JP2018509449A - C−グリコシド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
Xは、OH又はNHCOR1であり、
R1は、C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロ−C1−7アルキル、又はC1−7アルコキシ−C1−7アルキルであり、そして
R2は、C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロ−C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、ハロ−C1−7アルコキシ、又はC1−7アルコキシ−C1−7アルキルである]の化合物の製造方法であって、
工程A):
式III:
[式中、Xは、上に定義されるとおりである]の化合物を、式IV:
[式中、R2は、上に定義されるとおりである]の化合物と、第一級又は第二級アミン、及び添加剤の存在下で反応させることを含む、方法。
(a)ピロリジン及びH3BO3、
(b)ピロリジン及びH3BO3、
(c)L−プロリン及びiPr2NEt、
(d)L−プロリン、iPr2NEt、及びcis−4−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸、ならびに
(e)D−プロリン及びiPr2NEt
からなる群より選択される、(1)に記載の方法。
化合物I又はII:
[式中、X、R1、及びR2は、上に定義されるとおりである]を反応剤と反応させて、式I−1、II−1、I−2、又はII−2:
[式中、
X、R1、及びR2は、(1)に定義されるとおりであり、
R3は、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、及びC2−7アルキニルであり、そして
R4及びR5は、同じであっても異なっていてもよく、かつ、各々は、独立して、H、C1−7アルキル、フェニル、ベンジル、ピペリジニル、p−トシル及び1−フタラジニル(phtalazinyl)からなる群より選択される]の化合物を得ることを更に含む、(1)に記載の方法。
化合物2a:
N−((2R,3S,4R,5S)−5−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)−4−ヒドロキシ−2−(2−オキソプロピル)テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド、
化合物2b:
N−((2S,3S,4R,5S,6R)−4,5−ジヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−2−(2−オキソプロピル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アセトアミド、
化合物6a−1:
N−((2R,3R,4R,5S)−5−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)−4−ヒドロキシ−2−(2−オキソプロピル)テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド、
化合物6a−2:
N−((2S,3R,4R,5S)−5−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)−4−ヒドロキシ−2−(2−オキソプロピル)テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド、
化合物6b:
N−((2S,3R,4R,5S,6R)−4,5−ジヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−2−(2−オキソプロピル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アセトアミド、
化合物8a:
N−((2S,3R,4R,5S)−5−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)−4−ヒドロキシ−2−(2−オキソプロピル)テトラヒドロフラン−3−イル)ペンタンアミド、
化合物8b:
N−((2S,3R,4R,5S,6R)−4,5−ジヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−2−(2−オキソプロピル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ペンタンアミド、
化合物10a−1:
N−((2R,3R,4R,5R)−5−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)−4−ヒドロキシ−2−(2−オキソプロピル)テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド、
化合物10a−2:
N−((2S,3R,4R,5R)−5−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)−4−ヒドロキシ−2−(2−オキソプロピル)テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド、
化合物10b:
N−((2S,3R,4R,5R,6R)−4,5−ジヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−2−(2−オキソプロピル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アセトアミド、
化合物11:
N−((3R,4R,5S,6R)−4,5−ジヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−2−(3−メトキシ−2−オキソプロピル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アセトアミド、
化合物12:
N−((2R,3S,4R,5S)−5−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)−4−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルペンタ−4−エン−1−イル)テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド、
化合物13:
N−((2R,3S,4R,5S)−5−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)−4−ヒドロキシ−2−(3−メトキシ−2−オキソプロピル)テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド、及び
化合物14:
N−((2R,3S,4R,5S)−5−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)−4−ヒドロキシ−2−(2−(2−トシルヒドラゾノ)プロピル)テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド
の群より選択される、式I、II、I−1、II−1、I−2、又はII−2の化合物。
DMSO:ジメチルスルホキシド
DMF:ジメチルホルムアミド
H3BO3:ホウ酸
MeOH:メタノール
iPr2NEt:ジイソプロピルエチルアミン
THF:テトラヒドロフラン
本発明の特定の実施態様において、式I又はII:
[式中、
Xは、OH又はNHCOR1であり、
R1は、C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロ−C1−7アルキル、又はC1−7アルコキシ−C1−7アルキルであり、そして
R2は、C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロ−C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、ハロ−C1−7アルコキシ、又はC1−7アルコキシ−C1−7アルキルである]の化合物の製造方法は、工程A):
式III:
[式中、Xは、上に定義されるとおりである]の化合物を、式IV:
[式中、R2は、上に定義されるとおりである]の化合物と、第一級又は第二級アミン、及び添加剤の存在下で反応させることを含む。
工程A)は、式I又はIIの化合物を得るための、第一級又は第二級アミン、及び添加剤の存在下でのIIIの化合物とIVの化合物との反応を含む。
(a)ピロリジン及びH3BO3、
(b)ピロリジン及びH3BO3、
(c)L−プロリン及びiPr2NEt、
(d)L−プロリン、iPr2NEt、及びcis−4−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸、ならびに
(e)D−プロリン及びiPr2NEt
の群より選択することができる。
本発明の特定の実施態様において、工程B):
化合物I又はII:
[式中、X、R1、及びR2は、上に定義されるとおりである]を反応剤と反応させて、式I−1、II−1、I−2、又はII−2:
[式中、
X、R1、及びR2は、(1)に定義されるとおりであり、そして
R3は、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、及びC2−7アルキニルであり、そして
R4及びR5は、同じであっても異なっていてもよく、かつ、各々は、独立して、H、C1−7アルキル、フェニル、ベンジル、ピペリジニル、p−トシル及び1−フタラジニルからなる群より選択される]の化合物を得ること。
工程B)は、I−1、II−1、I−2、又はII−2の化合物を得るための、式I又はIIの化合物と反応剤との反応を含む。
本発明は、式I、II、I−1、II−1、I−2、若しくはII−2の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と薬学的に許容し得る補助剤とを含む医薬組成物に更に関する。
DMSO(1.0mL)中のL−プロリン(24.0mg、0.209mmol)の混合物に、アセトン(615μL、8.36mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(36.0μL、0.209mmol)を室温(25℃)で加え、そして、混合物を5分間撹拌した。この混合物に、N−アセチル−D−マンノサミン一水和物(100.0mg、0.418mmol)を加え、そして、得られた混合物を同温度で96時間撹拌した。混合物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=92:8〜84:16を10分かけて、そして、84:16を25分間)によって精製して、2a(72.8mg、62%)を与えた。
DMSO(1.0mL)中のL−プロリン(48.0mg、0.418mmol)の混合物に、アセトン(1.23mL、16.7mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(73.0μL、0.418mmol)を室温(25℃)で加え、そして、混合物を5分間撹拌した。この混合物に、N−アセチル−Dマンノサミン一水和物(200.0mg、0.836mmol)を加え、そして、得られた混合物を同温度で96時間撹拌した。混合物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=92:8〜84:16を10分かけて、そして、84:16を25分間)によって精製して、2a(131.0mg、60%)を与えた。化合物2aをアセトンから結晶化させた。
L−プロリン(24.0mg、0.209mmol)、DMSO(1.0mL)、アセトン(615μL、8.36mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(81.0μL、0.627mmol)、cis−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(60.0mg、0.418mmol)、及びN−アセチル−D−マンノサミン一水和物(100.0mg、0.418mmol)の混合物を室温(25℃)で48時間撹拌した。混合物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=90:10〜83:17を10分かけて、そして、83:17を25分間)によって精製して、2a(51.0mg、44%)を与えた。
ピロリジン(17.0μL、0.209mmol)、H3BO3(26.0mg、0.416mmol)、DMSO(1.0mL)、及びアセトン(615μL、8.36mmol)の混合物を室温(25℃)で5分間撹拌した。この混合物に、N−アセチル−D−マンノサミン一水和物(100.0mg、0.418mmol)を加え、そして、得られた混合物を同温度で24時間撹拌した。混合物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=92:8〜83:17を10分かけて、そして、83:17を25分間)によって精製して、2b(62.6mg、53%)を与えた。
DMSO(100μL)中の2a(30.0mg、0.115mmol)の溶液に、H3BO3(7.0mg、0.115mmol)、続いて、ピロリジン(5.0μL、0.57mmol)を室温(25℃)で加え、そして、得られた混合物を同温度で撹拌した。最初、混合物は清澄な無色の溶液であった。1時間後、反応混合物は淡黄色に変化し、そして、TLC分析は、2aが消費されて2bが形成されたことを示した。混合物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=92:8〜83:17を10分かけて、そして、83:17を25分間)によって精製して、2b(18.0mg、60%)を与えた。化合物2aを、同条件下、室温(25℃)にて、DMSO中ピロリジン単独で又はH3BO3単独で処理した場合、1時間後に2aの変化は検出されなかった。
