JP2018506272A - アンチセンス抗細菌性化合物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、35U.S.C.§119(e)に基づき、2014年12月31日に出願された米国出願第62/098,713号の優先権を主張し、この出願は参照によりその全体が組み込まれる。
本出願に関連付けられた配列表は、ハードコピーの代わりにテキスト形式で提供され、これによって参照により本明細書に組み込まれる。配列表を含むテキストファイルの名前はSATH_005_01WO_SeqList_ST25.txtである。テキストファイルは約9KBであり、2015年12月21日に作成されたものであり、EFS−Webを介して電子的に提出されている。
本開示は、生化学経路および/または細胞プロセスに関与する細菌遺伝子に対して標的化したアンチセンスオリオゴヌクレオチド、および関連する組成物、ならびに該オリオゴヌクレオチドおよび組成物を単独でまたは他の抗菌剤と組み合わせて、例えば感染した哺乳類対象の治療において使用する方法に関する。
式中、各R4は独立して、C1−C6アルキルであり、R5は、電子対およびHから選択され、R6は、−N(R7)CH2C(O)NH2、および下記式、
式中、R7は、HおよびC1−C6アルキルから選択され、R8は、G、−C(O)−R9、アシル、トリチル、および4−メトキシトリチルから選択され、R9は、式−(O−アルキル)y−OHのものであり、式中、yは、3〜10の整数であり、y個のアルキル基の各々は独立して、C2−C6アルキルから選択され、R1の各出現例は、−N(R10)2R11であり、式中各R10は独立して、C1−C6アルキルであり、R11は、電子対およびHから選択され、R2は、H、G、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、および式、
式中、Lは、−C(O)(CH2)6C(O)−および−C(O)(CH2)2S2(CH2)2C(O)−から選択され、各R12は、式−(CH2)2OC(O)N(R26)2のものであり、式中、各R26は、式(CH2)6NHC(=NH)NH2のものであり、R3は、電子対、H、およびC1−C6アルキルからなる群から選択され、Gは、−C(O)(CH2)5NH−CPP、−C(O)(CH2)2NH−CPP、−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH−CPP、−C(O)CH2NH−CPP、および−C(O)CH(ピロリジン−2−イル)NH−CPPからなる群から選択される、細胞膜透過性ペプチド(「CPP」)およびリンカー部分であり、該CPPは、CPPカルボキシ末端においてアミド結合によってリンカー部分に結合されているが、但し、Gの1つの出現例が存在することを条件とする。
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと類似または等価な任意の方法および材料が、本開示の実施または試験において使用され得るが、好ましい方法および材料が記載される。本開示の目的のために、下記の用語を以下に定義する。
比較ウインドウを整列させるための配列の最適な整列は、アルゴリズムのコンピュータ化された実行(Wisconsin Genetics Software Package Release 7.0、Genetics Computer Group、575 Science Drive Madison、Wis.、USA製のGAP、BESTFIT、FASTA、およびTFASTA)により、または選択された様々な方法のいずれかによって生成された検査および最良の整列(すなわち、比較ウインドウに対して最も高い相同性を生じている)によって遂行できる。例えば、Altschul et al.、Nucl.Acids Res.25:3389、1997によって開示されているように、BLASTファミリーのプログラムも参照され得る。
(i)同じ剤形で、例えば同じ本開示のPPMO例えば式(I)の化合物、本明細書に開示される1つ以上の第2の化合物、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を意味する錠剤または薬学的組成物で、
(ii)同じ投与様式、例えば式(I)の化合物のような本開示のPPMOおよび薬学的に許容される担体を含む経口投与に適した第1の薬学的組成物と、本明細書に開示される1つ以上の第2の化合物および薬学的に許容される担体を含む経口投与に適した第2の薬学的組成物と、を含むキット、を有する別個の剤形で、および(iii)異なる投与様式、例えば式(I)の化合物のような本開示のPPMOおよび薬学的に許容される担体を含む経口投与に適した第1の薬学的組成物と、本明細書に開示される1つ以上の第2の化合物および薬学的に許容される担体を含む非経口投与に適した第2の薬学的組成物と、を含むキット、を有する別個の剤形で、同時に投与することができる。さらに、本開示の利益を受ける当業者は、本開示の2つ以上の第2の化合物が投与される場合、例えば、本開示のPPMO例えば式(I)の化合物を含む経口投与に適した第1の薬学的組成物、および薬学的に許容される担体、本開示の第1の第2の化合物および薬学的に許容される担体を含む経口投与に適した第2の薬学的組成物、および本開示の第2の化合物および薬学的に許容される担体を含む、非経口投与に適した第3の薬学的組成物を含むキットのように薬剤は同じ投与様式を共有する必要のないことを理解するであろう。当業者であれば、「薬学的組み合わせ療法」の文脈における上記の同時投与は、本開示のPPMOを含む薬学的組成物および第2の化合物を含む薬学的組成物が、同じスケジュールで、すなわち、同じ時間および同じ日に、または別のスケジュール、すなわち、必ずしも異なるスケジュールではないが異なるスケジュールで実行されることを意味することを理解するであろう。その点で、本開示のPPMOを含む薬学的組成物および本開示の(複数の)第2化合物を含む薬学的組成物が異なるスケジュールで投与される場合、そのような異なるスケジュールは、本明細書では「バックグラウンド」または「バックグラウンド投与」とも呼ぶ。例えば、本開示のPPMOを含む薬学的組成物は、1日2回、特定の剤形で投与されてもよく、本開示の第2の化合物を含む薬学的組成物は、1日1回、例えば、本開示のPPMOを含む薬学的組成物は、毎日の投与の1つの間に、本開示の第2の化合物を含む薬学的組成物と同時に投与されてもよいが、必ずしも投与される必要はなく投与できる。当然のことながら、「薬学的組み合わせ療法」に対する他の適切な変形は、本開示の利益を受ける当業者には容易に明らかであり、この用語の意味の一部である。
