JP2018519251A - 5−ht2c受容体アゴニストおよび組成物ならびに使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
初期BMI≧27kg/m2を有する個体を選択することと、
本明細書に提供されている化合物の有効量を個体に処方および/または投与することと
を含む方法もまた提供される。
本明細書に提供されている化合物を投与することと、
前記投与中、BMIについて個体をモニタリングすることと、
前記投与中、個体のBMIが<18.5kg/m2となった場合、前記投与を中断することと
を含む方法もまた提供される。
本明細書に提供されている化合物から選択される化合物を、初期BMI≦25kg/m2を有する個体に投与することと、
前記投与中、体重について個体をモニタリングすることと、
前記投与中、個体の体重が約1%より多く減少した場合、前記投与を中断することと
を含む方法もまた提供される。
本明細書に提供されている化合物を個体に投与することと、
前記投与中、体重について個体をモニタリングすることと、
前記投与中、個体の体重が約1kgより多く減少した場合、前記投与を中断することと
を含む方法もまた提供される。
一部の実施形態は、本明細書で開示されている1つまたは複数の化合物の全ての組合せを、ナトリウム/グルコース共輸送体−2(SGLT2)阻害剤、リパーゼ阻害剤、モノアミン再取り込み阻害剤、抗痙攣剤、グルコース増感剤、インクレチン模倣剤、アミリン類似体、GLP−1類似体、Y受容体ペプチド、5−HT2C受容体アゴニスト、オピオイド受容体アンタゴニスト、食欲抑制剤、食欲減退剤、およびホルモンなどから選択される1つまたは複数の減量薬の全ての組合せと一緒に/組み合わせて含み、これらの減量薬は具体的に本明細書で開示されているか、またはありとあらゆる組合せが個々におよび明示的に列挙されているかのように、本明細書で列挙されている任意の参考文献において具体的に開示されている。一部の実施形態では、減量薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、エンパグリフロジン、レモグリフロジンエタボネート、オーリスタット、セチリスタット、アラプロクラート、シタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム、フェモキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、イホキセチン、インダルピン、オミロキセチン、パヌラミン、パロキセチン、ピランダミン、セルトラリン、ジメリジン、デスメチルシタロプラム、デスメチルセルトラリン、ジデスメチルシタロプラム、セプロキセチン、シアノプラミン、リトキセチン、ルバゾドン、トラゾドン、ビラゾドン、ボルチオキセチン、デキストロメトルファン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、メピラミン、ピリラミン、メサドン、プロポキシフェン、メセンブリン、ロキシンドール、アメダリン、トモキセチン、ダレダリン、エディボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、マジンドール、ニソキセチン、レボキセチン、タロプラム、タルスプラム、タンダミン、ビロキサジン、マプロチリン、ブプロピオン、シクラジンドール、マニファキシン、ラダファキシン、タペンタドール、テニロキサジン、イチョウ、アルトロパン、ジフルオロピン、イオメトパン、バノキセリン、メジホキサミン、ボケ、ハイパフォリン、アドハイパーフォリン、ブプロピオン、プラミペキソール、カベルゴリン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、レボミルナシプラン、ビシファジン、アミネプチン、デスオキシピプラドロール、デクスメチルフェニデート、ジフェメトレックス、ジフェニルプロリノール、エチルフェニデート、フェンカンファミン、フェンカミン、レフェタミン、メソカルブ、メチレンジオキシピロバレロン、メチルフェニデート、ノミフェンシン、オキソリン酸、ピプラドロール、プロリンタン、ピロバレロン、タメトラリン、ネフォパム、アミチファジン、テソフェンシン、テダチオキセチン、ビシファジン、ブラソフェンシン、ジクロフェンシン、タクシル、ナフィロン、ハイパフォリン、トピラメート、ゾニサミド、メトホルミン、アカルボース、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、オビネピチド、プラムリンチド、ペプチドYY、バビカセリン、ナルトレキソン、ナロキソン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、オキシメタゾリン、ベンフルオレックス、ブテノライド、カチン、フェンメトラジン、フェニルプロパノールアミン、ピログルタミル−ヒスチジル−グリシン、アンフェタミン、ベンズフェタミン、デクスメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、メチレンジオキシピロバレロン、グルカゴン、リスデキサンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、フェンジメトラジン、フェネチルアミン、カフェイン、ブロモクリプチン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、リモナバント、スリナバン、ミルタザピン、Dietex(登録商標)、MG Plus Protein(商標)、インスリン、およびレプチンならびに薬学的に許容されるその塩および組合せから選択される。
体重管理
減量に対してFDA承認を受けたBELVIQは、少なくとも1つの体重関連の医学的状態(例えば、高血圧、高いコレステロール、または2型糖尿病)を有する肥満(30kg/m2またはそれ超のBMI)、または過体重(27kg/m2またはそれ超のBMI)の成人において、習慣的体重管理のために、低カロリーダイエットおよび増加させた肉体的活動と共に使用する(www.belviq.com)。
抗精神病剤誘発性体重増加は、患者において病的状態、死亡率、および非コンプライアンスの増加をもたらす可能性のある抗精神病剤薬物療法の重篤な副作用である。抗精神病剤薬物によりもたらされる体重増加の根底にある機序は完全に理解されていないが、ただし、5−HT2C受容体のアンタゴニズムが原因である可能性が高い。動物実験は、体重増加を引き起こす可能性が最も高い薬物である、クロザピンおよびオランザピンは、視床下部のニューロペプチドYを含有するニューロンへの直接的作用を有することを示している。これらのニューロンは、循環している食欲抑制ホルモンレプチンの食物摂取の制御に対する作用を媒介する(Association Between Early and Rapid Weight Gain and Change in Weight Over One Year of Olanzapine Therapy in Patients with Schizophrenia and Related Disorders;Kinon, B. J.ら、Journal of Clinical Psychopharmacology (2005年)、25巻(3号)、255〜258頁)。さらに、重大な全体的体重増加が、5−HT2C−受容体アンタゴニスト、オランザピンを用いた治療を受けている統合失調症または関連する障害の患者に発見されている(The 5-HT2C Receptor and Antipsychotic-Induced Weight Gain - Mechanisms and Genetics;Reynolds G. P. ら;Journal of Psychopharmacology (2006年)、20巻(付録4)、15〜8頁)。したがって、5−HT2C−受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などは、抗精神病剤誘発性体重増加を処置するのに有用である。
5−HT2C−受容体アゴニストは、肥満および2型糖尿病のネズミモデルにおいて、食物摂取挙動、エネルギー消費、自発運動活性、体重、または脂肪質量に対して作用しないアゴニスト濃度で、グルコース耐性を有意に改善し、プラズマインスリンを低減させることが公知である(Serotonin 2C Receptor Agonists Improve Type 2 Diabetes via Melanocortin-4 Receptor Signaling Pathways;Ligang, Z.ら、Cell Metab. 2007年11月7日;6巻(5号):398〜405頁)。
プラダーウィリ症候群(PWS)は、染色体15q11−13上の父方の遺伝子発現の喪失から生じる、母方からインプリントされたヒトの障害であり、認知障害、乳児性低血圧症および成長不全、小人症、性腺機能低下症ならびに病的肥満をもたらし得る多食症を含む複雑な表現型により特徴付けられる(Goldstone、2004年;Nicholls and Knepper、2001年)。PWSを処置するための、5−HT2C−受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などの使用に対する支持が文献に存在する(Mice with altered serotonin 2C receptor RNA editing display characteristics of Prader-Willi syndrome. Morabito, M.V.ら、Neurobiology of Disease 39 2010)169〜180頁;およびSelf-injurious behavior and serotonin in Prader-Willi syndrome. Hellings, J. A.およびWarnock, J. K. Psychopharmacology bulletin(1994年)、30巻(2号)、245〜50頁)。
嗜癖は脳の報酬、モチベーション、記憶、および関連する回路の主要な、慢性疾患である。これらの回路における機能障害は特徴的な生物学的、心理学的、社会的、および精神的な症状発現をもたらす。これは、物質の使用および他の挙動により、報酬および/または救援を病理学的に求める個体において反映される。嗜癖は、常に控えることができないこと、挙動の制御における機能障害、欲求、人の挙動および対人関係における重大な問題の認識の減弱、ならびに機能障害性感情応答により特徴付けられる。他の慢性疾患と同様に、嗜癖は多くの場合、再発と寛解のサイクルを含む。処置または回復活動への関わりなしには、嗜癖は進行し、能力障害または早期の死亡をもたらし得る。
タバコの使用は、タバコ/ニコチン依存および重篤な健康問題をもたらし得る。中止することによって、喫煙に関連する疾患に罹る危険性を有意に低減させることができる。タバコ/ニコチン依存は、多くの場合、治療介入を繰り返し必要とする習慣的状態である。
薬物嗜癖を処置するための、5−HT2C−受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などの使用に対する支持が文献に存在する(Novel Pharmacotherapeutic Approaches for the Treatment of Drug Addiction and Craving;Heidbrederら、Current Opinion in Pharmacology(2005年)、5巻(1号)、107〜118頁)。