D−プロリン(78.0mg、0.68mmol)、DMSO(3.0mL)、アセトン(1.99mL、27.1mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(118μL、0.68mmol)の混合物を室温(25℃)で5分間撹拌した。この混合物に、N−アセチル−D−グルコサミン(300mg、1.36mmol)を加え、そして、得られた混合物を同温度で96時間撹拌した。混合物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=90:10〜83:17を10分かけて、そして、83:17を25分間)によって精製して、6aと6bの混合物(7.7mg、2%)を与えた。
ピロリジン(111μL、1.36mmol)、H3BO3(168.0mg、2.71mmol)、DMSO(6.0mL)、アセトン(3.99mL、54.3mmol)、及びN−アセチル−D−グルコサミン(600mg、2.71mmol)の混合物を室温(25℃)で24時間撹拌した。混合物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=86:14〜78:22を10分かけて、そして、78:22を25分間)によって精製して、6a(156.0mg、22%、6a−1/6a−2=1:3)を与えた。
ピロリジン(19.0μL、0.23mmol)、H3BO3(56.0mg、0.90mmol)、DMSO(1.0mL)、アセトン(0.66mL、9.0mmol)、及びN−アセチル−D−グルコサミン(100mg、0.45mmol)の混合物を室温(25℃)で24時間撹拌した。混合物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=86:14〜78:22を10分かけて、そして、78:22を25分間)によって精製して、6b(79.0mg、66%)を与えた。
DMSO(1.0mL)中のD−プロリン(22.0mg、0.19mmol)の混合物に、アセトン(558μL、7.6mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(33.0μL、0.19mmol)を室温(25℃)で加え、そして、混合物を5分間撹拌した。この混合物に、N−バレリル−D−グルコサミン(100.0mg、0.38mmol)を加え、そして、得られた混合物を同温度で96時間撹拌した。混合物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=90:10〜83:17を10分かけて、そして、83:17を25分間)によって精製して、8a(13.8mg、12%)を与えた。
ピロリジン(16.0μL、0.19mmol)、H3BO3(23.0mg、0.38mmol)、DMSO(1.0mL)、及びアセトン(559μL、7.6mmol)の混合物を室温(25℃)で5分間撹拌した。この混合物に、N−バレリル−D−グルコサミン(100.0mg、0.38mmol)を加え、そして、得られた混合物を同温度で24時間撹拌した。混合物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=90:10〜83:17を10分かけて、そして、83:17を25分間)によって精製して、8b(85.1mg、74%)を与えた。
D−プロリン(26.0mg、0.23mmol)、MeOH(1.0mL)、アセトン(660μL、9.0mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(39.0μL、0.23mmol)、及びN−アセチル−D−ガラクトサミン(100mg、0.45mmol)の混合物を室温(25℃)で24時間撹拌した。混合物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=91:9〜84:16を10分かけて、そして、84:16を25分間)によって精製して、10a(103mg、88%、10a−1:10a−2=1:1)を与えた。
D−プロリン(16.0mg、0.14mmol)、DMSO(1.0mL)、アセトン(398μL、5.4mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(24.0μL、0.14mmol)、及びN−アセチル−D−ガラクトサミン(60.0mg、0.27mmol)の混合物を室温(25℃)で24時間撹拌した。混合物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=91:9〜84:16を10分かけて、そして、84:16を25分間)によって精製して、10a(19.0mg、26%、10a−1:10a−2=1.4:1)を与えた。
D−プロリン(16.0mg、0.14mmol)、DMSO(1.0mL)、アセトン(398μL、5.4mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(24.0μL、0.14mmol)、及びN−アセチル−D−ガラクトサミン(60.0mg、0.27mmol)の混合物を室温(25℃)で24時間撹拌した。混合物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=91:9〜84:16を10分かけて、そして、84:16を25分間)によって精製して、10a(19.0mg、26%、10a−1:10a−2=1.4:1)を与えた。
ピロリジン(19.0μL、0.23mmol)、H3BO3(28.0mg、0.45mmol)、DMSO(1.0mL)、アセトン(0.66mL、9.0mmol)、及びN−アセチル−D−ガラクトサミン(100mg、0.45mmol)の混合物を室温(25℃)で24時間撹拌した。混合物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=91:9〜84:16を10分かけて、そして、84:16を25分間)によって精製して、10a−1(17.0mg、15%)及び10a−2(17.0mg、15%)、10b(7.0mg、6%)を与えた。
DMSO(1.0mL)中のH3BO3(28.0mg、0.45mmol)及びN−アセチル−D−グルコサミン(100mg、0.45mmol)の混合物を室温(25℃)で15分間撹拌した。混合物に、メトキシアセトン(0.83mL、9.0mmol)及びピロリジン(19.0μL、0.23mmol)を加え、そして、得られた混合物を同温度で36時間撹拌した。混合物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=86:14〜79:21を10分かけて、そして、79:21を25分間)によって精製して、11(86.0mg、66%、α−異性体:β−異性体=1:1)を与えた。
DMF(4.0mL)及び水(0.5mL)中の2a(50.0mg、0.191mmol)の溶液に、臭化アリル(165μL、1.91mmol)及びIn(22.0mg、0.191mmol)を室温(25℃)で加えた。得られた混合物を同温度で18時間撹拌した。混合物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=95:5〜88:12を10分かけて、そして、88:12を25分間)によって精製して、12(100.3mg、88%)を与えた。
