JP2018519060A

JP2018519060A - 管腔内薬剤送達および取込みを強化するための装置、システムおよび方法

Info

Publication number: JP2018519060A
Application number: JP2017566788A
Authority: JP
Inventors: スクーエンル，ビクター・エル; カンブロン，マシュー・ディ; ピュージー，ブリタニー・エヌ; マクブルーム，ジェフリー・エイ
Original assignee: Cardiovascular Systems Inc
Current assignee: Cardiovascular Systems Inc
Priority date: 2015-06-25
Filing date: 2016-06-24
Publication date: 2018-07-19
Also published as: US20190201677A1; EP3313499B1; EP3313499A1; CA2987634A1; AU2016282999A1; WO2016210254A1; US10307580B2; US20160375235A1; US11344713B2; CN107708786A; EP3313499A4

Abstract

本開示は一般に、薬剤または治療薬を生体導管、たとえば血管腔に適用することに関する方法、装置およびシステムに関する。より特定的には、本発明は、マイクロバブル内にカプセル化された薬剤または治療薬の取込みを超音波エネルギーと組合わせて強化すること、および、患者の血液パルスと周波数が一致し得るパルス発生器を使用して周期的に薬剤または治療薬を適用することを含む。

Description

関連出願との相互参照
本願は、「管腔内薬剤送達を向上させるための装置、システムおよび方法」（Devices, Systems and Methods for Improving Intraluminal Drug Delivery）と題された、２０１５年６月２５日に出願された米国仮出願第６２／１８４，４３４号の利益を主張し、「マイクロバブルおよび超音波を用いて血管系薬剤取込みを強化するための装置、システムおよび方法」（Device, Systems and Methods for Enhancing Vasculature Drug Uptake With Microbubbles and Ultrasound）と題された、２０１５年７月１０日に出願された米国仮出願第６２／１９０，９１０号の利益を主張する。当該各仮出願の内容全体がここに引用により援用される。

発明の分野
本開示は一般に、薬剤または治療薬を生体管腔、たとえば血管腔に適用することに関する方法、装置およびシステムに関する。より特定的には、本発明は、マイクロバブル内にカプセル化された薬剤または治療薬の取込みを超音波エネルギーと組合わせて強化すること、および、パルス発生器を使用して周期的に薬剤または治療薬を適用することを含む。

発明の背景
狭窄物質の除去を試みるために、数種類の回転アテローム切除術用装置が開発されてきた。たとえば、米国特許第６，４９４，８９０号（Shturman：シュターマン）は、拡大された偏心区分を有する駆動軸を有し、この拡大された区分の少なくとも一部が研磨材で覆われたアテローム切除術用装置を開示する。高速で回転されると、研磨部分は動脈から狭窄組織を除去することができる。この装置は、高速動作中の軌道回転運動に一部起因して、拡大された偏心区分の静止直径よりも大きい直径まで動脈を開くことができる。米国特許第６，４９４，８９０号の開示は、その全体がここに引用により援用される。

閉塞された導管、たとえば血管を開き、それを通る正常な流体流を回復させるためにどんな手法が使用されようと、１つの問題が残る。それは、再狭窄である。治療された導管および血管のうちのある割合が、ある期間の後に再閉塞（再狭窄）するであろう。その割合は、症例の３０〜４０％にも及ぶ。再狭窄が生じると、流体、たとえば血液の流れを再構築するために、元々の処置が繰り返されてもよく、または代替的な方法が使用されてもよい。

上述の治療方法の各々によって共有される関連する共通性は、各々が導管壁への何らかの外傷をもたらすということである。再狭窄はさまざまな理由で生じ、各々外傷を伴う。小さい血塊が動脈壁上に生じるかもしれない。壁における小さい裂傷は、高血栓形成性である異物およびタンパク質に血液を暴露させる。結果として生じる血塊は徐々に大きくなる場合があり、血塊内の血小板によって放出された成長ホルモンを含む場合さえある。また、他の細胞、たとえばマクロファージによって放出された成長ホルモンが、罹患領域における平滑筋細胞および線維芽細胞を異常な態様で増殖させる場合がある。上述の方法に起因して導管壁には損傷があるかもしれず、それは炎症をもたらし、それは、新組織の成長をもたらすかもしれない。

ある治療物質が再狭窄の防止および／または抑制にプラスの効果を有し得ることが公知である。これらの物質をある治療用量、罹患領域に適用する際、いくつかの困難が現われる。たとえば、治療を必要とする領域は非常に小さく、局所的である。導管における流体、たとえば血液の流れは連続的で、壁に沿った流れの境界をもたらし、それは、治療物質が、治療効果があると考えられる用量範囲内で局所的な対象領域に到達するように、分断されなければならない。技術は、対象領域を標的とするためにこの流れの境界を突破するための機構を適切に提供することができず、代わりに、概して、治療物質を静脈内手段または管腔内注入のいずれかによって、導管の一般流内に、治療効果がある用量よりもはるかに多い用量で配置することを選ぶ。なぜなら、大部分の治療物質は単に下流に流れ、全身で吸収されるかまたは排泄物として排除されるためである。たとえば、静脈内医薬品は、対象領域を標的とすることなく、静脈によって全身に送達され、または、たとえば管腔内注入を通して局部的に送達される。そのような不必要な全身暴露は、対象領域から離れた領域、組織、および／または器官において、未解明で不必要な逆効果をもたらす。明らかに、全身送達および暴露は、単一の管腔内対象領域を有する疾患または症状の治療にはあまり適さない。

治療用量の治療物質の局所的適用の潜在的有用性は、冠動脈の治療に限定されない。冠動脈送達を越えて、アテローム性動脈硬化の他の部位、たとえば腎動脈、腸骨動脈、大腿動脈、遠位脚動脈、および頚動脈、ならびに、伏在静脈グラフト、人工血管、および血液透析に使用される動静脈シャントが、局所的治療物質送達方法および機構のための適切な生体導管であろう。また、潜在的有用性は血管に限定されず、治療に適している対象領域を有するあらゆる生体導管が、そのような治療方法および機構から利益を得てもよい。

一般に、薬剤および／または治療薬を管腔壁に導入する場合、公知の薬剤送達システムは、対象領域における血流の停止、または管腔壁との物理的接触に依拠する。前者の場合、対象領域における内皮組織および内皮細胞は、バルーンの閉塞部分からの張力を受けている。後者の場合、対象領域における内皮組織および内皮細胞は、薬剤または薬を注射するのに必要な注射圧力からの一定圧力を、管腔壁での適用のために、流れる流体を通して受けている。公知のシステムおよび方法は双方とも、内皮細胞および内皮組織を加圧して伸長し、細胞が薬剤または薬を吸収するのに最善ではない条件を作り出す。

