JP2018505875A - 阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
CLEC14A遺伝子(C型レクチンドメインファミリー14、メンバーA)は、14q21.1に位置し、以前はC14orf27、CEG1、及びEGFR5として知られていた。CLEC14Aは、51kDaの予測分子量を有する490アミノ酸残基ポリペプチドをコードする。CLEC14Aポリペプチドには、その天然に存在する変異体を含む、ヒトCLEC14Aの遺伝子産物の意味が含まれる。ヒトCLEC14Aポリペプチドは、Genbank登録番号NP_778230に見られるアミノ酸配列、及びその天然に存在する変異体を含む。NP_778230からのCLEC14Aポリペプチド配列は、図9に示される(配列番号17)。また、ウマ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ラット、マウス、モルモット、または霊長類等の他の種に見られるCLEC14Aオルソロガスも含まれる。
MMRN2遺伝子は、10q23.2に位置し、888アミノ酸残基ポリペプチドをコードする。MMRN2ポリペプチドには、その天然に存在する変異体を含む、ヒトMMRN2の遺伝子産物の意味が含まれる。ヒトMMRN2ポリペプチドは、Genbank登録番号XP_006718033に見られるアミノ酸配列、及びその天然に存在する変異体を含む。XP_006718033からのMMRN2ポリペプチド配列は、図10に示される(配列番号20)。また、ウマ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ラット、マウス、モルモット、または霊長類等の他の種に見られるMMRN2オルソロガスも含まれる。
CLEC14AとMMRN2との間の相互作用を阻害する薬剤には、薬剤の非存在下でのCLEC14AとMMRN2との間の結合レベルと比較してCLEC14AとMMRN2との間の結合レベルを低下させる薬剤の意味が含まれる。好ましくは、薬剤は、CLEC14AとMMRN2との間の結合レベルを少なくとも10%、20%、30%、40%、または50%低下させる薬剤であり、より好ましくは、薬剤は、CLEC14AとMMRN2との間の結合レベルを少なくとも70%、80%、90%、95%、または99%低下させる薬剤である。最も好ましくは、薬剤は、CLEC14AとMMRN2との間の結合レベルを検出不能なレベルまで低下させるか、またはCLEC14AとMMRN2との間の結合を排除する薬剤である。
好ましい実施形態において、薬剤は、CLEC14AとMMRN2との間の相互作用を阻害する抗体である。
(a)アミノ酸配列SSYWIE(配列番号1)もしくはGYTFSSYW(配列番号40)を含む重鎖CDR1、
(b)アミノ酸配列WIGEILPGSGST(配列番号2)もしくはWIGEILPGSGSTN(配列番号78)もしくはILPGSGST(配列番号41)を含む重鎖CDR2、及び/または
(c)アミノ酸配列ARGGDYDEEYYLMD(配列番号3)もしくはARGGDYDEEYYLMDY(配列番号42)を含む重鎖CDR3、
あるいは、1個、2個、または3個のアミノ酸置換を含むこれらの配列のいずれかの変異体、を含む抗体である。
(a)アミノ酸SYMYWY(配列番号4)もしくはSSVSY(配列番号43)を含む軽鎖CDR1、
(b)アミノ酸配列LLIYDTSNLA(配列番号5)もしくはDTSを含む軽鎖CDR2、及び/または
(c)アミノ酸QQWSSYPL(配列番号6)もしくはQQWSSYPLT(配列番号44)を含む軽鎖CDR3、
あるいは、1個、2個、または3個のアミノ酸置換を含むこれらの配列のいずれかの変異体、を含む抗体である。
(a)アミノ酸配列SSYWIE(配列番号1)もしくはGYTFSSYW(配列番号40)を含む重鎖CDR1、
(b)アミノ酸配列WIGEILPGSGSTN(配列番号78)もしくはILPGSGST(配列番号41)を含む重鎖CDR2、及び/または
(c)アミノ酸配列ARGGDYDEEYYVMD(配列番号77)もしくはARGGDYDEEYYVMDY(配列番号45)を含む重鎖CDR3、
あるいは、1個、2個、または3個のアミノ酸置換を含むこれらの配列のいずれかの変異体、を含む抗体である。
(a)アミノ酸配列SSYWIE(配列番号1)もしくはGYTFSSYW(配列番号40)を含む重鎖CDR1、
(b)アミノ酸配列WIGEILPGSGSTN(配列番号78)もしくはILPGSGST(配列番号41)を含む重鎖CDR2、及び/または
(c)アミノ酸配列ARGGDYDEEYYAMD(配列番号46)もしくはARGGDYDEEYYAMDY(配列番号47)を含む重鎖CDR3、
あるいは、1個、2個、または3個のアミノ酸置換を含むこれらの配列のいずれかの変異体、を含む抗体である。
(a)アミノ酸SYMYWY(配列番号4)もしくはSSVSY(配列番号43)を含む軽鎖CDR1、
(b)アミノ酸配列LLIYDTSNLA(配列番号5)もしくはDTSを含む軽鎖CDR2、及び/または
(c)アミノ酸配列QQWSSYPL(配列番号6)もしくはQQWSSYPLTF(配列番号48)を含む軽鎖CDR3、
あるいは、1個、2個、または3個のアミノ酸置換を含むこれらの配列のいずれかの変異体、を含む抗体である。
MAQVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSYWIEWVNRRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARGGDYDEEYYLMDYWGQGTTLTVSS(配列番号7)、
またはMAQVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSYWIEWVNRRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARGGDYDEEYYLMDYWGQGTTLTV(配列番号49)、
または1個、2個、3個、4個、もしくは5個のアミノ酸置換を含むこの配列の変異体、を含む重鎖可変領域を含む。
QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPRLLIYDTSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQWSSYPLTFGAGTKLEIKRAA(配列番号8)、
またはQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPRLLIYDTSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQWSSYPLTFGAGTKLEIKRAAA(配列番号50)、
または1個、2個、3個、4個、もしくは5個のアミノ酸置換を含むこの配列の変異体、を含む軽鎖可変領域を含んでもよい。
MAQVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSYWIEWVNRRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARGGDYDEEYYLMDYWGQGTTLTVSS(配列番号7)
またはMAQVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSYWIEWVNRRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARGGDYDEEYYLMDYWGQGTTLTV(配列番号49)または1個、2個、3個、4個、もしくは5個のアミノ酸置換を含むこれらの配列のいずれかの変異体、を含む重鎖可変領域、
及びアミノ酸配列QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPRLLIYDTSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQWSSYPLTFGAGTKLEIKRAA(配列番号8)
またはQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPRLLIYDTSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQWSSYPLTFGAGTKLEIKRAAA(配列番号50)または1個、2個、3個、4個、もしくは5個のアミノ酸置換を含むこれらの配列のいずれかの変異体、を含む軽鎖可変領域、を含む抗体である。
MAEVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARGGDYDEEYYVMDYWGQGTSVTV(配列番号51)、または1個、2個、3個、4個、もしくは5個のアミノ酸置換を含むこの配列の変異体、を含む重鎖可変領域を含む。
または1個、2個、3個、4個、もしくは5個のアミノ酸置換を含むこの配列の変異体、を含む軽鎖可変領域を含んでもよい。
MAEVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSYWIEWVNQRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARGGDYDEEYYAMDYWGQGTSVTL(配列番号53)、
または1個、2個、3個、4個、もしくは5個のアミノ酸置換を含むこの配列の変異体、を含む重鎖可変領域を含む。
または1個、2個、3個、4個、もしくは5個のアミノ酸置換を含むこの配列の変異体、を含む軽鎖可変領域を含んでもよい。
(i)AGTAGCTACTGGATAGAG(配列番号9)、
(ii)TGGATTGGAGAGATTTTACCTGGAAGTGGTAGTACTAAT(配列番号10)、
(iii)GCGAGAGGGGGGGATTACGACGAAGAATACTATCTCATGGAC(配列番号11)、
(iv)AGTTACATGTACTGGTAC(配列番号12)、
(v)
CTCCTGATTTATGACACATCCAACCTGGCT(配列番号13)、及び
(vi)CAGCAGTGGAGTAGTTACCCGCTC(配列番号14)、
(vii)GGCTACACATTCAGTAGCTACTGG(配列番号60)
(viii)ATTTTACCTGGAGTGGTAGTACT(配列番号61)
(ix)GCGAGAGGGGGGGATTACGACGAAGAATACTATCTCATGGACTAC(配列番号62)
(x)TCAAGTGTAAGTTAC(配列番号63)
(xi)GACACATCC
(xii)CAGCAGTGGAGTAGTTACCCGCTCACG(配列番号64)
(xiii)GCAAGAGGGGGGGATTACGACGAAGAATACTATGTCATGGAC(配列番号58)
(xiv)ATTTTACCTGGAAGTGGTAGTACT(配列番号66)
(xv)GCAAGAGGGGGGGATTACGACGAAGAATACTATGCTATGGACTAC(配列番号65)
(xvi)GCAAGAGGGGGGGATTACGACGAAGAATACTATGCTATGGAC(配列番号59)
(xvii)ATTTTACCTGGAAGTGGTAGTACT(配列番号66)
(xviii)GCAAGAGGGGGGGATTACGACGAAGAATACTATGTCATGGACTAC(配列番号67)
(xix)CAGCAGTGGAGTAGTTACCCGCTCACG(配列番号46)
(xx)TGGATTGGAGAGATTTTACCTGGAAGTGGTAGTACT(配列番号79)。
ポリヌクレオチド配列(i)(配列番号9)は、重鎖CDR SSYWIE(配列番号1)をコードし、ポリヌクレオチド配列(ii)(配列番号10)は、重鎖CDR WIGEILPGSGSTN(配列番号78)をコードし、ポリヌクレオチド配列(xx)(配列番号79)は、重鎖CDR WIGEILPGSGST(配列番号2)をコードし、ポリヌクレオチド配列(iii)(配列番号11)は、重鎖CDR ARGGDYDEEYYLMD(配列番号3)をコードし、ポリヌクレオチド配列(iv)(配列番号12)は、軽鎖CDR SYMYWY(配列番号4)をコードし、ポリヌクレオチド配列(v)(配列番号13)は、軽鎖CDR LLIYDTSNLA(配列番号5)をコードし、ポリヌクレオチド配列(vi)(配列番号14)は、軽鎖CDR QQWSSYPL(配列番号6)をコードする。したがって、抗体をコードするポリヌクレオチドは、ポリヌクレオチド配列(i)、(ii)もしくは(xx)、及び(iii)のうちの任意の1つ、2つ、または3つ、ならびに/またはポリヌクレオチド配列(iv)〜(vi)のうちの任意の1つ、2つ、または3つを含んでもよい。好ましくは、ポリヌクレオチドは、6つ全てのポリヌクレオチド配列(i)、(ii)または(xx)、(iii)、(iv)、(v)、及び(vi)を含む。
(配列番号75)を含むポリヌクレオチドである。
(配列番号76)を含むポリヌクレオチドである。
(a)アミノ酸配列SSYWIE(配列番号1)もしくはGYTFSSYW(配列番号40)を含む重鎖CDR1、
(b)アミノ酸配列WIGEILPGSGST(配列番号2)、もしくはWIGEILPGSGSTN(配列番号78)、もしくはILPGSGST(配列番号41)を含む重鎖CDR2、及び/または
(c)アミノ酸配列ARGGDYDEEYYLMD(配列番号3)もしくはARGGDYDEEYYLMDY(配列番号42)を含む重鎖CDR3、
あるいは、1個、2個、または3個のアミノ酸置換を含むこれらの配列のいずれかの変異体、を含む。
(a)アミノ酸SYMYWY(配列番号4)もしくはSSVSY(配列番号43)を含む軽鎖CDR1、
(b)アミノ酸配列LLIYDTSNLA(配列番号5)もしくはDTSを含む軽鎖CDR2、及び/または
(c)アミノ酸QQWSSYPL(配列番号6)もしくはQQWSSYPLT(配列番号44)を含む軽鎖CDR3、
あるいは、1個、2個、または3個のアミノ酸置換を含むこれらの配列のいずれかの変異体、を含む。
(a)アミノ酸配列SSYWIE(配列番号1)を含む重鎖CDR1;(b)アミノ酸配列WIGEILPGSGST(配列番号2)もしくはWIGEILPGSGSTN(配列番号78)を含む重鎖CDR2;(c)アミノ酸配列ARGGDYDEEYYLMD(配列番号3)を含む重鎖CDR3;(d)アミノ酸配列SYMYWY(配列番号4)を含む軽鎖CDR4;(e)アミノ酸配列LLIYDTSNLA(配列番号5)を含む軽鎖CDR5、及び/または(e)アミノ酸配列QQWSSYPL(配列番号6)を含む軽鎖CDR6;あるいは、1個、2個、または3個のアミノ酸置換を含むこれらの配列のいずれかの変異体、の1つ以上または全部を含むか、
ないしは、抗体は、
アミノ酸配列GYTFSSYW(配列番号40)を含む重鎖CDR1;アミノ酸配列ILPGSGST(配列番号41)を含む重鎖CDR2;アミノ酸配列ARGGDYDEEYYLMDY(配列番号42)を含む重鎖CDR3;アミノ酸配列SSVSY(配列番号43)を含む軽鎖CDR1;アミノ酸配列DTSを含む軽鎖CDR2;及びアミノ酸配列QQWSSYPLT(配列番号44)を含む軽鎖CDR3;あるいは1個、2個、もしくは3個のアミノ酸置換を含む該配列のいずれかの変異体、の1つ以上または全部を含んでもよい。
(a)アミノ酸配列SSYWIE(配列番号1)もしくはGYTFSSYW(配列番号40)を含む重鎖CDR1、
(b)アミノ酸配列WIGEILPGSGSTN(配列番号78)もしくはILPGSGST(配列番号41)を含む重鎖CDR2、及び/または
(c)アミノ酸配列ARGGDYDEEYYVMD(配列番号77)もしくはARGGDYDEEYYVMDY(配列番号45)を含む重鎖CDR3、
あるいは、1個、2個、または3個のアミノ酸置換を含むこれらの配列のいずれかの変異体、を含む。
(a)アミノ酸配列SSYWIE(配列番号1)もしくはGYTFSSYW(配列番号40)を含む重鎖CDR1、(b)アミノ酸配列WIGEILPGSGSTN(配列番号78)もしくはILPGSGST(配列番号41)を含む重鎖CDR2、及び/または(c)アミノ酸配列ARGGDYDEEYYAMD(配列番号46)もしくはARGGDYDEEYYAMDY(配列番号47)を含む重鎖CDR3、
あるいは、1個、2個、または3個のアミノ酸置換を含むこれらの配列のいずれかの変異体、を含む。
(a)アミノ酸SYMYWY(配列番号4)もしくはSSVSY(配列番号43)を含む軽鎖CDR1、
(b)アミノ酸配列LLIYDTSNLA(配列番号5)もしくはDTSを含む軽鎖CDR2、及び/または
(c)アミノ酸配列QQWSSYPL(配列番号6)もしくはQQWSSYPLTF(配列番号48)を含む軽鎖CDR3、あるいは、1個、2個、または3個のアミノ酸置換を含むこれらの配列のいずれかの変異体、を含む。
MAQVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSYWIEWVNRRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARGGDYDEEYYLMDYWGQGTTLTVSS(配列番号7)、
またはMAQVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSYWIEWVNRRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARGGDYDEEYYLMDYWGQGTTLTV(配列番号49)、
または1個、2個、3個、4個、もしくは5個のアミノ酸置換を含むこの配列の変異体、を含む重鎖可変領域を含む。
QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPRLLIYDTSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQWSSYPLTFGAGTKLEIKRAA(配列番号8)、
またはQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPRLLIYDTSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQWSSYPLTFGAGTKLEIKRAAA(配列番号50)、
または1個、2個、3個、4個、もしくは5個のアミノ酸置換を含むこの配列の変異体、を含む軽鎖可変領域を含んでもよい。
MAQVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSYWIEWVNRRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARGGDYDEEYYLMDYWGQGTTLTVSS(配列番号7)
またはMAQVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSYWIEWVNRRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARGGDYDEEYYLMDYWGQGTTLTV(配列番号49)、または1個、2個、3個、4個、もしくは5個のアミノ酸置換を含むこの配列の変異体、を含む重鎖可変領域、
及びアミノ酸配列QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPRLLIYDTSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQWSSYPLTFGAGTKLEIKRAA(配列番号8)
またはQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPRLLIYDTSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQWSSYPLTFGAGTKLEIKRAAA(配列番号50)、または1個、2個、3個、4個もしくは5個のアミノ酸置換を含むこの配列の変異体、を含む軽鎖可変領域を含んでもよい。
MAEVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARGGDYDEEYYVMDYWGQGTSVTV(配列番号51)、または1個、2個、3個、4個、もしくは5個のアミノ酸置換を含むこの配列の変異体、を含む重鎖可変領域を含む。
または1個、2個、3個、4個、もしくは5個のアミノ酸置換を含むこの配列の変異体、を含む軽鎖可変領域を含んでもよい。
MAEVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSYWIEWVNQRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARGGDYDEEYYAMDYWGQGTSVTV(配列番号53)、
または1個、2個、3個、4個、もしくは5個のアミノ酸置換を含むこの配列の変異体、を含む重鎖可変領域を含む。
または1個、2個、3個、4個、もしくは5個のアミノ酸置換を含むこの配列の変異体、を含む軽鎖可変領域を含んでもよい。
(配列番号56)または1個、2個、3個、4個、もしくは5個のアミノ酸置換を含むこの配列の変異体を含む。
(i)AGTAGCTACTGGATAGAG(配列番号9)、
(ii)TGGATTGGAGAGATTTTACCTGGAAGTGGTAGTACTAAT(配列番号10)、
(iii)GCGAGAGGGGGGGATTACGACGAAGAATACTATCTCATGGAC(配列番号11)、
(iv)AGTTACATGTACTGGTAC(配列番号12)、
(v)CTCCTGATTTATGACACATCCAACCTGGCT(配列番号13)、及び
(vi)CAGCAGTGGAGTAGTTACCCGCTC(配列番号14)、
(vii)GGCTACACATTCAGTAGCTACTGG(配列番号60)
(viii)ATTTTACCTGGAGTGGTAGTACT(配列番号61)
(ix)GCGAGAGGGGGGGATTACGACGAAGAATACTATCTCATGGACTAC(配列番号62)
(x)TCAAGTGTAAGTTAC(配列番号63)
(xi)GACACATCC
(xii)CAGCAGTGGAGTAGTTACCCGCTCACG(配列番号64)
(xiii)GCAAGAGGGGGGGATTACGACGAAGAATACTATGTCATGGAC(配列番号58)
(xiv)ATTTTACCTGGAAGTGGTAGTACT(配列番号66)
(xv)GCAAGAGGGGGGGATTACGACGAAGAATACTATGCTATGGACTAC(配列番号65)
(xvi)GCAAGAGGGGGGGATTACGACGAAGAATACTATGCTATGGAC(配列番号59)
(xvii)ATTTTACCTGGAAGTGGTAGTACT(配列番号66)
(xviii)GCAAGAGGGGGGGATTACGACGAAGAATACTATGTCATGGACTAC(配列番号67)
(xix)CAGCAGTGGAGTAGTTACCCGCTCACG(配列番号46)
(xx)TGGATTGGAGAGATTTTACCTGGAAGTGGTAGTACT(配列番号79)。
ポリヌクレオチド配列(i)(配列番号9)は、重鎖CDR SSYWIE(配列番号1)をコードし、ポリヌクレオチド配列(ii)(配列番号10)は、重鎖CDR WIGEILPGSGSTN(配列番号78)をコードし、ポリヌクレオチド配列(xx)(配列番号79)は、重鎖CDR WIGEILPGSGST(配列番号2)をコードし、ポリヌクレオチド配列(iii)(配列番号11)は、重鎖CDR ARGGDYDEEYYLMD(配列番号3)をコードし、ポリヌクレオチド配列(iv)(配列番号12)は、軽鎖CDR SYMYWY(配列番号4)をコードし、ポリヌクレオチド配列(v)(配列番号13)は、軽鎖CDR LLIYDTSNLA(配列番号5)をコードし、ポリヌクレオチド配列(vi)(配列番号14)は、軽鎖CDR QQWSSYPL(配列番号6)をコードする。したがって、抗体をコードするポリヌクレオチドは、ポリヌクレオチド配列(i)、(ii)もしくは(xx)、及び(iii)のうちの任意の1つ、2つ、または3つ、ならびに/またはポリヌクレオチド配列(iv)〜(vi)のうちの任意の1つ、2つ、または3つを含んでもよい。好ましくは、ポリヌクレオチドは、6つ全てのポリヌクレオチド配列(i)、(ii)または(xx)、(iii)、(iv)、(v)、及び(vi)を含む。
(配列番号16)を含む。好ましくは、ポリヌクレオチドは、配列番号15のヌクレオチド配列及び配列番号16のヌクレオチド配列を含む。この場合、2つのコード領域が同じポリヌクレオチド上に、例えば、ScFv抗体等の一本鎖抗体の発現のためのポリヌクレオチド上に存在してもよいことを理解されたい。
ATGGCCCAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGAGCTGAGCTGATGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTACTGGCTACACATTCAGTAGCTACTGGATAGAGTGGGTAAACCGGAGGCCTGGACATGGCCTTGAGTGGATTGGAGAGATTTTACCTGGAAGTGGTAGTACTAATTACAATGAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTCACTGCAGATACATCCTCCAATACAGCCTACATGCAACTCAGCAGCCTCACATCTGAGGACTCTGTCGTCTATTACTGTGCGAGAGGGGGGGATTACGACGAAGAATACTATCTCATGGACTACTGGGGTCAAGGCACCACTCTCACAGTC(配列番号68)を含む。
