JP2018508487A - デュタステリド含有固体分散体及びこれを含む組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、デュタステリドを含有する薬剤学的組成物及びその調製方法に係り、より詳しくは、デュタステリド含有固形製剤を調製するために、固形化が有利なγ−シクロデキストリンから包接物を調製し、この包接物に増粘剤及び／又は界面活性剤を加え、固体分散体を調製することにより、薬物の溶解度を増大させた。本発明により調製された固体分散体顆粒物よりなる経口投与用の固形製剤は、アボダート軟カプセルとＰＫプロファイルがほぼ等しい。
【選択図】図４

Description

第１の本発明は、デュタステリドを含有する固体分散体に係り、より詳しくは、デュタステリド又は薬学的に許容可能なその塩と、シクロデキストリンを包接させた包接物と；増粘剤及び界面活性剤からなる群より選ばれたいずれか１種以上を含有する固体分散体に関する。

第２の本発明は、デュタステリドを含有する薬剤学的組成物に係り、より詳しくは、第１の本発明に係る固体分散体と薬学的に許容可能な添加剤を含有し、錠剤、顆粒剤又はカプセル剤などの経口投与用の形態に剤形化することができる組成物に関する。

第３の本発明は、デュタステリドを含有する経口投与用製剤の調製方法に係り、より詳しくは、減圧乾燥法、噴霧乾燥法又は凍結乾燥法により第１の本発明に係る固体分散体を顆粒化した後、その顆粒物と薬学的に許容可能な添加剤を混合する方法に関する。

［現在市販されているデュタステリド含有製剤の特徴］

デュタステリドは、米国特許公報第５，５６５，４６７号に開示されている化合物であって、国際公開特許公報第０６／０９９１２１号に開示されているように、通常２４２〜２５０℃の融点を有する白色の粉末であり、良性前立腺肥大症の治療及び成人男性（満１８〜５０歳）の男性型脱毛症（ａｎｄｒｏｇｅｎｅｔｉｃ ａｌｏｐｅｃｉａ）の治療のための医薬品として販売されているアボダート（ＡＶＯＤＡＲＴ（登録商標））軟カプセル０．５ｍｇの活性成分（以下、「薬物」ともいう。）である。

前記アボダートは、デュタステリド０．５ｍｇをカプリル酸／カプリン酸のモノ及びジグリセリドとジブチルヒドロキシトルエンとの混合物に溶かし、軟カプセルに充填した製品である。

軟カプセル剤とは、通常、活性成分、又は活性成分に適当な賦形剤などを加えたものを、グリセリン又はソルビトールなどの多価アルコールにより塑性率を増したゼラチン等の適当なカプセル基剤で被包して、一定の形状に成型した製剤のことであり、カプセル基剤内の活性成分が主に液体であるか、又は液状の賦形剤に微細な粒子状に均等に広がっている懸濁剤であることを特徴とする。

軟カプセル剤は、嵩が大きいため、服薬利便性が低下し、高い温度で軟化しやすく、低温度でゼラチン及び油の硬化によって溶出が遅延されるだけでなく、液体の状態に起因する別途の生産設備が必要であるため、かなりの調製コストがかかるという欠点がある。さらに、ゼラチン軟カプセル内の薬物は、液状の状態で存在するため、時間が経つにつれて軟カプセル皮膜へ薬物が移行する可能性があり、ゼラチン皮膜の破れによる薬物漏れにより、薬剤師及び患者に安全性の問題が生じる恐れがある。

このため、一般的に、薬物は可能であれば固形製剤に製剤化することが望ましい。

デュタステリドは、その溶解度が、エタノールに対して４４ｍｇ／ｍＬ、メタノールに対して６４ｍｇ／ｍＬ、ポリエチレングリコール４００に対して３ｍｇ／ｍＬであり、水では溶けない難溶性薬物である。薬剤投与時の薬物の全身吸収は、薬物の崩壊（disintegration）、水溶液環境における薬物の溶解（dissolution）及び細胞膜を介して全身に循環するという一連のステップを経て行われるが、難溶性薬物などの場合では、前記溶解過程が容易ではないので、バイオアベイラビリティが比較的低い。

このため、その対応策として、難溶性薬物を、血管内に直接投与する注射剤として開発するか、又は液状などの製剤として開発しているが、既存の市販製品であるアボダートの場合、薬物を液状又は懸濁状で含有する軟カプセル剤を採用した。