特定の実施形態は、生化学的経路および/または細胞プロセスにおいて遺伝子をコードする細菌mRNA標的配列に特異的にハイブリダイズするのに十分な長さおよび相補性を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドおよび関連組成物および方法に関する。一般的な例には、ムレイン生合成、細胞分裂、全体的な遺伝子調節機構、脂肪酸生合成、リボソームタンパク質、DNA複製、転写、翻訳開始、リポ多糖生合成、核酸生合成、および中間代謝が含まれる。生化学的経路および細胞プロセスにおける遺伝子の特定の例には、RpsJおよびRpmB(リボソームタンパク質);LpxC、WaaC、WaaG、WaaA、WaaF、LpxA、およびLpxB(リポ多糖生合成);MraY、MurC、MurB、MurE、MurF、およびMurG(ムレイン生合成);FabG、AcpP(脂肪酸生合成)、AccA、AccB、FabZ(脂肪酸生合成)などが含まれる。
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、代表的には、生化学的経路および/または細胞プロセスにおいて遺伝子をコードする細菌mRNA標的配列に特異的にハイブリダイズし、それによって生化学経路および/または細胞プロセスタンパク質の発現(例えば、翻訳)を減少させるのに十分な長さおよび相補性の塩基配列を含む。この要件は、オリゴマー化合物が細菌細胞によって積極的に取り込まれ、一度取り込まれると、場合によっては約40℃または45℃を超えるTmを有する標的mRNAと安定な二本鎖(またはヘテロ二本鎖)を形成する場合、必要に応じて満たされる。
式中、各R4は独立して、C1−C6アルキルであり、R5は、電子対およびHから選択され、R6は、−N(R7)CH2C(O)NH2、および下記式、
式中、R7は、HおよびC1−C6アルキルから選択され、R8は、G、−C(O)−R9、アシル、トリチル、および4−メトキシトリチルから選択され、R9は、式−(O−アルキル)y−OHのものであり、式中、yは、3〜10の整数であり、y個のアルキル基の各々は独立して、C2−C6アルキルから選択され、R1の各出現例は、−N(R10)2R11であり、式中各R10は独立して、C1−C6アルキルであり、R11は、電子対およびHから選択され、R2は、H、G、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、および式、
式中、Lは、−C(O)(CH2)6C(O)−および−C(O)(CH2)2S2(CH2)2C(O)−から選択され、各R12は、式−(CH2)2OC(O)N(R26)2のものであり、式中、各R26は、式(CH2)6NHC(=NH)NH2のものであり、R3は、電子対、H、およびC1−C6アルキルからなる群から選択され、Gは、−C(O)(CH2)5NH−CPP、−C(O)(CH2)2NH−CPP、−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH−CPP、−C(O)CH2NH−CPP、および−C(O)CH(ピロリジン−2−イル)NH−CPPからなる群から選択される、細胞膜透過性ペプチド(「CPP」)およびリンカー部分であり、該CPPは、CPPカルボキシ末端においてアミド結合によってリンカー部分に結合されているが、但し、Gの1つの出現例が存在することを条件とする。
a)GTT GTT TGA TC(配列番号2)、
b)TTC TCT CCT TT(配列番号3)、
c)CAT ACC TTG TT(配列番号4)、
d)CTC TAG ACA TG(配列番号5)、
e)AGC ACC CTC AT(配列番号6)、
f)TGA CTC TCC TC(配列番号7)、
g)CCA CCT CCA GG(配列番号8)、
h)AGG CTT CCG TC(配列番号9)、
i)ATC AAA CTC AT(配列番号10)、
j)TAA TCC GTC AG(配列番号11)、
k)GCC AGG GTC AT(配列番号12)、
l)GCA TTT GAC CT(配列番号13)、
m)GTA CGG TTC AT(配列番号14)、
n)AGA ATT CTC AT(配列番号15)、
o)CAG TCG CCC CT(配列番号16)、
p)AGG CTC ATA GG(配列番号17)、
q)CTA GCA CTC CC(配列番号18)、
r)ATG TCC ATC AT(配列番号19)、
s)ACC TCC CAG GC(配列番号20)、
t)GCA AAG TCC TC(配列番号21)、および
u)CTC ATA CCT TG(配列番号35)、からなる群から選択され、
配列中、チミン塩基はウラシル塩基であってもよい。
標的化配列は、CCT CAG ACT CC(配列番号1)であり、配列中、チミン塩基はウラシル塩基であってもよい。
本開示の実施形態は、生化学的経路および/または細胞プロセスに関与する1つ以上の細菌タンパク質の発現および活性を低下させるために、本明細書に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用する方法を含む。特定の実施形態は、アンチセンスオリゴヌクレオチドを使用して、例えば、単独でまたは1つ以上のさらなる抗菌剤と組み合わせて対象における細菌感染症を治療するための、複製、増殖、病原性因子、または細菌の増殖を低減する方法を含む。場合によっては、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、細菌の1つ以上の抗生物質に対する感受性を増加させる。
a)GTT GTT TGA TC(配列番号2)、
b)TTC TCT CCT TT(配列番号3)、
c)CAT ACC TTG TT(配列番号4)、
d)CTC TAG ACA TG(配列番号5)、
e)AGC ACC CTC AT(配列番号6)、