2005年4月14日付、2005年6月16日更新のNational Cancer Institute Press Release(「Bevacizumab Combined With Chemotherapy Improves Progression −Free Survival for Patients With Advanced Breast Cancer」)によれば、血管新生阻害剤である抗VEGFモノクローナル抗体ベバシズマブは、標準的な化学療法と併用して投与された場合にいくつかの固形腫瘍の臨床結果を改善する。使用されている組み合わせは、ベバシズマブとイリノテカン、フルオロウラシル、及びロイコボリンとの併用;ベバシズマブとFOLFOX4との併用(オキサリプラチン、5−フルオロウラシル及びロイコボリンの投与計画);ベバシズマブとパクリタキセルとの併用;ならびにベバシズマブとパクリタキセル及びカルボプラチンとの併用を含む。
本発明の第4の態様は、本発明の第2の態様による抗体と、細胞毒性部分とを含む化合物を提供する。
って、細胞毒性部分は、使用する際に、細胞毒性を示すのに十分な量の放射活性を標的部位に送達する放射性原子を含んでもよい。好適な放射性原子は、リン−32、ヨウ素125、ヨウ素131、インジウム111、レニウム186、レニウム188、もしくはイットリウム90、または隣接する細胞、細胞小器官、もしくは核酸を破壊するのに十分なエネルギーを放出する任意の他の同位体を含む。好ましくは、本発明の化合物中の放射性原子の同位体及び密度は、4000cGyより高い(好ましくは、少なくとも6000、8000、または10000cGy)線量が、標的部位に、好ましくは、標的部位の細胞及びそれらの細胞小器官、特に核に送達されるよう名密度である。
本発明の第6の態様は、本発明の第2の態様による抗体と、検出可能な部分とを含む化合物を提供する。そのような化合物は、適切な検出方法と組み合わせて、個体における化合物の位置を検出するため、ひいては、個体における血管新生(例えば、腫瘍血管新生)の部位及び程度を同定するだけではなく、個体における血管新生(例えば、腫瘍血管新生)の阻害のためにも使用することができる。
本発明の第3、第5、及び第7の態様のいずれの核酸分子も、DNAまたはRNAであり得、特定の状況では好ましくはDNAである。他の状況において、例えば、細胞治療を用いる場合等には、本発明の抗体をコードするRNAが好ましい場合がある。それは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチドもしくは塩基、及び/またはそれらの類似体、あるいはDNAもしくはRNAポリメラーゼによって、または合成反応によってポリマーに取り込むことができる任意の基質を含んでもよい。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチド及びそれらの類似体等の修飾ヌクレオチドを含んでもよい。存在する場合、ヌクレオチド構造に対する修飾は、ポリマー構築の前または後に付与されてもよい。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド構成要素によって中断され得る。本発明の抗体をコードする核酸分子のいくつかの特定の例が、本明細書に記載される。他の好適な配列は、抗体の構造及び遺伝コードの知識に基づいて容易に決定することができる。
T細胞は、αβT細胞、γδT細胞、メモリーT細胞(例えば、幹細胞様特性を有するメモリーT細胞)のいずれであってもよい。NK細胞は、インバリアントNK細胞であってもよい。
本発明の第10の態様は、本発明の第2の態様による抗体、または本発明の第3、第5、もしくは第7の態様のいずれかによるポリヌクレオチド、本発明の第8の態様によるベクター、本発明の第9の態様による細胞、または本発明の第4もしくは第6の態様のいずれかによる化合物、ならびに薬学的に許容される希釈剤、担体または賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
本発明の第12の態様は、細胞毒性剤を個体の体内の新生血管系に標的化する方法を提供し、該方法は、
本発明の第4の態様による化合物(例えば、第2の態様による抗体、及び細胞毒性剤を含む化合物)を個体に投与することを含む。好ましくは、新生血管系は腫瘍新生血管系である。
本発明の第4の態様による化合物を個体に投与することを含む。好ましくは、新生血管系は腫瘍新生血管系であり、血管新生は腫瘍血管新生である。
本発明の第14の態様は、個体の体内の新生血管系を画像化する方法を提供し、該方法は、
本発明の第6の態様による化合物を個体に投与することと、
体内の検出可能な部分を画像化することと、を含む。好ましくは、新生血管系は腫瘍新生血管系である。
血管新生の阻害は、不要な、望ましくない、または不適切な血管新生を伴う任意の疾患または状態と闘う際に有用であり得る。そのような状態は、腫瘍/癌、乾癬、月経過多、子宮内膜症、関節炎(炎症性及びリウマチ性の両方)、黄斑変性症、パジェット病、網膜症及びその血管合併症(増殖性網膜症及び未熟児網膜症、ならびに糖尿病性網膜症を含む)、良性血管増殖、線維症、肥満症、及び炎症を含む。
本発明者は、血管新生を調節する際及び/または癌と闘う際に有用であり得る薬剤のスクリーニングの新しい可能性を開く、CLEC14A及びMMRN2に関与する血管新生及び腫瘍増殖の新しい制御経路を発見した。よって、本発明の第16の態様は、血管新生を調節する際もしくは癌と闘う際に有用であり得る薬剤、または血管新生を調節する際もしくは癌と闘う際に有用であり得るリード化合物を同定する方法であって、
CLEC14Aまたはその一部分もしくは変異体を提供することであって、該一部分もしくは変異体はMMRN2に結合することができる、提供することと、
候補薬剤を提供することと、
候補薬剤が、CLEC14Aまたはその一部分もしくは変異体のMMRN2またはMMRN2の一部分もしくは変異体への結合を調節するかどうかを決定することであって、該一部分もしくは変異体はCLEC14Aに結合することができる、決定することと、を含む、方法を提供する。
概要
CLEC14Aは、腫瘍内皮マーカーである。本発明者らは、本明細書において、CLEC14Aがインビトロ及びインビボにおける発芽型血管新生の制御因子であることを示す。HUVECスフェロイド発芽アッセイを用いて、本発明者らは、CLEC14Aが発芽開始の制御因子であることを発見した。冠動脈リングにおける内皮細胞の発芽の分析、ならびにclec14a +/+及びclec14a −/−マウスからのインビボ皮下スポンジアッセイにより、CLEC14A欠損動物の発芽型血管新生における欠陥が明らかになった。clec14a −/−マウスマウスにおいて、腫瘍増殖が遅延し、血管分布が減少した。プルダウン実験及び共免疫沈降実験により、MMRN2がCLEC14Aの細胞外領域に結合することが確認された。マウスモノクローナル抗体を用いてCLEC14A−MMRN2相互作用を調べた。モノクローナル抗体を、この相互作用をブロックする能力についてスクリーニングした。クローンC4は、CLEC14A−MMRN2結合をブロックしたが、C2はブロックしなかった。C4抗体は、CLEC14Aの喪失と類似の表現型を有し、管形成及び内皮細胞の発芽をインビトロ及びインビボで撹乱させた。有意に、C4処理動物において腫瘍増殖が妨げられ、C4処理群では血管密度も減少した。本発明者らは、CLEC14A−MMRN2結合が、腫瘍増殖中に発芽型血管新生を誘発する役割を果たし、将来的な抗血管新生治療の設計において操作される可能性を有すると結論付けた。
固形腫瘍の成長が内皮細胞の補充、及び最終的には周囲の健康な組織の血管に依存するということは十分に確立されている。これらの補充された血管は、血流を通して腫瘍に酸素及び栄養素を送達する。この補充の主な機序は、腫瘍由来のVEGFの放出に起因する腫瘍に隣接する血管の発芽型血管新生によるものである。発芽型血管新生は、厳重に制御されたプロセスであり、主な制御構成要素は、VEGFR2、Notch、及びアンジオポエチン(angpoietin)/Tie2シグナル伝達経路であり、これらの系のクロストークが、方向、増殖、及び細胞特異化に不可欠である1,2。しかしながら、最近の研究により、解糖3、PKAシグナル伝達4、及び細胞外マトリックス組成物の新しい制御因子5,6に関与する因子を含む複数の他の経路の、このプロセスの制御因子としての役割が明らかになっている。これらの因子の操作もまた、血管新生発芽をインビトロ及びインビボで抑制することが示されている。