［従来提案されてきたデュタステリド含有製剤の固形化手段］

軟カプセル剤の欠点を克服するために、固形製剤の開発が台頭し、このため、現在まで行われてきた研究では、デュタステリドを固形化させる方法としてほとんどが自己乳化エマルジョン方法を提案している。

例えば、大韓民国登録特許公報第０９６２４４７号には、難溶性薬物であるデュタステリドを水溶性高分子及び界面活性剤と共に油に溶解させて自己乳化組成物を調製した後、それを湿式顆粒法により顆粒化し、その後、滑沢剤などと後混合することによりアボダートと類似に溶出率を合わせた固形製剤が開示されている。

また、大韓民国登録特許公報第０９６２４４７号の改良特許である大韓民国登録特許公報第１０５５４１２号には、デュタステリド自己乳化組成物を含有する製剤の硬度を高めて調製工程中に割れるリスクを低減し、取扱いの容易さを改善させ、初期の溶出を制御するために１次コーティング及び２次コーティングステップを経て調製し、吸着剤を含有することを特徴とする製剤が開示されている。

［本発明で提案するデュタステリド含有製剤の固形化手段］

難溶性薬物は、薬物の吸収が遅いため、所望のバイオアベイラビリティが得られないか、個体差が大きいという欠点がある。

難溶性薬物の溶解度は、薬物結晶の変更、薬物の粒度の減少、自己乳化システムの使用、共溶媒の使用又は界面活性剤の使用などにより改善することができるが、包接も難溶性薬物の溶解度を改善させられる様々な方法の一つである。但し、適切な自己乳化システム方法又は包接方法は薬物ごとに全く異なるため、数々の繰り返し実験を行わず、一般的な方法を用いて溶解度を改善させられるという抽象的な発想又は他の薬物の具現例だけでは、所望の溶解度を示す具体的な製品を完成するのが非常に難しい。

本発明では、従来提案されてきたデュタステリド含有製剤の固形化手段である乳化システムとは異なり、デュタステリドをγ−シクロデキストリンに包接させた後、それを固体分散体として調製することにより、デュタステリドの溶解度を改善しようとした。

前記、大韓民国登録特許公報第０９６２４４７号には、生体内（in vivo）薬物動態学的プロファイル（ＰＫ ｐｒｏｆｉｌｅ）については開示されておらず、アボダート軟カプセルに対比した溶出比較資料だけが開示されている。

自己乳化エマルジョンは、通常、界面活性剤を高含量で含有しているので、胃腸管が刺激される可能性があり、さらに生体内（in vivo）へ投与する際に、胃腸管液により、前記界面活性剤が希釈される可能性があるが、このように界面活性剤が希釈されると、薬物の可溶化能力が低下して薬物の再沈殿現象が発生することがある（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌ１ ｐ２０１２， Ｂａｓｉｃｓ ｏｆ Ｓｅｌｆ Ｍｉｃｒｏ Ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ）。先行特許公報に開示されている製剤は、体内投与時の体液による自己乳化エマルジョン組成、希釈によるデュタステリド吸収低下が予想される。すなわち、生体内でデュタステリドの所望の溶解度が達成されるか否かについて疑問がある。

また、前記大韓民国登録特許公報第１０５５４１２号の実施例では、デュタステリドの１回量である０．５ｍｇ含有裸錠の重量が約５００ｍｇであるが、当該製品は、ここに１次コーティング及び２次コーティングがさらに行われるので、従来の同一の効能系の５−α還元酵素阻害剤であるフィナステリド含有錠剤よりも非常に大きな重量を示す。すなわち、前記製品は、高齢者の前立腺肥大症患者にとって、比較的服用時に飲み込み難いという欠点がある。

本発明は、前述した先行技術が有する問題を改善することをその解決課題とする。

本発明は、以下のような解決手段により、上述した課題を解決する。

（１）デュタステリド包接物と；増粘剤及び界面活性剤からなる群より選ばれたいずれか１種以上とを含む固体分散体であって、デュタステリド包接物は、デュタステリドとγ−シクロデキストリンを１：１〜１：３００の重量比で含有することを特徴とする固体分散体。

（２）前記（１）において、増粘剤がポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド及びガム（Ｇｕｍ）からなる群より選ばれたいずれか１種以上であることを特徴とする固体分散体である。