アルコール症を処置するための、5−HT2C−受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などの使用に対する支持が文献に存在する(An Investigation of the Role of 5-HT2C Receptors in Modifying Ethanol Self-Administration Behaviour;Tomkinsら、Pharmacology, biochemistry, and behavior(2002年)、71巻(4号)、735〜44頁)。
病的賭博を処置するための、5−HT2C−受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などの使用に対する支持が文献に存在する。Marazziti, D.らは、血小板5−HTトランスポーターの病的賭博患者の最大結合能は、健康な被験体のものより有意に低いことを発見した。病的賭博患者は、この状態における5−HT系の関与を示唆する血小板5−HTトランスポーターのレベルで機能障害を示した。(Decreased Density of the Platelet Serotonin Transporter in Pathological Gamblers;Marazziti, D.ら、Neuropsychobiology (2008年)、57巻(1〜2号)、38〜43頁)
ドーパミン作動系、特にドーパミンD2受容体は報酬機序に関わってきた。中脳辺縁系の脳領域における神経伝達物質相互作用の正味の効果は、ドーパミン(DA)が側坐核においてニューロンから放出され、ドーパミンD2受容体と相互作用する際に「報酬」を誘発する。「報酬カスケード」は、セロトニンの放出を含み、この放出が次に視床下部においてエンケファリンを刺激し、この刺激が、次に黒質においてGABAを阻害し、この阻害が次に側坐核または「報酬サイト」で放出されるDAの量を微調整する。報酬サイト内の標準的条件下で、DAが作動して我々の標準的活力を維持することは周知である。実際に、DAは「快楽分子」および/または「抗ストレス分子」として公知となっている。DAがシナプスに放出された場合、それはいくつかのDA受容体(D1−D5)を刺激し、これが幸福という感情の増加およびストレス解消をもたらす。文献のコンセンサスは、脳の報酬カスケード内に機能障害があり(これは、特にDA系におけるある特定の遺伝的変形(多遺伝子の)により引き起こされる可能性がある)、ハイポドパミナージック形質を引き起こしている場合、その人間の脳は、良い気分を感じるためにDAの修復を必要とすることを示唆している。この形質は複数の薬物探索の挙動をもたらす。こうなるのは、アルコール、コカイン、ヘロイン、マリファナ、ニコチン、およびグルコースが、全て脳DAの活性化およびニューロン放出を引き起こし、これによって異常な欲求を癒すことができるからである。確かに10年の実験後、本発明者らは、DAD2受容体A1アレルのキャリアがD2受容体を傷つけてきたと自信を持って述べることができる。したがって、D2受容体の欠如は、個体に、複数の常習性、衝動性および強迫性の挙動傾向、例えば、重症アルコール症、コカイン、ヘロイン、マリファナおよびニコチン使用、グルコースの過食、病的賭博、セックス嗜癖、ADHD、トゥレット症候群、自閉症、習慣的暴力、心的外傷後ストレス障害、統合失調症的/回避性集団、行為障害および抗社会性挙動などに対するハイリスクを負わせる。複数の遺伝子と環境刺激(多面発現)の両方による報酬カスケードの破綻および結果として生じる異常な挙動を説明するために、Blumは、このハイポドパミナージック形質を報酬欠乏症候群という標題下で一体化した(Reward Deficiency Syndrome: a Biogenetic Model for the Diagnosis and Treatment of Impulsive, Addictive, and Compulsive Behaviors;Blum K.ら;Journal of psychoactive drugs (2000年)、付録32、i〜iv、1〜112頁)。したがって、本明細書に提供されている化合物は、報酬欠乏症候群、複数の常習性、衝動性および強迫性の挙動傾向、例えば、重症アルコール症、コカイン、ヘロイン、マリファナおよびニコチンの使用、グルコースの過食、病的賭博、セックス嗜癖、ADHD、トゥレット症候群、自閉症、習慣的暴力、心的外傷後ストレス障害、統合失調症的/回避性集団、行為障害および抗社会性挙などの処置に対して有用である。一部の実施形態では、本明細書に提供されている化合物はセックス嗜癖の処置に対して有用である。
現象論的および病因学的類似点による強迫性障害(OCD)に関係した症状群である強迫スペクトラム障害(OCSD)の病的状態がさらに認識されつつある。セロトニン再取り込み阻害剤(SRI)は、身体醜形障害、心気症、爪咬癖、および心因性擦過傷に対する短期的な一次処置としての有益性と共に、抜毛癖、病的賭博、および買い物依存症におけるいくつかの有益性が示されている。(Obsessive-Compulsive Spectrum Disorders:a Review of the Evidence-Based Treatments. Ravindran A. V.ら、Canadian journal of psychiatry、(2009年)、54巻(5号)、331〜43頁)。さらに、衝動制御障害、例えば、抜毛癖(毛髪の引き抜き)、病的賭博、放火癖、窃盗癖、および間欠性爆発性障害、ならびに爪咬癖(爪かみ)などは、セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、クロミプラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、ジメリジン、およびセルトラリンまたはこれらの塩などを投与することにより処置される。5週間の試験においてクロミプラミンを用いて重大な改善が観察された(Method of Treating Trichotillomania and Onychophagia、Swedo, S. E.ら、PCT Int. Appl. (1992年)、WO9218005A1 19921029)。したがって、本明細書に提供されている化合物は、身体醜形障害、心気症、爪咬癖、心因性擦過傷、抜毛癖、病的賭博、買い物依存症、放火癖、窃盗癖、および間欠性爆発性障害の処置に対して有用である。一部の実施形態では、本明細書に提供されている化合物は爪咬癖の処置に対して有用である。
不眠症を処置するため、徐波睡眠を増加させるため、睡眠の定着のため、および分裂した睡眠構築を処置するための、5−HT2C−受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などの使用に対する支持が文献に存在する。(The Role of Dorsal Raphe Nucleus Serotonergic and Non-Serotonergic Neurons, and of their Receptors, in Regulating Waking and Rapid Eye Movement (REM) Sleep;Monti, J. M.;Sleep medicine reviews (2010年)、14巻(5号)、319〜27頁)。さらに、5−HT2C−受容体ノックアウトマウスは、野生型と比べて、より多くの覚醒およびより少ない徐波睡眠を示す(Serotonin 1B and 2C Receptor Interactions in the Modulation of Feeding Behaviour in the Mouse;Dalton, G. L.ら、Psychopharmacology (2006年)、185巻(1号)、45〜57頁)。しかし、5−HT2C−受容体アゴニスト、m−クロロフェニルピペラジン(mCPP)は、ヒトにおいて徐波睡眠を減少させることが示されている(Decreased Tryptophan Availability but Normal Post-Synaptic 5-HT2C Receptor Sensitivity in Chronic Fatigue Syndrome;Vassallo, C. M.ら、Psychological medicine (2001年)、31巻(4号)、585〜91頁)。
セロトニン作動系は膀胱機能の制御に広く関わってきた。5−HT3および5−HT4受容体を発現する節前線維および神経節セロトニンニューロン(ganglionic serotoninergic neurons)、および5−HT1および5−HT2受容体を発現するエフェクター平滑筋細胞は、ウサギの膀胱収縮活動の規制に活発に関与していることが実証された(Role of Serotonin Receptors in Regulation of Contractile Activity of Urinary Bladder in Rabbits;Lychkova, A. E.およびPavone, L. M.、Urology、2013年3月;81巻(3号):696頁)。さらに、尿失禁を処置するための、5−HT2C−受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などの使用に対する支持が文献に存在する(Discovery of a Novel Azepine Series of Potent and Selective 5-HT2C Agonists as Potential Treatments for Urinary Incontinence;Brennanら;Bioorganic & medicinal chemistry letters (2009年)、19巻(17号)、4999〜5003頁)。
精神医学的障害を処置するための、5−HT2C−受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物およびそのプロドラッグなどの使用に対する支持が文献に存在する(5-HT2C Receptor Agonists as an Innovative Approach for Psychiatric Disorders;Rosenzweig-Lipsonら、Drug news & perspectives(2007年)、20巻(9号)、565〜71頁;およびNaughtonら、Human Psychopharmacology (2000年)、15巻(6号)、397〜415頁)。
5−HT2C受容体は、脳全体にわたり広く分配されている、極めて複雑な、高度に調節された受容体である。5−HT2C受容体は、いくつかの細胞内シグナル伝達分子の係合をもたらす複数のシグナル伝達経路にカップリングする。さらに、5−HT2C受容体の複数の対立形質の変形が存在し、受容体はコーディング領域内でのRNAエディティングの対象となる。この受容体の複雑性は、統合失調症の処置におけるアゴニストまたはアンタゴニストのいずれかの有用性を示唆する実験によりさらに強調される。神経化学物質的、電気生理学的、および挙動の観点からの5−HT2Cアゴニストの臨床前プロファイルは、錐体外路の症状または体重増加なしで、抗精神病剤と同様の効力を示す。最近では、選択的5−HT2Cアゴニストバビカセリンは、統合失調症患者において、第II相試験で臨床効果を実証したが、体重増加はなく、錐体外路副作用の易罹病性は低かった。これらのデータは極めて有望であり、本明細書に提供されている化合物が、精神医学的障害、例えば、統合失調症などの処置に対して有用であることを示唆している(5-HT2C Agonists as Therapeutics for the Treatment of Schizophrenia. Rosenzweig-Lipson, S.ら、Handbook of Experimental Pharmacology (2012年)、213巻(Novel Antischizophrenia Treatments)、147〜165頁)。