CLEC14Aはインビトロでの発芽型血管新生を制御する
本発明者らは、以前に、インビトロでの内皮移動及び管形成におけるCLEC14Aの役割について説明した9。インビトロでの発芽型血管新生におけるCLEC14Aの役割を調査するために、clec14aを標的とするsiRNAまたは非相補的SiRNA二本鎖で処理したHUVECからHUVEC スフェロイドを作製した。qPCRにより、これらの実験全体にわたって74%の平均減少率で、mRNAレベルでのclec14a発現のノックダウンが確認され(図1A)、また抗CLEC14Aポリクローナル抗血清でプローブしたタンパク質抽出物のウェスタンブロット分析によりタンパク質レベルでの(図1B)clec14a発現のノックダウンが確認された。VEGFで誘導したCLEC14Aノックダウンスフェロイドからの発芽が妨げられ、ノックダウンスフェロイドは、対照細胞の13.2個と比較して、スフェロイド当たり平均6.9個の新芽を生じた(図1C及び1D)。tip/stalk細胞形成におけるCLEC14Aの役割を特定するために、対照HUVEC及びノックダウンHUVECを、スフェロイド形成前に赤色または緑色のいずれかで染色して混合し、発芽を誘導した(図1E)。CLEC14Aのノックダウンは、対照細胞(67%)と比較してtip細胞の位置(33%)で細胞の割合を減少させたが、CLEC14AノックダウンHUVECに由来するstalk細胞の割合には影響は認められなかった(図1F)。これらのデータは、CLEC14Aが発芽の開始及び遊走において役割を果たすことを示唆している。
以前に公開されたCLEC14Aに関するデータは、インビトロでの内皮生物学におけるその役割を実証したが、そのインビボでの役割は報告されていない。インビボ及びエクスビボにおけるCLEC14Aの役割を調査するために、clec14aコード配列をlacZレポーターと交換するためのマウスを作製した(図2A)。均等な割合で作製したオス及びメスマウス(それぞれ、49.5%/50.5%)のヘテロ接合体(clec14a−/+)と、メンデル比の野生型:ヘテロ接合体:ホモ接合体マウス(それぞれ、26.4%:47.2%:26.4%)の交雑。clec14aは、内皮に限定された遺伝子であるため、clec14a +/+及びclec14a −/−マウスから大動脈を単離した。抽出したcDNAをqPCRにより分析し、clec14aコード領域は喪失したが、5’及び3’非翻訳領域の発現は保持されたことが確認された(図2B)。タンパク質レベルでのCLEC14Aの喪失も、肺組織溶解物のウェスタンブロット分析によって確認された(図1C)。
CLEC14Aの発現は、健康な組織からの血管と比較してヒト腫瘍血管上で高度に上方制御されることが分かっており、癌治療はCLEC14Aを標的とすることができることが示唆される9。したがって、CLEC14Aの喪失が腫瘍増殖に影響するかどうかを調査するために、本発明者らはシンジェニックなルイス肺癌(LLC)モデルを使用した。このために、1×106のLLC細胞をclec14a +/+マウスまたはclec14a −/−マウスのいずれかの右側腹部に皮下注射した。clec14a +/+ 同腹仔と比較してclec14a −/−マウスにおいて腫瘍増殖が妨げられた(図3A)。これは、3つの独立した実験によって確認された。clec14a −/−マウスから採取した切除腫瘍はclec14a +/+同腹仔よりもサイズが小さく(図3B)、また重量が低かった(図3C)。これらの腫瘍内の血管密度も影響を受けたかどうかを判定するために、抗CD31抗体で組織片を染色した。分析は、異なる血管の密度低下(図3D及び3E)及び内皮化率の低下(図3F)を示す。さらに、clec14a −/−マウスから採取した腫瘍及び肝臓切片のx−gal染色により、内腔が赤血球で満たされた成熟血管(図3G、黒の矢印)、及び腫瘍内の未熟な微小血管(図3G、赤の矢印)の両方でclec14aの高い発現が明らかになり、clec14aが腫瘍血管上で上方制御されることが確認された。
CLEC14Aの細胞外ドメインへの潜在的な結合パートナーを同定するために、本発明者らは、最初に、ヒトFcでタグ付けしたCLEC14A細胞外ドメインタンパク質を精製した。このタンパク質またはFcのみをHUVEC全細胞溶解物とともにインキュベートし、プロテインAアガロースビーズを使用して沈殿させた。次いで、沈殿したタンパク質を洗浄し、SDS−PAG上で分離した。7つのゲル領域を切除し、消化して、質量分析により分析した。同定された最も豊富なタンパク質は、12個のペプチド(11個が固有)を有するMMRN2であり、対応する対照プルダウン画分にはペプチドは認められなかった。沈殿物のウェスタンブロット分析により、CLEC14A−ECD−Fcプルダウン中のMMRN2の存在が確認され、Fcのみのプルダウン中には検出されなかった(図4A)。この相互作用をさらに裏付けるために、内在性CLEC14AをHUVEC全細胞溶解物から免疫沈降した。ウェスタンブロット分析により、CLEC14A沈殿物中のMMRN2共沈が確認されたが、IgG対照中には検出されなかった(図4B)。
CLEC14Aに関する理解を深めるために、次に本発明者らは、種交差反応性抗体を生成した。これを可能にするために、ヒトFcタグを有するマウスCLEC14Aタンパク質をHEK293T細胞中に発現させ、プロテインAカラムで精製した。次いで、完全フロイントアジュバントを用いて50μgのmCLEC14Aでマウスを免疫して耐容性を破壊した。ヒトCLEC14AまたはヒトFcに対する活性についてクローンをスクリーニングした。クローンが細胞に結合したCLEC14Aを認識できることを確認するために、HA−CLEC14Aを過剰発現するHEK293T細胞をクローンC2もしくはC4またはモノクローナルHAタグ抗体で染色した。FACS解析により、HA−CLEC14A過剰発現細胞における各抗体の蛍光の増加を、対照でトランスフェクトした細胞と比較して示す(図5A)。抗体がCLEC14Aの内在性形態を認識することを確認するために、これらのクローンを用いて、対照でまたはsiRNAを標的とするclec14aで処理したHUVECを染色した。対照HUVECは、クローンC2及びC4によって強く染色され、この染色は、CLEC14Aのノックダウンによってアイソタイプの対照レベルまで減少された(図5B)。これらの結果は、CLEC14Aモノクローナル抗体の特性を裏付けるものであった。
これらのCLEC14Aモノクローナル抗体のいずれかが、MMRN2のCLEC14Aへの結合を阻害することができるかどうかを決定するために、MMRN2を過剰発現するHEK293T細胞の溶解物とのインキュベーション前に、徐々に濃度を増加させたmIgG1、C2、C4でCLEC14A−ECD−Fcをプレインキュベートした。次いで、沈殿物を分離し、MMRN2またはCLEC14A−ECD−Fcについてプローブした。mIgG1またはC2でブロックしたCLEC14A−ECD−Fc沈殿物にはMMRN2の結合が観察されたが(図5E)、C4でブロックした沈殿物中にはMMRN2の結合は観察されなかった(図5F)。これは、C4モノクローナル抗体は、CLEC14AへのMMRN2の結合をブロックするが、C2はブロックしないことを裏付けるものである。
本発明者らは、以前に、CLEC14Aの発現が内皮細胞の遊走及び管形成を制御することを示した9。C2またはC4が内皮細胞の遊走の調節において役割を果たすかどうかを評価するために、HUVEC単層に創傷を形成し、20μg/mlのmIgG1、C2、またはC4で処理した。16〜24時間に創傷の閉鎖を評価した。しかしながら、いずれの処理間にも違いは観察されなかった(データは示さず)。CLEC14Aモノクローナル抗体がインビトロでの管形成において制御特性を有するかどうかを決定するために、HUVECをMatrigel上に播種し、mIgG1、C2、またはC4のいずれかで16時間処理した。C2処理は、mIgG1対照と比較すると管形成に影響を及ぼさなかったが、C4による処理は、枝分及び網目に影響を与えた(図6A)。各々の処理は、全体的な管の長さ(図6B)または分岐点の数(図6C)に影響を与えなかった。対照的に、C4処理群において網目の数(図6D)が減少し、これに対応して、この処理群の分岐部の数が対照群及びC2群と比較して増加した(図6E)。さらに、C4で処理したHUVECの分岐部の長さが減少した(図6F)。これらのデータは、C4が発芽またはセンシングを阻害し、管の相互接続性を遅延させるが、第2のCLEC14Aを標的とする抗体(C2)は管形成に対して作用しないことを示唆している。