（３）前記（１）又は（２）において、増粘剤がポリビニルピロリドンであることを特徴とする固体分散体。

（４）前記（１）〜（３）のいずれか一項において、界面活性剤がポリエチレングリコールアーモンドグリセリド、ポリエチレングリコールカプリル酸／カプリン酸グリセリド、ラウリルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸、ポロキサマー及びジエチレングリコールモノエチルエーテルからなる群より選ばれたいずれか１種以上であることを特徴とする固体分散体。

（５）前記（１）〜（４）のいずれか一項において、界面活性剤がステアロイルマクロゴールグリセリドであることを特徴とする固体分散体。

（６）前記（１）〜（５）のいずれか一項において、デュタステリドを基準にして、デュタステリド：増粘剤：界面活性剤の重量比が１：０．０５〜１：０．０５〜４であることを特徴とする固体分散体。

（７）前記（１）〜（６）のいずれか一項において、薬学的に許容可能な添加剤をさらに含有することを特徴とする固体分散体。

（８）前記（１）〜（７）のいずれか一項に係る固体分散体と薬学的に許容可能な添加剤とを含有することを特徴とする薬剤学的組成物。

（９）（ａ）デュタステリドを炭素数１〜６の低級アルコールに溶かし、γ−シクロデキストリンと、増粘剤及び界面活性剤からなる群より選ばれたいずれか１種以上と、を水に溶かした後、二液を混合するステップと；

（ｂ）前記混合物を減圧乾燥法、噴霧乾燥法又は凍結乾燥法により顆粒化するステップと；

（ｃ）前記顆粒物と薬学的に許容可能な添加剤とを混合して経口投与用製剤を調製することを特徴とする方法。

（１０）前記（９）において、ステップ（ａ）にプロピレングリコールを添加することを特徴とする方法。

（１１）前記（９）又は（１０）において、ステップ（ａ）に薬学的に許容可能な添加剤をさらに混合することを特徴とする方法。

本発明の一具現例によれば、アボダート軟カプセル製剤及び従来の自己乳化システムを用いた固形製剤の欠点を克服することができる。

特に、本発明の一具現例によれば、固形製剤の調製が可能であり、デュタステリドの水に対する溶解度が効果的に向上し、経口投与時に向上したバイオアベイラビリティが達成され、製剤の重量や体積が先行製剤に比べて小さいため、服薬利便性に優れている。

デュタステリドとγ−シクロデキストリンの重量比による包接物の溶解度の差を示したものである。

示差走査熱量測定法（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｓｃａｎｎｉｎｇ ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ、ＤＳＣ）を用いてデュタステリドとγ−シクロデキストリンの重量比による包接物中のデュタステリドの結晶性の差を示したものである。

粉末Ｘ線回折分析（ｐｏｗｄｅｒ Ｘ−ｒａｙ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ，ＰＸＲＤ）を用いてデュタステリドとγ−シクロデキストリンの重量比による包接物中のデュタステリドの結晶性の差を示したものである。

本発明に係る固体分散体の実施例１乃至実施例３；デュタステリドとγ−シクロデキストリンの包接物（比較例１）；実施例と同じ組成や単純な物理的混合物（比較例４）；及びγ−シクロデキストリンを除く一般的な固体分散体（比較例５）のデュタステリド可溶化程度の差を示したものである。

具体的には、図４において、デュタステリドはデュタステリド原料自体を言い、比較例１は、デュタステリド：γ−シクロデキストリンの重量比が１：１００である包接物を言い、実施例１は、デュタステリド：γ−シクロデキストリン：ポリビニルピロリドンの重量比が１：１００：０．４である固体分散体を言い、実施例２は、デュタステリド：γ−シクロデキストリン：ゲルシールの重量比が１：１００：０．４である固体分散体を言い、実施例３は、デュタステリド：γ−シクロデキストリン：ポリビニルピロリドン：ゲルシールの重量比が１：１００：０．４：０．４である固体分散体を言い、比較例４は、デュタステリド：γ−シクロデキストリン：ポリビニルピロリドン：ゲルシールの重量比が１：１００：０．４：０．４である単純な混合物を言い、比較例５は、デュタステリド：ポリビニルピロリドン：ゲルシールの重量比が１：０．４：０．４である固体分散体を言う。

最初の２５分間、ペプシン含有０．１Ｎ ＨＣＬ溶液４５０ｍｌを用いて試験を行い、２５分後に４％（Ｗ／Ｖ）ＳＬＳ含有０．１Ｎ ＨＣＬ溶液４５０ｍｌを加えて溶出試験を行った条件下で、本発明に係る錠剤（実施例）とアボダート軟カプセル（対照例）との時間経過に伴う溶出率を比較したものである。

