JP2018524370A5 - 抗ピログルタミン酸化アミロイドβヒト化抗体 - Google Patents
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Description
（安楽死及び組織調製）
月齢6ヶ月(ベースライン)又は13ヶ月で、マウスを安楽死させ、灌流し、血漿を収集した。脳を摘出し、矢状に分割した。海馬、皮質及び小脳を、一方の脳半球から切断し、生化学分析のために瞬間凍結させた。他方の脳半球を、4％パラホルムアルデヒド(Electron Microscopy Sciences社)中で、4℃で24時間、浸漬固定し、4℃のショ糖溶液勾配中で凍結防止し、OCTコンパウンド(Tissue Tek社)中に包埋した。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
ヒト化抗体又はその機能的バリアントであって、ここで該抗体の軽鎖の可変部分が、アミノ酸配列：
（化１）
(ここで、
X 1 は、Y及びHから選択され；並びに
X 2 は、A、I及びTから選択される)；
もしくは、
（化２）
から選択されるアミノ酸配列：を含むか、これから本質的になるか又はこれからなり、
並びに／又は、
ここで、該抗体の重鎖の可変部分が、アミノ酸配列：
（化３）
(ここで、
X 3 は、Y及びHから選択され；
X 4 は、Y及びSから選択され；
X 5 は、G、T、A及びEから選択され；
X 6 は、K及びQから選択され；
X 7 は、L及びIから選択され；
X 8 は、I及びTから選択され；
X 9 は、Y及びHから選択され；並びに
X 10 は、V及びTから選択される)；
もしくは、
（化４）
から選択されるアミノ酸配列：を含むか、これから本質的になるか又はこれからなる、ヒト化抗体又はその機能的バリアント。
（構成２）
前記軽鎖中にCDR領域：
（化５）
(ここで、X 1 は、Y及びHから選択される)；
（化６）
を含む、請求項1記載のヒト化抗体。
（構成３）
前記軽鎖の可変部分が、アミノ酸配列：
（化７）
を含むか、これから本質的になるか又はこれからなる、請求項1又は2記載のヒト化抗体。
（構成４）
前記軽鎖中にCDR領域：
（化８）
を含む、請求項3記載のヒト化抗体。
（構成５）
前記軽鎖の可変部分が、アミノ酸配列：
（化９）
を含むか、これから本質的になるか又はこれからなる、請求項1記載のヒト化抗体。
（構成６）
前記軽鎖中に、配列番号:12のV L CDR1、配列番号:9のV L CDR2、及び配列番号:10のV L CDR3であるCDR領域を含む、請求項5記載のヒト化抗体。
（構成７）
前記軽鎖の可変部分が、アミノ酸配列：
（化１０）
を含むか、これから本質的になるか又はこれからなる、請求項1記載のヒト化抗体。
（構成８）
前記軽鎖中に、配列番号:12のV L CDR1、配列番号:9のV L CDR2、及び配列番号:10のV L CDR3であるCDR領域を含む、請求項7記載のヒト化抗体。
（構成９）
前記軽鎖の可変部分が、アミノ酸配列：
（化１１）
を含むか、これから本質的になるか又はこれからなる、請求項1記載のヒト化抗体。
（構成１０）
前記軽鎖中にCDR領域：
（化１２）
を含む、請求項9記載のヒト化抗体。
（構成１１）
前記重鎖中にCDR領域：
（化１３）
(ここで、X 3 は、Y及びHから選択される)；
（化１４）
(ここで、X 4 は、Y及びSから選択され、X 5 は、G、T、A及びEから選択され；並びに、X 6 は、K及びQから選択される)；並びに
（化１５）
を含む、請求項1〜10のいずれか一項記載のヒト化抗体。
（構成１２）
前記重鎖の可変部分が、従ってアミノ酸配列：
（化１６）
を含むか、これから本質的になるか又はこれからなる、請求項1又は請求項11記載のヒト化抗体。
（構成１３）