LLC腫瘍を有するマウスに、試験期間中、10μgのC4またはmIgG1(対照)を週に2回腹腔内注射した。C4抗体で処理したマウスの場合、対照であるmIgG1処理群と比較して腫瘍増殖が遅延された(図7A)。C4処理マウスの腫瘍は、対照動物よりサイズが小さく(図7B)、重量が少なかった(図7C)。この場合も同様に、これらの腫瘍内の血管密度を調べた。組織片を抗CD31抗体で染色し、蛍光分析により、異なる血管の密度(図7D及び7E)及び内皮化率の低下が明らかとなり(図7F)、MMRN2へのCLEC14A結合が、腫瘍によって誘導される血管新生の重要な機能的構成要素であることが示唆された。
CLEC14Aは、複数の腫瘍型において腫瘍血管新生に寄与する内皮遺伝子の小さなグループの1つである9,13。ここでは、CLEC14Aの喪失によって、腫瘍増殖がインビボで阻害されることを実証する(図3)。TEM8,16、エンドグリン17、ガレクチン18、ELTD113、及びエンドシアリン19等の他の腫瘍内皮マーカーについても同様の表現型が観察されており、これらの腫瘍内皮で発現される遺伝子の血管新生反応及び腫瘍増殖における重要性が示される。多くのグループが生理的な発芽型血管新生に関与する因子に焦点を当ててきているが、これらの腫瘍内皮で発現される遺伝子は、腫瘍に抗血管新生の治療可能性を送達することができる20。
試薬
ウェスタンブロット及び免疫沈降用 一次抗体:ヒツジポリクローナル抗ヒトCLEC14A(R&D systems)、マウスモノクローナル抗ヒトチューブリン(Sigma)、マウスポリクローナル抗ヒトMMRN2(Abnova);二次抗体:西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)にコンジュゲートさせたヤギポリクローナル抗マウスIgG(Dako)、HRPにコンジュゲートさせたロバポリクローナル抗ヒツジIgG(R&D systems)。免疫蛍光法用 一次抗体:ウサギポリクローナル抗マウスPECAM(Santa Cruz);二次抗体:Alexa Fluor488にコンジュゲートさせたロバポリクローナル抗ウサギ(Invitrogen)。フローサイトメトリー用 一次抗体:マウスモノクローナル抗HAタグ(CRUK)、マウスモノクローナル抗CLEC14A(後述のC2、C4);二次抗体:Alexa Fluor488にコンジュゲートさせたヤギポリクローナル抗マウスIgG(Invitrogen)。
タンパク質生成用;レンチウイルスプラスミドpsPAX2(レンチウイルスパッケージング;Addgene)、pMD2G(エンベローププラスミド;Addgene)、及びpWPI hCLEC14A−ECD−Fc(IRES−EGFPを含有するレンチウイルスの哺乳動物発現プラスミド;Addgene)を使用した。pWPI hCLEC14A−Fc及びmCLEC14A−Fcをclec14a IMAGEクローン(Origene)からpcDNA3−Fcプラスミドへの初期PCRサブクローニングにより作製した。使用したプライマーは次の通りであった:ヒトCLEC14A順方向5’TAGTAGGAATTCGAGAGAATGAGGCCGGCGTTCGCCCTG3’(配列番号22);ヒトCLEC14A逆方向−5’AGAACCGCGGCCGCTGGAGGAGTCGAAAGCCTGAGGAGT3’(配列番号23);マウスCLEC14A順方向−5’TAGTAGGAATTCGAGAGAATGAGGCCAGCGCTTGCCCTG3’(配列番号24;マウスCLEC14A逆方向−5’CTACTAGCGGCCGCTCGTGGAAGAGGTGTCGAAAGT3’(配列番号25)。EcoR1及びNot1制限部位を用いてCLEC14Aを挿入した。さらなるラウンドのPCRサブクローニングを行ってCLEC14A−Fc融合物をpWPIに転写した。使用したプライマーは次の通りであった:ヒトCLEC14A順方向−5’TAGTAGTTAATTAAGAGAGAATGAGGCCGGCGTTC3’(配列番号26);マウスCLEC14A順方向−5’TAGTAGTTAATTAAGAGAGAATGAGGCCAGCGCTT3’(配列番号27);ヒトFc逆方向−5’CTACTAGTTTAAACTCATTTACCCGGAGACAGGGA3’(配列番号28)。このステップのために、Pac1及びPme1制限部位を用いた。
ヒト臍帯静脈内皮細胞は、以前に記載されたように単離した9。臍帯は、Birmingham Women’s Health Care NHS Trustからインフォームドコンセントにより得た。1〜6継代のHUVECを用いて、10%ウシ胎仔血清(PAA)、1%ウシ脳抽出物26、90μg/mlヘパリン、ならびに4mM L−グルタミン、100U/mlペニシリン及び100μg/mlストレプトマイシン(Invitrogen)を含有するM199完全培地(cM199)中で培養し、ブタ皮膚からの0.1%タイプ1ゼラチンで被覆したプレートに播種した。HEK293T細胞を、10%ウシ胎仔血清(PAA)、4mM L−グルタミン、100U/mlペニシリン、及び100μg/mlストレプトマイシン(Invitrogen)を含有するDMEM(Sigma)完全培地(cDMEM)中で培養した。
High−Capacity cDNA Archiveキット(Applied Biosystems)を使用して、1μgの抽出した全RNAからcDNAを調製した。qPCR反応は、RG−3000(Corbett/Qiagen、Manchester,UK)サーモサイクラー上でExpress qPCR SuperMix(Invitrogen)を用いて行った。ヒトCLEC14a及びフロチリン−2用のプライマーについては、以前に記載した通りである9。マウスclec14aの5’UTR、CDS、及び3’UTR、ならびにマウスβアクチン用のプライマーは、次の通りである:5’UTR順方向−TTCCTTTTCCAGGGTTTGTG(配列番号31);5’UTR逆方向−GCCTACAAGGTGGCTTGAAT(配列番号32);CDS順方向−AAGCTGTGCTCCTGCTCTTG(配列番号33;CDS逆方向−TCCTGAGTGCACTGTGAGATG(配列番号34);3’UTR順方向−CTGTAGAGGGCGGTGACTTT(配列番号35);3’UTR逆方向−AGCTGCTCCCAAGTCCTCT(配列番号36);mACTB順方向−CTAAGGCCAACCGTGAAAAG(配列番号37);mACTB逆方向−ACCAGAGGCATACAGGGACA(配列番号38)。相対的発現比は、効率を調節した数学モデルに従って算出した27。
全細胞タンパク質溶解物を作製し、2×107HUVECからタンパク質を抽出したことを除いて、以前に記載されたように共免疫沈降実験を行った28。CLEC14A相互作用タンパク質の初期単離には、5μgのCLEC14A−Fcまたは等モル量のhFcを用いた。内在性免疫沈降実験には、0.4μgの抗CLEC14A抗体またはヒツジIgGを用いた。ブロッキング実験のために、5μgのCLEC14A−FcまたはhFcを、PBS中で一晩、プロテインGビーズに結合させた。20%FCS(PAA)を含有するPBS中でビーズを5〜6時間ブロックした。結合したCLEC14A−FcまたはhFcタンパク質を、結合緩衝液中の徐々に濃度を増加させたmIgG、C2、またはC4で一晩ブロックした。MMRN2でトランスフェクトしたHEK293T細胞からの溶解物を、次いで、ビーズ複合体で一晩インキュベートした後、洗浄してウェスタンブロットにより分析した。ウェスタンブロット及びSDS−PAGEの標準プロトコルを使用した。一次抗体は、対応するHRPにコンジュゲートさせた二次抗体とともに、本文に示されるように使用した。
細胞を、細胞解離緩衝液(Invitrogen)で解離し、PBS中ですすいだ後、ブロッキング緩衝液(PBS、3%BSA、1%NaN3)中で15分間インキュベーションした。その後の染色では、10μg/mlの抗HAタグ(CRUK)、10μg/mlの抗CLEC14A(後述のC2、C4))を、一次抗体としてブロッキング緩衝液中で30分間使用した。細胞をPBS中ですすぎ、ブロッキング緩衝液中でAlexa Fluor488にコンジュゲートさせたヤギポリクローナル抗マウスIgG(Invitrogen)で染色した。FACSCalibur装置(Becton Dickinson,Oxford,UK)を使用してデータ(15,000事象/試料)を収集し、結果をBecton Dickinson Cell Quest ソフトウェアを用いて分析した。
