JP2018525369A - 7−フェニルエチルアミノ−4h−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−2−オン化合物及び変異体idh1阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents
7−フェニルエチルアミノ−4h−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−2−オン化合物及び変異体idh1阻害剤としてのそれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
Lは、−N−アゼチジン−3−CH2−O−、−N−アゼチジン−3−O−(CH2)−、−N−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−(CH2)−、−N−ピペラジン−4−(CH2)−、−N−ピペラジン−、−N−アゼチジン−3−(CH2CH2)−、−7−N−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン)−2−(CH2)−、−N−アゼチジン−3−(NMe)CH2−、−N−ピペリジン−4−(NMe)CH2−及び−N−2,5−ジヒドロピロール−3−(CH2)−O−からなる群から選択されるリンカーであり、
Zは、H及びFからなる群から選択され、
Rは、C1〜C4アルキル、−CH(CH3)CH2−OH、−CH2CH2F、及び−CH2CHF2からなる群から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供することである。
Zは、Hであり、
Rは、C1〜C4アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Zは、Hであり、
Rは、−CH2CH3、−CH(CH3)2から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
1−イソプロピル−7−[[(1S)−1−[4−(4−プロプ−2−エノイルピペラジン−1−イル)フェニル]エチル]アミノ]−4H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−2−オン、またはその薬学的に許容される塩、
1−エチル−7−[[(1S)−1−[4−(4−プロプ−2−エノイルピペラジン−1−イル)フェニル]エチル]アミノ]−4H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−2−オン、またはその薬学的に許容される塩、
1−エチル−7−[[(1S)−1−[4−[(1−プロプ−2−エノイルアゼチジン−3−イル)オキシメチル]フェニル]エチル]アミノ]−4H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−2−オン、またはその薬学的に許容される塩、
1−エチル−7−[[(1S)−1−[4−[2−(1−プロプ−2−エノイルアゼチジン−3−イル)エチル]フェニル]エチル]アミノ]−4H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−2−オン、またはその薬学的に許容される塩、
1−イソプロピル−7−[[(1S)−1−[4−[(1−プロプ−2−エノイルアゼチジン−3−イル)メトキシ]−フェニル]エチル]アミノ]−4H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−2−オン、またはその薬学的に許容される塩、
1−エチル−7−[[(1S)−1−[4−[[メチル−(1−プロプ−2−エノイルアゼチジン−3−イル)アミノ]メチル]−フェニル]エチル]アミノ]−4H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−2−オンから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、である。
エチル4−アミノ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボキシレート
2−メチルスルファニル−4−[[(1R)−1−メチル−2−テトラヒドロピラン−2−イルオキシ−エチル]アミノ]−ピリミジン−5−カルボキシレート
(4−アミノ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−イル)メタノール
7−メチルスルファニル−1,4−ジヒドロピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−2−オン
1−エチル−7−(メチルチオ)−1,4−ジヒドロ−2H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−2−オン
1−エチル−7−(メチルチオ)−1,4−ジヒドロ−2H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−2−オン