5−HT2C受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などは、摂食障害、例えば、これらに限定されないが、拒食症および神経性大食症などを有する個体における精神医学的症状および挙動の処置に対して有用である。拒食症を有する個体は、多くの場合、社会的隔離を示す。拒食症の個体は、多くの場合、うつ状態、不安、妄想、完璧主義的形質、および固定の認知様式ならびに性的無関心という症状を示す。他の摂食障害として、拒食症、神経性大食症、過食症障害(強迫性摂食)およびED−NOS(すなわち、他に特定されていない摂食障害−正式な診断として特定されていないもの)が挙げられる。ED−NOSと診断された個体は、非定型の摂食障害(個体が、特定の診断について、いくつかの判断基準を除いて満たす状況を含む)を保有する。食物および体重に関する個体の行動は、正常でも健康的でもない。
5−HT2C受容体はアルツハイマー病(AD)においてある役割を果たしている。現在ADに処方される治療剤は、酵素アセチルコリンエステラーゼを阻害することによって作用するコリン様作用剤である。生成される作用は、アセチルコリンレベルの増加であり、これは、ADの患者においてニューロン機能および認知を穏やかに改善する。コリン作動性脳ニューロンの機能障害が、ADの早期の症状発現であるにもかかわらず、これらの薬剤を用いて疾患の進行を遅延させる試みは、ささやかな成功しか収めていない。これは、おそらく投与できる用量が、末梢性コリン作動性の副作用、例えば、振戦、悪心、嘔吐、およびドライマウスなどによって制限されるからであろう。加えて、ADが進行するにつれて、これらの薬剤は、継続したコリン作動性ニューロンの喪失によりこれらの有効性を失う傾向にある。
5−HT2C受容体の機能と関連付けることができる別の疾患、障害または状態は、勃起不全(ED)である。勃起不全は、性交渉、射精、またはこの両方のための十分な硬さの勃起を達成または維持することができないことである。米国内の推定2千〜3千万人の男性が生涯のある時期にこの状態を有する。この状態の罹患率は年齢と共に増加する。年齢40才の男性の5パーセントがEDであると報告している。この比率は、年齢65才までに15%〜25%の間に増加し、年齢75才を超える男性は55%に増加する。
証拠は、発作性疾患の病態生理におけるモノアミン、ノルエピネフリンおよびセロトニンに対するある役割を示唆している(Electrophysiological Assessment of Monoamine Synaptic Function in Neuronal Circuits of Seizure Susceptible Brains;Waterhouse, B. D.;Life Sciences (1986年)、39巻(9号)、807〜18頁)。したがって、5−HT2C受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などは、発作性疾患の処置に対して有用である。
基底核は、運動の制御だけでなく、一部の認識機能および行動機能においても決定的役割を果たす、脊椎動物の脳の中の皮質下の核の高度に相互接続されたグループである。いくつかの最近の実験は、中枢神経系(CNS)内のセロトニン作動性経路が基底核の調節およびヒト不随意運動障害の病態生理に密に関与していることを強調している。これらの観察は、基底核の大きなセロトニン作動性神経支配を実証している解剖学的証拠により支持されている。実際に、セロトニン作動性末端は、線条体、淡蒼球、視床腹部および黒質において、ドーパミン(DA)含有ニューロンおよびγ−アミノ酪酸(GABA)含有ニューロンとシナプス接合を生じることが報告されている。これらの脳の範囲は最も高い濃度のセロトニン(5−HT)を含有し、黒質網様部が最も大きなインプットを受け取っている。さらに、これらの構造において、5−HTの異なる受容体サブタイプの高い発現が示されている(Serotonin Involvement in the Basal Ganglia Pathophysiology: Could the 5-HT2C Receptor be a New Target for Therapeutic Strategies? Di Giovanni, G.ら、Current medicinal Chemistry (2006年)、13巻(25号)、3069〜81頁)。したがって、5−HT2C受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などは、運動障害の処置に対して有用である。一部の実施形態では、本明細書に提供されている化合物はパーキンソニズム(parkisonism)の処置に対して有用である。一部の実施形態では、本明細書に提供されている化合物は、抗精神病剤薬物の使用と関連付けられる運動障害の処置に対して有用である。
治験では、2型糖尿病に罹っていない患者において、BELVIQを投与した患者の2.2%およびプラセボを投与した患者の1.7%は、抗高血圧薬物療法の総1日用量が減少した一方で、それぞれ2.2%および3.0%は総1日用量が増加した。2型糖尿病に罹っていない患者において、プラセボで処置した患者は、BELVIQで処置した患者と比較して、数値的により多くの患者が脂質異常症および高血圧治療を開始した。2型糖尿病に罹っている患者では、BELVIQを投与した患者の8.2%およびプラセボを投与した患者の6.0%は、抗高血圧の薬物療法の総1日用量が減少した一方で、それぞれ6.6%および6.3%は総1日用量が増加した(Effect of Lorcaserin on the Use of Concomitant Medications for Dyslipidemia, Hypertension and Type 2 Diabetes during Phase 3 Clinical Trials Assessing Weight Loss in Patients with Type 2 Diabetes;Vargas, E.ら;Abstracts of Papers、Obesity Society 30th Annual Scientific Meeting、San Antonio、Texas、Sept. 20-24 2012、(2012年)、471−P)。したがって、5−HT2C受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などは、高血圧の処置に対して有用である。
治験では、2型糖尿病に罹っていない患者において、BELVIQを投与した患者の1.3%およびプラセボを投与した患者の0.7%は、脂質異常症の処置のために使用している薬物療法の総1日用量が減少した。それぞれ2.6%および3.4%は、試験中のこれらの薬物療法の使用が増加した。2型糖尿病に罹っていない患者では、プラセボで処置した患者は、BELVIQで処置した患者と比較して、数値的により多くの患者が脂質異常症および高血圧治療を開始した。2型糖尿病に罹っている患者では、BELVIQ BID投与した患者の5.5%およびプラセボを投与した患者の2.4%は、脂質異常症の処置のために使用される薬物療法の総1日用量が減少した。それぞれ3.1%および6.7%は、試験中のこれらの薬物療法の使用が増加した。(Effect of Lorcaserin on the Use of Concomitant Medications for Dyslipidemia, Hypertension and Type 2 Diabetes during Phase 3 Clinical Trials Assessing Weight Loss in Patients with Type 2 Diabetes;Vargas, E.ら;Abstracts of Papers、Obesity Society 30th Annual Scientific Meeting、San Antonio、Texas、Sept. 20-24 2012、(2012年)、471−P)。したがって、5−HT2C受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などは、脂質異常症の処置に対して有用である。
非アルコール性脂肪肝疾患はある範囲の肝疾患を包含する。単純な脂肪変性、または脂肪肝は現在、成人の最大31%および小児の16%において発見されている。脂肪変性に罹っている人のうち、約5%は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を発症することになり、脂肪変性は炎症および線維症を伴う。NASH患者の最大25%は肝硬変症へと進行する。NASHは米国において肝移植に対して3番目に多い適応症であり、現在の傾向が継続するならば、最も多くなる。したがって、その病因および処置を理解することが最も重要である。カロリー摂取の低減および肉体的活動の増加を介した、全体的な体重の低減がNASH処置の現在の大黒柱である(Dietary Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis;Perito, E. R.ら;Disclosures Curr Opin Gastroenterol、2013年;29巻(2号):170〜176頁)。したがって、食物摂取を減少させ、満腹を誘発するこれらの能力によって、5−HT2C受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などは、非アルコール性脂肪肝疾患の処置に対して有用である。
肥満は、これらの全てが慢性腎臓疾患を促進し得る、真性糖尿病、高血圧、および心血管疾患の増加の重要な誘因として確立された。最近では、これらの危険性が不在でも、肥満それ自体が慢性腎臓疾患を有意に増加させ、その進行を促進するという増大する理解が存在する。(Scope and mechanisms of obesity-related renal disease;Hunley, T. E.ら;Current Opinion in Nephrology & Hypertension (2010年)、19巻(3号)、227〜234頁)。したがって、肥満を処置するこれらの能力により、5−HT2C受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などは、肥満に関連する腎臓疾患の処置に対して有用である。
本明細書に提供されている化合物を個体に投与すると、減量に関わりなく個体のノルエピネフリンレベルを低減させる。5−HT2C受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などは、個体のノルエピネフリンレベルの低減により回復される障害の処置に対して有用であり、前記障害として、これらに限定されないが、ハイパーノルエピネフリネミア、心筋症、心肥大、心筋梗塞後リモデリングにおける心筋細胞肥厚、心拍数の上昇、血管収縮、急性肺血管収縮、高血圧、心不全、脳卒中後の心臓機能障害、心不整脈、メタボリックシンドローム、異常な脂質代謝、発熱療法、クッシング症候群、褐色細胞腫、てんかん、閉塞性睡眠時無呼吸、不眠症、緑内障、骨関節炎、関節リウマチ、および喘息が挙げられる。
タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止または軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止または軽減することを補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および/もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および/もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる方法であって、