ｐＨ１．２液（２％ＳＬＳ）、９００ｍｌの条件下で、本発明に係る錠剤（実施例）とアボダート軟カプセル（対照例）との時間経過に伴う溶出率を比較したものである。

ラット（ｒａｔ）に本発明に係る固体分散体（実施例）とアボダート軟カプセル内容物（対照例）とを経口投与したときの時間経過に伴うデュタステリドの血中濃度を比較したものである。

本明細書で言及しているデュタステリドは、デュタステリド及び薬学的に許容可能なその塩などを含む。

［包接物］

包接物（inclusion complex）とは、ある物質分子（ゲスト分子）を他の分子（ホスト分子）が取り込む（包接する）ことによって生じる一種の分子化合物のことである。このような包接技術は、薬物の安定化、油状薬品の結晶化、臭味のマスキング（ｍａｓｋｉｎｇ）及び難溶性薬物の可溶化に利用できる。例えば、クロラムフェニコール、イブプロフェン及びバルビツール酸誘導体などは、ホスト分子として６−１０Ａの空洞径を有するβ−シクロデキストリンを用いて包接すると、溶解性及びバイオアベイラビリティが向上できるということが知られている。

適切なホスト分子を選定するためには、ゲスト分子の特性及び包接により達成しようとする目的を考慮した上、様々な繰り返し実験を行う必要がある。なぜならば、特定のゲスト分子に対して好適なホスト分子だとしても、それが他のゲスト分子に対しても一般的に好適であるとは言えないからである。

本発明では、多数の繰り返し実験結果を分析した上で、最適のホスト分子としてγ−シクロデキストリンを選定した。

シクロデキストリンの包接は、調製工程の単純性及びコストの効率性などの面においても利点を持っている。また、シクロデキストリンは、α−Ｄ−グルコピラノースの環状のオリゴ糖であり、水溶性の外表面を持っており、内部は比較的難溶性のスペースが確保されているので、難溶性薬物の包接に有利な構造特性を持っている。

過去数十年間、シクロデキストリンは、様々な誘導体の形でも開発されてきたが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン又はスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンなどが代表的なホスト分子として使用されている。

これらのうち、デュタステリドをヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンに超臨界流体方法を用いて包接させた例は、先行文献（Ｉｎｔ Ｊ Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１３，８：２０２９−２０３９）に開示されている。但し、超臨界流体方法によるシクロデキストリン包接物は、関連設備が商用化されていないため、実際に製品化する上で制約があり、当該文献には、薬物、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの比率が約１：２６．６：１３．３である組成が、溶解度の最も増加した製剤として紹介されているが、この最大溶解度は４７μｇ／ｍＬに過ぎない。この程度の溶解度は、本発明の解決課題に照らし合わせてみると、満足できない結果である。また、前記製剤のように、高分子であるヒドロキシプロピルメチルセルロースが薬物に対して比較的多く含まれている場合では、当該高分子が原因で水溶液からの薬物の放出が遅くなる可能性がある。

本発明は、シクロデキストリンの中でも、γ−シクロデキストリンを用いて包接させることを特徴とする。

γ−シクロデキストリンは、他のシクロデキストリンと比較すると、リン脂質膜に対する相互作用が少なく、経口剤及び注射剤として使用可能なシクロデキストリンである。また、研究の結果、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及びβ−シクロデキストリン対γ−シクロデキストリンでデュタステリドを包接させた場合、シクロデキストリンの水に対する溶解度が約２倍高いため、約２０％のシクロデキストリン含有溶液を調製でき、それにより、包接物の調製時に高含量の溶液を調製し得るので、商業化がより容易になると期待されていた。さらに、γ−シクロデキストリン包接物はデュタステリドの安定性をも改善した。

γ−シクロデキストリンをホスト分子としてデュタステリドを包接する際、γ−シクロデキストリンの重量比は、デュタステリドを基準にして１〜３００であることが望ましい。

γ−シクロデキストリンの重量比がデュタステリドを基準にして１未満である場合、デュタステリドの十分な包接が行われないため、溶解度を増進させる効果が得られない。また、γ−シクロデキストリンの重量比がデュタステリドを基準にして３００を超える場合、シクロデキストリンが高濃度で存在するため、シクロデキストリン同士の凝集現象が発生し、その結果、デュタステリドの溶解度を増進させる効果が低減し（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０１０ ｍａｒ １５；３８７（１−２）：１９９−２０８，Ｓｅｌｆ−ａｓｓｅｍｂｌｅｄ ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ａｇｇｒｅｇａｔｅｓ ａｎｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）、錠剤のサイズが大きくなってしまい、服用の利便性が落ちる恐れがある。