f)TGA CTC TCC TC(配列番号7)、
g)CCA CCT CCA GG(配列番号8)、
h)AGG CTT CCG TC(配列番号9)、
i)ATC AAA CTC AT(配列番号10)、
j)TAA TCC GTC AG(配列番号11)、
k)GCC AGG GTC AT(配列番号12)、
l)GCA TTT GAC CT(配列番号13)、
m)GTA CGG TTC AT(配列番号14)、
n)AGA ATT CTC AT(配列番号15)、
o)CAG TCG CCC CT(配列番号16)、
p)AGG CTC ATA GG(配列番号17)、
q)CTA GCA CTC CC(配列番号18)、
r)ATG TCC ATC AT(配列番号19)、
s)ACC TCC CAG GC(配列番号20)、
t)GCA AAG TCC TC(配列番号21)、および
u)CTC ATA CCT TG(配列番号35)、からなる群から選択され、
配列中、チミン塩基はウラシル塩基であってもよい。
標的化配列は、5’から3’に、CCT CAG ACT CC(配列番号1)であり、配列中、チミン塩基はウラシル塩基であってもよい。
各Nuは、一緒になって核酸塩基配列を形成する核酸塩基であり、
Zは、8〜38の整数であり、
Tは、OH、および下記式、
式中、
各R4は独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され、
R5は、電子対およびHから選択され、
R6は、−N(R7)CH2C(O)NH2、および下記式、
式中、
R7は、HおよびC1−C6アルキルから選択され、
R8は、G、−C(O)−R9、アシル、トリチル、および4−メトキシトリチルから選択され、
式中、
R9は、式−(O−アルキル)y−OHのものであり、式中、yは、3〜10の整数であり、yアルキル基の各々は独立して、1つ以上の介在する酸素ラジカルを任意選択で含有するC2−C6アルキルから選択され、
R1の各出現例は、−N(R10)2R11であり、式中、各R10は独立して、C1−C6アルキルであり、R11は、電子対およびHから選択され、
R2は、H、G、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、および下記式、
式中、
Lは、−C(O)(CH2)6C(O)−および−C(O)(CH2)2S2(CH2)2C(O)−から選択され、
各R12は、式−(CH2)2OC(O)N(R26)2のものであり、式中、各R26は、式(CH2)6NHC(=NH)NH2のものであり、
R3は、電子対、H、およびC1−C6アルキルからなる群から選択され、
Gは、−C(O)(CH2)5NH−CPP、−C(O)(CH2)2NH−CPP、−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH−CPP、
−C(O)CH2NH−CPP、および−C(O)CH(ピロリジン−2−イル)NH−CPPからなる群から選択される、細胞膜透過性ペプチド(「CPP」)およびリンカー部分であり、該CPPは、CPPカルボキシ末端においてアミド結合によってリンカー部分に結合されているが、但し、Gの最大1つの出現例が存在することを条件とし、
核酸塩基配列は、RpsJ、LpxC、FabG、AcpP、RpmB、WaaC、MraY、MurC、AccA、LpxA、LpxB、WaaG、WaaA、WaaF、MurB、MurE、AccB、FabZ、MurF、MurG、またはAmpRをコードする緑膿菌mRNAに相補的である標的化配列を含む、
化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物を提供する。
a)GTT GTT TGA TC(配列番号2)、
b)TTC TCT CCT TT(配列番号3)、
c)CAT ACC TTG TT(配列番号4)、
d)CTC TAG ACA TG(配列番号5)、
e)AGC ACC CTC AT(配列番号6)、
f)TGA CTC TCC TC(配列番号7)、
g)CCA CCT CCA GG(配列番号8)、
h)AGG CTT CCG TC(配列番号9)、
i)ATC AAA CTC AT(配列番号10)、
j)TAA TCC GTC AG(配列番号11)、
k)GCC AGG GTC AT(配列番号12)、
l)GCA TTT GAC CT(配列番号13)、
m)GTA CGG TTC AT(配列番号14)、
n)AGA ATT CTC AT(配列番号15)、
o)CAG TCG CCC CT(配列番号16)、
p)AGG CTC ATA GG(配列番号17)、
q)CTA GCA CTC CC(配列番号18)、
r)ATG TCC ATC AT(配列番号19)、
s)ACC TCC CAG GC(配列番号20)、
t)GCA AAG TCC TC(配列番号21)、および
u)CTC ATA CCT TG(配列番号35)、からなる群から選択され、
配列中、チミン塩基はウラシル塩基であってもよい。
標的化配列は、5’から3’に、CCT CAG ACT CC(配列番号1)であり、配列中、チミン塩基はウラシル塩基であってもよい。
特定の実施形態には、組み合わせ療法、例えば、抗生物質などの抗菌剤と組み合わせたアンチセンスオリゴヌクレオチドの投与が含まれる。組み合わせ療法は、例えば、1つ以上の抗菌剤に対する所定の細菌の感度または感受性を高め、それによって治療結果(例えば、感染の解消)を改善するために使用することができる。同様に、例えば、所定の細菌の1種以上の抗菌剤に対する抗生物質耐性を低減または逆転させるために、特定の組み合わせ療法を用いることができる。特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、細菌に対する抗生物質の最小阻害濃度(MIC)を低下させる。アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび抗生物質などの抗菌剤を含む、本明細書に記載の薬学的組成物も含まれる。特定の実施形態では、抗生物質は、ポリミキシンBまたはポリミキシンE(コリスチン)などのポリミキシンである。他の実施形態では、抗菌剤は、ポリミキシンBノナペプチド(PMBN)またはポリミキシンEノナペプチド(PMEN)である。