前記重鎖中にCDR領域：
（化１７）
を含む、請求項12記載のヒト化抗体。
（構成１４）
前記重鎖の可変部分が、アミノ酸配列：
（化１８）
を含むか、これから本質的になるか又はこれからなる、請求項1又は請求項11記載のヒト化抗体。
（構成１５）
前記重鎖中にCDR領域：
（化１９）
を含む、請求項14記載のヒト化抗体。
（構成１６）
前記重鎖の可変部分が、アミノ酸配列：
（化２０）
を含むか、これから本質的になるか又はこれからなる、請求項1又は請求項11記載のヒト化抗体。
（構成１７）
前記重鎖中にCDR領域：
（化２１）
を含む、請求項16記載のヒト化抗体。
（構成１８）
前記重鎖の可変部分が、アミノ酸配列：
（化２２）
を含むか、これから本質的になるか又はこれからなる、請求項1又は請求項11記載のヒト化抗体。
（構成１９）
前記重鎖中にCDR領域：
（化２３）
を含む、請求項18記載のヒト化抗体。
（構成２０）
前記重鎖の可変部分が、アミノ酸配列：
（化２４）
を含むか、これから本質的になるか又はこれからなる、請求項1又は請求項11記載のヒト化抗体。
（構成２１）
前記重鎖中にCDR領域：
（化２５）
を含む、請求項18記載のヒト化抗体。
（構成２２）
前記重鎖の可変部分が、アミノ酸配列：
（化２６）
を含むか、これから本質的になるか又はこれからなる、請求項1又は請求項11記載のヒト化抗体。
（構成２３）
前記重鎖中にCDR領域：
（化２７）
を含む、請求項21記載のヒト化抗体。
（構成２４）
前記抗体の軽鎖の可変部分が、アミノ酸配列：
（化２８）
を含むか、これから本質的になるか又はこれからなる、請求項1記載のヒト化抗体。
（構成２５）
前記軽鎖中にCDR領域：
（化２９）
を含む、請求項24記載のヒト化抗体。
（構成２６）
前記抗体の重鎖の可変部分が、アミノ酸配列：
（化３０）
を含むか、これから本質的になるか又はこれからなる、請求項1又は25記載のヒト化抗体。
（構成２７）
前記重鎖中にCDR領域：
（化３１）
を含む、請求項26記載のヒト化抗体。
（構成２８）
前記抗体の軽鎖の可変部分が、アミノ酸配列：
（化３２）
を含むか、これから本質的になるか又はこれからなる、請求項1記載のヒト化抗体。
（構成２９）
前記軽鎖中にCDR領域：
（化３３）
を含む、請求項28記載のヒト化抗体。
（構成３０）
前記抗体の重鎖の可変部分が、アミノ酸配列：
（化３４）
を含むか、これから本質的になるか又はこれからなる、請求項1又は請求項29記載のヒト化抗体。
（構成３１）
前記重鎖中にCDR領域：
（化３５）
を含む、請求項30記載のヒト化抗体。
（構成３２）
前記ヒトIgG1 Fc領域が、配列番号:73及び74から選択されたアミノ酸配列を含むか、これから本質的になるか又はこれからなる、請求項1〜31のいずれか一項記載のヒト化抗体。
（構成３３）
前記ヒトIgG1 Fc領域が、配列番号:74のアミノ酸配列を含むか、これから本質的になるか又はこれからなる、請求項1〜32のいずれか一項記載のヒト化抗体。
（構成３４）
前記軽鎖の可変部分が、配列番号:14のアミノ酸配列を含むか、これから本質的になるか又はこれからなり；及び、重鎖の可変部分が、配列番号:27のアミノ酸配列を含むか、これから本質的になるか又はこれからなり；及び、ヒトIgG1 Fc領域が、配列番号:74のアミノ酸配列を含むか、これから本質的になるか又はこれからなる、請求項1〜33のいずれか一項記載のヒト化抗体。
（構成３５）
前記軽鎖の可変部分が、配列番号:14のアミノ酸配列を含むか、これから本質的になるか又はこれからなり；及び
重鎖の可変部分が、配列番号:27のアミノ酸配列を含むか、これから本質的になるか又はこれからなり；及び
ヒトIgG1 Fc領域が、配列番号:74のアミノ酸配列を含むか、これから本質的になるか又はこれからなり；