HUVECスフェロイドの作製及びコラーゲンゲル中での内皮細胞の発芽の誘導は、スフェロイド当たり1000個のHUVECを使用して、以前に記載されたお通りに行った29。定量化は、包埋の16時間後に行った。新芽の成長を定量化するために、新芽の数を数え、新芽の累積長さ及び新芽の最大長さを評価した。2色発芽実験のために、HUVECをオレンジ色及び緑色のCellTracker色素(Invitrogen)で前標識した。24時間後、スフェロイドを4%ホルムアルデヒド中で固定し、Vectorshield(Vector labs)でマウントした。Axioskop2顕微鏡及びAxioVision SE64 Rel4.8ソフトウェア(Zeiss、Cambridge,UK)を用いて画像化した。
CLEC14A−Fcを発現するHEK293T細胞から培養液(CM)を回収した。CMをHiTrapプロテインA HPカラム(GE healthcare、Amersham,UK)上に流し、100mMクエン酸ナトリウム(pH3)の0〜100%勾配を用いてタンパク質を溶出させた後、1Mトリス塩基で中和した。画分をSDS−PAGにかけ、クーマシー染色及びウェスタンブロットによりタンパク質の純度及び特異性について評価した。同様の濃度を含有する画分を併せ、機能アッセイの前にPBSで透析した。
マウスモノクローナル抗体は、本発明者らによって提供された耐容性を破壊するために、以下のプロトコルを使用してSerotec Ltd(Oxford,UK)によって商業的に調製された。精製マウスCLEC14A−Fc融合タンパク質を、フロイント完全アジュバント中50μgで皮下投与した。2週間後、マウスに別の50μgを皮下投与したが、今回はフロイントアジュバント中であった。マウスを選別して屠殺し、2週間後に融合させるために脾臓を採取した。
マウスは、Birmingham Biomedical Services Unit(Birmingham,UK)で飼育された。CLEC14A欠失カセット(Clec14atm1(KOMP)Vlcg;project ID VG10554)を含有するC57BL/6N VGB6フィーダー依存性胚性幹細胞を、Knockout Mouse Project(University of California、Davis,USA)から調達した。University of BirminghamのTransgenic Mouse Facilityは、アルビノC57BL/6マウスへの胚性幹細胞の注射によりキメラマウスを作製し、C57BL/6メスと交雑させて、カセットにヘテロ接合させたマウスを作製した。動物の飼育は適切であった。
冠動脈リング及びマウス皮下スポンジ血管新生アッセイ
大動脈を単離し、以前に記載されたようにコラーゲン中で冠動脈リングアッセイのために処理した30。管/新芽の伸長、最大内皮移動、及び全体的な内皮細胞の伸長を定量化した。マウス皮下スポンジ血管新生アッセイを、若干の変更を伴って、以前に記載されたように行った31。0日目に、オスC57ブラックマウスの各側腹部の背面皮膚下に皮下用滅菌ポリエーテルスポンジディスク(10×5×5mm)を移植した。14日間、1日おきに、皮膚を介して直接スポンジ内に100μlのbFGF(40ng/ml;R&D systems)を注射した。14日目にスポンジを切除し、10%ホルマリンに固定し、包埋した。切片をヘマトキシリン及びエオシンで染色し、細胞浸潤分析のために、×1倍率のUSB 2.0 2M Xliデジタルカメラ(XL Imaging LLC,Carrollton,TX,USA)を装備したLeica MZ 16顕微鏡(Leica,Milton Keynes,UK)を用いてスポンジ断面を撮影した。40x倍率のLeica DM E顕微鏡(Leica,Milton Keynes,UK)で捉えた画像を血管密度について分析した。スポンジ当たり断面ごとに5つの視野で血管数を評価した。全ての動物実験は、RBによって保持されるHome Office License 番号PPL 40/3339に準拠して実行された。
106のルイス肺癌細胞を、8〜10週齢のオスマウスの側腹部に皮下注射した。毎日のノギス測定により腫瘍増殖監視し、2〜4週間増殖させた後、重量により腫瘍体積を決定し、4%PFAにて固定し、パラフィン包埋し、連続的に6μmの切片を切り出した。
免疫蛍光染色を以前に記載されたように行った9。
X−Gal染色を以前に記載されたように行った32。
実施例2 CLEC14Aモノクローナル抗体C1、C4、及びC5はCLEC14A−MMRN2相互作用をブロックする
どのCLEC14Aモノクローナル抗体がMMRN2のCLEC14Aへの結合を阻害することができるかを判定するために、MMRN2を過剰発現するHEK293T細胞の溶解物とのインキュベーション前に、徐々に濃度を増加させたmIgG1、またはCR1〜5でCLEC14A−ECD−Fcをプレインキュベートした。次いで、沈殿物を分離し、MMRN2またはCLEC14A−ECD−Fcについてプローブした。mIgG1またはC2及びC3でブロックしたCLEC14A−ECD−Fc沈殿物にはMMRN2の結合が観察されたが、C1、4、及び5でブロックした沈殿物中にはMMRN2の結合は観察されなかった(図12)。これは、抗体C1、4、及び5が、C2及び3モノクローナル抗体が結合するものとは異なるエピトープ上のCLEC14aに結合し、CLEC14AとのMMRN2相互作用を特異的にブロックすることを裏付けるものである。
1)MMRN2は、CLEC14aのCTLDまたはSUSHIドメインのいずれかに結合する。
MMRN2のCLEC14Aへの結合を、CLEC14AのCTLDまたはSUSHIドメインに絞り込んだ。ドメイン欠失においてCTLDまたはSUSHIドメインが存在しない場合、CLEC14Aが適切に折り畳まれず、もはやMMRN2(またはCRT抗体)に結合しなくなる可能性が高い。これは、図13に示すようにMMRN2を用いてファーウェスタンブロットしたCLEC14Aの欠失構築物を使用して発見された。
CTLDまたはSUSHIが結合ドメインであるかどうかをさらに決定し、正しい折り畳みを保証するために、MMRN2に結合しない14型CTLDファミリーメンバーであるトロンボモジュリン(CD141としても知られる)と交換したCTLDまたはSUSHIドメインを有するCLEC14Aのキメラ構築物を作製した。
抗体及びMMRN2の結合領域をさらに決定するために、キメラループ構築物を作製した。これは、CLEC14A CTLD、及びWO2013/187724において同定された抗体が結合する領域の構造予測に基づいていた。
CD141配列−MLGVLVLGALALAGLGFPAPAEPQPGGSQCVEHDCFALY(配列番号80)
CD141の領域97〜108を有するCLEC14A
CD141配列−QLPPGCGDPKRL(配列番号81)
CD141の領域122〜142を有するCLEC14A
CD141配列−TSYSRWARLDLNGAPLCGPL(配列番号82)
アラインメントを図16に示す。残念ながら、1〜42及び122〜142のキメラは、正しく折り畳まれなかった。このことは、それらがCLEC14Aポリクローナル抗体に陽性に染色された細胞表面上に存在するという事実に起因すると考えられるが、C抗体のいずれにも(C2にさえも)染色しない。
6〜8週齢の野生型オスC57BL6マウスの右側腹部に1×10^6のルイス肺癌(LLC)細胞を皮下注射した。腫瘍が触知可能なサイズに達してから、マウスをB12−ADCまたはC4−ADCの各処理群に無作為に割り当てた。マウスの尾静脈に1mg/kgを1週間空けて2回静脈内注射した。最後の注射から1週間後、マウスを選別して屠殺し、腫瘍を切除し、湿重量を測定した。そのデータを図19に示す。
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Claims (98)
- 個体における血管新生を阻害する方法であって、CLEC14AとMMNR2との間の相互作用を阻害する薬剤を前記個体に投与することを含む、方法。
- 個体における血管新生の阻害に使用するための、CLEC14AとMMNR2との間の相互作用を阻害する薬剤。
- 個体における血管新生を阻害するための薬物の調製における、CLEC14AとMMNR2との間の相互作用を阻害する薬剤の使用。
- 前記薬剤は、CLEC14Aポリペプチドに選択的に結合する抗体である、請求項1に記載の方法、または請求項2に記載の使用のための薬剤、または請求項3に記載の使用。