初期BMI≧27kg/m2を有する個体を選択することと、
表Aの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物の有効量を個体に少なくとも1年の間処方および/または投与することと
を含む方法もまた提供される。
表Aの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物を個体に投与することと、
前記投与中、BMIについて個体をモニタリングすることと、
前記投与中、個体のBMIが<18.5kg/m2となった場合、前記投与を中断することと
を含む方法もまた提供される。
表Aの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物を、初期BMI≦25kg/m2を有する個体に投与することと、
前記投与中、体重について個体をモニタリングすることと、
個体の体重が前記投与中に約1%より多く減少した場合、前記投与を中断することと
を含む方法もまた提供される。
表Aの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物を個体に投与することと、
前記投与中、体重について個体をモニタリングすることと、
個体の体重が前記投与中に約1kgより多く減少した場合、前記投与を中断することと
を含む方法もまた提供される。
化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物または溶媒和物は、単独の活性医薬品として(すなわち、単独療法)投与することもできるし、またはこれを、一緒にもしくは別個に投与される1つもしくは複数の減量薬と組み合わせて使用することもできる。体重管理、満腹を誘発させる、食物摂取を減少させる、喫煙中止を補助するための、ならびに肥満、抗精神病剤誘発性体重増加、2型糖尿病、プラダーウィリ症候群、タバコ依存、ニコチン依存、薬物嗜癖、アルコール嗜癖、病的賭博、報酬欠損症症候群、セックス嗜癖、強迫スペクトラム障害、衝動制御障害、爪かみ、爪咬癖、睡眠障害、不眠症、分裂した睡眠構築、徐波睡眠の妨害、尿失禁、精神医学的障害、統合失調症、拒食症、神経性大食症、アルツハイマー病、性機能不全、勃起不全、てんかん、運動障害、パーキンソニズム、抗精神病剤誘発性運動障害、高血圧、脂質異常症、非アルコール性脂肪肝疾患、肥満に関係する腎疾患、および睡眠時無呼吸を予防および処置するための方法であって、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような1つまたは複数の減量薬と組み合わせて、それを必要とする個体に投与することを含む方法が提供される。
それを必要とする個体において食物摂取を減少させるための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法が提供される。
タバコ製品の使用を中止もしくは軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減することを補助する、
喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、
タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、
タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、
ニコチン依存、嗜癖および/もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および/もしくは離脱を処置する、または
ニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる
ための、表Aの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物と、少なくとも1種の補助的薬剤とを含む組成物もまた提供される。
タバコ製品の使用を中止もしくは軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減することを補助する、
喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、
タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、
タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、
ニコチン依存、嗜癖および/もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および/もしくは離脱を処置する、または
ニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる
ための医薬としての使用のための、表Aの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物と、少なくとも1つの補助的薬剤とを含む組成物もまた提供される。
多形性は、結晶格子内に分子の異なる配置および/または構造を有する2つまたはそれ超の結晶相として存在するための物質の能力である。多形は液体状態または気体状態で同じ特性を示すが、固体状態では異なって挙動し得る。
本発明の開示は、本発明の塩およびその結晶形態で生じる原子の全ての同位体を含む。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。本発明の一態様は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子で置換される、本発明の塩およびその結晶形態における1つまたは複数の原子のどの組合せも含む。1つのそのような例は、1つの本発明の塩およびその結晶形態で見られる最も天然に豊富な同位体である原子の、例えば、1Hまたは12Cなどの、最も天然に豊富な同位体でない異なる原子、例えば、2Hもしくは3H(1Hを置換する)、または11C、13C、もしくは14C(12Cを置換する)での置換である。そのような置換が起こった塩は一般的に、同位体標識されたと称される。本発明の塩およびその結晶形態の同位体標識は、当業者に公知の様々な異なる合成方法の任意の1つを使用して達成することができ、当業者であれば、そのような同位体標識を行うために必要な合成方法および入手可能な試薬を容易に理解するはずである。一般的な例として、限定ではなく、水素の同位体は、2H(重水素)および3H(トリチウム)を含む。炭素の同位体は11C、13C、および14Cを含む。窒素の同位体は、13Nおよび15Nを含む。酸素の同位体は、15O、17O、および18Cを含む。フッ素の同位体は18Fを含む。硫黄の同位体は、35Sを含む。塩素の同位体は36Clを含む。臭素の同位体は、75Br、76Br、77Br、および82Brを含む。ヨウ素の同位体は、123I、124I、125I、および131Iを含む。本発明の別の態様は、本発明の塩およびその結晶形態の1つまたは複数を含む組成物、例えば、合成、予備製剤化などの間に調製される組成物、および薬学的組成物、例えば、本明細書に記載されている障害の1つまたは複数の処置のために哺乳動物において使用することを意図して調製される薬学的組成物を含み、ここで、組成物中の同位体の天然発生の分布は摂動される。本発明の別の態様は、本明細書中に記載されているような塩およびその結晶形態を含む、組成物および医薬組成物を含み、ここで、塩は、1つまたは複数の位置で最も天然に豊富な同位体以外の同位体が富化されている。そのような同位体摂動または富化を測定する方法、例えば質量分析法は、容易に使用可能であり、放射性同位体である同位体については、追加の方法、例えばHPLCまたはGCと接続して使用される放射線検出器が使用可能である。
ラジオイメージングだけではなく、アッセイにおいても、in vitroとin vivoの両方において、ヒトを含む、組織試料内で5−HT2C受容体を局在化および定量化するため、ならびに放射標識した化合物の抑制結合により5−HT2C受容体リガンドを同定するために有用な、本明細書に提供されている放射標識した化合物が提供される。このような放射標識した化合物を含む新規の5−HT2C受容体アッセイもまた提供される。
製剤は、任意の適切な方法、通常、活性化合物(複数可)を液体または微粉砕された固体キャリアと、またはこれら両方と、必要とされる割合で均一に混合し、次いで、必要に応じて、生成した混合物を所望の形状に形成することによって調製することができる。
表Aの化合物の合成
N−(2,2−ジフルオロエチル)−7−メチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−8−カルボキサミド(化合物1)の調製
二塩化オキサリルのジクロロメタン(DCM)(1.712ml、3.425mmol)中2M溶液をDCM(15mL)に添加し、氷水槽中で冷却した。N,N−ジメチルホルムアミド(0.250g、3.425mmol)を窒素下で滴下添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、DCM(10mL)中メチル1H−インドール−4−カルボキシレート(0.5g、2.854mmol)を添加した。反応混合物を室温に温め、1時間撹拌した。溶媒を除去した。THF(15mL)および20%水性酢酸アンモニウムを添加した。反応混合物を還流下(約70℃)で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物(有機相)を濃縮した。残渣を90%酢酸エチル/ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製させることによって、白色の固体として、表題化合物を得た(551mg、95.0%)。
メチル3−ホルミル−1H−インドール−4−カルボキシレート(551mg、2.712mmol)のDMF(8mL)中撹拌溶液に、4−メチルベンゼンスルホノヒドラジド(0.657g、3.525mmol)を添加し、これに続いて、p−トルエンスルホン酸一水和物(77.37mg、0.407mmol)およびテトラメチレンスルホン(スルホラン、8mL)を添加した。反応混合物を100℃で1時間撹拌し、室温に冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.682g、10.85mmol)少しずつを添加した。次いで、混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、ヘキサン中50%酢酸エチルで抽出した。有機物を濃縮した。残渣を、20%酢酸エチル/ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た(355mg、69.2%)。
氷水槽内のメチル3−メチル−1H−インドール−4−カルボキシレート(1.253g、6.622mmol)のTFA(トリフルオロ酢酸)(4.06mL)中溶液に、トリエチルシラン(4.231ml、26.49mmol)をN2下で滴下添加した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物を濃縮し、水を添加した。飽和水性NaHCO3溶液を用いてpHを8に調節した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を濃縮した。残渣を、25%酢酸エチル/ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー(カラムは0.1%Et3N/ヘキサンで予め洗浄した)で精製して、オレンジがかった赤色の油として、表題化合物を得た(1.013g、80.0%)。