特に、γ−シクロデキストリンの重量比は、本発明が達成しようとする効果の面において、デュタステリドを基準にして２０を超え２００以下であることがより好ましく、３０を超え１００以下であることが最も好ましい。

包接方法としては、溶媒揮発法（ｓｏｌｖｅｎｔ ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）、噴霧乾燥法（ｓｐｒａｙ ｄｒｙｉｎｇ）又はニーディン技術（ｋｎｅａｄｉｎｇ）などを利用でき、薬物の包接有無は、粉末ＸＲＤ（ＰＸＲＤ）により確認することができ、薬物の物性の改善可否は、溶解性及び溶出試験により確認することができる。

［固体分散体］

固体分散体とは、優れた溶解度を有する固体状態のマトリックス担体に薬物粒子が分散されているシステムのことであり、薬物粒子のサイズを減らして薬物粒子の表面積を広げることができ、固体分散体を調製する過程において、薬物が無定形に転換されて、部分又は全体的に無定形状態で存在可能であるので、薬物の溶解度の増加はもちろん、無定形の薬物が自由エネルギーの低い結晶に再結晶化される傾向を制御でき、これにより保存安定性の面においても効率的である。

通常、固体分散体の担体としては、非限定的な例を挙げると、水溶性高分子、すなわち、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、セルロースポリマー、ポリ（メタ）アクリレート又はこれらの混合物などを用いるが、本発明の場合、増粘剤として利用できる物質を担体として用いることを特徴とする。

その理由は、驚くべきことに、デュタステリド含有固体分散体を調製する際に、担体として増粘剤を利用したところ、デュタステリドの可溶化度が向上することを発見したからである。この正確な原因は明らかになっていないが、増粘剤の増粘の役割によって、薬物の周囲に水が引き寄せられて薬物の可溶化が向上したものと推測される。一般的に、固体分散体に多く用いられる担体であるヒドロキシプロピルセルロースなどの場合、デュタステリド及びγ−シクロデキストリン包接物の溶解度を増進させる効果は得られないが、増粘剤の一つであるポリビニルピロリドンなどの場合、包接物の溶解度を著しく増加させることを見出した。

一方、増粘剤とは、液状等の流動性を抑制することができる物質のことであり、粘性調整剤とも呼ばれているが、薬学的に増粘剤として利用できる物質はよく知られている。

本発明における増粘剤としては、本発明が目的とする効果を考慮した上で、公知の成分のうち、任意のものを導入するといいが、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、及びガムからなる群より選ばれた一つ以上であることが好ましい。特に、そのうち、ポリビニルピロリドンが最も好ましい。

ポリビニルピロリドンは、分子量が約２，５００〜３，０００，０００ｇ／ｍｏｌｅである高分子であり、水に対する溶解度に優れていることが特徴である。

一方、通常、デュタステリドではない、他の薬物の固体分散体内におけるポリビニルピロリドンの含有割合は、薬物よりも多いときに高い薬物溶解度及び放出率を示すと知られている。例えば、大韓民国公開特許公報第２０１３−００６９４８４号には、セレコキシブ含有固体分散体においては、ポリビニルピロリドン（該当明細書では、これを水溶性高分子と称している。）の割合が増加すると、セレコキシブの溶解度が増加すると開示されている。しかしながら、本発明は、デュタステリドに対してポリビニルピロリドンなどの増粘剤の重量比が０．０５〜１であることを特徴とする。具体的に、固体分散体の放出傾向などは、無定形であるほど優れているので、結晶化度の関数を見ると予測することができるが、γ−シクロデキストリン包接物を含有する本発明の場合は、既知の傾向とは異なり、ポリビニルピロリドンの重量比が薬物と同じか又は薬物よりも少ないときにも、高分子による薬物の溶出遅延などの問題がなく、難溶性薬物の溶解度を最大限に高めることができた。

