JP2018528276A - ナチュラルキラー細胞の生体内プライミング - Google Patents
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Abstract
Description
プライミング腫瘍細胞調製物は、休止NK細胞に第1のシグナルを効果的に提供するタンパク質および/またはリガンドの生物学的製物である。第1のシグナルは、各癌変異体に特異ではないため、このようにPTCPに曝させることによってNK細胞にまず「プライミング」をすると、NK細胞は、複数の癌細胞変異体の位置を突き止め、その溶解を実行する。したがって、この提案の方法は、多くの癌のタイプを治療するための戦略を提供し、単一の変異体に限定されるものではない。
プライミング腫瘍細胞調製物(PTCP)を患者に導入し、ここでPTCPはNK細胞を休止状態のrNK細胞(CD69−)から生体内でプライミングされた状態のpNK細胞に変化させるように構成される。プライミングされたNK(pNK)細胞は、一般に、CD69+、CD16−、またはCD69+およびCD16−の組み合わせとして特徴付けられる。PTCPは、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、くも膜下腔内注入によって、または鼻腔内、経気管支もしくは結膜点滴として投与することができる。PTCPは、溶解物、溶解物の一部、エキソソームまたは微小胞を含む細胞またはその一部とすることができる。この細胞またはその一部は、プライミングリガンドCD15、LFA−1、NKp46、2B4およびDNAMの少なくとも3つを含む細胞株由来とすることができる。この細胞またはその一部は、生きている状態、放射線照射された状態、凍結された状態、凍結乾燥された状態、固定された状態、化学的改変された状態または遺伝子改変された状態、または他の状態で提供することができる。一実施形態は、上記のプライミングリガンドの3つ以上を含む照射腫瘍細胞株の直接注入を含む。別の実施形態は、rNK細胞をpNK細胞に変換するための腫瘍細胞溶解物またはその一部の注入である。PTCPは、rNK細胞にプライミングリガンドを提示し、それらをpNK細胞に変換する抗体(モノクローナル、二重特異性および三特異性抗体およびミニボディ)、タンパク質、アプタマー、小分子またはこの組み合わせを含む人工生産物とすることができる。一実施形態は、プライミングリガンドの標的を結合する2種の二重特異性抗体の注入である。別の実施形態は、プライミングリガンドの標的を結合する三重特異的抗体を注入することである。PTCPは、細胞と人工生産物との組み合わせ産生物とすることができる。例えば、人工の球体を腫瘍細胞株の溶解物でコーティングしてPTCPを産生することができる。このPTCPを、人工的な産生物の組み合わせとすることができる。一実施形態では、脂質、金属、ポリマーまたはこの組み合わせのナノスフェアが、プライミングリガンドの標的を結合する抗体でコーティングされる。別の実施形態では、脂質、シラン、ポリマーまたはこの組み合わせのナノスフェアが、プライミングリガンドの標的を結合する合成プライミングリガンド、アプタマーまたはタンパク質でコーティングされる。
(i)1つ以上のプライミングリガンドを膜表面に付着して有する放射線照射後の腫瘍細胞またはその膜調製物を含むPTCPを患者に導入することであって、その1つ以上のプライミングリガンドのそれぞれが、CD15、LFA−1、NKp46、2B4およびDNAMからなる群からそれぞれ独立して選択される、導入と(ii)生体内におけるNK細胞のPTCPとの接触とを含む。この方法はさらに、放射線照射前に、腫瘍細胞または膜調製物を非晶質炭水化物−ガラスマトリックス中に固定化し、腫瘍細胞または膜調製物をその中に固定化した炭水化物ガラスマトリックスに放射線を照射するステップを含むことができる。いくつかの実施形態では、本方法はさらに、例えば水などの溶媒を用いて、腫瘍細胞または膜調製物をその中に固定化した炭水化物ガラスマトリックスを溶解することをさらに含む。他の実施形態では、この方法は、放射線照射前に、腫瘍細胞または膜調製物を凍結乾燥し、続いてこの凍結乾燥した腫瘍細胞または膜調製物に放射線を照射するステップをさらに含む。