軽鎖の可変部分が、配列番号:12のV L CDR1、配列番号:9のV L CDR2、及び配列番号:10のV L CDR3であるCDR領域を含み；並びに
重鎖の可変部分が、配列番号:25のV H CDR1、配列番号:26のV H CDR2、及び配列番号:20のV H CDR3であるCDR領域を含む、請求項1〜34のいずれか一項記載のヒト化抗体。
（構成３６）
前記軽鎖の可変部分が、配列番号:14のアミノ酸配列を含むか、これから本質的になるか又はこれからなり；及び、重鎖の可変部分が、配列番号:70のアミノ酸配列を含むか、これから本質的になるか又はこれからなり；及び、ヒトIgG1 Fc領域が、配列番号:74のアミノ酸配列を含むか、これから本質的になるか又はこれからなる、請求項1〜34のいずれか一項記載のヒト化抗体。
（構成３７）
前記軽鎖の可変部分が、配列番号:14のアミノ酸配列を含むか、これから本質的になるか又はこれからなり；及び
重鎖の可変部分が、配列番号:70のアミノ酸配列を含むか、これから本質的になるか又はこれからなり；及び
ヒトIgG1 Fc領域が、配列番号:74のアミノ酸配列を含むか、これから本質的になるか又はこれからなり；
軽鎖の可変部分が、配列番号:12のV L CDR1、配列番号:9のV L CDR2、及び配列番号:10のV L CDR3であるCDR領域を含み；並びに
重鎖の可変部分が、配列番号:25のV H CDR1、配列番号:71のV H CDR2、及び配列番号:20のV H CDR3であるCDR領域を含む、請求項1〜34及び36のいずれか一項記載のヒト化抗体。
（構成３８）
前記ヒト化抗体が、AβN3pEエピトープのピログルタメートを保有するN-末端へ特異的に結合する、請求項1〜37のいずれか一項記載のヒト化抗体。
（構成３９）
前記ヒト化抗体が：
（化３６）
からなる群から選択されるエピトープに、特異的に結合する、請求項1〜38のいずれか一項記載のヒト化抗体。
（構成４０）
本発明のヒト化抗体が、AβN3pEバリアントに結合し、ここでAβN3pEバリアントは、pE-Aβ 3-X として定義され、ここでxは、19〜42の整数として定義される、請求項1〜37のいずれか一項記載のヒト化抗体。
（構成４１）
前記AβN3pEバリアントが：
pE-Aβ 3-38 、
pE-Aβ 3-40 、
pE-Aβ 3-42
から選択される、請求項40記載のヒト化抗体。
（構成４２）
前記ヒト化抗体が、N-末端にピログルタメートを保有しないエピトープには結合しない、請求項1〜41のいずれか一項記載のヒト化抗体。
（構成４３）
請求項1〜42のいずれか一項記載のヒト化抗体を含む医薬組成物。
（構成４４）
更なる生体活性物質及び／又は医薬として許容し得る担体及び／又は希釈剤及び／又は賦形剤を更に含む、請求項43記載の医薬組成物。
（構成４５）
前記更なる生体活性物質が、中性子透過増強剤、精神治療薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、カルシウム-チャンネル遮断薬、生体アミン、ベンゾジアゼピントランキライザー、アセチルコリンの合成、貯蔵又は放出の増強剤、アセチルコリンシナプス後受容体アゴニスト、モノアミンオキシダーゼ-A又は-B阻害剤、N-メチル-D-アスパラギン酸型グルタミン酸受容体アンタゴニスト、非ステロイド系抗炎症薬、抗酸化剤、及びセロトニン受容体アンタゴニストから選択される、請求項44記載の医薬組成物。
（構成４６）