加えて、薬剤でコーティングされたバルーンは、バルーンの外面上にコーティングされた薬剤または薬の非常に低い取込みに悩まされている。また、大量の薬剤または薬がバルーンから簡単にはげ落ち、したがって、対象患者の身体および非標的器官に暴露される。これらの問題のため、治療効果のある量が実際に対象領域の細胞によって取込まれることを期待して、治療用量よりはるかに多い薬剤または薬をバルーンに塗布しなければならない。残念ながら、患者の身体および非標的器官は、望まない薬剤または薬に暴露される。

本発明のさまざまな実施形態は、これらの問題に取り組む。

発明の簡単な概要
本開示は一般に、薬剤または治療薬を生体導管、たとえば血管腔に適用することに関する方法、装置およびシステムに関する。より特定的には、本発明は、マイクロバブル内にカプセル化された薬剤または治療薬の取込みを超音波エネルギーと組合わせて強化すること、および、患者の血液パルスと周波数が一致し得るパルス発生器を使用して周期的に薬剤または治療薬を適用することを含む。

血管腔壁内の組織および細胞への薬剤または薬の取込みを向上させるために、薬剤および／または薬は、対象領域、すなわち、動脈などの血管腔内の組織および／または細胞に送達されてもよく、本発明のさまざまな実施形態は、マイクロバブル内への薬剤および／または薬の封入（そのような封入のプロセスは当該技術分野において周知である）を超音波エネルギーと組合せる。一般に、このプロセスはソノポレーション（sonoporation）として公知であり、それは、本発明のさまざまな実施形態では、分子の取込みを可能にするために、対象領域における細胞原形質膜の透過性を修正するための超音波周波数の独創的使用を含む。ソノポレーションは、マイクロバブルの振動および／または音響キャビテーションをもたらして、（１）標的細胞壁における孔の形成、（２）細胞内取込み、および／または（３）細胞間結合における開口（それらはすべて、投与された薬剤が標的対象領域で細胞に入ることをより容易にする）により、カプセル化された薬剤または薬の送達を強化する。

マイクロバブルに封入された薬剤および／または薬、ならびに超音波の使用により、対象領域内の組織または細胞へのカプセル化された薬剤および／または薬の取込みが強化される。これは、標的組織および／または細胞への薬剤または薬の送達のより高い効率をもたらし、そのため、治療上有効な量が対象領域で適用され取込まれることを達成するために必要な、投与される薬剤および／または薬の用量が、より少なく、より安価になる。

加えて、およびその結果、ソノポレーションは、（１）必要な投薬用量の減少、および（２）マイクロバブル内への薬剤および／または薬のカプセル化によって、対象患者の身体および非標的器官を薬剤および／または薬への望まない暴露から保護する。そのため、カプセル化された薬剤および／または薬が実際には標的組織および／または細胞に送達されない場合、および、カプセル化しているマイクロバブルが超音波エネルギーの印加によって破裂しない場合、カプセル化された薬剤および／または薬は、非標的暴露なしで身体から取り除かれる。

超音波エネルギーの使用の代替例は、いくつかの実施形態では対象患者の自然の血液パルスと同期され得る周期的なパルス状圧力を用いて、薬剤および／または薬を投与することである。同期された実施形態では、管腔壁の標的領域における細胞は、投与された薬剤および／または薬の強化された取込みを促進している間に、血管、たとえば動脈が経験するのと同じ機械力および生物学的効果を経験するであろう。これに代えて、十分な運動時の、またはおそらくは十分な運動を上回る状態での患者の心拍出量を模倣するために、パルス状圧力の周波数を増加させてもよく、それはとりわけ、治療上有効な量の投与された薬剤および／または薬を取込むために必要な時間を減少させ得る。他の実施形態では、ある範囲のパルス状圧力周波数が提供されてもよい。

本発明の一実施形態の斜視図である。本発明の一実施形態の斜視図である。本発明の一実施形態の側面切断図である。本発明の一実施形態の側面切断図である。本発明の一実施形態の側面切断図である。本発明の一実施形態の側面切断図である。本発明の一実施形態の側面切断図である。本発明の一実施形態の側面切断図である。本発明の一実施形態の側面切断図である。本発明の一実施形態の側面切断図である。本発明の一実施形態の側面切断図である。本発明の一実施形態の側面切断図である。本発明の一実施形態の概略図である。本発明の一実施形態の側面切断図および概略図である。

詳細な説明
この発明はさまざまな変更および代替形に適しているが、その詳細を一例として図面に示し、ここに詳細に説明する。しかしながら、意図は、この発明を説明された特定の実施形態に限定することではない、ということが理解されるべきである。逆に、意図は、この発明の精神および範囲内に該当するすべての変更、均等物、および代替物を網羅することである。