メチル3−メチルインドリン−4−カルボキシレート(1.013g、5.297mmol)および2−ブロモエタンアミン臭化水素酸塩(1.302g、6.357mmol)の混合物を、115℃で一晩加熱した。残渣をメタノールに溶解し、分取HPLC(0.1%TFAを有する5〜60%CH3CN/H2Oを30分間)で精製した。次いで、合わせた画分を濃縮して、メチル1−(2−アミノエチル)−3−メチルインドリン−4−カルボキシレートを得た。
2−tert−ブチル8−メチル7−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−2,8(1H)−ジカルボキシレート(1.212g、3.499mmol)のジオキサン(10mL)中溶液に、水酸化リチウムの1M水溶液(13.99ml、13.99mmol)を添加した。反応混合物を80℃で2時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させた。残渣を水で希釈し、5%水性クエン酸でpHを3〜4に調節した。オフホワイト色の沈殿物を採取し、乾燥させて、オフホワイト色の固体として、表題化合物を得た(1.116g、96.0%)。LCMS m/z=333.4[M+H]+。
2−(tert−ブトキシカルボニル)−7−メチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−8−カルボン酸(25mg、75.21μmol)、HATU(42.87mg、0.113mmol)およびトリエチルアミン(20.97μL、0.150mmol)のDMF(2mL)溶液中に、2,2−ジフルオロエタンアミン(9.146mg、0.113mmol)を添加した。反応を室温で一晩撹拌した。混合物をセミ分取HPLCで精製した(0.1%TFAを有する15〜85%CH3CN/H2Oを30分間)。合わせた画分を凍結乾燥して、tert−ブチル8−((2,2−ジフルオロエチル)カルバモイル)−7−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−2(1H)−カルボキシレートを得、これをジオキサン(0.5mL)に溶解した。4M HClのジオキサン(0.5mL)中溶液を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、濃縮した。残渣をセミ分取HPLCで精製した(0.1%TFAを有する5〜60%CH3CN/H2Oを30分間)。合わせた画分を凍結乾燥して、TFA塩として表題化合物を得た(17mg、55.2%)。
(S)−N−(2,2−ジフルオロエチル)−7−メチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−8−カルボキサミド(化合物2)および(R)−N−(2,2−ジフルオロエチル)−7−メチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−8−カルボキサミド(化合物3)の調製
カラム:Chiralpak ICカラム 250×20mm(L×I.D.)
流速:12mL/分
溶離液:0.1%Et3Nを有する12%エタノール/8% mTBE/80%ヘキサン
検出器:UV 254nm
保持時間:最初に溶出するエナンチオマー 22.0分、2番目に溶出するエナンチオマー 23.5分
3−ヒドラジニル安息香酸(3g、19.72mmol)を、イソブチルアルデヒド(1.564g、21.69mmol)のAcOH:H2O(100mL、1:1比)中溶液に添加した。反応混合物を60℃で3時間加熱した。氷水槽内で混合物を冷却した後、沈殿物を採取し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、ベージュ色の固体として、表題化合物を、約90%純度で得た(2.218g)。
3,3−ジメチル−3H−インドール−4−カルボン酸(1g、5.285mmol)の10mLのDCM:MeOH(7:3)中懸濁液に、(ジアゾメチル)トリメチルシランのエーテル(3.964mL、7.928mmol)中2M溶液を、窒素下、氷水槽内で滴下添加した。反応混合物をゆっくりと室温に温めながら、2時間撹拌した。反応を水でクエンチさせ、DCMで抽出した。合わせた有機画分を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色の油状物質として表題化合物を得た(888mg)。
メチル3,3−ジメチル−3H−インドール−4−カルボキシレート(888mg、4.369mmol)のDCM(15mL)中溶液に、窒素下、氷水槽内でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.852g、8.739mmol)を添加し、次いで酢酸(1.251mL、21.85mmol)を添加した。反応物を室温に温め、2時間撹拌した。反応を飽和水性NaHCO3溶液でクエンチし、DCMで抽出した。合わせた有機画分を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色の油として、表題化合物を得た(761mg)。
メチル3,3−ジメチルインドリン−4−カルボキシレート(0.43g、2.095mmol)および2−ブロモエタンアミン臭化水素酸塩(0.451g、2.200mmol)を、120℃で15時間、そのまま(すなわち、溶媒無しで)加熱した。固体混合物をDMSOに溶解し、HPLCで精製した(0.1%TFAを有する10〜70%CH3CN/H2Oを30分間)。飽和NaHCO3を使用して、合わせた画分を塩基性pHに調節し、部分的に濃縮し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、表題化合物を得た(243mg)。
メチル1−(2−アミノエチル)−3,3−ジメチルインドリン−4−カルボキシレート(0.24g、0.966mmol)および水(0.216mL、2.899mmol)中37%ホルムアルデヒドのメタノール(6mL)溶液に、TFA(0.444mL、5.799mmol)を添加した。反応物を80℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解した。有機相を水性の飽和NaHCO3、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、粗製のメチル7,7−ジメチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−8−カルボキシレートを得た。上記で得た粗生成物をDCM(6mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.204mL、1.450mmol)を添加し、これに続いて二炭酸ジ−tert−ブチル(0.274g、1.256mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色の油として、表題化合物を得た(233mg)。
2−tert−ブチル8−メチル7,7−ジメチル−3,4,6,7−テトラヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−2,8(1H)−ジカルボキシレート(280mg、0.777mmol)のTHF(5mL)中溶液に、水酸化リチウムの水(4.661mL、4.661mmol)中1M溶液を添加した。反応物を65℃で一晩撹拌した。3当量またはそれ超のLiOH溶液およびジオキサン(3mL)を添加した。反応物を85℃で5時間加熱した。混合物のpHを3〜4に調節した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を濃縮した。残渣をHPLCで精製した。画分を部分的に濃縮し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、ガムとして表題化合物を得た(200mg)。LCMS m/z=347.2[M+H]+。
2−(tert−ブトキシカルボニル)−7,7−ジメチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−8−カルボン酸(25mg、72.17μmol)、HATU(41.13mg、0.108mmol)およびトリエチルアミン(20.12μL、0.144mmol)のDMF(8mL)中溶液に、2,2−ジフルオロエタンアミン(7.605mg、93.82μmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をセミ分取HPLCで精製した(0.1%TFAを有する15〜85%CH3CN/H2Oを30分間)。合わせた画分を飽和水性NaHCO3で中和し、部分的に濃縮し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、次いで濃縮して、tert−ブチル8−((2,2−ジフルオロエチル)カルバモイル)−7,7−ジメチル−3,4,6,7−テトラヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−2(1H)−カルボキシレートを得、次いで、これをジオキサン(0.5mL)に溶解した。4M HClのジオキサン(0.5mL)中溶液を添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をセミ分取HPLCで精製した(0.1%TFAを有する5〜60%CH3CN/H2O)。合わせた画分を凍結乾燥させて、TFA塩として表題化合物を得た(20mg、65.5%)。
2−クロロ−3−ニトロ安息香酸(1.278g、6.340mmol)のトルエン(12mL)中懸濁液に、窒素下で1,1−ジ−tert−ブトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(4.223ml、15.85mmol)を添加した。反応物を80℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を20%酢酸エチル/ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の油として、表題化合物を得た(1.312g、80.3%)。
マロン酸ジエチル(3.601ml、23.72mmol)のDMSO(5mL)中溶液に、窒素下、室温でKOtBuのTHF(23.72ml、23.72mmol)中1M溶液を添加した。20分後、DMSO(5mL)中のtert−ブチル2−クロロ−3−ニトロベンゾエート(1.528g、5.930mmol)を添加した。反応混合物を90℃で一晩加熱し、冷却し、氷水の中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を濃縮した。残渣を、20%酢酸エチル/ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、油として表題化合物を得た(1.17g、51.7%)。
ジエチル2−(2−(tert−ブトキシカルボニル)−6−ニトロフェニル)マロネート(400mg、1.049mmol)のDMSO(8mL)中溶液に、塩化リチウム(88.93mg、2.098mmol)および水(18.89μL、1.049mmol)を添加した。反応混合物を140℃で3時間撹拌し、次いで80℃で一晩撹拌した。氷水を添加した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を濃縮した。残渣を、25%酢酸エチル/ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た(226mg、69.7%)。