前記更なる生体活性物質が、酸化的ストレスに対し有効な化合物、抗-アポトーシス化合物、金属キレート剤、ピレンゼピン及び代謝産物などのDNA修復阻害剤、3-アミノ-1-プロパンスルホン酸(3APS)、1,3-プロパンジスルホナート(1,3PDS)、α-セクレターゼ活性化剤、β-及びγ-セクレターゼ阻害剤、タウタンパク質、神経伝達物質、β-シート破壊物質、アミロイドβをクリアリング／枯渇する細胞成分の誘引物質、グルタミニルシクラーゼ阻害剤などのピログルタミン酸化されたアミロイドβ3-42を含むN-末端切断型アミロイドβの阻害剤、抗炎症性分子、又はタクリン、リバスチグミン、ドネペジル、及び／もしくはガランタミンなどのコリンエステラーゼ阻害剤(ChEI)、Mlアゴニスト、並びに任意のアミロイドもしくはタウ修飾薬及び栄養補助剤、コリンエステラーゼ阻害剤(ChEI)、メマンチン又はグルタミニルシクラーゼの阻害剤を含む他の薬物からなる群から選択される、請求項44記載の医薬組成物。
（構成４７）
アミロイドーシスの診断、予防又は治療のための、特に軽度認知障害(MCI)、例えば孤発性アルツハイマー病(SAD)又は家族性イギリス型認知症(FBD)及び家族性デンマーク型認知症(FDD)のような家族性アルツハイマー型認知症(FAD)のようなアルツハイマー病(AD)、ダウン症の神経変性、並びに臨床期又は前臨床期脳アミロイド血管障害からなる群から選択される神経変性疾患の治療のための、医薬品の調製のための、請求項1〜46のいずれか一項記載のヒト化抗体又は医薬組成物の使用。
（構成４８）
アミロイドーシスの診断、治療における使用、特に軽度認知障害(MCI)、例えば孤発性アルツハイマー病(SAD)又は家族性イギリス型認知症(FBD)及び家族性デンマーク型認知症(FDD)のような家族性アルツハイマー型認知症(FAD)のようなアルツハイマー病(AD)、ダウン症の神経変性、並びに臨床期又は前臨床期脳アミロイド血管障害からなる群から選択される神経変性疾患の治療における使用のための、請求項1〜46のいずれか一項記載のヒト化抗体又は医薬組成物。
（構成４９）
アミロイドーシスの、特に軽度認知障害(MCI)、例えば孤発性アルツハイマー病(SAD)又は家族性イギリス型認知症(FBD)及び家族性デンマーク型認知症(FDD)のような家族性アルツハイマー型認知症(FAD)のようなアルツハイマー病(AD)、ダウン症の神経変性、並びに臨床期又は前臨床期脳アミロイド血管障害からなる群から選択される神経変性疾患の診断、予防又は治療の方法であって、かかる治療を必要とする対象へ、請求項1〜46のいずれか一項記載のヒト化抗体又はそれらの免疫学的反応性断片又は医薬組成物の治療的又は予防的有効量を投与することを含む、方法。
（構成５０）
請求項1〜46のいずれか一項記載のヒト化抗体又は医薬組成物の投与が、軽度認知障害(MCI)、例えば孤発性アルツハイマー病(SAD)又は家族性イギリス型認知症(FBD)及び家族性デンマーク型認知症(FDD)のような家族性アルツハイマー型認知症(FAD)のようなアルツハイマー病(AD)、ダウン症の神経変性、並びに臨床期又は前臨床期脳アミロイド血管障害と診断された対象における認知能減退の逆転、認知の改善又は認知能減退の予防につながる、請求項47〜49のいずれか一項記載の使用又は方法。
（構成５１）
請求項1〜46のいずれか一項記載のヒト化抗体又は医薬組成物の投与が、斑又は他の生物学的複合体からのAβN3pEのクリアランス又は除去につながる、請求項47〜50のいずれか一項記載の使用又は方法。
（構成５２）
請求項1〜46のいずれか一項記載のヒト化抗体又は医薬組成物の投与が、斑負荷の減少、及び／又は脳組織などの罹患組織からの完全な斑の除去につながる、請求項47〜52のいずれか一項記載の使用又は方法。
月齢6ヶ月(ベースライン)又は13ヶ月で、マウスを安楽死させ、灌流し、血漿を収集した。脳を摘出し、矢状に分割した。海馬、皮質及び小脳を、一方の脳半球から切断し、生化学分析のために瞬間凍結させた。他方の脳半球を、4％パラホルムアルデヒド(Electron Microscopy Sciences社)中で、4℃で24時間、浸漬固定し、4℃のショ糖溶液勾配中で凍結防止し、OCTコンパウンド(Tissue Tek社)中に包埋した。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