1−メチル−7−メチルスルファニル−4H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−2−オン
1−エチル−7−(メチルスルホニル)−1,4−ジヒドロ−2H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−2−オン
1−エチル−7−(メチルスルホニル)−1,4−ジヒドロ−2H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−2−オン
7−メチルスルホニル−1−[(1R)−1−メチル−2−テトラヒドロピラン−2−イルオキシ−エチル]−4H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−2−オン
(S)−(4−(1−アミノエチル)フェニル)メタノール
(1S)−1−[4−(クロロメチル)フェニル]塩酸エタンアミン
tert−ブチル4−[[4−[(1S)−1−[(2,2,2−トリフルオロアセチル)アミノ]エチル]フェニル]−メチル]−ピペラジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−[[4−[(1S)−1−アミノエチル]フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−[[4−[(1S)−1−[(1−イソプロピル−2−オキソ−4H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−7−イル)アミノ]エチル]フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート
1−イソプロピル−7−[[(1S)−1−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]エチル]アミノ]−4H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−2−オン塩酸塩
tert−ブチル4−[[4−[(1S)−1−[(1−エチル−2−オキソ−4H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−7−イル)アミノ]エチル]フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−[[4−[(1S)−1−[(1−エチル−2−オキソ−4H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−7−イル)アミノ]エチル]フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート
1−エチル−7−[[(1S)−1−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]エチル]アミノ]−4H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−2−オン塩酸塩
1−エチル−7−[[(1S)−1−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]エチル]アミノ]−4H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−2−オン
アリル4−[[4−[(1S)−1−アミノエチル]フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレートジヒドロクロリド
1−イソブチル−7−[[(1S)−1−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]エチル]アミノ]−4H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−2−オン
tert−ブチル3−[[4−[(1S)−1−アミノエチル]フェニル]メトキシ]アゼチジン−1−カルボキシレート
7−[[(1S)−1−[4−(アゼチジン−3−イルオキシメチル)フェニル]エチル]アミノ]−1−エチル−4H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−2−オン
7−[[(1S)−1−[4−(クロロメチル)フェニル]エチル]アミノ]−1−イソブチル−4H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−2−オン
tert−ブチル6−[[4−[(1S)−1−[(1−イソブチル−2−オキソ−4H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−7−イル)アミノ]エチル]フェニル]メチル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート
tert−ブチル4−[[4−[(1S)−1−[(1−イソプロピル−2−オキソ−4H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−7−イル)アミノ]エチル]フェニル]ピペラジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル3−エチニルアゼチジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル3−[2−[4−[(1S)−1−[(1−エチル−2−オキソ−4H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−7−イル)アミノ]エチル]フェニル]エチル]アゼチジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル3−[2−[4−[(1S)−1−[(1−エチル−2−オキソ−4H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−7−イル)アミノ]エチル]フェニル]エチル]アゼチジン−1−カルボキシレート
ベンジルN−[(1S)−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]カルバミン酸塩
tert−ブチル3−[[4−[(1S)−1−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)エチル]フェノキシ]−メチル]アゼチジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル3−[[4−[(1S)−1−アミノエチル]フェノキシ]メチル]アゼチジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル3−[[4−[(1S)−1−[(1−エチル−2−オキソ−4H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−7−イル)アミノ]エチル]フェノキシ]メチル]−2,5−ジヒドロピロール−1−カルボキシレート
tert−ブチル6−[[4−[(1S)−1−[(1−イソプロピル−2−オキソ−4H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−7−イル)アミノ]エチル]フェニル]メチル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート
1−イソプロピル−7−[[(1S)−1−[4−[(4−プロプ−2−エノイルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]エチル]アミノ]−4H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−2−オン
1−エチル−7−[[(1S)−1−[4−[(4−プロプ−2−エノイルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]エチル]アミノ]−4H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−2−オン
1−エチル−7−[[(1S)−1−[4−[(4−プロプ−2−エノイルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]エチル]アミノ]−4H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−2−オン4−ヒドロキシ安息香酸塩
結晶性1−エチル−7−[[(1S)−1−[4−[(4−プロプ−2−エノイルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]エチル]アミノ]−4H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−2−オン4−ヒドロキシ安息香酸塩
1−エチル−7−[[(1S)−1−[4−[(4−プロプ−2−エノイルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]エチル]アミノ]−4H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−2−オン(28.5g、63.3mモル)のCPME(430mL)溶液に、60℃で窒素下にて、CPME(115mL)中に溶解した4−ヒドロキシ安息香酸(8.74g、63.3mモル)を添加した。60℃で、300rpmにて数分撹拌した後、撹拌を50rpmに減速し、試料を2時間撹拌した。この時点で、温度を45℃に上げ、試料を200rpmで4時間撹拌した。次に、試料を室温にした。フラスコの壁をこすり、固体を除去し、その固体を濾過により収集し、空気乾燥させて第一物を得た。濾液を減圧下にて減少させ、約半分の容量にし、氷浴中で撹拌しながら冷却し、さらなる固体をもたらした。この固体を収集し、第一物に添加した。生成物を、70℃の真空オーブン内で一晩乾燥させ、表題化合物(33.4g、56.7mモル、89.7%)を得た。MS(m/z):451(M+H)。