a)GTT GTT TGA TC(配列番号2)、
b)TTC TCT CCT TT(配列番号3)、
c)CAT ACC TTG TT(配列番号4)、
d)CTC TAG ACA TG(配列番号5)、
e)AGC ACC CTC AT(配列番号6)、
f)TGA CTC TCC TC(配列番号7)、
g)CCA CCT CCA GG(配列番号8)、
h)AGG CTT CCG TC(配列番号9)、
i)ATC AAA CTC AT(配列番号10)、
j)TAA TCC GTC AG(配列番号11)、
k)GCC AGG GTC AT(配列番号12)、
l)GCA TTT GAC CT(配列番号13)、
m)GTA CGG TTC AT(配列番号14)、
n)AGA ATT CTC AT(配列番号15)、
o)CAG TCG CCC CT(配列番号16)、
p)AGG CTC ATA GG(配列番号17)、
q)CTA GCA CTC CC(配列番号18)、
r)ATG TCC ATC AT(配列番号19)、
s)ACC TCC CAG GC(配列番号20)、
t)GCA AAG TCC TC(配列番号21)、および
u)CTC ATA CCT TG(配列番号35)、からなる群から選択され、
配列中、チミン塩基はウラシル塩基であってもよい。
標的化配列は、5’から3’に、CCT CAG ACT CC(配列番号1)であり、配列中、チミン塩基はウラシル塩基であってもよい。
マイシン系(rifamycins)例えばリファンピシン(rifampicin)またはリファンピン(rifampin)、リファブチン(rifabutin)、リファペンチン(rifapentine)、およびリファキシミン(rifaximin);リピアマイシン系(lipiarmycin)例えばフィダキソマイシン(fidaxomicin);マクロライド系(macrolides)例えばアジスロマイシン(azithromycin)、クラリスロマイシン(clarithromycin)、ジリスロマイシン(dirithromycin)、エリスロマイシン(erythromycin)、ロキシスロマイシン(roxithromycin)、テリスロマイシン(telithromycin)、カルボマイシンA(carbomycin A)、ジョサマイシン(josamycin)、キタサマイシン(kitasamycin)、ミデカマイシン/ミデカマイシンアセテート(midecamycin/midecamycin acetate)、オレアンドマイシン(oleandomycin)、ソリトロマイシン(solithromycin)、スピラマイシン(spiramycin)、およびトロレアンドマイシン(troleandomycin);リンコサミド系(lincosamides)例えばリンコマイシン(lincomycin)、クリンダマイシン(clindamycin)、およびピルリマイシン(pirlimycin);環状リポペプチド系例えばダプトマイシン(daptomycin);糖ペプチド系例えばバンコマイシン(vancomycin)およびテイコプラニン(teichoplanin);グリシルサイクリン系例えばチゲサイクリン(tigecycline)などである。したがって、本明細書に記載の細菌のいずれかの治療のために、上記の抗生物質のいずれか1つ以上を、本明細書に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドのいずれかと組み合わせることができる。
本明細書に記載の方法を含む所与の治療レジメンの有効性は、例えば全血球数(CBC)、核酸検出方法、免疫診断検査または細菌培養などの細菌感染症の一般的指標によってモニタリングすることができる。
緑膿菌PPMO−MICプロトコール
−1日目:
緑膿菌の1コロニー(またはそれ以上)を新鮮なプレートから2mlのMHに採取し、一晩増殖させる。
0日目:一晩の培養物をプレーティングして開始接種材料のCFU/mlを決定する。一晩の培養物から、4μlを10mlの新鮮な培地に取り込み、十分に混合して細菌作業懸濁液を得る。この10mlから、50μlを450μlの生理食塩水に取り込む。10−2、10−3および10−4の段階希釈液をBAにプレーティングする。ポリミキシンBノナペプチド(PMBN)を添加する場合は、4μg/mlのPMBNを1mg/mlのストック(水中)から4μg/mlの最終PMBN濃度まで細菌懸濁液に添加する。
試験すべきすべてのPPMOについて、以下の操作を行う。1mM PPMOストック6.8μlを細菌作業懸濁液413.2μlに添加し、ボルテックスする。200μlを96ウェルプレートの第1列(A)に2連(duplicate)で入れる。100μlの細菌作業懸濁液を列B〜Fに添加する。A列をピペットで10回よく混合する。次いで、A列の各ウェルからの100μlを、B列の各ウェル中の100μlの細菌作動懸濁液に添加して10回よく混合する。連続希釈は、同じ方法でF列まで継続する。最後に、最後の列の100μlを取り出して廃棄する。したがって、A列は16μMでPPMOを有し、B列は8μMでPPMOを有し、C列は4μMでPPMOを有し、D列は2μMでPPMOを有し、E列は1μMでPPMOを有し、F列は0.5μMでPPMOを有する。H列は対照に使用できる。対照(2連で)は、培地単独、細菌懸濁液単独、培地または細菌懸濁液による任意のさらなる処理を含むことができる。96ウェルプレートを通気性膜で覆い、37℃および225rpmで18時間インキュベートする。
+1日目:プレートをプレートリーダーで読み取り、OD600を測定する。
0日目:新鮮なプレートをストリークし、インキュベーター内で一晩増殖させる。
1日目:
1.10mLのMHに単一のコロニーを接種し、37℃および約250rpmで約5時間インキュベートする。
2.試料を4℃、約4000rpmで10分間遠心分離し、上清をデカントし、ペレットを150mM NaClまたはPBS10mLに再懸濁する。この工程を繰り返してペレットを3回洗浄する。
3.試料を150mM NaClまたはPBS 10mLに再懸濁する。
4.試料のOD600を取り、cfu/mLを計算する(OD600は通常0.65〜0.80の間である)。