ヒト化抗体又はその機能的バリアントであって、ここで該抗体の軽鎖の可変部分が、アミノ酸配列：
（化１）
X 1 は、Y及びHから選択され；並びに
X 2 は、A、I及びTから選択される)；
もしくは、
（化２）
並びに／又は、
ここで、該抗体の重鎖の可変部分が、アミノ酸配列：
（化３）
X 3 は、Y及びHから選択され；
X 4 は、Y及びSから選択され；
X 5 は、G、T、A及びEから選択され；
X 6 は、K及びQから選択され；
X 7 は、L及びIから選択され；
X 8 は、I及びTから選択され；
X 9 は、Y及びHから選択され；並びに
X 10 は、V及びTから選択される)；
もしくは、
（化４）
（構成２）
前記軽鎖中にCDR領域：
（化５）
（化６）
（構成３）
前記軽鎖の可変部分が、アミノ酸配列：
（化７）
（構成４）
前記軽鎖中にCDR領域：
（化８）
（構成５）
前記軽鎖の可変部分が、アミノ酸配列：
（化９）
（構成６）
前記軽鎖中に、配列番号:12のV L CDR1、配列番号:9のV L CDR2、及び配列番号:10のV L CDR3であるCDR領域を含む、請求項5記載のヒト化抗体。
（構成７）
前記軽鎖の可変部分が、アミノ酸配列：
（化１０）
（構成８）
前記軽鎖中に、配列番号:12のV L CDR1、配列番号:9のV L CDR2、及び配列番号:10のV L CDR3であるCDR領域を含む、請求項7記載のヒト化抗体。
（構成９）
前記軽鎖の可変部分が、アミノ酸配列：
（化１１）
（構成１０）
前記軽鎖中にCDR領域：
（化１２）
（構成１１）
前記重鎖中にCDR領域：
（化１３）
（化１４）
（化１５）
（構成１２）
前記重鎖の可変部分が、従ってアミノ酸配列：
（化１６）
（構成１３）
前記重鎖中にCDR領域：
（化１７）
（構成１４）
前記重鎖の可変部分が、アミノ酸配列：
（化１８）
（構成１５）
前記重鎖中にCDR領域：
（化１９）
（構成１６）
前記重鎖の可変部分が、アミノ酸配列：
（化２０）
（構成１７）
前記重鎖中にCDR領域：
（化２１）
（構成１８）
前記重鎖の可変部分が、アミノ酸配列：
（化２２）
（構成１９）
前記重鎖中にCDR領域：
（化２３）
（構成２０）
前記重鎖の可変部分が、アミノ酸配列：
（化２４）
（構成２１）
前記重鎖中にCDR領域：
（化２５）
（構成２２）
前記重鎖の可変部分が、アミノ酸配列：
（化２６）
（構成２３）
前記重鎖中にCDR領域：
（化２７）
（構成２４）
前記抗体の軽鎖の可変部分が、アミノ酸配列：
（化２８）
（構成２５）
前記軽鎖中にCDR領域：
（化２９）
（構成２６）
前記抗体の重鎖の可変部分が、アミノ酸配列：
（化３０）
（構成２７）
前記重鎖中にCDR領域：
（化３１）
（構成２８）
前記抗体の軽鎖の可変部分が、アミノ酸配列：
（化３２）
（構成２９）
前記軽鎖中にCDR領域：
（化３３）
（構成３０）
前記抗体の重鎖の可変部分が、アミノ酸配列：
（化３４）
（構成３１）
前記重鎖中にCDR領域：
（化３５）
（構成３２）
前記ヒトIgG1 Fc領域が、配列番号:73及び74から選択されたアミノ酸配列を含むか、これから本質的になるか又はこれからなる、請求項1〜31のいずれか一項記載のヒト化抗体。
（構成３３）
前記ヒトIgG1 Fc領域が、配列番号:74のアミノ酸配列を含むか、これから本質的になるか又はこれからなる、請求項1〜32のいずれか一項記載のヒト化抗体。
（構成３４）
前記軽鎖の可変部分が、配列番号:14のアミノ酸配列を含むか、これから本質的になるか又はこれからなり；及び、重鎖の可変部分が、配列番号:27のアミノ酸配列を含むか、これから本質的になるか又はこれからなり；及び、ヒトIgG1 Fc領域が、配列番号:74のアミノ酸配列を含むか、これから本質的になるか又はこれからなる、請求項1〜33のいずれか一項記載のヒト化抗体。