一方、本発明では、増粘剤の代わりに、又は増粘剤と共に界面活性剤を添加した場合も、デュタステリドの溶解度の側面において、驚くべき効果が得られた。これについての正確な原因は明らかになっていないが、界面活性剤は、水に対する親和性が高く、疎水性部分が水と本発明に係る薬物の包接物への接近性にすべて優れているので、溶解度を増大させる役割をしたものと推測される。

界面活性剤は、水又は水溶液に溶かしたときの界面張力を下げるための物質であり、薬学的に界面活性剤として利用できる物質は、よく知られている。

特に、界面活性剤としては、本発明が目的とする効果を考慮した上で、ポリエチレングリコールアーモンドグリセリド、ポリエチレングリコールカプリル酸／カプリン酸グリセリド、ラウリルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸、ポロキサマー及びジエチレングリコールモノエチルエーテルなどからなる群より選ばれた一つ以上であることが好ましいが、ステアロイルマクロゴールグリセリドであることがより好ましい。

本発明に係る固体分散体の一具現例には、本発明に係る包接物と；増粘剤及び界面活性剤から選ばれたいずれか１種以上とを含有するが、このとき、前記包接物を基準にして増粘剤の重量比は、１：０．０５〜１であることが好ましく、界面活性剤の重量比は、１：０．０５〜４であることが好ましい。特に、本発明に係る固体分散体の一具現例において、本発明に係る包接物、増粘剤及び界面活性剤を全て含有した固体分散体の場合は、前記包接物を基準にして増粘剤及び界面活性剤の重量比が１：０．０５〜１：０．０５〜４であることが好ましい。

前記増粘剤の重量比が０．０５よりも小さい場合は、増粘剤による溶解度の増進効果を極めて確認し難く、１よりも大きい場合は、粘度が高くなり、シクロデキストリンによる溶解度の増進効果が減少した。

前記界面活性剤の重量比が０．０５よりも小さい場合は、溶解度の増進効果が極めて不十分であり、４よりも大きい場合は、界面活性剤を高含量で含有することになるので、上述した従来技術が有する問題が同様に発生する可能性がある。

本発明に係る固体分散体は、本発明が目的とする効果を阻害しない範囲内で、通常の技術者が適宜選択可能な他の薬学的に許容可能な添加剤をさらに混合することができる。

［薬剤学的組成物］

本発明に係る薬剤学的組成物は、固体分散体と薬学的に許容可能な添加剤とを含有して経口投与用固形製剤として製剤化することができる。特に、任意の製剤化技術を用いて錠剤、顆粒剤又はカプセル剤の形態に製剤化することができる。

［経口投与用製剤の調製方法］

前記製剤は、（ａ）デュタステリドを炭素数１〜６の低級アルコール、好ましくはエタノールに溶かし、γ−シクロデキストリンと；増粘剤及び界面活性剤からなる群より選ばれたいずれか１種以上とを水に溶かした後、二液を混合するステップと；（ｂ）前記混合物を減圧乾燥法、噴霧乾燥法又は凍結乾燥法により顆粒化するステップと；（ｃ）前記顆粒物と薬学的に許容可能な添加剤とを混合するステップを経て調製することができる。

特に、前記（ａ）ステップにおいて、プロピレングリコールを添加すると、エタノール・水の混液に対するデュタステリドの溶解性を向上させることができるので、混合液の物理的安定性の面で好ましい。

さらに、前記（ａ）ステップにおいて、薬学的に許容可能な添加剤をさらに混合することができる。

以下、本発明を実施例により更に詳細に説明する。但し、下記の実施例は、本発明の一具現例を例示するに過ぎず、本発明の範囲が下記実施例によって限定されるものではない。

［実験例１］シクロデキストリンの種類による包接物の可溶化度の比較

α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのそれぞれを水に溶かし、同量のエタノールにデュタステリドを溶かした後、二液を混ぜて包接物を形成した。このとき、デュタステリドとシクロデキストリンの重量比は、１：１００とした。エタノールと蒸留水の混合溶液の乾燥過程を経て、シクロデキストリンとデュタステリド包接物粉末を得、それを１ｍｇ／ｍＬの過飽和濃度で水に懸濁させた後、０．４５μｍフィルター後、溶解度をＨＰＬＣで測定した。分析条件及び溶解度の結果は以下の通りである。