本発明のさまざまな実施形態は、ここに引用により援用される「偏心回転アテローム切除術用装置」（ECCENTRIC ROTATIONAL ATHERECTOMY DEVICE）と題された米国特許第６，４９４，８９０号に概して記載されるような回転アテローム切除術システムに取入れられてもよい。加えて、以下の共同所有された特許または特許出願の開示は、それらの全体がここに引用により援用される：「回転アテローム切除術用装置」（ROTATIONAL ATHERECTOMY DEVICE）と題された米国特許第６，２９５，７１２号；「アテローム切除術用装置のための偏心駆動軸、および製造のための方法」（ECCENTRIC DRIVE SHAFT FOR ATHERECTOMY DEVICE AND METHOD FOR MANUFACTURE）と題された米国特許第６，１３２，４４４号；「アテローム切除術用装置のための偏心駆動軸、および製造のための方法」と題された米国特許第６，６３８，２８８号；「回転アテローム切除術のための研磨駆動軸装置」（ABRASIVE DRIVE SHAFT DEVICE FOR ROTATIONAL ATHERECTOMY）と題された米国特許第５，３１４，４３８号；「回転アテローム切除術用装置」と題された米国特許第６，２１７，５９５号；「アテローム切除術用装置」と題された米国特許第５，５５４，１６３号；「研磨クラウンを有する回転血管形成術用装置」（ROTATIONAL ANGIOPLASTY DEVICE WITH ABRASIVE CROWN）と題された米国特許第７，５０７，２４５号；「径方向に拡張可能な原動機連結を有する回転アテローム切除術用装置」（ROTATIONAL ATHERECTOMY DEVICE WITH RADIALLY EXPANDABLE PRIME MOVER COUPLING）と題された米国特許第６，１２９，７３４号；「高速回転アテローム切除術用装置のための偏心研磨ヘッド」（ECCENTRIC ABRADING HEAD FOR HIGH-SPEED ROTATIONAL ATHERECTOMY DEVICES）と題された米国特許第８，５９７，３１３号；「閉塞された病変を開くためのシステム、装置および方法」（SYSTEM, APPARATUS AND METHOD FOR OPENING AN OCCLUDED LESION）と題された米国特許第８，４３９，９３７号；「高速回転アテローム切除術用装置のための偏心研磨要素」（ECCENTRIC ABRADING ELEMENT FOR HIGH-SPEED ROTATIONAL ATHERECTOMY DEVICES）と題された米国特許公開第２００９／０２９９３９２号；「横方向に変位した質量中心を有するアテローム切除術用装置のための複数材料研磨ヘッド」（MULTI-MATERIAL ABRADING HEAD FOR ATHERECTOMY DEVICES HAVING LATERALLY DISPLACED CENTER OF MASS）と題された米国特許公開第２０１０／０１９８２３９号；「予め湾曲した駆動軸を有する回転アテローム切除術用装置」（ROTATIONAL ATHERECTOMY DEVICE WITH PRE-CURVED DRIVE SHAFT）と題された米国特許公開第２０１０／００３６４０２号；「高速回転アテローム切除術用装置のための偏心研磨および切削ヘッド」（ECCENTRIC ABRADING AND CUTTING HEAD FOR HIGH-SPEED ROTATIONAL ATHERECTOMY DEVICES）と題された米国特許公開第２００９／０２９９３９１号；「高速回転アテローム切除術用装置のための偏心研磨および切削ヘッド」と題された米国特許公開第２０１０／０１００１１０号；「回転アテローム切除術用研磨クラウン」（ROTATIONAL ATHERECTOMY ABRASIVE CROWN）と題された米国意匠特許第Ｄ６１０２５８号；「回転アテローム切除術用研磨クラウン」と題された米国意匠特許第Ｄ６１０７１０２号；「回転アテローム切除術用装置のための双方向拡張可能ヘッド」（BIDIRECTIONAL EXPANDABLE HEAD FOR ROTATIONAL ATHERECTOMY DEVICE）と題された米国特許公開第２００９／０３０６６８９号；「回転アテローム切除術用セグメント化研磨ヘッド、および研磨効率を高める方法」（ROTATIONAL ATHERECTOMY SEGMENTED ABRADING HEAD AND METHOD TO IMPROVE ABRADING EFFICIENCY）と題された米国特許公開第２０１０／０２１１０８８号；「電気モータを有する回転アテローム切除術用装置」（ROTATIONAL ATHERECTOMY DEVICE WITH ELECTRIC MOTOR）と題された米国特許公開第２０１３／００１８３９８号；ならびに「軌道アテローム切除術用装置のガイドワイヤ設計」（ORBITAL ATHERECTOMY DEVICE GUIDE WIRE DESIGN）と題された米国特許第７，６６６，２０２号。本発明の実施形態の１つ以上における特徴は、そこに記載されたアテローム切除術用装置の実施形態の１つ以上の特徴と組合されてもよいということが、この発明によって考えられる。

「治療薬」とは、治療効果、予防効果、または診断効果を含むもののそれらに限定されない効果を及ぼすことができるあらゆる物質を含む。このため、治療薬は、抗再狭窄薬剤を含むもののそれに限定されない、抗炎症薬、抗感染薬、鎮痛薬、抗増殖薬などを含んでいてもよい。治療薬はさらに、哺乳動物幹細胞を含む。ここに使用されるような治療薬はさらに、他の薬剤、遺伝物質および生体物質を含む。遺伝物質は、ウイルスベクターおよび非ウイルスベクターを含む、人体へ挿入されるよう意図された、有用タンパク質を符号化するＤＮＡ／ＲＮＡを何ら限定されることなく含む、ＤＮＡまたはＲＮＡを意味する。ウイルスベクターは、アデノウイルス、弱体化されたアデノウイルス、アデノ関連ウイルス、レトロウイルス、アルファウイルス、レンチウイルス、単純ヘルペスウイルス、生体外改変細胞（たとえば幹細胞、線維芽細胞、筋芽細胞、衛星細胞、周皮細胞、心筋細胞、骨格筋細胞、マクロファージ）、複製可能ウイルス、およびハイブリッドベクターを含む。非ウイルスベクターは、人工染色体およびミニ染色体、プラスミドＤＮＡベクター、カチオンポリマー、グラフトコポリマー、中性ポリマーＰＶＰ、ＳＰ１０１７、脂質またはリポプレックス、タンパク質形質導入ドメイン（protein transduction domain：ＰＴＤ）などの標的配列を有するまたは有さないナノ粒子および微粒子を含む。生体物質は、細胞、酵母、細菌、タンパク質、ペプチド、サイトカインおよびホルモンを含む。ペプチドおよびタンパク質についての例は、成長因子（ＦＧＦ、ＦＧＦ−１、ＦＧＦ−２、ＶＥＧＦ、内皮細胞分裂成長因子、および上皮成長因子、形質転換成長因子アルファおよびベータ、血小板由来内皮成長因子、血小板由来成長因子、腫瘍壊死因子アルファ、肝細胞成長因子およびインシュリン様成長因子）、転写因子、タンパク質キナーゼ、ＣＤ阻害剤、チミジンキナーゼ、ならびに骨形態形成タンパク質を含む。これらの二量体タンパク質は、ホモ二量体、ヘテロ二量体、またはそれらの組合せとして、単独で、または他の分子とともに提供され得る。

「治療薬」はさらに、対象タンパク質を移植部位で送達するために、必要であれば遺伝子組換えされた、ヒト由来であり得る細胞（自己細胞または同種異系細胞）、もしくは動物由来であり得る細胞（異種細胞）を含む。ここでの治療薬の定義内の細胞はさらに、全骨髄、骨髄由来単核細胞、前駆細胞（たとえば内皮前駆細胞）、幹細胞（たとえば間充織幹細胞、造血幹細胞、神経幹細胞）、多能性幹細胞、線維芽細胞、マクロファージ、および衛星細胞を含む。