結晶性固体のXRDパターンを、CuKa源λ=1.54060Å)を装備したBruker D4 EndeavorのX線粉末回折計、及び35kV及び50mAで操作するVantec検出器を使用して得た。試料を、2θにおいて0.009°のステップサイズ及び0.5秒/ステップの走査速度、ならびに0.6mm発散、5.28固定散乱防止、及び9.5mm検出器スリットを用いて、2θにおいて4〜40°で走査した。乾燥粉末を、石英試料ホルダーに充填し、スライドガラスを使用して平滑表面を得た。結晶形態回折パターンを、周囲温度及び相対湿度で収集した。任意の所与の結晶形態の回折ピークの相対強度は、結晶形態及び晶癖などの要素から生じる好ましい配向により、変化する可能性があることは、結晶学の分野において周知である。好ましい配向の効果が存在する場合、ピーク強度は変化するが、多形体の特有なピーク位置は変化しない。例えば、The United States Pharmacopeia#23,National Formulary#18,pages 1843−1844,1995を参照のこと。さらに、任意の所与の結晶形態の角度ピーク位置は、わずかに変化する可能性があることも、結晶学の分野において周知である。例えば、ピーク位置は、試料が分析される温度または湿度、試料の変位、または内部標準が存在するかしないかの変化により、変化し得る。本件の場合、2θにおける±0.2のピーク位置変動性は、示した結晶形態の明確な識別を妨げることなくこれらの潜在的変化を考慮するだろう。結晶形態の確認は、(°2θの単位における)識別ピーク、典型的には、より突出したピークの任意の独自の組み合わせに基づきなされてよい。周囲温度及び相対湿度にて収集された結晶形態回折パターンは、8.853及び26.774°2θで、NIST675標準ピークに基づき調整する。
結晶性1−エチル−7−[[(1S)−1−[4−[(4−プロプ−2−エノイルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]エチル]アミノ]−4H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−2−オンビス(2,5−ジヒドロキシ安息香酸)塩
結晶性1−エチル−7−[[(1S)−1−[4−[(4−プロプ−2−エノイルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]エチル]アミノ]−4H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−2−オンビス(サッカリン)塩
IDH1−R132H、IDH1−R132C、IDH2−R172K及びIDH2−R140Q変異体酵素は、αKGから2HGへの変換を触媒する。2HGを、インライン固相抽出及び質量分析を使用して分析した。この分析は、6460三連四重極質量分析計(G6460A Agilent)と結合したRapidFire(登録商標)機器において実施された。
IDH1及びIDH2酵素は、イソクエン酸のαKGへの変換を触媒する。
N−末端His−タグを含有する野生型IDH1(National Center for Biotechnology Information,Accession:NP_001269316.1)及びIDH2(National Center for Biotechnology Information,Accession:EAX02082.1)タンパク質は、大腸菌に発現し、ニッケル親和性クロマトグラフィーを使用して精製した。酵素アッセイを、pH7.5で100mMのトリス−HCl緩衝剤、1mMのDTT、0.005%TRITON(商標)X−100、120mMのNaClを含有するV底96ウェルポリプロピレンプレートで実施した。IDH1野生型アッセイイソクエン酸の場合、NADP+及びMnCl2を、それぞれ85μM、50μuM及び20μMの濃度で含ませた。IDH2野生型アッセイイソクエン酸の場合、NADP+及びMnCl2を、それぞれ30μM、50μM及び10μMの濃度で含ませた。DMSO原液中に溶解された阻害剤を、4%の最終DMSO濃度で、反応混合物中に希釈した。酵素アッセイを、質量分析法分析のために内部基準としてd6−2−ケトペンタン二酸(d6−αKG)を含有するACN(50:50)を添加することによって終了(急冷)した。反応混合物の10マイクロリットルと、水100μL、ピリジン緩衝剤(8.6%ピリジン、pH5)中1MのO−ベンジルヒドロキシアミン50μL、及びピリジン緩衝剤中1MのN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)50μLとを組み合わせた。室温で1時間、誘導体化した後、試料を600μLのEtOAcで抽出した。上層の400μLを除去し、加熱窒素下にて乾燥させ、100μLのMeOH/水(1:1)で還元した。誘導体化試料10μLを、Shimadzu Prominence 20A HPLC及びThe Thermo Quantum Ultra(商標)三連四重極質量分析計からなるLC−MSシステムに注入した。分析対象を、0.6mL/分の流速を用いてWaters XBridge(商標)C18カラムで(2.1×50mm、3.5μm)分離した。移動相Aは0.1%ギ酸水であり、移動相BはMeOHである。検出されたαKG信号を、既知のKG濃度を使用して発生させた検量曲線を使用して、α分析対象濃度に変換した。試験した各化合物の%阻害を、DMSO対照試料を0%阻害として、触媒なしの対照を100%阻害として使用し、計算した。IC50値を、4−パラメータ計算式を使用した異なる化合物濃度で、個々の%阻害値から得た。これらの計算を、Activity Base(IDBS)またはScreener(Genedata)データ分析プログラムを使用して実施した。