分析条件

カラム：Ｚｏｂｒａｘ ＳＢ−フェニル（１５０ｍｍ×３．０ｍｍ，３．５μｍ）又はこれと同等のカラム

移動相：アセトニトリルと精製水の混液（５５:４５，ｖ／ｖ）

検出波長：ＵＶ、２４０ｎｍ

注入量：５０μＬ

流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ

表１に示すように、デュタステリドの場合、γ−シクロデキストリンで包接したほうが溶解度の面において最も優れていた。

［実験例２］γ−シクロデキストリンの比率による包接物の溶解度の比較

γ−シクロデキストリンの重量を互いに異ならせて水に溶かした後、実験例１と同様にして実験を行い、表２及び表３に示すようにデュタステリドの溶解度を得た。

表に示すように、デュタステリドとγ−シクロデキストリンの重量比が１：１よりも小さい場合は、溶解度の増進効果がほとんど得られなかった。そして、γ−シクロデキストリンの重量比が３００を超える場合は、水溶液の状態での安定性が低下し、沈殿が形成された。すなわち、γ−シクロデキストリン高含量含有溶液では、時間が経過すればするほど、γ−シクロデキストリン同士が凝集すると共に沈殿してしまい、デュタステリドの溶解度が低下する。

つまり、図１、表２及び表３に示すように、デュタステリドの場合、本発明が目的とする効果の発現において、γ−シクロデキストリンの重量比が１〜３００であることが好ましく、２０を超え２００以下であることがより好ましく、３０を超え１００以下であることが最も好ましい。

［実験例３］γ−シクロデキストリンの比率による包接物の結晶性の確認

デュタステリドに対してγ−シクロデキストリンを１：５、１:１０、１:３０、１:５０重量比で実験例１と同様にしてデュタステリド包接物を調製した後、乾燥過程を経て粉末化して示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を行った。１:３０と１:５０の重量比の包接物に対しては、Ｘ線回折分析を用いて結晶性の有無をそれぞれ確認した。その結果は、図２及び図３に示したとおりである。

図２及び図３に示すように、デュタステリドがγ−シクロデキストリンに容易に包接されることが確認され、１:３０以上の重量比でデュタステリドの結晶型のピークが完全に消えたことが観察された。

［実験例４］増粘剤及び界面活性剤の組み合わせによる溶解度の上昇効果の確認

γ−シクロデキストリンを水に溶かし、同量のエタノールにデュタステリドとポリビニルピロリドン及びゲルシール（マクロゴールグリセリド）を溶かした後、実験例１と同様にして実験を行い、デュタステリドの溶解度を評価した。その結果は、下記表４に示したとおりである。

表４に示すように、デュタステリド包接物を、ポリビニルピロリドン（実施例１）又はゲルシール（実施例２）又はポリビニルピロリドンとゲルシール（実施例３〜５）で固体分散体を形成したとき、デュタステリド（デュタステリドの溶解度、Ｎｏｔ ｄｅｔｅｃｔｅｄ）又はデュタステリド包接物（比較例１）に比べて、その溶解度が著しく優れていた。但し、増粘剤と界面活性剤の重量比が、本発明の範囲外の場合（比較例２及び３）は、その溶解度の増加があまり顕著でなかった。

［実験例５］その他の比較実験

本発明に係る組成物の優れた効果を観察するために、以下の表５に示す様々な組成に対して実験例１と同様にして溶解度を測定した。

比較例４では、該当量のデュタステリド、γ−シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン及びゲルシールを秤量して単純混合した。

比較例５では、γ−シクロデキストリンを用いず、実施例３と同様に調製した。

比較例６では、γ−シクロデキストリンを用いず、比較例４と同様に調製した。

表５に示すように、γ−シクロデキストリンで包接した固体分散体が、単純な混合物やγ−シクロデキストリンで包接しない固体分散体に比べて、溶解度の増進効果に優れていた。

また、実験例４と実験例５に示すように、デュタステリド含有固体分散体の溶解度は、γ−シクロデキストリンだけの包接物自体（比較例１）の場合よりも、増粘剤が混合された場合（実施例１）、界面活性剤が含有された場合（実施例２）、又は増粘剤と界面活性剤が共に含まれた場合（実施例３〜６）、その溶解度の増進効果に優れていた。また、固体分散体ではない単純な混合物で混ざっている場合（比較例４）及びγ−シクロデキストリンが含まれていない固体分散体の場合では、デュタステリドの溶解度が、本発明の実施例よりも劣っていた（図４参照）。