「治療薬」はまた、以下のような非遺伝物質を含む：ヘパリン、ヘパリン誘導体、およびウロキナーゼなどの抗血栓薬；エノキサパリン、アンギオペプチン、または平滑筋細胞増殖をブロックできるモノクローナル抗体、ヒルジン、およびアセチルサリチル酸、アムロジピンおよびドキサゾシンなどの抗増殖薬；グルココルチコイド、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、およびメサラミンなどの抗炎症薬；パクリタキセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、メトトレキサート、アザチオプリン、アドリアマイシンおよびムタマイシンなどの抗がん薬／抗増殖薬／抗縮瞳薬；エンドスタチン、アンギオスタチンおよびチミジンキナーゼ阻害剤、タクソールおよびその類似体または誘導体；リドカイン、ブピバカイン、およびロピバカインなどの麻酔薬；ヘパリン、抗トロンビン化合物、血小板受容体拮抗薬、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン、ジピリダモール、プロタミン、ヒルジン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤およびダニ抗血小板ペプチドなどの抗凝血剤；成長因子、血管内皮成長因子、成長因子受容体、転写活性化因子、および翻訳促進剤などの血管細胞成長促進剤；抗増殖薬、成長因子阻害剤、成長因子受容体拮抗薬、転写抑制剤、翻訳抑制剤、複製阻害剤、抑制抗体、成長因子に対する抗体、成長因子と細胞毒素とから成る二官能分子、抗体と細胞毒素とから成る二官能分子などの血管細胞成長阻害剤；コレステロール降下薬；血管拡張薬；および内因性血管活性機構に干渉する薬；プロブコールなどの抗酸化剤；ペニシリン、セフォキシチン、オキサシリン、酸性および塩基性線維芽細胞成長因子などのトブラマイシン血管新生物質、エストラジオール（Ｅ２）、エストリオール（Ｅ３）および１７ベータエストラジオールを含むエストロゲンなどの抗生物質製剤；ならびに、ジゴキシン、ベータ遮断薬、アンジオテンシン変換酵素、カプトプリルおよびエナロプリルを含む阻害剤などの心不全用薬剤。生物活性物質は、蔗糖酢酸イソ酪酸エステル、エタノール、ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、安息香酸ベンジルおよび酢酸ベンジルなどの溶剤、担体または賦形剤を含む生物非活性物質とともに使用され得る。

さらに、「治療薬」は、特に本発明の好ましい治療方法において、たとえば血管形成術またはアテローム切除術の処置によって傷を負った哺乳動物血管への、再狭窄を抑制するための少なくとも１つの治療薬の投与を含むことを含む。好ましくは、治療薬は、たとえば、タキソールおよびその機能的類似体、等価物または誘導体、たとえば、タキソテール、パクリタキセル、アブラキサンＴＭ、コロキサンＴＭ、あるいは、サイトカラシン、たとえば、サイトカラシンＢ、サイトカラシンＣ、サイトカラシンＡ、サイトカラシンＤ、もしくはそれらの類似体または誘導体などを含む、細胞骨格阻害剤または平滑筋阻害剤である。

本発明のさまざまな実施形態を使用して身体管腔に適用され得る「治療薬」の追加の具体例は、何ら限定されることなく、以下を含む：
Ｌ−アルギニン；
脂肪細胞；
遺伝子組換え細胞、たとえば、傷ついた動脈表面上への、ベータガラクトシダーゼ遺伝子が導入された自己内皮細胞の播種；
エリスロマイシン；
ペニシリン：
ヘパリン；
アスピリン；
ヒドロコルチゾン；
デキサメタゾン；
ホルスコリン；
ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａ阻害剤；
シクロヘキサン；
Ｒｈｏキナーゼ阻害剤；
ラパマイシン；
ヒスタミン；
ニトログリセリン；
ビタミンＥ；
ビタミンＣ；
幹細胞；
成長ホルモン；
ヒルジン；
ヒルログ；
アルガトロバン；
バピプロスト；
プロスタサイクリン；
デキストラン；
エリスロポエチン；
内皮成長因子；
上皮成長因子；
コア結合因子Ａ；
血管内皮成長因子；
繊維芽細胞成長因子；
トロンビン；
トロンビン阻害剤；ならびに、
グルコサミン。他にも多くの治療物質がある。

本発明の治療薬送達システムは、カテーテルが挿入され得る体腔の任意の表面に治療薬を適用するために使用されてもよく、体腔または導管は、カテーテルの直径よりも大きい直径を含む。そのような体腔は、とりわけ、血管、尿路、冠血管系、食道、気管、結腸、および胆管を含む。

ここで図１Ａおよび図１Ｂを参照して、本発明に従った回転アテローム切除術用装置１００の実施形態を説明する。図１Ｂの装置は、ハンドル部分１０と、研磨ヘッド２８が取付けられた細長い可撓性の駆動軸２０と、ハンドル部分１０から遠位に延在する細長いカテーテル１３とを含み、カテーテル１３は、それを通る、駆動軸２０を受けるために配置された管腔を有する。駆動軸２０も内部管腔を含み、駆動軸２０がガイドワイヤ１５上で進められ回転されることを許可する。冷却および潤滑液（典型的には、生理的食塩水または別の生体適合性流体）をカテーテル１３へ導入するために、流体供給ライン１７が提供されてもよい。図１Ａは、駆動軸２０も研磨ヘッド２８もない点で図１Ｂのシステムとは異なっており、治療薬注入システム５０が単独で、もしくは、たとえば回転アテローム切除術の処置および／または血管形成術および／またはステント挿入の後の補助療法として使用され得ることを示す。

ハンドル１０は望ましくは、駆動軸２０を高速で回転させるための電気モータ（または他の回転駆動機構、たとえばタービン）を含む。ハンドル１０は典型的には、タービンが使用される場合にはチューブ１６を通って送出された圧縮空気、または、電気モータが提供される場合には電気コンセント、といった動力源に接続されてもよい。１対の光ファイバーケーブル２５、それに代えて単一の光ファイバーケーブルが使用されてもよく、また、タービンおよび駆動軸２０の回転速度を監視するために提供されてもよい。ハンドル１０はまた、望ましくは、カテーテル１３およびハンドル１０の本体に対してタービンおよび駆動軸２０を前進および後退させるための調整ノブ１１を含む。

図１Ａおよび図１Ｂに示す実施形態は双方とも、カテーテル１３上に配置された治療薬注入システム５０と、治療薬注入システム５０と流体連通している空気源１４と、治療薬注入システム５０と流体連通している治療薬または薬剤貯蔵部１８とを含む。貯蔵部１８内の治療薬または薬剤は、当該技術分野において周知のカプセル内にマイクロカプセル化されるため、治療薬または薬剤は、物質の周囲での壁材料の薄いコーティングの形成により、微細粒子に包まれる。上述のように、マイクロカプセル化は、本発明が利用する多くの利益を有する。