凍結乾燥した実施例の化合物を、100%DMSOで10mMまたは100mMに還元し、室温で試験まで保管した。IDH1(R132H)−Hisタンパク質が発現し、当業者に周知で、一般に使用される方法によって精製した。アッセイ試薬は以下を含む:α−ケトグルタル酸(Sigma Cat番号K1875)、MnCl2−Fisher Scientific Cat番号M87−100、NADPH−Sigma−Aldrich Cat番号N7505、Tris−HCl(Invitrogen、Cat番号15567−027)、NaCl(Sigma、S3014)、ジチオスレイトール(Sigma、D5545)、及びTritonX100(Peirce、28314)。Promega(G9061)のNAD(P)H−Glo(商標)キット。
IDH1変異体R132Cの細胞阻害を試験するために、線維肉腫細胞株HT1080(ATCCから購入)を、使用した。R132H突然変異の細胞系阻害を試験するために、U87MG神経膠腫細胞株(ATCC)を、R132H変異体酵素を発現するDNA構築物で安定的に導入した。
化合物で処理する18〜24時間前に、15,000個の細胞を、ポリ−D−lysコーティング96ウェルプレート(15,000細胞/ウェル)に蒔いた。化合物処理の4時間前に、細胞を、通常培地から除去し、グルタミンなしの培地に置き換えることによってグルタミン欠乏にした。欠乏に続き、次に細胞を、0.2%の最終濃度で、DMSOを含有するグルタミンなしの培地に溶解した、異なる濃度の試験化合物(20μM〜1nM)で処理した。初期の化合物インキュベーションは、37℃/5%CO2で1時間であった。1時間後、最終の2mM濃度にグルタミンを添加し、次に処理細胞をさらに37℃/5%CO2でさらに18時間インキュベーションした。18時間インキュベーションした後、細胞溶解物で細胞内2HG及びαKGを分析した。培地から取り出した後、pH7.5、25mMのトリス−HCl、150mMのNaCl、1mMのEDTA、1mMのEGTA/1% Triton−X100を含有する緩衝剤を細胞に加えて溶解物を調製した。溶解物のアリコートを、d6−αKGとd5−3HGとの混合物に内部標準として添加し、混合物を、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N´−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)及びピリジンの存在下においてO−ベンジルヒドロキシルアミンで処理した。次に、分析対象誘導体を、EtOAcで抽出し、乾燥させ、次いで50%MeOH水で還元した。記載された通りに調製した試料を、HPLCに注入し、C18カラムにおける逆相クロマトグラフィーを使用して、2HGとαKG誘導体(及び対応する内部標準)とを分離した。試料の分析を、6460三連四重極質量分析計(G6460A Agilent)を使用して実施した。検出された2HG及びαKGの信号を、検量曲線内で外挿したαKG/d6−αKGの比率、及び2HG/d5−3HGの比率を使用して分析対象の濃度へと変換した。各々についての試料のパーセント阻害は、化合物で細胞処理中にグルタミンの存在下及び欠如下で得た最大基準及び最小基準に、計算した2HGまたはaKG濃度を正規化した後に得た。IC50値を、S字型用量応答4−パラメータ計算式を使用して個々の%阻害から得た。これらの計算を、Activity Base(IDBS)またはScreener(Genedata)データ分析プログラムを使用して、自動的に実施した。
化合物で処理する18〜24時間前に、細胞をポリ−D−lysコーティング96ウェルプレート(12,000細胞/ウェル)に蒔いた。化合物処理の4時間前に、細胞を、通常培地から除去し、グルタミンなしの培地に置き換えることによってグルタミン欠乏にした。欠乏に続き、次に細胞を、0.2%の最終濃度で、DMSOを含有するグルタミンなしの培地に溶解した、異なる濃度の試験化合物(20μM〜1nM)で処理した。初期の化合物インキュベーションは、37℃/5%CO2で1時間であった。1時間後、最終の2mM濃度にグルタミンを添加し、次に処理した細胞をさらに37℃/5%CO2でさらに18時間インキュベーションした。細胞内の2HGを、培地から取り出し、溶解緩衝剤(pH7.5、25mMのトリス−HCl、150mMのNaCl、1mMのEDTA、1mMのEGTA/1% Triton−X100)で処理後に得られた細胞溶解物で分析した。細胞溶解物を、処理するまで−80℃で保存した。分析対象抽出用に、解凍溶解物のアリコートを、深い96ウェルプレートに移し、内部標準としてd5−3HGを含有する冷MeOH、続いてクロロホルム及びH2O(1:4:3:2)で処理した。分離後に上部相を収集し、HPLCに注入し、6460三連四重極質量分析計においてMS/MS検出と結合した親水性相互作用(HILIC)クロマトグラフィーを使用して、2HG(及び内部標準)を分離した。各々についての試料のパーセント阻害は、計算した2HG濃度を、化合物で細胞処理中にグルタミンの存在下及び欠如下で得た最大基準及び最小基準に正規化した後に得た。IC50値を、S字型用量応答4−パラメータ計算式を使用して個々の%阻害から得た。これらの計算を、Activity Base(IDBS)またはScreener(Genedata)データ分析プログラムを使用して、自動的に実施した。
