換、遷移、転座)および変異の影響(例えば、ナンセンス、ミスセンス、フレームシフト、など)を考慮することにより特定し得る。これは、従って、サイレントおよびその他の無関係の(例えば、非発現)変異を除外する、最初の内容選別として機能し得る。さらに、ネオエピトープ配列は、比較的短い長さ(例えば、7〜11mer)を有する配列ストレッチとして定義できることを理解されたい。このようなストレッチは、アミノ酸配列の変化(単一または複数)を含むであろう。最も典型的には、変化したアミノ酸は、中心アミノ酸位置であるかその近傍であろう。例えば、典型的なネオエピトープは、構造:A4−N−A4、またはA3−N−A5、またはA2−N−A7、またはA5−N−A3、またはA7−N−A2を有し得る。式中Aは、タンパク質を構成するアミノ酸であり、Nは、変化した(野生型に対して、または対応する正常型に対して)アミノ酸である。例えば、本明細書で意図されているネオエピトープ配列は、比較的短い長さ(例えば、5〜30mer、より典型的には7〜11mer、または12〜25mer)を有する配列ストレッチを含み、このようなストレッチは、アミノ酸配列の変化(単一または複数)を含む。
ヒト主要組織適合抗原(MHC)、またはヒト白血球抗原(HKA)複合体は、2つの別々のクラスの同時発現する高度多形性細胞表面抗原をコードする少なくとも7つの座位を含む多くの遺伝子座を含む。これらの分子は、プロセッシングを受けたペプチドに結合し、これを循環T細胞リンパ球に提示し、細胞および液性免疫応答の両方にとって不可欠である。したがって、免疫療法においては、ネオエピトープがMHC複合体に結合し、提示される場合、ネオエピトープが効果的である可能性がより高いことは容易に明らかになるはずである。
>254 NM_001000.3 RPL39 Missense p.M29K A−>T Normal:WIRMKTGNK,AF:0.179104477612TPM:1023.96 TPM_MEDIAN:7.35 LL:183.395820896 netMHC:242.96 Allele:HLA−A0301 WIRKKTGNK。
好ましい患者および癌特異的HLA適合ネオエピトープの選択の際に、細胞内発現およびその後の細胞上でのネオエピトープの提示のための組換え核酸が構築される。組換え核酸は、ネオエピトープが、MHC−Iおよび/またはMHC−II提示経路およびネオエピトープが高親和性を有することが分かっているMHC亜型(単一または複数)に向けられるように、配置中に1つまたは複数の患者および癌特異的ネオエピトープをコードする配列部分を含む。このような標的化および合理的な提示は、より多くの強い免疫応答を生成すると考えられ、これは、1つまたは複数の同時刺激分子および/またはチェックポイント阻害剤の皮下送達、または、より典型的には、発現によりさらに高められる。無論、このような組換え核酸(単一または複数)の全ての送達方法は安定であると思われること、および組換え核酸(単一または複数)は、DNAワクチンとして、遺伝子導入組成物中に送達可能な組換えウイルスゲノム、またはDNAもしくはRNAとして、処方され得ることを理解されたい。したがって、当該技術分野において既知の全ての発現系(例えば、細菌発現系、酵母発現系、「裸の」DNAおよびRNA発現系)は、本明細書で用いるのに好適であると思われることに留意されたい。
ネオエピトープの実際の発現、プロセッシング、およびMHC提示を特定するために、またさらに意図されている手法では、発明者らは、そのネオエピトープをコードする核酸は、エクスビボで患者細胞または代用細胞中に遺伝子導入され得ること、およびそのように遺伝子導入された細胞はその後、エピトープのMHC提示に関して解析され得ることを意図している。例えば、このような患者細胞は、同じ患者の免疫担当細胞、およびより好ましくは、プロフェッショナル抗原提示細胞(例えば、マクロファージ、樹状細胞、NK細胞、T細胞、など)を含むことが意図されている。あるいは、白血球(例えば、軟膜または他の方法で調製)または部分富化白血球に遺伝子導入し得る。その後、細胞表面上への結合ネオエピトープの検出を、抗体または以降でさらに詳細に記される合成結合剤を使って実施し得る。他方では、細胞が非患者細胞である場合、これらの細胞は、少なくとも7種の、少なくとも8種の、少なくとも9種の、少なくとも10種のMHC亜型に対してHLA適合している(少なくとも4桁レベルまで)ことが意図されている。最も好ましくは、このような細胞はヒト(同種異系)細胞であろう。しかし、その他の哺乳動物(異種)細胞も好適すると考えられる。
Claims (42)
- 免疫療法を使って患者の癌を処置する方法であって、
癌および患者特異的ネオエピトープを発現するように構成された組換え核酸を生成するステップであって、
前記ネオエピトープが、前記患者のHLA型の少なくとも1種のMHCクラスI亜型または少なくとも1種のMHCクラスII亜型に対する高親和性結合剤であり、
前記組換え核酸が、前記発現したネオエピトープを前記少なくとも1種のMHCクラスI亜型または前記少なくとも1種のMHCクラスII亜型による提示の方向に向ける配列要素を含むステップと、