１５０および１５０’として表わされた治療薬注入システム５０の具体的な実施形態を、それぞれ図２Ａおよび図２Ｂにおいて提供する。これらの図面間の主な違いは、図２Ｂにおける回転駆動軸２Ａおよびそれに取付けられた研磨ヘッド２８の存在である。

膨張可能バルーン１００には、治療薬貯蔵部１８と流体接続している薬剤注入管腔１１２と、空気源１４と流体接続しているバルーン膨張管腔１１４とが設けられる。バルーン１０１はカテーテル１３に取付けられており、ガイドワイヤ１５は、図２Ａではカテーテル管腔Ｌ内で受けられ、図２Ｂでは駆動軸２０の管腔内で受けられ、駆動軸２０はカテーテル管腔Ｌ内で受けられる。バルーン１０１は膨張可能区分１２０を含み、膨張可能区分１２０はさらに中間区分１２２を含み、中間区分１２２は、それを通り、薬剤注入管腔１１２と流体連通している穴Ａを有する。穴Ａにより、カプセル化された治療薬は、（ポンプなどのポンプ機構、または、たとえばシリンジなどの他の圧力生成手段を含むかもしれないし、含まないかもしれない）治療薬貯蔵部１８から、薬剤注入管腔１１２を通り、穴Ａを通って外向きに押されて、対象領域における導管または血管壁に接触できるようになる。

カプセル化された治療薬が導管または血管壁へ送達されるよう促すために、少なくとも１つ、好ましくは２つの超音波振動子が、カテーテル１３上に、概してバルーン１０２の膨張可能区分１２０の内部に、より好ましい位置としてはバルーン１０２の中間区分１２２の内部に取付けられる。カテーテル１３の長手方向軸から離れる方に向かう外向き径方向に概して送出される、振動子１３０によって生成された超音波エネルギーは、ソノポレーションを提供する。ソノポレーションとは、治療薬をカプセル化しているマイクロバブルを振動させ、それが導管または血管壁と接触すると、次に（１）壁面における孔の形成、（２）細胞内取込み、および／または（３）壁の細胞間結合における開口、を生じさせることにより、導管または血管壁に送出される特定の薬の取込みを増加させるプロセスである。これらのプロセスはすべて、カプセル化された薬が壁および壁内の細胞に入ることをより容易にする。薬をカプセル化しているマイクロバブルが超音波力によって破裂すると、薬はそこから放出されて、次に、壁および／または壁内の細胞に送達され得る。マイクロバブルが壁または壁細胞によって取込まれない場合、および破裂しない場合、それらは単に、非標的器官に影響を与えることなく、通常の身体プロセスを通して排除される。

ここで図３Ａおよび図３Ｂを参照して、治療薬注入システム５０の代替的な実施形態２５０、２５０’を説明する。図３Ｂは、研磨ヘッド２８を有する駆動軸２０がカテーテル１３内に配置され、ガイドワイヤ１５が駆動軸２０の管腔内で受けられるという点で、図３Ａとは異なっている。図３Ａは、カテーテル１３の管腔Ｌ内に配置されて受けられるガイドワイヤ１５を含む。

図３Ａおよび図３Ｂの残りの要素は、超音波要素の機能および配置を除き、図２Ａおよび図２Ｂに関連して説明された、中間区分１２２に沿った穴Ａを含むもののそれに限定されない要素と同じであり、これから説明されるようないくつかの新しい、および変更された要素を有する。図２Ａおよび図２Ｂのようにカテーテル１３上の膨張可能区分１２０の内部に超音波振動子を配置する代わりに、図３Ａおよび図３Ｂの実施形態は、カテーテル１３上の、バルーン１０１より近位にある点に、すなわち操作ハンドル１０により近い方向に配置された、少なくとも１つの振動子１３２、好ましくは２つの振動子１３２を提供する。振動子１３２は、超音波エネルギー波がバルーン注入管腔１１４と流体連通しているように配置される。振動子１３２によって生成された超音波は、膨張可能区分１２０の遠位端Ｄに到達するまで、バルーン注入管腔１１４に沿って、バルーン１０１の膨張可能区分１２０内へと遠位に移動するように方向づけられる。膨張可能区分１２０の遠位端Ｄの内面には、反射体２００が配置され、入来する超音波エネルギー波のための反射面として作用する。図３Ａおよび図３Ｂにおいて矢印として示された反射波は、治療薬をカプセル化しているマイクロバブルに関与してエネルギーを与え、上述のようなソノポレーションのプロセスを開始するであろう。

図４Ａおよび図４Ｂも同様に超音波強化を示し、これらの図面間の唯一の違いは、駆動軸２０およびそれに取付けられた研磨ヘッド２８の存在、ならびに、ガイドワイヤ１５が図４Ａではカテーテル管腔Ｌ内で受けられ、図４Ｂでは駆動軸２０の管腔内で受けられることである。前述の図面と同様に、治療薬貯蔵部１８は薬剤注入管腔１１２と流体連通しており、空気供給部１４はバルーン膨張管腔１１４と流体連通している。図２Ａ、図２Ｂ、図３Ａおよび図３Ｂにおける前述の実施形態と同様に、バルーン１０１は、穴Ａが通った中間区分１２２を有する膨張可能区分１２０を含む。

少なくとも１つ、好ましくは２つの超音波振動子２３０が、バルーン１０１の膨張可能区分１２０の真上および／または真下で患者の皮膚と接触して提供される。この実施形態では、超音波エネルギー波は、振動子２３０によって生成され、中間区分１２２および中間区分１２２の位置に対応する導管または血管壁の治療エリアに向かって内向き放射方向に方向づけられ、それにより、外部方向から導管または血管壁に入り、前述のようなソノポレーションプロセスを開始して、薬剤をカプセル化しているマイクロバブルを壁および／または壁内の細胞内にいる際に破裂させることによってマイクロカプセル化された薬の取込みおよび薬の送達を促す。

図５Ａおよび図５Ｂは、マイクロカプセル化された治療薬が最初に薬剤注入管腔内になく、代わりにバルーン１０１の中間区分１２２の外面上にコーティングされるという点で、図３Ａおよび図３Ｂの実施形態からの若干の変更を含む、治療注入システム４５０および４５０’を示す。その結果、薬剤注入管腔は必要ない。この場合、超音波振動子１３２の起動は、超音波エネルギー波がバルーン注入管腔１１４に沿ってバルーン１０１に向かって遠位に進み、最終的にバルーン１０１の遠位端の内面に配置された反射体２００によって反射されるように、超音波エネルギー波を方向づける。バルーン１０１が導管または血管壁に当たるように膨張され、マイクロカプセル化された薬を壁に押しつけると、反射された超音波エネルギー波がマイクロバブルにエネルギーを与え、上述のソノポレーションプロセスを開始して、マイクロバブルが破裂した際の壁および／または壁内の細胞内でのマイクロバブルの取込みおよびカプセル化された薬の最終的送達を強化する。