水素化ナトリウム(0.207g、5.173mmol)のDMF(2mL)中懸濁液に、氷水槽内、N2下で、DMF(4mL)中tert−ブチル2−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3−ニトロベンゾエート(400mg、1.293mmol)を添加した。反応混合物を10分間撹拌し、次いで1,3−ジヨードプロパン(0.179ml、1.552mmol)を添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌し、飽和水性NH4Clを添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を濃縮し、残渣を20%酢酸エチル/ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、油として(190mg、42.1%)を得た。
tert−ブチル2−(1−(エトキシカルボニル)シクロブチル)−3−ニトロベンゾエート(190mg、0.544mmol)のエタノール(8mL)中溶液に、10%パラジウム担持炭素(0.116g、0.109mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、バルーンを用いて水素を充填し、次いで、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た(77mg、51.8%)。
tert−ブチル2’−オキソスピロ[シクロブタン−1,3’−インドリン]−4’−カルボキシレート(77mg、0.282mmol)のTHF(3mL)中溶液に、ボランジメチルスルフィドのTHF(0.704ml、1.409mmol)中2M溶液を添加した。反応物を還流で2時間加熱した。氷水槽内で混合物を冷却した。メタノール(1mL)を滴下添加した。反応物を還流で1時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を20%酢酸エチル/ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー(カラムをヘキサン中0.1%Et3Nで予め洗浄した)で精製して、油として表題化合物を得た(36mg、49.3%)。
tert−ブチルスピロ[シクロブタン−1,3’−インドリン]−4’−カルボキシレート(44mg、0.170mmol)および2−ブロモエタンアミン臭化水素酸塩(41.71mg、0.204mmol)の混合物を115℃で一晩加熱した。混合物をメタノールに溶解し、セミ分取HPLCで精製した(0.1%TFAを有する5〜60%CH3CN/H2Oを30分間)。合わせた画分を凍結乾燥して、TFA塩として表題化合物を得た(22mg、36.0%)。LCMS m/z=247.2[M+H]+。
1’−(2−アミノエチル)スピロ[シクロブタン−1,3’−インドリン]−4’−カルボン酸(22mg、61.06μmol)のメタノール(1.5mL)中溶液に、水(9.091μL、0.122mmol)中37%ホルムアルデヒドを添加し、これに続いてTFA(9.351μL、0.122mmol)を添加した。反応混合物を80℃で1時間加熱し、濃縮した。残渣をTHF(1.5mL)に溶解し、飽和水性NaHCO3(1mL)溶液を添加し、これに続いて二炭酸ジ−tert−ブチル(17.32mg、79.37μmol)を添加した。反応物を室温で4時間撹拌した。混合物を水で希釈し、5%水性クエン酸でpH4に調節し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して粗製の酸を得、これを、さらに精製せずに次のステップに使用した。LCMS m/z=359.4[M+H]+。
2−(tert−ブトキシカルボニル)−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−スピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−7,1’−シクロブタン]−8−カルボン酸(10mg、27.90μmol)、HATU(15.90mg、41.85μmol)およびトリエチルアミン(7.777uL、55.80μmol)のDMF(1mL)中溶液に、2,2−ジフルオロエタンアミン(2.9mg、36.27μmol)を添加した。反応物を室温で5時間撹拌した。混合物をセミ分取HPLC(0.1%TFAを有する10〜85%CH3CN/H2Oを30分間)で精製した。合わせた画分を凍結乾燥して、tert−ブチル8−((2,2−ジフルオロエチル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−スピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−7,1’−シクロブタン]−2(6H)−カルボキシレートを得、これをジオキサン(0.5mL)に溶解した。4M HClのジオキサン(0.5mL)中溶液を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、濃縮した。残渣をセミ分取HPLCで精製した(0.1%TFAを有する5〜60%CH3CN/H2Oを30分間)。合わせた画分を凍結乾燥して、TFA塩として、表題化合物を得た(8mg、65.9%)。
(S)−N−(2,2−ジフルオロエチル)−7−エチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−8−カルボキサミド(化合物4)および(R)−N−(2,2−ジフルオロエチル)−7−エチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−8−カルボキサミド(化合物5)の調製。
メチル1H−インドール−4−カルボキシレート(1g、5.708mmol)のDCM(20mL)中溶液に、氷水槽内、窒素下で、塩化ジエチルアルミニウム(8.562mL、8.562mmol)の1M溶液を添加した。30分後、塩化アセチル(0.812mL、11.42mmol)を滴下添加した。反応物を氷水槽内で2時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、次いでNaHCO3飽和溶液を添加して、pHを7に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、オフホワイト色の固体として、表題化合物を得た(1.18g)。
メチル3−アセチル−1H−インドール−4−カルボキシレート(400mg、1.841mmol)の無水THF(10mL)中溶液に、窒素下、氷水槽内で、水素化ホウ素ナトリウム(0.139g、3.683mmol)を添加した。次いで、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(0.700mL、5.524mmol)を滴下添加した。反応物を室温に温めながら、2時間撹拌した。反応物を氷水と5%水性NaHCO3の混合物に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、油として、表題化合物を得た(320mg)。
メチル3−エチル−1H−インドール−4−カルボキシレート(320mg、1.575mmol)のTFA(10mL)中溶液に、氷水槽内、窒素下で、ボランTHF複合体(2.677mL、2.677mmol)の1M溶液を滴下添加した。反応物を30分間撹拌した。20%NaOH溶液を添加して、混合物を中和した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を濃縮した。残渣をHPLCで精製した。合わせた画分を飽和したNaHCO3で中和し、部分的に濃縮し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、黄色の油として、表題化合物を得た(270mg)。
メチル3−エチルインドリン−4−カルボキシレート(205mg、0.999mmol)および2−ブロモエタンアミンヒドロブロミド(0.246g、1.199mmol)を120℃で15時間加熱した。混合物をメタノールに溶解し、HPLCで精製して、TFA塩として、表題化合物を得た(148mg)。
メチル1−(2−アミノエチル)−3−エチルインドリン−4−カルボキシレート2,2,2−トリフルオロアセテート(140mg、0.386mmol)および水(86.30μl、1.159mmol)中37%ホルムアルデヒドのメタノール(5mL)中溶液に、TFA(0.148mL、1.932mmol)を添加した。反応物を80℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を飽和したNaHCO3、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、粗製のメチル7−エチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−8−カルボキシレートを得た。上記で得た粗生成物をDCM(5mL)に溶解した。トリエチルアミン(81.43μl、0.580mmol)を添加し、これに続いて二炭酸ジ−tert−ブチル(0.110g、0.502mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、油として表題化合物を得た(92mg)。
2−tert−ブチル8−メチル7−エチル−3,4,6,7−テトラヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−2,8(1H)−ジカルボキシレート(92mg、0.255mmol)のジオキサン(5mL)中溶液に水酸化リチウムの1M水溶液(1.531mL、1.531mmol)を添加した。反応物を90℃で一晩撹拌した。5%クエン酸溶液を添加して、混合物のpHを3〜4に調節した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を濃縮して、ガムとして、表題化合物を得た(90mg)。LCMS m/z=347.2[M+H]+。
2−(tert−ブトキシカルボニル)−7−エチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−8−カルボン酸(50mg、0.144mmol)、HATU(82.27mg、0.216mmol)およびトリエチルアミン(40.23μl、0.289mmol)のDMF(2mL)中溶液に、2,2−ジフルオロエタンアミン(17.55mg、0.216mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗製物をセミ分取HPLCで精製した(0.1%TFAを有する15〜85%CH3CN/H2Oを30分間)。合わせた画分を凍結乾燥させて、tert−ブチル8−((2,2−ジフルオロエチル)カルバモイル)−7−エチル−3,4,6,7−テトラヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−2(1H)−カルボキシレートを得、これをジオキサン(0.5mL)に溶解し、ジオキサン(0.5mL)中4M HClを添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、濃縮した。残渣をセミ分取HPLCで精製した(0.1%TFAを有する5〜60%CH3CN/H2Oを30分間)。合わせた画分を凍結乾燥して、TFA塩として表題化合物を得た(40mg)。
カラム:Chiralpak ICカラム 250×20mm(L×I.D.)