細胞に前記組換え核酸を遺伝子導入し、それにより、前記細胞に対し、前記癌および患者特異的ネオエピトープを前記細胞の少なくとも1種のMHCクラスI亜型または前記少なくとも1種のMHCクラスII亜型上に発現および提示させるステップであって、
前記遺伝子導入ステップが、前記患者中で実施されるか、または前記遺伝子導入された細胞が、前記患者に投与されるステップと、を含む、方法。 - 前記癌および患者特異的ネオエピトープが、患者の患部組織および健康な組織由来のオミクスデータを比較することにより特定される、請求項1に記載の方法。
- 前記癌および患者特異的ネオエピトープが、変異型、転写強度、翻訳強度、および既知分子変異の内の少なくとも1種による選別により特定される、請求項2に記載の方法。
- 前記組換え核酸が、ウイルス性発現ベクター、細菌発現ベクター、酵母発現ベクター、またはRNAである、請求項1に記載の方法。
- 前記高親和性結合剤が、前記少なくとも1種のMHCクラスI亜型または前記少なくとも1種のMHCクラスII亜型に対し、150nM未満の親和性を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記患者のHLA型が、ドブルイングラフを使ってコンピュータにより決定される、請求項1に記載の方法。
- 前記配列要素がリソソーム標的化配列、エンドソーム標的化配列、ペルオキシソーム標的化配列、または細胞質保持配列である、請求項1に記載の方法。
- 前記組換え核酸が、同時刺激分子をコードする配列およびチェックポイント阻害剤をコードする配列の内の少なくとも1つをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞が前記患者の抗原提示細胞である、請求項1に記載の方法。
- 前記患者の遺伝子導入が、アデノウイルスを使って実施される、請求項1に記載の方法。
- 代用細胞中で、前記少なくとも1種のMHCクラスI亜型または前記少なくとも1種のMHCクラスII亜型による、前記ネオエピトープの提示を検証するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記代用細胞が、前記患者から以前に得た患者細胞またはHLA適合性同種異系細胞である、請求項11に記載の方法。
- 患者癌細胞または患者癌組織中で、前記少なくとも1種のMHCクラスI亜型または前記少なくとも1種のMHCクラスII亜型による、前記ネオエピトープの提示を検証するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記提示を検証するステップが、前記ネオエピトープに結合する合成結合剤または抗体を用いて実施される、請求項13に記載の方法。
- 免疫療法用の組換え核酸を生成する方法であって、
患者の患部組織および健康な組織由来のオミクスデータを比較し、前記患者の疾患関連患者特異的ネオエピトープを特定するステップと、
前記患者のHLA型の少なくとも1種のMHCクラスI亜型または少なくとも1種のMHCクラスII亜型を特定するステップと、
前記ネオエピトープの前記少なくとも1種のMHCクラスI亜型および前記少なくとも1種のMHCクラスII亜型に対する結合親和性を決定するステップと、
前記結合親和性が所定の閾値より低い場合に、前記ネオエピトープを選択するステップと、
同時刺激分子をコードする第1の核酸配列および前記選択ネオエピトープをコードする第2の核酸配列を含むように組換え核酸を生成するステップであって、前記選択ネオエピトープをコードする前記核酸配列が前記選択ネオエピトープの発現を促進するプロモーターの制御下にあり、
前記核酸配列が、前記発現した選択ネオエピトープを、前記少なくとも1種のMHCクラスI亜型または前記少なくとも1種のMHCクラスII亜型による提示の方向に向ける配列要素をさらに含むステップを含む、方法。 - 前記オミクスデータを比較するステップが、前記オミクスデータのインクリメンタル同期アライメントにより実施される、請求項15に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のMHCクラスI亜型および前記少なくとも1種のMHCクラスII亜型が、ドブルイングラフを使ってコンピュータにより決定される、請求項15に記載の方法。
- 前記ネオエピトープの前記少なくとも1種のMHCクラスI亜型および前記少なくとも1種のMHCクラスII亜型に対する前記結合親和性が、コンピュータにより決定され、前記所定の閾値が150nM未満である、請求項15に記載の方法。
- 前記組換え核酸が、第2のネオエピトープをコードする第3の核酸配列をさらに含む、請求項15に記載の方法。
- 前記組換え核酸が、チェックポイント阻害剤をコードする配列をさらに含む、請求項15に記載の方法。
- 前記配列要素が、リソソーム標的化配列、エンドソーム標的化配列、ペルオキシソーム標的化配列、または細胞質保持配列である、請求項15に記載の方法。
- 前記組換え核酸が、アデノウイルス発現ベクターである、請求項15に記載の方法。
- 癌ネオ抗原提示を改善する方法であって、