図６Ａおよび図６Ｂの治療注入システム５５０、５５０’は、図５Ａおよび図５Ｂと同様に、マイクロカプセル化された治療薬がバルーン１０１の中間区分１２２の外面上にコーティングされ、その結果、薬剤貯蔵部１８または薬剤注入管腔１１４が必要ないという点を除き、図２Ａおよび図２Ｂに関連して説明されたものと同じである。

この場合、バルーン１０１の膨張可能区分１２０の内部でカテーテル１３上に配置された超音波振動子１３０の起動は、超音波エネルギー波が、バルーン１０１の中間区分１２２、およびその上にコーティングされたマイクロカプセル化された薬に向かって径方向外向きに進むように、超音波エネルギー波を方向づける。バルーン１０１が導管または血管壁に当たるように膨張され、マイクロカプセル化された薬を壁に押しつけると、反射された超音波エネルギー波がマイクロバブルにエネルギーを与え、上述のソノポレーションプロセスを開始して、マイクロバブルが破裂した際の壁および／または壁内の細胞内でのマイクロバブルの取込みおよびカプセル化された薬の最終的送達を強化する。

図７および図８は、治療注入システム５０の代替的な一実施形態への若干異なるアプローチを示す。図示されるように、バルーン６５０は、カテーテル１３に取付けられた膨張可能部分１２０および閉塞部分１５０を含み、膨張可能部分１２０および閉塞部分１５０は膨張可能であり、各々、バルーン膨張管腔１１２および空気源１４と流体連通している。

図８に示すように、および前述のように、ガイドワイヤ１５はカテーテル管腔Ｌ内で受けられる。前述の実施形態と同様に、これに代えて、駆動軸２０およびその上に配置された研磨ヘッド２８がカテーテル管腔Ｌ内で受けられてもよく、ガイドワイヤ１５は駆動軸２０の管腔で受けられてもよい。

さらに、図示された場合では、マイクロカプセル化された治療薬は貯蔵部１８に貯蔵され、そこから遠位に、オプションのポンプ、またはたとえばシリンジなどの他の流圧生成手段を用いて、バルーンの膨張可能区分１２０、および、複数の穴Ａがバルーンの壁を通って設けられて薬剤注入管腔１１２と流体連通している中間区分１２２に向かって、薬剤注入管腔１１２に沿って遠位方向に流される。

図７および図８の場合での代替的な一実施形態は、超音波エネルギーが供給されておらず、または必要とされないため、カプセル化されていない治療薬を含んでいてもよい。しかしながら、マイクロカプセル化は依然として、治療薬への患者の身体および非標的器官の暴露を防止する機構として、好ましい一実施形態である。

代替的な一実施形態はさらに、図６Ａおよび図６Ｂと同様に、中間区分１２２の外部上にコーティングされているマイクロカプセル化された治療薬を含んでいてもよい、ということが理解される。この場合、薬剤送達管腔１１２、ポンプ機構、または貯蔵部１８は必要ない。

図示された場合では、閉塞部分１５０は膨張可能部分１２０より遠位に配置され、薬剤注入プロセス中に血流を止めるために使用される。当業者であれば認識するように、含有部分１５０はまったく存在しなくてもよく、この発明の範囲内にあってもよい。これに代えて、少なくとも１つの閉塞部分１５０が発明の範囲内にあるように、膨張可能部分１２０の近位側に位置付けられた別の閉塞部分１５０があってもよい。

図７および図８に見えるように、パルス発生器５００が、薬剤貯蔵部１８、ダイヤフラムＤ、および操作ハンドル１０と連通して提供される。パルス発生器５００は、マイクロカプセル化された治療薬の取込みを強化するために、ダイヤフラムＤを駆動するために選択可能な周波数でパルスエネルギーを提供するために配置される。このようにして、薬剤貯蔵部１８、薬剤注入管腔１１２における治療薬（バルーンの膨張可能区分１２０の中間区分１２２における、ひいては穴Ａと近接する、薬剤注入管腔１１２における治療薬を含む）は、治療効果のある量の治療薬が導管または血管壁に投与されるまで、穴Ａより遠位に、および穴Ａを通って進むように、パルス周波数で促されるであろう。

ある実施形態では、患者の血液パルスをパルス発生器５００によって発生したエネルギーパルスと同期させるために、ＥＫＧモニタ５０２が、患者と、ならびに、操作ハンドル１０およびパルス発生器５００と接触して設けられてもよい。ＥＫＧモニタ５０２はオプションであり、したがって、パルス発生器５００への破線接続で示される。これに代えて、個人のある集団のために、または個人、たとえば特定の患者のために、ある範囲の周波数が生成されてもよい。この場合の目標は、治療中の導管または血管壁の組織および組織内の細胞を、患者の実際のまたは予想される血圧と一致する自然のリズムへと誘導することである。このようにして、細胞は、健康で閉塞していない導管または血管が経験し得るのと同じ機械力および／または生物学的力を体験しており、それにより、取込みのより高い効率を促進する。

これに代えて、パルス発生器５００を用いて生成されたパルスエネルギー周波数を、最大心拍出量またはそれ以上の心拍出量での、個人のある集団、または特定の個人、たとえば患者のものと一致するように増加させることが有用であり得る。そのようなアプローチは、より多くの薬がより少ない時間で壁および壁内の細胞によって取込まれるため、治療時間を減少させるように機能し得る。

当該技術においてよく理解されるように、パルス発生器５００と、貯蔵部１８および薬剤注入管腔１１２における治療薬とに接続された使い捨てのダイヤフラムＤは、エネルギーパルスを治療薬に送出するために使用されるであろう。

本発明は上述の特定の例に限定されると考えられるべきではなく、むしろ、発明のあらゆる局面を網羅すると理解されるべきである。本発明が対象とする技術の当業者が本明細書を検討すれば、さまざまな変更、同等のプロセス、および本発明が適用可能な多くの構造が容易に明らかになるであろう。