［実験例６］本発明に係る錠剤の溶出確認（対照例：アボダート軟カプセル、デュタステリド０．５ｍｇ）

γ−シクロデキストリン１５gを水に溶かし、デュタステリド０．５g、ポリビニルピロリドン０．４g及びゲルシール０．３gをエタノールに溶かした後、二溶液を混ぜて固体分散体を形成した。流動層乾燥機を用いて乳糖１３５gに固体分散体液を噴霧して固体分散体粉末を得、スーパー崩壊剤のクロスカルメロースナトリウム８gと滑剤のステアリン酸マグネシウム０．８gを後混合した後に打錠して、１０００錠の０．５ｍｇデュタステリド含有錠剤（１６０ｍｇ）を調製した。調製された錠剤をｐＨ１．２で遅延時間（Ｌａｇ ｔｉｍｅ） を与えるために、オパドライＯＹ−Ｃ−７０００Ａとエチルセルロースを用いて約７％フィルムコーティングした後、大韓薬典（韓国における薬局方）の溶出試験法に基づいて対照例（約６００ｍｇ重量）と共に溶出を評価した。その結果は、図５及び図６に示したとおりである。

［実験例７］本発明に係る錠剤のＰＫプロファイル確認（対照例：アボダート軟カプセル、デュタステリド０．５ｍｇ）

γ−シクロデキストリン１５gを水に溶かし、デュタステリド０．５g、ポリビニルピロリドン０．３ｇ及びゲルシール０．２gをエタノールに溶かした後、二溶液を混ぜて固体分散体を形成した。エタノールと水の混合溶液を凍結乾燥過程を経てデュタステリドの固体分散体粉末を得、水に約０．２５ｍｇ／ｍＬの濃度で溶かした後、８週齢の雄ＳＤラットに、デュタステリドとして約０．５ｍｇの該当量を経口用ゾンデを用いて投与した。対照例では、軟カプセル皮膜を破った後、デュタステリドとして約０．５ｍｇに該当する内容物をとり、経口投与した。ＳＤラットから、０．５、１、２、４、８、２４時間後に頸動脈（ｔｕｂｉｎｇ管）より採血した後、ＬＣ−ＭＳで分析し、そのＰＫプロファイルを対照例と比較した。その結果は、図７に示したとおりである。

Claims (11)

1. デュタステリド包接物と；増粘剤及び界面活性剤からなる群より選ばれたいずれか１種以上とを含む固体分散体であって、
   デュタステリド包接物は、デュタステリドとγ−シクロデキストリンを１：１〜１：３００の重量比で含有することを特徴とする固体分散体。
2. 増粘剤が、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド及びガム（Ｇｕｍ）からなる群より選ばれたいずれか１種以上であることを特徴とする請求項１に記載の固体分散体。
3. 増粘剤がポリビニルピロリドンであることを特徴とする請求項２に記載の固体分散体。
4. 界面活性剤が、ポリエチレングリコールアーモンドグリセリド、ポリエチレングリコールカプリル酸／カプリン酸グリセリド、ラウリルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸、ポロキサマー及びジエチレングリコールモノエチルエーテルからなる群より選ばれたいずれか１種以上であることを特徴とする請求項１に記載の固体分散体。
5. 界面活性剤がステアロイルマクロゴールグリセリドであることを特徴とする請求項４に記載の固体分散体。
6. デュタステリドに対して増粘剤及び界面活性剤の重量比が１：０．０５〜１：０．０５〜４であることを特徴とする請求項１に記載の固体分散体。
7. 薬学的に許容可能な添加剤をさらに含有することを特徴とする請求項６に記載の固体分散体。
8. 請求項１乃至請求項７のいずれか一項に係る固体分散体と薬学的に許容可能な添加剤とを含有することを特徴とする薬剤学的組成物。
9. （ａ）デュタステリドを炭素数１〜６のアルコールに溶かし、γ−シクロデキストリンと、増粘剤及び界面活性剤からなる群より選ばれたいずれか１種以上とを水に溶かした後、二液を混合するステップと；
   （ｂ）前記混合物を減圧乾燥法、噴霧乾燥法又は凍結乾燥法により顆粒化するステップと；
   （ｃ）前記顆粒物と薬学的に許容可能な添加剤とを混合して経口投与用製剤を調製することを特徴とする方法。
10. ステップ（ａ）において、プロピレングリコールを添加することを特徴とする請求項９に記載の方法。
11. ステップ（ａ）において、薬学的に許容可能な添加剤をさらに混合することを特徴とする請求項９に記載の方法。

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