前記患者の患部組織および健康な組織由来のオミクスデータを比較し、前記患者の複数の疾患関連患者特異的ネオエピトープを特定するステップと、
変異型、転写強度、翻訳強度、および既知分子変異の内の少なくとも1種により前記疾患関連患者特異的ネオエピトープを選別し、選別ネオエピトープを得るステップと、
前記選別ネオエピトープから、前記患者のHLA型の少なくとも1種のMHCクラスI亜型および少なくとも1種のMHCクラスII亜型に対する高親和性結合剤を選別するステップと、
患者細胞または適合性HLA型を有する細胞中で、前記高親和性結合剤を発現させるステップおよび前記少なくとも1種のMHCクラスI亜型または前記少なくとも1種のMHCクラスII亜型による前記高親和性結合剤の提示を検証するステップと、
発現が検証されると、前記高親和性結合剤を免疫療法で使用するステップと、を含む、方法。 - 前記オミクスデータを比較するステップが、前記オミクスデータのインクリメンタル同期アライメントにより実施され、前記患部組織が癌組織である、請求項23に記載の方法。
- 前記変異型が、ミスセンス変異であり、前記転写強度が、RNAseqにより測定され、前記翻訳強度が、選択反応モニタリング質量分析により測定され、前記既知の分子変異が、一塩基多型、短い欠失および挿入多型、マイクロサテライトマーカー、短いタンデム反復、ヘテロ接合配列、マルチヌクレオチド多型、および名前付きバリアントの内の少なくとも1つを含む、請求項23に記載の方法。
- 前記高親和性結合剤が、前記少なくとも1種のMHCクラスI亜型または前記少なくとも1種のMHCクラスII亜型に対し、150nM未満の親和性を有する、請求項23に記載の方法。
- 前記患者細胞または適合性HLA型を有する細胞が、抗原提示細胞である、請求項23に記載の方法。
- 前記抗原提示細胞が、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、またはT細胞である、請求項27に記載の方法。
- 前記適合性HLA型を有する細胞が、前記患部組織と同じ組織型を有する、請求項23に記載の方法。
- 前記高親和性結合剤の提示を検証するステップが、前記高親和性結合剤の前記患者細胞または前記適合性HLA型を有する細胞の表面への結合を検出するステップを使用する、請求項23に記載の方法。
- 前記高親和性結合剤の提示を検出するステップが、前記高親和性結合剤に結合する合成結合剤または抗体を使用する、請求項30に記載の方法。
- 前記免疫療法が、組換えアデノウイルス、ウイルス性発現ベクター、細菌発現ベクター、酵母発現ベクター、またはRNAである、請求項23に記載の方法。
- 癌ネオ抗原提示を改善する方法であって、
患者の患部組織および健康な組織由来のオミクスデータを比較し、前記患者の複数の疾患関連患者特異的ネオエピトープを特定するステップと、
変異型、転写強度、翻訳強度、および既知分子変異の内の少なくとも1種により前記疾患関連患者特異的ネオエピトープを選別し、選別ネオエピトープを得るステップと、
前記選別ネオエピトープから、前記患者のHLA型の少なくとも1種のMHCクラスI亜型および少なくとも1種のMHCクラスII亜型に対する高親和性結合剤を選別するステップと、
前記高親和性結合剤に特異的に結合する合成結合剤を調製するステップと、
患者細胞または組織に対する前記合成結合剤の結合を検出するステップと、
前記合成ペプチドの結合が検証されると、前記高親和性結合剤を免疫療法で使用するステップと、を含む、方法。 - 前記オミクスデータを比較するステップが、前記オミクスデータのインクリメンタル同期アライメントにより実施され、前記患部組織が癌組織である、請求項33に記載の方法。
- 前記変異型が、ミスセンス変異であり、前記転写強度が、RNAseqにより測定され、前記翻訳強度が、選択反応モニタリング質量分析により測定され、前記既知の分子変異が、一塩基多型、短い欠失および挿入多型、マイクロサテライトマーカー、短いタンデム反復、ヘテロ接合配列、マルチヌクレオチド多型、および名前付きバリアントの内の少なくとも1つを含む、請求項33に記載の方法。
- 前記高親和性結合剤が、前記少なくとも1種のMHCクラスI亜型または前記少なくとも1種のMHCクラスII亜型に対し、150nM未満の親和性を有する、請求項33に記載の方法。
- 前記合成結合剤が、抗体もしくはその断片、またはファージディスプレイもしくはRNAディスプレイから得られたペプチドである、請求項33に記載の方法。
- 前記検出するステップが、前記患者細胞または組織上の前記合成結合剤の光学検出を含む、請求項33に記載の方法。
- 前記患者細胞または組織が、生検試料内に配置されている、請求項38に記載の方法。
- 前記免疫療法が、組換えアデノウイルス、ウイルス性発現ベクター、細菌発現ベクター、酵母発現ベクター、またはRNAである、請求項33に記載の方法。
- 請求項15に記載の方法により産生された核酸を含む組換えウイルス。
- 請求項41に記載の組換えウイルスを含む医薬組成物。
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