5.細菌作業溶液(BWS)を5×105cfu/mLの最終濃度まで10mLのMHを接種することによって調製する。
6.2μL/mLの1mg/mLストックPMBNをBWSに添加し、3回ボルテックスする。
7.テストされる各条件のため、1mLのBWSを、それぞれ別々のエッペンドルフチューブにピペットで移す。
8.PPMOの適切な量を各エッペンドルフチューブに添加し、3回ボルテックスする。
9.外側のペグ(peg)が乾燥するのを防ぐため、外側のウェルに新鮮なMH、NaCl、またはPBSを充填する。
10.MBECプレートの1つのカラムに、各エッペンドルフチューブから1ウェル当たり150μLを充填する(1つのカラムにつき1つの条件)。
11.ペグをMBECプレートに入れ、エッジを通気性膜で覆う。
12.MBECプレートを37℃および110rpmで18〜20時間インキュベートする。
2日目:
1.MBECプレート処理:
a.すすぎ:膜ストリップを取り出し、各ウェルに150μLの150mM NaClを含む96ウェル丸底プレートにペグを注意深く入れる。ペグをNaCl溶液中に1分間置く。
b.固定:ペグを100%メタノール(150μL/ウェル)を含む別の96ウェル丸底プレートに移す。ペグをメタノール中で15分間静置する。
c.乾燥:ペグをメタノールから取り出し、ドラフトで少なくとも3時間風乾する。この工程のために、ペグを一晩乾燥させることもできる。
d.染色:ペグを150μL/ウェルのクリスタルバイオレット(CV)溶液を有する別の丸底プレートに移す。プレートを最低設定のプレートロッカーで20分間揺動させる。
i.クリスタルバイオレット(CV)溶液レシピ:0.07gのCV粉末を100mLの純水(0.07%濃度用)に混合し、一晩混合する。この0.07%CV溶液25mLを500mLの199培地中に混合する。12.5mLの1M HEPES溶液混合物に加える。溶液の10倍希釈の最終OD570は約0.500吸光度でなければならない。溶液をよく振り、使用しないときは4℃で保存する。
e.溶解:各ウェルに150μLの酢酸を含む別の96ウェルプレートにペグを移し、プレートを10分間激しく揺動させる。
2.OD読み取り:ステップ1eからの96ウェルプレートのOD570を決定する。
任意のステップ:細菌の増殖を評価するために、一晩のMBECプレートから100μLを新たな96ウェルプレートにピペットで移し、OD600を決定する。
1日目:
1.10mLのMHに単一のコロニーを接種し、37℃および約250rpmで約5時間インキュベートする。
2.サンプルを4℃、約4000rpmで10分間遠心分離し、上清をデカントし、ペレットを10mLの150mM NaClまたはPBSに再懸濁する。この工程を繰り返してペレットを3回洗浄する。
3.試料を150mM NaClまたはPBS 10mLに再懸濁する。
4.試料のOD600を取り、cfu/mLを計算する(OD600は通常0.65〜0.80の間である)。
5.細菌作業溶液(BWS)を、5×105cfu/mLの最終濃度まで10mLのMHを接種することによって調製する。
6.150μLのBWSを、PPMOを含まないMBECプレートの各ウェルに入れ、カバーする。
7.プレートを37℃および110rpmで24時間インキュベートする。
8.約15mLの新鮮な培地の溶液を調製する。
9.2μL/mLの1mg/mLストックPMBNを新しい培地に添加し、3回ボルテックスする。
10.1mLの新鮮な培地を、試験される各条件について、それぞれの別個のエッペンドルフチューブにピペットで移す。
11.適切な量のPPMOを各エッペンドルフチューブに添加し、3回ボルテックスする。
12.新鮮な96ウェルプレートの3つのウェルに、各エッペンドルフチューブから1ウェル当たり150μLを充填する(3つのウェルにつき1つの条件)。
13.ペグを新鮮な96ウェルプレートに入れ、縁を通気性の膜で覆う。
14.プレートを37℃および110rpmで8時間インキュベートする。
15.ステップ8〜14を合計48時間までさらに2回(合計3回)繰り返す。次いで、プレートを取り出して処理する。
2日目:
1.MBECプレート処理:
a.すすぎ:膜ストリップを取り出し、各ウェルに150μLの150mM NaClを含む96ウェル丸底プレートにペグを注意深く入れる。ペグをNaCl溶液中に1分間置く.
b.固定:ペグを、100%メタノールを含む別の96ウェル丸底プレート(150μL/ウェル)に移す。ペグをメタノール中で15分間静置する。
c.乾燥:ペグをメタノールから取り出し、ドラフトで少なくとも3時間風乾する。この工程のために、ペグを一晩乾燥させることもできる。
d.染色:ペグを150μL/ウェルのクリスタルバイオレット(CV)溶液を有する別の丸底プレートに移す。プレートを最低設定のプレートロッカーで20分間揺動させる。
i.クリスタルバイオレット(CV)溶液レシピ:0.07gのCV粉末を100mLの純水(0.07%濃度用)に混合し、一晩混合する。この0.07%CV溶液25mLを、500mLの199培地中に混合する。12.5mLの1M HEPES溶液を混合物に加える。溶液の10倍希釈の最終OD570は約0.500吸光度でなければならない。溶液をよく振り、使用しないときは4℃で保存する。
e.溶解:各ウェルに150μLの酢酸を含む別の96ウェルプレートにペグを移し、プレートを10分間激しく揺動させる。
2.OD読み取り:ステップ1eからの96ウェルプレートのOD570を決定する。
任意のステップ:細菌の増殖を評価するために、一晩のMBECプレートから100μLを新たな96ウェルプレートにピペットで移して、OD600を決定する。
PPMO単独によるシュードモナスの阻害
細胞透過性ペプチドコンジュゲートホスホロジアミデートモルホリノオリゴヌクレオチド(PPMO)を設計し、合成し、種々の生化学的経路および細胞プロセスを表す必須遺伝子に対して試験した。これらには、ムレイン生合成、細胞分裂、グローバル遺伝子調節機構、脂肪酸生合成、リボソームタンパク質、DNA複製、転写、翻訳開始、リポ多糖生合成、核酸生合成および中間代謝が含まれる。
様々なレベルの抗生物質耐性を有する、様々な身体部位から得られた臨床分離株を含む、種々なシュードモナス分離株を試験した。試験したPPMOの大部分は、単独で試験した場合、MIC>16μMであった(図1)。