ここで、第1の好ましい実施形態では、CTV−1細胞に放射線を照射して、NK細胞の生体内プライミングのためのプライミング腫瘍細胞調製物(PTCP)を形成する。必要に応じて、上記のように遺伝子改変を実行してPTCPを得ることができる。
RAJI細胞は、NK細胞耐性腫瘍細胞株であることが知られている。
第2の実験において、我々は、RAJI細胞の増殖に対する効果を、(i)PMBC単独、(ii)PBMCおよびCTV−1、(ii)IL−2およびIL−15を含むPBMC、並びに(iv)CTV−1、IL−2およびIL−15の組み合わせを含むPBMCのそれぞれについて調査した。結果を図3に示す。ここでは、上記の組み合わせに加えて、RAJI細胞に対するNK細胞比率を変えて調べた。我々は、48時間後、RAJI細胞に対する約12:1のPBMCの比にて、PMBCとCTV−1との組み合わせの方がPBMC単独よりもRAJI殺傷にはるかに有効であることを発見した。RAJI細胞に対するPBMCの比が2:1であっても、PBMC+CTV−1の組み合わせは、PBMC単独よりも明らかに良好であった。さらに、CTV−1を有するPBMCは、低用量のIL−2およびIL−15を組み合わせたPBMCよりも高い溶解を示した。ただしこのデータは、PBMCとCTV−1の組み合わせと低用量のIL−2及びIL−15とであれば、RAJI細胞致死を最大にしたことを示している。この実験は生体外で行ったが、我々は、IL−2およびIL−15の有無にかかわらず、CTV−1がNK細胞の生体内プライミングに有効であると考えている。
Claims (14)
- 生体内でNK細胞をプライミング腫瘍細胞調製物(PTCP)と接触させるステップを含むNK細胞をプライミングする方法。
- 前記PTCPが無傷腫瘍細胞を含む請求項1に記載の方法。
- 前記無傷腫瘍細胞が、その表面に、CD15、LFA−1、NKp46、2B4およびDNAMからなる群からの少なくとも1つのプライミングリガンドを含む請求項2に記載の方法。
- 前記PTCPが、不活性化を達成するために放射線照射される請求項1に記載の方法。
- 前記PTCPが細胞膜調製物を含む請求項1に記載の方法。
- 前記細胞膜調製物が、CD15、LFA−1、NKp46、2B4およびDNAMからなる群からの少なくとも1つのリガンドを含む請求項5に記載の方法。
- 前記PTCPが、照射されたCTV−1骨髄性白血病細胞またはその膜調製物を含む請求項1に記載の方法。
- プライミング中に、CD69の発現が前記NK細胞でアップレギュレートされる請求項1に記載の方法。
- プライミング中に、CD16の発現が前記NK細胞の表面からシェディングされる請求項1に記載の方法。
- NK細胞を生体内でプライミングする方法であって、
膜表面に付着した1つ以上のプライミングリガンドを有する、放射線照射後の腫瘍細胞またはその膜調製物を含むプライミング腫瘍細胞調製物(PTCP)を患者に導入するステップであって、前記1つ以上のプライミングリガンドのそれぞれが、CD15、LFA−1、NKp46、2B4およびDNAMからなる群から別々に選択されるステップと、
前記NK細胞を生体内で前記PTCPと接触させるステップとを含む方法。 - 放射線照射前に、非晶質炭水化物−ガラスマトリックス中に前記腫瘍細胞または膜調製物を固定化し、前記腫瘍細胞または膜調製物を中に固定化して含む炭水化物ガラスマトリックスに放射線を照射するステップをさらに含む請求項10に記載の方法。
- 前記腫瘍細胞または膜調製物を中に固定化して含む炭水化物ガラスマトリックスを、溶媒を用いて溶解するステップをさらに含む請求項11に記載の方法。
- 前記溶媒は水である請求項12に記載の方法。
- 放射線照射前に、前記腫瘍細胞または膜調製物を凍結乾燥してから、前記凍結乾燥した腫瘍細胞または膜調製物に放射線を照射するステップをさらに含む請求項10に記載の方法。
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