Claims

治療対象領域における生体導管の壁にマイクロカプセル化された治療薬を投与し、治療上有効な量の前記治療薬を送達する効率を高めるためのシステムであって、前記生体導管は直径を有し、前記システムは、
前記生体導管内に少なくとも部分的に挿入され、管腔を含むカテーテルと、
前記カテーテルの遠位端の近傍に取付けられた膨張可能バルーンとを含み、前記膨張可能バルーンは、
膨張可能区分と、
前記膨張可能区分にあり、複数の穴が通っている中間区分とを含み、前記システムはさらに、
前記複数の穴と流体連通している治療薬注入管腔と、
マイクロカプセル化された治療薬を内部に含み、前記治療薬注入管腔と流体連通している治療薬貯蔵部と、
前記治療薬貯蔵部、前記治療薬注入管腔、および前記穴と流体連通しているポンプ機構と、
前記膨張可能バルーンの前記膨張可能区分および前記中間区分の内部で前記カテーテル上に配置された少なくとも１つの超音波振動子とを含む、システム。
前記膨張可能バルーンの前記膨張可能区分および前記中間区分の内部で前記カテーテル上に配置された２つの超音波振動子をさらに含む、請求項１に記載のシステム。
前記カテーテルの前記管腔に配置されたガイドワイヤをさらに含む、請求項１に記載のシステム。
前記システムはさらに、前記カテーテルの前記管腔で受けられる可撓性の回転可能な駆動軸を含み、前記駆動軸はそれを通る管腔を含み、
前記システムはさらに、可撓性の前記駆動軸に取付けられた研磨ヘッドを含み、
ガイドワイヤが前記駆動軸の管腔内で受けられる、請求項１に記載のシステム。
治療対象領域における生体導管の壁にマイクロカプセル化された治療薬を投与し、治療上有効な量の前記治療薬を送達する効率を高めるためのシステムであって、前記生体導管は直径を有し、前記システムは、
前記生体導管内に少なくとも部分的に挿入され、管腔を含むカテーテルと、
前記カテーテルの遠位端の近傍に取付けられた膨張可能バルーンとを含み、前記膨張可能バルーンは、
膨張可能区分と、
前記膨張可能区分にあり、複数の穴が通っている中間区分と、
内面を有する遠位端とを含み、前記システムはさらに、
前記膨張可能バルーンの前記遠位端の前記内面に取付けられた超音波反射体と、
前記複数の穴と流体連通している治療薬注入管腔と、
空気供給部と、ならびに前記膨張可能バルーンの前記膨張可能区分および前記中間区分と流体連通しているバルーン注入管腔と、
マイクロカプセル化された治療薬を内部に含み、前記治療薬注入管腔と流体連通している治療薬貯蔵部と、
前記治療薬貯蔵部、前記治療薬注入管腔、および前記穴と流体連通しているポンプ機構と、
前記膨張可能バルーンより近位にある位置で前記カテーテル上に配置され、前記バルーン注入管腔および前記超音波反射体と作動的に連通している少なくとも１つの超音波振動子とを含む、システム。
前記膨張可能バルーンより近位にある位置で前記カテーテル上に配置され、前記バルーン注入管腔および前記超音波反射体と作動的に連通している２つの超音波振動子をさらに含む、請求項５に記載のシステム。
前記カテーテルの前記管腔に配置されたガイドワイヤをさらに含む、請求項５に記載のシステム。
前記システムはさらに、前記カテーテルの前記管腔で受けられる可撓性の回転可能な駆動軸を含み、前記駆動軸はそれを通る管腔を含み、
前記システムはさらに、可撓性の前記駆動軸に取付けられた研磨ヘッドを含み、
ガイドワイヤが前記駆動軸の管腔内で受けられる、請求項５に記載のシステム。
患者の身体内に位置する治療対象領域における生体導管の壁にマイクロカプセル化された治療薬を投与し、治療上有効な量の前記治療薬を送達する効率を高めるためのシステムであって、前記生体導管は直径を有し、前記システムは、
前記生体導管内に少なくとも部分的に挿入され、管腔を含むカテーテルと、
前記カテーテルの遠位端の近傍に取付けられた膨張可能バルーンとを含み、前記膨張可能バルーンは、
膨張可能区分と、
前記膨張可能区分にあり、複数の穴が通っている中間区分とを含み、前記治療対象領域および前記中間区分およびそれを通る穴は少なくとも部分的に整列され、前記膨張可能バルーンはさらに、
内面を有する遠位端を含み、前記システムはさらに、
前記複数の穴と流体連通している治療薬注入管腔と、
空気供給部と、ならびに前記膨張可能バルーンの前記膨張可能区分および前記中間区分と流体連通しているバルーン注入管腔と、
マイクロカプセル化された治療薬を内部に含み、前記治療薬注入管腔と流体連通している治療薬貯蔵部と、
前記治療薬貯蔵部、前記治療薬注入管腔、および前記穴と流体連通しているポンプ機構と、
前記治療対象領域および前記中間区分およびそれを通る前記穴と少なくとも部分的に整列して前記患者の身体上に配置された少なくとも１つの超音波振動子とを含む、システム。
前記患者の身体の向かい合う側に配置された２つの超音波振動子をさらに含み、前記２つの超音波振動子の各々は、前記治療対象領域および前記中間区分およびそれを通る前記穴と少なくとも部分的に整列している、請求項９に記載のシステム。
前記カテーテルの前記管腔に配置されたガイドワイヤをさらに含む、請求項９に記載のシステム。
前記システムはさらに、前記カテーテルの前記管腔で受けられる可撓性の回転可能な駆動軸を含み、前記駆動軸はそれを通る管腔を含み、
前記システムはさらに、可撓性の前記駆動軸に取付けられた研磨ヘッドを含み、
ガイドワイヤが前記駆動軸の管腔内で受けられる、請求項９に記載のシステム。
治療対象領域における生体導管の壁にマイクロカプセル化された治療薬を投与し、治療上有効な量の前記治療薬を送達する効率を高めるためのシステムであって、前記生体導管は直径を有し、前記システムは、
前記生体導管内に少なくとも部分的に挿入され、管腔を含むカテーテルと、
前記カテーテルの遠位端の近傍に取付けられた膨張可能バルーンとを含み、前記膨張可能バルーンは、
膨張可能区分と、
前記膨張可能区分にある中間区分とを含み、前記中間区分は外面を有し、その上にマイクロカプセル化された治療薬のコーティングを含み、前記膨張可能バルーンはさらに、
内面を有する遠位端を含み、前記システムはさらに、
前記膨張可能バルーンの前記遠位端の前記内面に取付けられた超音波反射体と、
複数の穴と流体連通している治療薬注入管腔と、
空気供給部と、ならびに前記膨張可能バルーンの前記膨張可能区分および前記中間区分と流体連通しているバルーン注入管腔と、
前記膨張可能バルーンより近位にある位置で前記カテーテル上に配置され、前記バルーン注入管腔および前記超音波反射体と作動的に連通している少なくとも１つの超音波振動子とを含む、システム。