（構成３５）
前記軽鎖の可変部分が、配列番号:14のアミノ酸配列を含むか、これから本質的になるか又はこれからなり；及び
重鎖の可変部分が、配列番号:27のアミノ酸配列を含むか、これから本質的になるか又はこれからなり；及び
ヒトIgG1 Fc領域が、配列番号:74のアミノ酸配列を含むか、これから本質的になるか又はこれからなり；
軽鎖の可変部分が、配列番号:12のV L CDR1、配列番号:9のV L CDR2、及び配列番号:10のV L CDR3であるCDR領域を含み；並びに
重鎖の可変部分が、配列番号:25のV H CDR1、配列番号:26のV H CDR2、及び配列番号:20のV H CDR3であるCDR領域を含む、請求項1〜34のいずれか一項記載のヒト化抗体。
（構成３６）
前記軽鎖の可変部分が、配列番号:14のアミノ酸配列を含むか、これから本質的になるか又はこれからなり；及び、重鎖の可変部分が、配列番号:70のアミノ酸配列を含むか、これから本質的になるか又はこれからなり；及び、ヒトIgG1 Fc領域が、配列番号:74のアミノ酸配列を含むか、これから本質的になるか又はこれからなる、請求項1〜34のいずれか一項記載のヒト化抗体。
（構成３７）
前記軽鎖の可変部分が、配列番号:14のアミノ酸配列を含むか、これから本質的になるか又はこれからなり；及び
重鎖の可変部分が、配列番号:70のアミノ酸配列を含むか、これから本質的になるか又はこれからなり；及び
ヒトIgG1 Fc領域が、配列番号:74のアミノ酸配列を含むか、これから本質的になるか又はこれからなり；
軽鎖の可変部分が、配列番号:12のV L CDR1、配列番号:9のV L CDR2、及び配列番号:10のV L CDR3であるCDR領域を含み；並びに
重鎖の可変部分が、配列番号:25のV H CDR1、配列番号:71のV H CDR2、及び配列番号:20のV H CDR3であるCDR領域を含む、請求項1〜34及び36のいずれか一項記載のヒト化抗体。
（構成３８）
前記ヒト化抗体が、AβN3pEエピトープのピログルタメートを保有するN-末端へ特異的に結合する、請求項1〜37のいずれか一項記載のヒト化抗体。
（構成３９）
前記ヒト化抗体が：
（化３６）
（構成４０）
本発明のヒト化抗体が、AβN3pEバリアントに結合し、ここでAβN3pEバリアントは、pE-Aβ 3-X として定義され、ここでxは、19〜42の整数として定義される、請求項1〜37のいずれか一項記載のヒト化抗体。
（構成４１）
前記AβN3pEバリアントが：
pE-Aβ 3-38 、
pE-Aβ 3-40 、
pE-Aβ 3-42
から選択される、請求項40記載のヒト化抗体。
（構成４２）
前記ヒト化抗体が、N-末端にピログルタメートを保有しないエピトープには結合しない、請求項1〜41のいずれか一項記載のヒト化抗体。
（構成４３）
請求項1〜42のいずれか一項記載のヒト化抗体を含む医薬組成物。
（構成４４）
更なる生体活性物質及び／又は医薬として許容し得る担体及び／又は希釈剤及び／又は賦形剤を更に含む、請求項43記載の医薬組成物。
（構成４５）
前記更なる生体活性物質が、中性子透過増強剤、精神治療薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、カルシウム-チャンネル遮断薬、生体アミン、ベンゾジアゼピントランキライザー、アセチルコリンの合成、貯蔵又は放出の増強剤、アセチルコリンシナプス後受容体アゴニスト、モノアミンオキシダーゼ-A又は-B阻害剤、N-メチル-D-アスパラギン酸型グルタミン酸受容体アンタゴニスト、非ステロイド系抗炎症薬、抗酸化剤、及びセロトニン受容体アンタゴニストから選択される、請求項44記載の医薬組成物。
（構成４６）