流速:10mL/分
溶離液:0.1%Et3Nを有する15%エタノール/ヘキサン
検出器:UV 254nm
保持時間:最初に溶出するエナンチオマー 18.3分、2番目に溶出するエナンチオマー 20.5分
メチル1H−インドール−4−カルボキシレート(0.40g、2.283mmol)のDMF(15mL)中溶液に、TFAA(0.317mL、2.283mmol)を室温で添加した。反応物を40℃で2時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)に注ぎ入れた。沈殿物を濾過した。濾液をEtOAcで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(220mg)。
メチル3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−1H−インドール−4−カルボキシレート(0.10g、0.369mmol)のTFA(1.412mL、18.44mmol)中溶液に、氷浴内、N2下で、トリエチルシラン(0.589mL、3.687mmol)を滴下添加した。反応物を23℃で15時間撹拌した。混合物をNaHCO3飽和溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た(40mg)。
メチル3−(2,2,2−トリフルオロエチル)インドリン−4−カルボキシレート(0.040g、0.154mmol)および2−ブロモエタンアミン.HBr(34.78mg、0.170mmol)の混合物を122℃で15時間加熱した。混合物を2M HClに溶解し、HPLCで精製して、表題化合物を得た(20mg)。
メチル1−(2−アミノエチル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)インドリン−4−カルボキシレートトリフルオロ酢酸(60mg、0.144mmol)およびホルムアルデヒド(4.327mg、0.144mmol)のMeOH(4mL)中溶液に、TFA(11.04μl、0.144mmol)を添加した。反応物を80℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をHPLCで精製して、表題化合物を得た(60mg)。LCMS m/z=315.2[M+H]+。
メチル7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−8−カルボキシレートトリフルオロ酢酸(60mg、0.140mmol)、トリエチルアミン(78.10μl、0.560mmol)のCH2Cl2(1.2mL)中溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(30.57mg、0.140mmol)のCH2Cl2(1.2mL)中溶液を添加した。反応物を23℃で2時間撹拌した。混合物を1M NaOHで抽出した。有機抽出物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(44mg)。
2−tert−ブチル8−メチル7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4,6,7−テトラヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−2,8(1H)−ジカルボキシレート(0.044g、0.106mmol)のMeOH(0.2mL)中溶液に、5M水酸化ナトリウム(40.35μL、0.202mmol)を添加した。反応物を65℃で3時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を4M塩化水素(49.90μL、0.200mmol)に添加した。反応物を10分間撹拌した。混合物を濃縮して、表題化合物を得た。LCMS m/z=401.4[M+H]+。
2−(tert−ブトキシカルボニル)−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−8−カルボン酸(10mg、19.98μmol)、2,2−ジフルオロエタンアミン(2.703μL、23.98μmol)、およびトリエチルアミン(8.355μL、59.94μmol)のMeCN(0.2mL)中溶液に、HATU(11.40mg、29.97μmol)を添加した。反応物を23℃で15時間撹拌した。混合物をHPLCで精製して、白色の固体として、tert−ブチル8−((2,2−ジフルオロエチル)カルバモイル)−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4,6,7−テトラヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−2(1H)−カルボキシレートを得た。LCMS m/z=464.2[M+1]+。
安定した細胞株の生成
標準的な分子の生物学ツールを使用して、目的の受容体に対してプラスミドDNAコーディングを生成する。プラスミドは通常、目的の受容体に対するコード配列が挿入されているマルチ−クローニングサイト、宿主細胞に導入される際に受容体の発現を促進するプロモーター、および抗生剤耐性を付与するタンパク質を宿主細胞に産生させる耐性遺伝子配列を含有する。一般的に使用されるプロモーターはサイトメガロウイルスプロモーター(CMV)であり、一般的に使用される耐性遺伝子はネオマイシンに耐性を付与するネオ遺伝子である。リポフェクションまたはエレクトロポレーションなどの方法を使用して、プラスミドDNAを親細胞に導入する(一般的に使用される細胞株はCHO−K1およびHEK293を含む)。次いで、細胞を1〜2日間培養物中で回復させる。この時点で細胞培養物の培地に、選択薬剤(例えば、発現プラスミドがネオ遺伝子を含有している場合にはネオマイシン)を、プラスミドDNAを取り込まなかった、したがってネオマイシン耐性にならなかったいずれの細胞をも死滅させるのに十分な濃度で添加する。
細胞を評価するための多くの方法を使用することができる。機能アッセイにおける特徴付けから、一部の細胞がアゴニストの効力および有効性を誇張することが明らかとなることもあり、これは余剰受容体の存在を示す可能性が高い。放射リガンド結合アッセイにおける評価のための細胞膜の調製により、膜受容体密度の定量的決定が可能となる。細胞表面受容体密度の評価はまた、受容体、または通常GPCRに対してN末端にある、受容体に改変することができるエピトープタグに対する抗体を使用したフローサイトメトリーで実施することができる。フローサイトメトリー法は、クローンの細胞集団が均一の方式で受容体を発現するかどうか決定し(こうなると予想されるが)、各クローン細胞集団間での相対的な発現レベルを定量化することを可能にする。しかし、この方法は絶対的受容体発現レベルを提供しない。
放射リガンド結合アッセイに対する膜調製物。
表Aの化合物に対して、以下の手順を使用した。組換え型5−HT2受容体を安定的に発現するHEK293細胞を収集し、氷冷のリン酸緩衝生理食塩水、pH7.4(PBS)中に懸濁させ、次いで、4℃で、48,000gで20分間遠心分離した。次いで、生成した細胞ペレットを、20mM HEPES、pH7.4および0.1mM EDTAを含有する洗浄緩衝液中に再懸濁させ、Brinkman Polytronを使用して氷上でホモジナイズし、遠心分離した(4℃で、48,000gで20分間)。次いで、ペレットを20mM HEPES、pH7.4中に再懸濁させ、氷上でホモジナイズさせ、遠心分離した(4℃で、48,000gで20分間)。粗製の膜ペレットは、放射リガンド結合アッセイに使用するまで、−80℃で貯蔵した。
放射リガンド結合アッセイ。
表Aの化合物に対して、以下の手順を使用した。市販の5−HT2受容体アゴニスト[125I]DOIを放射リガンドとして使用して放射リガンド結合アッセイを実施し、10μMの飽和濃度での非標識のDOIの存在下で、非特異性結合を決定した。競合実験は、実施例3に記載されているように得た、HEK293細胞膜を発現する5−HT2受容体(15〜25μgの膜タンパク質/ウェル)および0.4〜0.6nMの最終アッセイ濃度での放射リガンドを使用した。実験は、95μLのアッセイ緩衝液(20mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2)、50μLの膜、50μLの放射リガンドストック、および5μLの試験化合物(アッセイ緩衝液中で希釈した)の96−ウェルマイクロタイタープレートへの添加を含み、次いでこれらを室温で1時間インキュベートした。96−ウェルのPackard濾過装置を減圧下で使用するPerkinElmer F/C濾過プレートを介した急速な濾過によりアッセイインキュベーションを終結し、これに続いて、氷冷したアッセイ緩衝液で3回洗浄した。次いで、プレートを45℃で最低2時間乾燥させた。最後に、25μLのBetaScint(商標)シンチレーションカクテルを各ウェルに添加し、プレートをPackard TopCount(登録商標)シンチレーションカウンターでカウントした。各競合実験において、試験化合物は10通りの濃度で投薬し、各試験濃度において3重の測定を行った。
IP蓄積アッセイ。
組換え型5−HT2受容体を発現するHEK293細胞を、滅菌のポリ−D−リシン−コーティングした96−ウェルマイクロタイタープレート(35,000細胞/ウェル)に添加し、ミオイノシトールを含まないDMEM中[3H]イノシトール0.6μCi/ウェルで18時間標識した。組み込まれていない[3H]イノシトールを吸引で除去し、LiCl(10mM最終的な)およびパルギリン(10μM最終的な)を補充した新鮮な、ミオイノシトールを含まないDMEMで置き換えた。次いで、連続希釈試験化合物を添加し、インキュベーションを37℃で2時間行った。次いで、細胞を溶解させることでインキュベーションを終結し、氷冷の0.1Mギ酸を添加し、これに続いて−80℃で冷凍した。解凍後、AG1−X8イオン交換樹脂(Bio−Rad)を使用して、全部の[3H]イノシトールホスフェートを[3H]イノシトールから分離し、Perkin Elmer TopCount(登録商標)シンチレーションカウンターを使用して、シンチレーションカウンティングにより[3H]イノシトールホスフェートを測定した。10通りの異なる濃度を使用して全EC50の決定を実施し、各試験濃度で3重の測定を行った。5−HT2受容体における表Aのいくつかの化合物に対して観察されたIP蓄積EC50値が表Cに列挙されている。