IDH1阻害剤の生体内試験用に、皮下異種移植腫瘍を胸腺欠損ヌードマウス(20〜22g、Harlan Laboratories)に発生させ、HT1080細胞(線維肉腫保有R132C変異体IDH1)またはTB08細胞(副次的な神経膠芽細胞腫保有R132H変異体IDH1)のいずれかの移植を続けた。細胞移植の前に、マウスに自由に餌と水を与え1週間順応させた。腫瘍細胞(HT1080)または腫瘍片(TB08)を、右後ろ脇腹に移植した。HT1080の場合、0.2mlの最終容量で、5.0×106の細胞とマトリゲルとの1:1の混合物で移植した。TB08の場合、外植腫瘍試料から発生させた腫瘍片を、後部脇腹に直接移植した。腫瘍の大きさを、カリパスで週に2回測定し、腫瘍の大きさを、0.536×L×W2を使用して計算した(式中、L=長さ、W=幅)。腫瘍の大きさが、150〜400mm3に達した時点で、動物を無作為化し、グループに分類し(1グループ当たりn=3〜6)、IDH1阻害剤または賦形剤対照を投与した。IDH1阻害剤の場合、化合物を、1%のヒドロキシエチルセルロース/0.25%のTween80/0.05%のAntifoamまたはHClの1.1モル当量を有する10%のAcaciaのどちらかを含有する賦形剤に製剤化した。化合物を浴超音波処理し、懸濁液を得た。化合物を、1キロクラム当たり1ミリグラム(mpk)を基準に、0.2mlの最終容量で経口強制飼養により投与した。2HGの阻害を測定するために、化合物を、1日に2回(BID)で3日間(合計投与回数=6)投与した。化合物処理に続き、マウスをイソフルオレン麻酔及び頸部脱臼で安楽死させた。腫瘍を切除し、ラベルを貼ったチューブに入れ、直ちに液体窒素で冷凍した。腫瘍を、処理するまで−80℃で保存した。
XY Lite緩衝剤を、分子グレード水において調製し、以下の構成成分を含ませた:pH7.5、25mMのトリス、150mMのNaCl、1%のTriton X−100、1mMのEDTA、1mMのEGTA。XY Lite(40ml)に、Halt ProteaseとPhosphatase Inhibitorsとの組み合わせ(Halt(商標)Protease及びPhosphatase Inhibitor Cocktail、EDTA−Free Thermo Scientific、Cat番号78441)800μlを添加した。試料をボルテックスし、次に氷上で冷却した。橙色キャップの溶解−Aチューブにラベルを貼り、氷上の棚に置いた。セラミックモルタル及び乳棒をドライアイスに置き、冷却させた。2×2インチ正方形のアルミフォイルを、モルタルの底に置いた。腫瘍試料を、予め冷却したモルタルの正方形のフォイル上に移した。液体窒素(約5ml)を添加し、蒸発させ、腫瘍を超冷凍した。フォイルの別片を、腫瘍の上に置き、腫瘍を粉砕し、セラミック乳棒を用いて小片にした。粉砕した腫瘍を、素早く溶解チューブに移した。氷冷XY Lite(500μL)を、各チューブに添加し、キャップを閉めた。次に腫瘍を、MP BiomedicalsのFastPrep−24を使用して、速度を5に設定し、それぞれ35秒で2回、回転させることによって処理した。次に試料を、Beckman Microfuge Rにおいて、4℃で、14,000rpmにて30分間遠心分離した。上澄みを、予め冷却された96の深いウェルプレートに移した。ペレットを廃棄した。
タンパク質のアッセイ希釈プレートをまず、XY緩衝剤(145μl)を非滅菌96ウェル丸底Corningプレートに添加することによって作製した。ここに、腫瘍溶解物(5μL)を添加し、緩やかに混合した。プレートを氷上で保持した。BSA開始(Thermo Scientific cat.23209 2mg/mL)の連続希釈を、以下のように設定した:5つの0.5mLチューブを棚に置き、各自にXY緩衝剤(60μL)を添加した。原料のBSA(60μL)を第1のチューブに添加し、ボルテックスした。第1のチューブから60μLを次のチューブに移し、ボルテックスするなど、希釈系列が終了するまでは、以下の通りである:チューブ1=原料BSA、チューブ2〜5は1:2連続希釈、チューブ6=XY緩衝剤のみ。熱BCAタンパク質アッセイ試薬を、製造業者の指示に従って混合した。混合BCA試薬(200μL)を、各試料に添加し、15分間インキュベーションした。タンパク質アッセイの結果を、SOFTmax Pro Plate Reader上で読み取った。タンパク質アッセイの結果に基づき、適切な量のXY緩衝剤を、各腫瘍溶解物に添加し、5mg/mLの最終タンパク質濃度が生じた。全試料にラベルを貼り、−80℃で保存した。