前記更なる生体活性物質が、酸化的ストレスに対し有効な化合物、抗-アポトーシス化合物、金属キレート剤、ピレンゼピン及び代謝産物などのDNA修復阻害剤、3-アミノ-1-プロパンスルホン酸(3APS)、1,3-プロパンジスルホナート(1,3PDS)、α-セクレターゼ活性化剤、β-及びγ-セクレターゼ阻害剤、タウタンパク質、神経伝達物質、β-シート破壊物質、アミロイドβをクリアリング／枯渇する細胞成分の誘引物質、グルタミニルシクラーゼ阻害剤などのピログルタミン酸化されたアミロイドβ3-42を含むN-末端切断型アミロイドβの阻害剤、抗炎症性分子、又はタクリン、リバスチグミン、ドネペジル、及び／もしくはガランタミンなどのコリンエステラーゼ阻害剤(ChEI)、Mlアゴニスト、並びに任意のアミロイドもしくはタウ修飾薬及び栄養補助剤、コリンエステラーゼ阻害剤(ChEI)、メマンチン又はグルタミニルシクラーゼの阻害剤を含む他の薬物からなる群から選択される、請求項44記載の医薬組成物。
（構成４７）
アミロイドーシスの診断、予防又は治療のための、特に軽度認知障害(MCI)、例えば孤発性アルツハイマー病(SAD)又は家族性イギリス型認知症(FBD)及び家族性デンマーク型認知症(FDD)のような家族性アルツハイマー型認知症(FAD)のようなアルツハイマー病(AD)、ダウン症の神経変性、並びに臨床期又は前臨床期脳アミロイド血管障害からなる群から選択される神経変性疾患の治療のための、医薬品の調製のための、請求項1〜46のいずれか一項記載のヒト化抗体又は医薬組成物の使用。
（構成４８）
アミロイドーシスの診断、治療における使用、特に軽度認知障害(MCI)、例えば孤発性アルツハイマー病(SAD)又は家族性イギリス型認知症(FBD)及び家族性デンマーク型認知症(FDD)のような家族性アルツハイマー型認知症(FAD)のようなアルツハイマー病(AD)、ダウン症の神経変性、並びに臨床期又は前臨床期脳アミロイド血管障害からなる群から選択される神経変性疾患の治療における使用のための、請求項1〜46のいずれか一項記載のヒト化抗体又は医薬組成物。
（構成４９）
アミロイドーシスの、特に軽度認知障害(MCI)、例えば孤発性アルツハイマー病(SAD)又は家族性イギリス型認知症(FBD)及び家族性デンマーク型認知症(FDD)のような家族性アルツハイマー型認知症(FAD)のようなアルツハイマー病(AD)、ダウン症の神経変性、並びに臨床期又は前臨床期脳アミロイド血管障害からなる群から選択される神経変性疾患の診断、予防又は治療の方法であって、かかる治療を必要とする対象へ、請求項1〜46のいずれか一項記載のヒト化抗体又はそれらの免疫学的反応性断片又は医薬組成物の治療的又は予防的有効量を投与することを含む、方法。
（構成５０）
請求項1〜46のいずれか一項記載のヒト化抗体又は医薬組成物の投与が、軽度認知障害(MCI)、例えば孤発性アルツハイマー病(SAD)又は家族性イギリス型認知症(FBD)及び家族性デンマーク型認知症(FDD)のような家族性アルツハイマー型認知症(FAD)のようなアルツハイマー病(AD)、ダウン症の神経変性、並びに臨床期又は前臨床期脳アミロイド血管障害と診断された対象における認知能減退の逆転、認知の改善又は認知能減退の予防につながる、請求項47〜49のいずれか一項記載の使用又は方法。
（構成５１）
請求項1〜46のいずれか一項記載のヒト化抗体又は医薬組成物の投与が、斑又は他の生物学的複合体からのAβN3pEのクリアランス又は除去につながる、請求項47〜50のいずれか一項記載の使用又は方法。
（構成５２）
請求項1〜46のいずれか一項記載のヒト化抗体又は医薬組成物の投与が、斑負荷の減少、及び／又は脳組織などの罹患組織からの完全な斑の除去につながる、請求項47〜52のいずれか一項記載の使用又は方法。
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