L−プロリン(24.0mg、0.21mmol)、DMSO(1.0mL)、メトキシアセトン(78μL、8.4mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(36.0μL、0.21mmol)、及びN−アセチル−D−マンノサミン一水和物(100.0mg、0.42mmol)の混合物を室温(25℃)で24時間撹拌した。混合物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=90:10〜83:17を10分かけて、そして、83:17を25分間)によって精製して、化合物13(11.0mg、8.8%)を与えた。
DMSO(1.0mL)中の2a(50.0mg、0.19mmol)の溶液に、p−トルエンスルホニルヒドラジド(46.0mg、0.25mmol)を室温(25℃)で加え、そして、混合物を40℃で16時間撹拌した。混合物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=93:7〜85:15を10分かけて、そして、85:15を25分間)によって精製して、14a(15.4mg、19%)及び14b(41.5mg、50%)を与えた。
Claims (8)
- 式I又はII:
[式中、
Xは、OH又はNHCOR1であり、
R1は、C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロ−C1−7アルキル、又はC1−7アルコキシ−C1−7アルキルであり、そして
R2は、C1−7アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロ−C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、ハロ−C1−7アルコキシ、又はC1−7アルコキシ−C1−7アルキルである]の化合物の製造方法であって、
工程A):
式III:
[式中、Xは、上に定義されるとおりである]の化合物を、式IV:
[式中、R2は、上に定義されるとおりである]の化合物と、第一級又は第二級アミン、及び添加剤の存在下で反応させることを含む、方法。 - 第一級又は第二級アミン、及び添加剤が、以下:
(a)ピロリジン及びH3BO3、
(b)ピロリジン及びH3BO3、
(c)L−プロリン及びiPr2NEt、
(d)L−プロリン、iPr2NEt、及びcis−4−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸、ならびに
(e)D−プロリン及びiPr2NEt
からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。 - 反応剤が、臭化アリル及びインジウム、又はp−トルエンスルホニルヒドラジドである、請求項3に記載の方法。
- 請求項1〜4のいずれか一項の方法に従って製造される、式I、II、I−1、又はII−1の化合物。
- 請求項3に記載の式I−1、II−1、I−2、若しくはII−2の化合物、又はその塩。
- 以下:
N−((2R,3S,4R,5S)−5−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)−4−ヒドロキシ−2−(2−オキソプロピル)テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド、
N−((2R,3R,4R,5S)−5−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)−4−ヒドロキシ−2−(2−オキソプロピル)テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド、
N−((2S,3R,4R,5S)−5−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)−4−ヒドロキシ−2−(2−オキソプロピル)テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド、
N−((2S,3R,4R,5S)−5−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)−4−ヒドロキシ−2−(2−オキソプロピル)テトラヒドロフラン−3−イル)ペンタンアミド、
N−((2S,3R,4R,5S,6R)−4,5−ジヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−2−(2−オキソプロピル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ペンタンアミド、
N−((2R,3R,4R,5R)−5−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)−4−ヒドロキシ−2−(2−オキソプロピル)テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド、
N−((2S,3R,4R,5R)−5−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)−4−ヒドロキシ−2−(2−オキソプロピル)テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド、
N−((3R,4R,5S,6R)−4,5−ジヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−2−(3−メトキシ−2−オキソプロピル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アセトアミド、
N−((2R,3S,4R,5S)−5−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)−4−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルペンタ−4−エン−1−イル)テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド、
N−((2R,3S,4R,5S)−5−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)−4−ヒドロキシ−2−(3−メトキシ−2−オキソプロピル)テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド、及び
N−((2R,3S,4R,5S)−5−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)−4−ヒドロキシ−2−(2−(2−トシルヒドラゾノ)プロピル)テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド
からなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の式I、II、I−1、II−1、I−2、又はII−2の化合物。 - 請求項5〜7のいずれか一項に記載の式I、II、I−1、II−1、I−2、若しくはII−2の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と薬学的に許容し得る補助剤とを含む、医薬組成物。
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