前記膨張可能バルーンより近位にある位置で前記カテーテル上に配置され、前記バルーン注入管腔および前記超音波反射体と作動的に連通している２つの超音波振動子をさらに含む、請求項１３に記載のシステム。
前記カテーテルの前記管腔に配置されたガイドワイヤをさらに含む、請求項１３に記載のシステム。
前記システムはさらに、前記カテーテルの前記管腔で受けられる可撓性の回転可能な駆動軸を含み、前記駆動軸はそれを通る管腔を含み、
前記システムはさらに、可撓性の前記駆動軸に取付けられた研磨ヘッドを含み、
ガイドワイヤが前記駆動軸の管腔内で受けられる、請求項１３に記載のシステム。
治療対象領域における生体導管の壁にマイクロカプセル化された治療薬を投与し、治療上有効な量の前記治療薬を送達する効率を高めるためのシステムであって、前記生体導管は直径を有し、前記システムは、
前記生体導管内に少なくとも部分的に挿入され、管腔を含むカテーテルと、
前記カテーテルの遠位端の近傍に取付けられた膨張可能バルーンとを含み、前記膨張可能バルーンは、
膨張可能区分と、
前記膨張可能区分にあり、外面を含み、その上にマイクロカプセル化された治療薬のコーティングを有する中間区分とを含み、前記システムはさらに、
前記膨張可能区分と流体連通しているバルーン膨張管腔と、
前記膨張可能バルーンの前記膨張可能区分および前記中間区分の内部で前記カテーテル上に配置され、前記中間区分およびその上のマイクロカプセル化された治療薬の前記コーティングと作動的に連通している少なくとも１つの超音波振動子とを含む、システム。
前記膨張可能バルーンの前記膨張可能区分および前記中間区分の内部で前記カテーテル上に配置された２つの超音波振動子をさらに含む、請求項１７に記載のシステム。
前記カテーテルの前記管腔に配置されたガイドワイヤをさらに含む、請求項１７に記載のシステム。
前記システムはさらに、前記カテーテルの前記管腔で受けられる可撓性の回転可能な駆動軸を含み、前記駆動軸はそれを通る管腔を含み、
前記システムはさらに、可撓性の前記駆動軸に取付けられた研磨ヘッドを含み、
ガイドワイヤが前記駆動軸の管腔内で受けられる、請求項１７に記載のシステム。
患者の治療対象領域における生体導管の壁に治療薬を投与し、治療上有効な量の前記治療薬を送達する効率を高めるためのシステムであって、前記生体導管は直径を有し、前記システムは、
前記生体導管内に少なくとも部分的に挿入され、管腔を含むカテーテルと、
前記カテーテルの遠位端の近傍に取付けられた膨張可能バルーンとを含み、前記膨張可能バルーンは、
膨張可能部分と、
前記膨張可能部分にあり、複数の穴が通っている中間区分とを含み、前記システムはさらに、
前記複数の穴と流体連通している治療薬注入管腔と、
マイクロカプセル化された治療薬を内部に含み、前記治療薬注入管腔と流体連通している治療薬貯蔵部と、
空気供給部および前記膨張可能バルーンと流体連通しているバルーン注入管腔と、
前記治療薬貯蔵部、前記治療薬注入管腔、および前記穴と流体連通しているポンプ機構と、
前記治療薬貯蔵部および前記治療薬注入管腔の内部の前記マイクロカプセル化された治療薬と作動的に連通しており、さらに、ある範囲の治療上有効な周波数を生成し、前記マイクロカプセル化された治療薬に印加するように適合されたパルス発生器とを含む、システム。
前記バルーン注入管腔と流体連通しており、前記膨張可能部分より遠位に位置する閉塞バルーンをさらに含む、請求項２１に記載のシステム。
前記バルーン注入管腔と流体連通しており、前記膨張可能部分より近位に位置する閉塞部分をさらに含む、請求項２２に記載のシステム。
前記患者および前記パルス発生器と作動的に連通しており、前記患者の血液パルスを測定可能なＥＫＧモニタをさらに含む、請求項２１に記載のシステム。
前記患者および前記パルス発生器と作動的に連通しているＥＫＧモニタをさらに含む、請求項２３に記載のシステム。
生成され印加された前記ある範囲の治療上有効な周波数は、前記患者の血液パルス周波数と一致する、請求項２１に記載のシステム。
生成され印加された前記ある範囲の治療上有効な周波数は、前記ＥＫＧモニタによって測定された血液パルス周波数と一致する、請求項２５に記載のシステム。
患者の生体導管の壁に投与された治療薬の取込みを強化するための方法であって、
複数の穴を有するバルーンを提供するステップと、
前記穴と流体連通するように少なくとも治療上有効な量の前記治療薬を提供するステップと、
前記導管の壁と作動的に連通するように前記複数の穴を配置するステップと、
前記少なくとも治療上有効な量の前記治療薬が前記穴を通って前記導管の壁と接触するように動くことを可能にするステップと、
前記少なくとも治療上有効な量の前記治療薬を選択可能な周波数でパルス化するステップとを含む、方法。
前記治療薬がマイクロカプセル化されるステップをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
前記選択可能な周波数は少なくとも前記患者の血液パルスの周波数である、請求項２８に記載の方法。
前記パルス化するステップを達成するためにパルス発生器を提供するステップをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
前記患者および前記パルス発生器と作動的に接続されたＥＫＧモニタを提供するステップと、
前記ＥＫＧモニタを用いて前記患者の血液パルス周波数を測定するステップと、
前記パルス化するステップの前記選択可能な周波数が少なくとも前記患者の測定された前記血液パルス周波数と同じくらいの大きさであることを保証するステップとをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
治療対象領域内の患者の生体導管の壁に投与されたマイクロカプセル化された治療薬の取込みを強化するための方法であって、
複数の穴を有するバルーンを提供するステップと、
前記穴と流体連通するように少なくとも治療上有効な量のマイクロカプセル化された前記治療薬を提供するステップと、
前記導管の壁と作動的に連通するように前記複数の穴を配置するステップと、
前記少なくとも治療上有効な量のマイクロカプセル化された前記治療薬が前記穴を通って前記導管の壁と接触するように動くことを可能にするステップと、
前記複数の穴および前記治療対象領域と作動的に整列するように少なくとも１つの超音波振動子を提供するステップと、
ソノポレーション、および、前記生体導管の壁におけるマイクロカプセル化された前記治療薬の強化された取込みを誘導するために、前記少なくとも１つの超音波振動子を用いて超音波周波数を生成するステップと、
前記生体導管の壁の細胞への前記治療薬の送達を強化するステップとを含む、方法。