PPMOは、緑膿菌においてポリミキシンE(コリスチン)と相乗的である。
ポリミキシンは、バシラス・ポリミキサ(Bacillus polymyxa)から単離された天然カチオン性環状デカペプチドである。ポリミキシンは、グラム陰性細菌において高度に殺菌性である。脂質Aへのその高親和性結合のために、ポリミキシンは、最も効率的な細胞透過性化合物の1つである。しかしながら、ポリミキシンの治療的適用は、その比較的高い毒性のために非常に限られている。
阻害未満濃度のポリミキシンBノナペプチド(PMBN)は、MHII培地およびMOPS最小培地におけるPPMO活性を増強する。
特定の理論に縛られることなく、多数のPPMOがコリスチンと組み合わせた場合有効であるという事実を考慮すると、効力を増加させる際の主な問題はPPMOの細胞取り込みに関連すると仮定された。シュードモナスによるPPMOの取り込みを増強させる代替方法を決定するための研究が行われた。
PPMO+PMBNは、時間と用量に依存するシュードモナスの死滅を引き起こす。
図5に示すように、PPMOは時間と濃度の両方に依存した死滅を呈示した。8時間のインキュベーションにより、4μg/mlのPMBNを有するRpsJ PPMOは、2つの異なる緑膿菌株(PAO1およびM57−15)において4μMで約3logのCFU/mlの減少を示した。16μMのPPMOでは、CFU/mlは検出限界以下であった。さらに、多剤耐性である緑膿菌株において8μM以下のMIC値が達成されている。例えば、T63547株はCF患者の喀痰から単離され、広範スペクトルのペニシリン、セファロスポリン、キノロンおよびカルバペネムに対して耐性であった。RpsJ PPMOおよびRpmB PPMOのMIC値は4μMであった。PPMOはまた、緑膿菌のムコイド株(例えば、H27925株;CF痰サンプル)において活性を保持した。ムコイドシュードモナスは重大な治療上の課題を提起するため、これは極めて重要な発見である。
PPMO治療は緑膿菌バイオフィルムの形成を予防する。
緑膿菌PAO1(5×105cfu/mL)を、MBECプレート中のMHII培地中で20時間、単独で、または5μMの指定のPPMO、PMBN単独、(RXR)4、もしくはスクランブルPPMOの存在下でのいずれかで増殖させた。別途指定されない限り、すべての条件において2μg/mLのPMBNを含有した。20時間目で、ペグをクリスタルバイオレットのために加工し、または顕微鏡観察によって可視化した。図6A:20時間目のバイオフィルムのクリスタルバイオレット分析により、5μM濃度のRpsJ(PPMO#14)、RpmB(PPMO#5)およびLpxC(PPMO#2)PPMOで、バイオフィルムの統計的に有意な予防が示された(一元配置ANOVA p<0.0001。*Tukeyの多重比較検定によって解析したとき、PPMOなし、Scr#1、ペプチド、およびノナペプチドとの統計的に有意な差)。図6B〜6D:PPMOなし(図6B)、5μM Scr#1(図6C)、5μM RpsJ PPMO#14(図6D)で処理した20時間目のバイオフィルムのスピニングディスク共焦点顕微鏡画像PAO1 GFPは、緑色で示され、バイオフィルムは、赤色で示される。バイオフィルムは、200μg/mLのConcanavalin A、Alexafluor 647コンジュゲートで染色されている。
PPMO治療は既存の緑膿菌バイオフィルムを減少させる
緑膿菌PAO1(5×105cfu/mL)をMBECプレート中で24時間増殖させた。24時間目で、ペグを、新鮮なMHII培地、および指定濃度のスクランブル、RpsJ、またはAcpP PPMOのいずれかを含有する新たな96ウェルプレートに移動させた。PPMOを含有する(スクランブルを含む)すべてのウェルが、2μg/mLのPMBNを含有した。32時間目および40時間目で、ペグを再び、PPMOを含むまたは含まない新たなプレートに移動させた。48時間で、ペグをクリスタルバイオレットのために加工し、または顕微鏡観察によって可視化した。図7A:48時間目のバイオフィルムのクリスタルバイオレット分析により、10および5μMのRpsJ(PPMO#14)で、ならびに10、5、2.5、および1μMのAcpP PPMO#35で、バイオフィルムの統計的に有意な低減が示された(一元配置ANOVA p<0.0001。Tukeyの多重比較検定によって解析したとき、*PPMOなしおよびScr#1(PPMO#41)との統計的に有意な差、**PPMOなしおよびScr#2(PPMO#42)との統計的に有意な差)。図7B〜7D:10μM Scr#2(図7B)2.5μM AcpP PPMO(図7C)10μM AcpP PPMO(図7D)で処理した(図7B)48時間目のバイオフィルムのスピニングディスク共焦点顕微鏡画像。緑色のチャネルは、PAO1 GFPであり、赤色のチャネルは、200μg/mLのConcanavalin A、Alexafluor 647コンジュゲートで染色したバイオフィルムである。
AcpP PPMO#35は、ピペラシリン・タゾバクタムと相乗的である
緑膿菌PAO1においてピペラシリン・タゾバクタムおよびAcpP PPMO#35を用いて、相乗アッセイを行った。1×106cfu/mLのPAO1を、96ウェルプレート中のMueller Hinton II培地に、2μg/mL PMBNの存在下で植菌した。ピペラシリン・タゾバクタム(PT)を2分の1希釈によって、横方向に128から0.124μg/mLまで段階希釈した。AcpP PPMO#35を32から0.5μMまで同様に縦方向に希釈した。次いで、96ウェルプレートを37℃で18時間インキュベートした。図8は、PT単独対、PTと増加させた濃度のAcPP PPMO#35、のMICを示す。PTとAcpP PPMO#35の組み合わせは、PPMO濃度が増加するにつれて減少するMIC値を示した。
AmpR PPMOは緑膿菌PAO1におけるアンピシリンの活性を回復する