2HG及びαKGの合計濃度でのIDH1阻害の生体内効果を、腫瘍異種移植の液体クロマトグラフィー質量分析(LC−MS)分析によって測定した。本方法を、LC−MSによる分析より前に、O−ベンジルヒドロキシルアミンを用いる誘導体化に利用した。各腫瘍溶解物10マイクロリットルを、深いウェルの96ウェルプレートに置き、10μMのd5−3HG及び10μMのd6−αKGを含有する内部標準溶液100μLと組み合わせた。ピリジン緩衝剤(8.6%ピリジン、pH5)中1MのO−ベンジルヒドロキシルアミン50μLと、ピリジン緩衝剤中1MのN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)50μLとを、各試料に添加した。誘導体化反応を、室温で1時間進めた。Beckman Biomek FXの液体処理器を使用して、600μLのEtOAcを各試料に添加した。プレートを密封し、5分間ボルテックし、次にそれらをEppendorf 5810R遠心器において、4000rpmで5分間遠心分離した。上層の400μLを、新たな96ウェルプレートに移した。試料を、50℃で、加熱窒素下にて乾燥させ、100μLのMeOH/水(1:1)で還元した。誘導体化試料1マイクロリットルを、Shimadzu Prominence 20A HPLCシステム及びThermo Quantum Ultra(商標)三連四重極質量分析計からなるLC−MSシステムに注入した。分析対象を、Water XBridge(商標)C18カラム(2.1×50mm、3.5μm)を使用して、0.6mL/分の流速で分離した。移動相Aは0.1%ギ酸水であり、移動相BはMeOHである。勾配プロファイル:0分、5%B;3分、100%B;4.00分、100%B;4.1分、5%B;5.50分、停止である。質量分析計は、HESI−IIプローブを利用し、陽イオン選択反応モニタリングモードで操作した。検量曲線を、分析対象濃度の、分析対象/内部標準に対するピーク面積比をプロットすること、Xcalibur(商標)ソフトウェアで計量した1/濃度を使用してデータの二次適合を実施することによって描いた。未知の分析対象濃度を、検量曲線から逆算した。LCMSアッセイからの代謝物質データを、nモル/mgタンパク質で表した。賦形剤処理グループにおける平均2HGレベルを使用して、0%阻害対照を測定した。次に賦形剤対照に対する、各阻害剤処理動物における%阻害を測定した。データをJMPソフトウェアにおいて分析し、各投与グループにおける平均%阻害、標準偏差、及び標準誤差を測定した。
Claims (14)
- 以下の式の化合物であって、
Lは、−N−アゼチジン−3−CH2−O−、−N−アゼチジン−3−O−(CH2)−、−N−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−(CH2)−、−N−ピペラジン−4−(CH2)−、−N−ピペラジン−、−N−アゼチジン−3−(CH2CH2)−、−7−N−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン)−2−(CH2)、−N−アゼチジン−3−(NMe)CH2−、−N−ピペリジン−4−(NMe)CH2−、N−2,5−ジヒドロピロール−3−(CH2)−O−からなる群から選択されるリンカーであり、
Zは、HもしくはFからなる群から選択され、
Rは、C1〜C4アルキル、−CH(CH3)CH2−OH、−CH2CH2F、−CH2CHF2からなる群から選択される、化合物、または
その薬学的に許容される塩。 - Lは、−N−ピペラジン−4−(CH2)−、−N−ピペラジン−、−N−アゼチジン−3−(NMe)CH2−、−N−アゼチジン−3−CH2−O−、−N−アゼチジン−3−O−(CH2)−、−N−アゼチジン−3−(CH2CH2)−、及び−N−ピペリジン−4−(NMe)CH2−からなる群から選択されるリンカーであり、
Zは、Hであり、
Rは、C1〜C4アルキルである、請求項1に記載の化合物、または
その薬学的に許容される塩。 - Lは、−N−ピペラジン−4−(CH2)−、−N−ピペラジン−、−N−アゼチジン−3−(NMe)CH2−、−N−アゼチジン−3−O−(CH2)−、−N−アゼチジン−3−(CH2CH2)−、及び−N−ピペリジン−4−(NMe)CH2−からなる群から選択されるリンカーであり、
Zは、Hであり
Rは、CH2CH3、CH(CH3)2から選択される、請求項1もしくは2に記載の化合物、または
その薬学的に許容される塩。 - 1−イソプロピル−7−[[(1S)−1−[4−[(4−プロプ−2−エノイルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]エチル]アミノ]−4H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−2−オンである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 1−エチル−7−[[(1S)−1−[4−[(4−プロプ−2−エノイルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]エチル]アミノ]−4H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−2−オンである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 1−イソプロピル−7−[[(1S)−1−[4−(4−プロプ−2−エノイルピペラジン−1−イル)フェニル]エチル]アミノ]−4H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−2−オン、もしくはその薬学的に許容される塩、