雄のSprague Dawleyラットにおける食物摂取に対する化合物の作用。
温度および湿気の制御された環境内(12時間:12時間の明:暗サイクル、0600時に照明をつける)で、雄のSprague Dawleyラット(225〜300g)を1ケージ当たり3匹飼育した。試験前日の1600時に、ラットを新鮮なケージ内に配置し、食物を除去した。試験当日、1000時に、グリッド床を有する個体用ケージ内に、食物へのアクセス無しに、ラットを配置した。1130時、強制経口投与(PO、1mL/kgであり、2mg/Kgまたは10mg/Kgの量の試験化合物)を介して食物提示の30分前、ラット(n=8)に、ビヒクル(20%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン)または試験化合物のいずれかを投与した。薬物投与から60分後の食物摂取を測定した(食物提示の30分後)。
Claims (28)
- 請求項1に記載の化合物および薬学的に許容されるキャリアを含む薬学的組成物。
- タバコ製品の使用を中止または軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止または軽減することを補助するための方法であって、
請求項1に記載の化合物または請求項2に記載の組成物の有効量を前記個体に処方および/または投与するステップを含む、方法。 - タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御するための方法であって、
請求項1に記載の化合物または請求項2に記載の組成物の有効量を前記個体に処方および/または投与するステップを含む、方法。 - ニコチン依存、嗜癖および/または離脱を処置しようと試みている個体における、ニコチン依存、嗜癖および/または離脱に対する処置の方法であって、
請求項1に記載の化合物または請求項2に記載の組成物の有効量を前記個体に処方および/または投与するステップを含む、方法。 - ニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる方法であって、
請求項1に記載の化合物または請求項2に記載の組成物の有効量を前記個体に処方および/または投与するステップを含む、方法。 - タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減することを補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および/もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および/もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる方法であって、
初期BMI≧27kg/m2を有する個体を選択することと、
請求項1に記載の化合物または請求項2に記載の組成物の有効量を前記個体に少なくとも1年の間処方および/または投与することと
を含む、方法。 - タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減することを補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および/もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および/もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる方法であって、
請求項1に記載の化合物または請求項2に記載の組成物を個体に投与することと、
前記投与中、BMIについて前記個体をモニタリングすることと、
前記投与中、前記個体のBMIが<18.5kg/m2となった場合、前記投与を中断することと
を含む、方法。 - タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減することを補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および/もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および/もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる方法であって、
請求項1に記載の化合物または請求項2に記載の組成物を、初期BMI≦25kg/m2を有する個体に投与することと、
前記投与中、体重について前記個体をモニタリングすることと、
前記投与中、前記個体の体重が約1%より多く減少した場合、前記投与を中断することと
を含む、方法。 - タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減することを補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および/もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および/もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる方法であって、
請求項1に記載の化合物または請求項2に記載の組成物を個体に投与することと、
前記投与中、体重について前記個体をモニタリングすることと、
前記投与中、前記個体の体重が約1kgより多く減少した場合、前記投与を中断することと
を含む、方法。 - 前記個体に、補助的薬剤も処方され、および/または投与される、請求項3から10のいずれか一項に記載の方法。
- タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、
タバコ製品の使用を中止もしくは軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減することを補助する、
喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、
タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、
タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、
ニコチン依存、嗜癖および/もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および/もしくは離脱を処置する、または
ニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる
方法における使用のための、請求項1に記載の化合物または請求項2に記載の組成物。 - タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、
タバコ製品の使用を中止もしくは軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減することを補助する、
喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、
タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、
タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、
ニコチン依存、嗜癖および/もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および/もしくは離脱を処置する、または
ニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる
ための医薬の製造における請求項1に記載の化合物または請求項2に記載の組成物。 - それを必要とする個体において、食物摂取を減少させるための方法であって、請求項1に記載の化合物または請求項2に記載の組成物の治療有効量を前記個体に投与することを含む、方法。
- それを必要とする個体において満腹を誘発するための方法であって、請求項1に記載の化合物または請求項2に記載の組成物の治療有効量を前記個体に投与することを含む、方法。
- それを必要とする個体における肥満の処置のための方法であって、請求項1に記載の化合物または請求項2に記載の組成物の治療有効量を前記個体に投与することを含む、方法。
- それを必要とする個体における肥満の予防のための方法であって、請求項1に記載の化合物または請求項2に記載の組成物の治療有効量を前記個体に投与することを含む、方法。
- それを必要とする個体における体重管理のための方法であって、請求項1に記載の化合物または請求項2に記載の組成物の治療有効量を前記個体に投与することを含む、方法。
- それを必要とする個体における2型糖尿病の処置のための方法であって、請求項1に記載の化合物または請求項2に記載の組成物の治療有効量を前記個体に投与することを含む、方法。
- それを必要とする個体における2型糖尿病の予防のための方法であって、請求項1に記載の化合物または請求項2に記載の組成物の治療有効量を前記個体に投与することを含む、方法。
- それを必要とする個体における薬物およびアルコール嗜癖の処置のための方法であって、請求項1に記載の化合物または請求項2に記載の組成物の治療有効量を前記個体に投与することを含む、方法。
- アルコール嗜癖の処置のための請求項21に記載の方法。
- 薬物嗜癖の処置のための請求項21に記載の方法。
- それを必要とする個体における発作性疾患の処置のための方法であって、請求項1に記載の化合物または請求項2に記載の組成物の治療有効量を前記個体に投与することを含む、方法。
- 前記発作性疾患がてんかんである、請求項24に記載の方法。
- 前記発作性疾患がドラベ症候群である、請求項24に記載の方法。
- 療法によるヒトまたは動物の身体の処置のための方法における使用のための、請求項1に記載の化合物または請求項2に記載の組成物。
- 請求項1に記載の化合物および薬学的に許容されるキャリアを混和することを含む、薬学的組成物を調製するためのプロセス。
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