既存の薬剤に対する抗生物質の感度を回復させるための補助療法としてPPMOを使用する能力は、慢性的に感染した患者においてますます発見されつつある多剤耐性病原体の治療を探求する興味深い方法となり得る。頻繁に遭遇する耐性遺伝子(β−ラクタマーゼ、排出ポンプ)を標的化した。原則的な研究の証拠は、これがさらなる動物研究にふさわしい実行可能なアプローチであり得ることを実証している。表5に示され、以下に例示される代表的なPPMOは、AmpCのようなβ−ラクタマーゼを制御するグローバル転写制御因子である緑膿菌のAmpRを標的とするように設計された。図9は、PMBNと組み合わせたAmpR PPMO(PPMO#28)が抗生物質アンピシリンの活性を回復させることを示す。PPMOの濃度が増加するにつれて、アンピシリンのMICは、32μMのAmpR PPMOおよび4μg/mlのPMBNの存在下で、PPMOの非存在下で512μg/mlのMICから4μg/mlのMICまで漸進的に減少した。動物モデルにおいてAmpR PPMOを試験することは、伝統的な抗生物質によるアジュバント療法としてのアンチセンスの考え方に対する合理的な代替アプローチであろう。
Claims (23)
- 式(I)、
各Nuが、一緒になって核酸塩基配列を形成する核酸塩基であり、
Zが、8〜38の整数であり、
Tが、OH、および下記式、
式中、
各R4が独立して、C1−C6アルキルであり、
R5が、電子対およびHから選択され、
R6が、−N(R7)CH2C(O)NH2、および下記式、
式中、
R7が、HおよびC1−C6アルキルから選択され、
R8が、G、−C(O)−R9、アシル、トリチル、および4−メトキシトリチルから選択され、
式中、
R9が、式−(O−アルキル)y−OHのものであり、式中、yが、3〜10の整数であり、前記y個のアルキル基の各々が独立して、C2−C6アルキルから選択され、
R1の各出現例が、−N(R10)2R11であり、式中、各R10が独立して、C1−C6アルキルであり、R11が、電子対およびHから選択され、
R2が、H、G、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、および下記式、
式中、
Lが、−C(O)(CH2)6C(O)−および−C(O)(CH2)2S2(CH2)2C(O)−から選択され、
各R12が、式−(CH2)2OC(O)N(R26)2のものであり、式中、各R26が、式(CH2)6NHC(=NH)NH2のものであり、
R3が、電子対、H、およびC1−C6アルキルからなる群から選択され、
Gが、−C(O)(CH2)5NH−CPP、−C(O)(CH2)2NH−CPP、−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH−CPP、−C(O)CH2NH−CPP、および−C(O)CH(ピロリジン−2−イル)NH−CPPからなる群から選択される、細胞膜透過性ペプチド(「CPP」)およびリンカー部分であり、前記CPPは、CPPカルボキシ末端においてアミド結合によって前記リンカー部分に結合されているが、但し、Gの1つの出現例が存在することを条件とし、
前記核酸塩基配列が、RpsJ、LpxC、FabG、AcpP、RpmB、WaaC、MraY、MurC、AccA、LpxA、LpxB、WaaG、WaaA、WaaF、MurB、MurE、AccB、FabZ、MurF、MurG、またはAmpRをコードする緑膿菌mRNAに相補的である標的化配列を含む、化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記標的化配列は、表1から選択されるか、表1における標的化配列の少なくとも10個の連続ヌクレオチドの断片であるか、または表1における標的化配列と少なくとも80%の配列同一性を有する変異型であり、配列中、チミン塩基は、ウラシル塩基であってもよい、請求項1に記載の化合物。
- Zが9であり、前記標的化配列が、表1から選択される、請求項1または2に記載の化合物。
- 前記CPPが、表2から選択され、Bは、β−アラニンであり、Xは、6−アミノヘキサン酸である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R2がHまたはGから選択され、R3が、電子対またはHから選択される、請求項1または2に記載の化合物。
- R2がGであり、Gが、表2から選択される、請求項7に記載の化合物。
- R2がHまたはアシルである、請求項7に記載の化合物。
- 各R1が−N(CH3)2である、請求項1または2に記載の化合物。
- 前記化合物が、下記式、
a)GTT GTT TGA TC(配列番号2)、
b)TTC TCT CCT TT(配列番号3)、
c)CAT ACC TTG TT(配列番号4)、
d)CTC TAG ACA TG(配列番号5)、
e)AGC ACC CTC AT(配列番号6)、
f)TGA CTC TCC TC(配列番号7)、
g)CCA CCT CCA GG(配列番号8)、
h)AGG CTT CCG TC(配列番号9)、
i)ATC AAA CTC AT(配列番号10)、
j)TAA TCC GTC AG(配列番号11)、
k)GCC AGG GTC AT(配列番号12)、
l)GCA TTT GAC CT(配列番号13)、
m)GTA CGG TTC AT(配列番号14)、
n)AGA ATT CTC AT(配列番号15)、
o)CAG TCG CCC CT(配列番号16)、
p)AGG CTC ATA GG(配列番号17)、
q)CTA GCA CTC CC(配列番号18)、
r)ATG TCC ATC AT(配列番号19)、
s)ACC TCC CAG GC(配列番号20)、
t)GCA AAG TCC TC(配列番号21)、および
u)CTC ATA CCT TG(配列番号35)、からなる群から選択され、
配列中、チミン塩基がウラシル塩基であってもよい、請求項1または2に記載の化合物。 - 前記チミン塩基が、ウラシル塩基である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- a)請求項1〜16のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、
b)ポリミキシンE(PME)、ポリミキシンB(PMB)、ポリミキシンBノナペプチド(PMBN)、ポリミキシンEノナペプチド、前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される第2の化合物と、を含む、組み合わせ。 - 前記第2の化合物が、PMEである、請求項17に記載の組み合わせ。