1−エチル−7−[[(1S)−1−[4−(4−プロプ−2−エノイルピペラジン−1−イル)フェニル]エチル]アミノ]−4H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−2−オン、もしくはその薬学的に許容される塩、
1−エチル−7−[[(1S)−1−[4−[(1−プロプ−2−エノイルアゼチジン−3−イル)オキシメチル]フェニル]エチル]アミノ]−4H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−2−オン、もしくはその薬学的に許容される塩、
1−エチル−7−[[(1S)−1−[4−[2−(1−プロプ−2−エノイルアゼチジン−3−イル)エチル]フェニル]エチル]アミノ]−4H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−2−オン、またはその薬学的に許容される塩、
1−イソプロピル−7−[[(1S)−1−[4−[(1−プロプ−2−エノイルアゼチジン−3−イル)メトキシ]−フェニル]エチル]アミノ]−4H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−2−オン、もしくはその薬学的に許容される塩、または
1−エチル−7−[[(1S)−1−[4−[[メチル−(1−プロプ−2−エノイルアゼチジン−3−イル)アミノ]メチル]−フェニル]エチル]アミノ]−4H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−2−オン、もしくはその薬学的に許容される塩である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - 請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 患者において、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、多形性神経膠芽細胞腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、傍神経節腫、線維肉腫、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、骨髄異形成症候群、B細胞急性リンパ芽球性白血病、甲状腺癌、結腸直腸癌、急性骨髄性白血病、黒色腫、前立腺癌、軟骨肉腫、または胆管癌である、変異体IDH1を発現する癌を治療する方法であって、それを必要とする患者に請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与することを含む、方法。
- 前記変異体IDH1を発現する癌が、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、急性骨髄性白血病、または線維肉腫である、請求項8に記載の方法。
- 治療に使用される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 神経膠腫、神経膠芽細胞腫、多形性神経膠芽細胞腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、傍神経節腫、線維肉腫、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、骨髄異形成症候群、B細胞急性リンパ芽球性白血病、甲状腺癌、結腸直腸癌、急性骨髄性白血病、黒色腫、前立腺癌、軟骨肉腫、または胆管癌である、変異体IDH1を発現する癌の治療に使用される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記変異体IDH1を発現する癌が、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、急性骨髄性白血病、または線維肉腫である、請求項11に記載の使用。
- 神経膠腫、神経膠芽細胞腫、多形性神経膠芽細胞腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、傍神経節腫、線維肉腫、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、骨髄異形成症候群、B細胞急性リンパ芽球性白血病、甲状腺癌、結腸直腸癌、急性骨髄性白血病、黒色腫、前立腺癌、軟骨肉腫、または胆管癌である、変異体IDH1を発現する癌の治療用薬剤を製造するための、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 前記薬剤が、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、急性骨髄性白血病、または線維肉腫である、変異体IDH1を発現する癌の治療用である、請求項13に記載の使用。
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