- 化合物(I)対PMEの比が、約1:1、2:1、4:1、8:1、10:1、12:1、14:1、16:1、18:1、および20:1から選択される、請求項18に記載の組み合わせ。
- 前記第2の化合物が、PMBNである、請求項17に記載の組み合わせ。
- 化合物(I)対PMBNの比が、約1:1、2:1、4:1、8:1、10:1、12:1、14:1、16:1、18:1、および20:1から選択される、請求項20に記載の組み合わせ。
- 緑膿菌感染症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、式(I)、
各Nuが、一緒になって核酸塩基配列を形成する核酸塩基であり、
Zが、8〜38の整数であり、
Tが、OH、および下記式、
式中、
各R4が独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され、
R5が、電子対およびHから選択され、
R6が、−N(R7)CH2C(O)NH2、および下記式、
式中、
R7が、HおよびC1−C6アルキルから選択され、
R8が、G、−C(O)−R9、アシル、トリチル、および4−メトキシトリチルから選択され、
式中、
R9が、式−(O−アルキル)y−OHのものであり、式中、yが、3〜10の整数であり、前記y個のアルキル基の各々が独立して、1つ以上の介在する酸素ラジカルを任意選択で含有するC2−C6アルキルから選択され、
R1の各出現例が、−N(R10)2R11であり、式中、各R10が独立して、C1−C6アルキルであり、R11が、電子対およびHから選択され、
R2が、H、G、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、および下記式、
式中、
Lが、−C(O)(CH2)6C(O)−および−C(O)(CH2)2S2(CH2)2C(O)−から選択され、
各R12が、式−(CH2)2OC(O)N(R26)2のものであり、式中、各R26が、式(CH2)6NHC(=NH)NH2のものであり、
R3が、電子対、H、およびC1−C6アルキルからなる群から選択され、
Gが、−C(O)(CH2)5NH−CPP、−C(O)(CH2)2NH−CPP、−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH−CPP、−C(O)CH2NH−CPP、および−C(O)CH(ピロリジン−2−イル)NH−CPPからなる群から選択される、細胞膜透過性ペプチド(「CPP」)およびリンカー部分であり、前記CPPは、CPPカルボキシ末端においてアミド結合によって前記リンカー部分に結合されているが、但し、Gの最大1つの出現例が存在することを条件とし、
前記核酸塩基配列が、RpsJ、LpxC、FabG、AcpP、RpmB、WaaC、MraY、MurC、AccA、LpxA、LpxB、WaaG、WaaA、WaaF、MurB、MurE、AccB、FabZ、MurF、MurG、またはAmpRをコードする緑膿菌mRNAに相補的である標的化配列を含む、
化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、有効量の薬学的組成物を投与することを含む、方法。 - 緑膿菌感染症の治療または予防を必要とする患者における、前記治療または予防のための薬学的組み合わせ療法であって、
式(I)、
各Nuが、一緒になって核酸塩基配列を形成する核酸塩基であり、
Zが、8〜38の整数であり、
Tが、OH、および下記式、
式中、
各R4が独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され、
R5が、電子対およびHから選択され、
R6が、−N(R7)CH2C(O)NH2、および下記式、
式中、
R7が、HおよびC1−C6アルキルから選択され、
R8が、G、−C(O)−R9、アシル、トリチル、および4−メトキシトリチルから選択され、
式中、
R9が、式−(O−アルキル)y−OHのものであり、式中、yが、3〜10の整数であり、前記y個のアルキル基の各々が独立して、1つ以上の介在する酸素ラジカルを任意選択で含有するC2−C6アルキルから選択され、
R1の各出現例が、−N(R10)2R11であり、式中、各R10が独立して、C1−C6アルキルであり、R11が、電子対およびHから選択され、
R2が、H、G、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、および下記式、
式中、
Lが、−C(O)(CH2)6C(O)−および−C(O)(CH2)2S2(CH2)2C(O)−から選択され、
各R12が、式−(CH2)2OC(O)N(R26)2のものであり、式中、各R26が、式(CH2)6NHC(=NH)NH2のものであり、
R3が、電子対、H、およびC1−C6アルキルからなる群から選択され、
Gが、−C(O)(CH2)5NH−CPP、−C(O)(CH2)2NH−CPP、−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH−CPP、−C(O)CH2NH−CPP、および−C(O)CH(ピロリジン−2−イル)NH−CPPからなる群から選択される、細胞膜透過性ペプチド(「CPP」)およびリンカー部分であり、前記CPPは、CPPカルボキシ末端においてアミド結合によって前記リンカー部分に結合されているが、但し、Gの最大1つの出現例が存在することを条件とし、
前記核酸塩基配列が、RpsJ、LpxC、FabG、AcpP、RpmB、WaaC、MraY、MurC、AccA、LpxA、LpxB、WaaG、WaaA、WaaF、MurB、MurE、AccB、FabZ、MurF、MurG、またはAmpRをコードする緑膿菌mRNAに相補的である標的化配列を含む、
化合物、またはその薬学的に許容される塩と、
ポリミキシンE(PME)、ポリミキシンB(PMB)、ポリミキシンBノナペプチド(PMBN)、ポリミキシンEノナペプチド、前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される第2の化合物と、を含む、薬学的組み合わせ療法。
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