- 前記抗体は、成熟CLEC14Aポリペプチドの細胞外ドメインに選択的に結合する、請求項4に記載の方法、薬剤、または使用。
- 前記抗体は、前記CLEC14AポリペプチドのC型レクチンドメイン(残基32〜173)に選択的に結合し、任意選択的に、前記抗体は、アミノ酸残基97〜108にわたる領域に結合する、請求項4または5に記載の方法、薬剤、または使用。
- 前記抗体は、前記CLEC14AポリペプチドのMMRN2結合領域に選択的に結合する、請求項4〜6のいずれかに記載の方法、薬剤、または使用。
- 前記抗体は、前記CLEC14Aポリペプチドへの特異的結合についてMMNR2と競合する、請求項4〜7のいずれかに記載の方法、薬剤、または使用。
- 前記阻害剤は、MMRN2ポリペプチドに選択的に結合する抗体である、請求項1に記載の方法、薬剤、もしくは使用、または請求項2もしくは3に記載の使用。
- 前記抗体は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、または単鎖抗体である、請求項4〜9のいずれかに記載の方法、薬剤、または使用。
- 前記抗体は、
(a)アミノ酸配列SSYWIE(配列番号1)もしくはGYTFSSYW(配列番号40)を含む重鎖CDR1、
(b)アミノ酸配列WIGEILPGSGST(配列番号2)もしくはWIGEILPGSGSTN(配列番号78)もしくはILPGSGST(配列番号41)を含む重鎖CDR2、及び/または
(c)アミノ酸配列ARGGDYDEEYYLMD(配列番号3)もしくはARGGDYDEEYYLMDY(配列番号42)を含む重鎖CDR3、
あるいは、1個、2個、または3個のアミノ酸置換を含むこれらの配列のいずれかの変異体、を含む、請求項4〜8及び10のいずれかに記載の方法、薬剤、または使用。 - 前記抗体は、
(a)アミノ酸SYMYWY(配列番号4)もしくはSSVSY(配列番号43)を含む軽鎖CDR1、
(b)アミノ酸配列LLIYDTSNLA(配列番号5)もしくはDTSを含む軽鎖CDR2、及び/または
(c)アミノ酸QQWSSYPL(配列番号6)もしくはQQWSSYPLT(配列番号44)を含む軽鎖CDR3、
あるいは、1個、2個、または3個のアミノ酸置換を含むこれらの配列のいずれかの変異体、を含む、請求項4〜8、10及び11のいずれかに記載の方法、薬剤、または使用。 - 前記抗体は、アミノ酸配列MAQVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSYWIEWVNRRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARGGDYDEEYYLMDYWGQGTTLTVSS(配列番号7)、
もしくはMAQVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSYWIEWVNRRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARGGDYDEEYYLMDYWGQGTTLTV(配列番号49)、
または、1個、2個、3個、4個、もしくは5個のアミノ酸置換を含むこの配列の変異体、を含む重鎖可変領域を含む、請求項4〜8及び10〜12のいずれかに記載の方法、薬剤、または使用。 - 前記抗体は、アミノ酸配列QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPRLLIYDTSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQWSSYPLTFGAGTKLEIKRAA(配列番号8)、
もしくはQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPRLLIYDTSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQWSSYPLTFGAGTKLEIKRAAA(配列番号50)、
または、1個、2個、3個、4個、もしくは5個のアミノ酸置換を含むこの配列の変異体、を含む軽鎖可変領域を含む、請求項4〜8及び10〜13のいずれかに記載の方法、薬剤、または使用。 - 前記抗体は、アミノ酸配列MAQVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSYWIEWVNRRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARGGDYDEEYYLMDYWGQGTTLTVSS(配列番号7)、
またはMAQVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSYWIEWVNRRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARGGDYDEEYYLMDYWGQGTTLTV(配列番号49)を含む重鎖可変領域、
及びアミノ酸配列QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPRLLIYDTSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQWSSYPLTFGAGTKLEIKRAA(配列番号8)、
またはQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPRLLIYDTSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQWSSYPLTFGAGTKLEIKRAAA(配列番号50)、を含む軽鎖可変領域、を含む、請求項4〜8及び10〜14のいずれかに記載の方法、薬剤、または使用。 - 前記抗体は、ポリペプチド配列、
MAQVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSYWIEWVNRRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSVVYYCARGGDYDEEYYLMDYWGQGTTLTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPRLLIYDTSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQWSSYPLTFGAGTKLEIKRAAA(配列番号55)を含む、請求項4〜8及び10〜15のいずれかに記載の方法、薬剤、または使用。 - 前記抗体は、
(a)アミノ酸配列SSYWIE(配列番号1)もしくはGYTFSSYW(配列番号40)を含む重鎖CDR1、
(b)アミノ酸配列WIGEILPGSGSTN(配列番号78)もしくはILPGSGST(配列番号41)を含む重鎖CDR2、及び/または
(c)アミノ酸配列ARGGDYDEEYYVMD(配列番号77)もしくはARGGDYDEEYYVMDY(配列番号45)を含む重鎖CDR3、
あるいは、1個、2個、または3個のアミノ酸置換を含むこれらの配列のいずれかの変異体、を含む、請求項4〜8及び10に記載の方法、薬剤、または使用。 - 前記抗体は、
(a)アミノ酸SYMYWY(配列番号4)もしくはSSVSY(配列番号43)を含む軽鎖CDR1、
(b)アミノ酸配列LLIYDTSNLA(配列番号5)もしくはDTSを含む軽鎖CDR2、及び/または
(c)アミノ酸QQWSSYPL(配列番号6)もしくはQQWSSYPLT(配列番号44)を含む軽鎖CDR3、
あるいは、1個、2個、または3個のアミノ酸置換を含むこれらの配列のいずれかの変異体、を含む、請求項4〜8、10及び17のいずれかに記載の方法、薬剤、または使用。 - 前記抗体は、
アミノ酸配列MAEVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARGGDYDEEYYVMDYWGQGTSVTV(配列番号51)、
または、1個、2個、3個、4個、もしくは5個のアミノ酸置換を含むこの配列の変異体、を含む重鎖可変領域、
及び/あるいは
アミノ酸配列
QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPRLLIYDTSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQWSSYPLTFGAGTKLELKR(配列番号52)を含む軽鎖可変領域、
または、1個、2個、3個、4個、もしくは5個のアミノ酸置換を含むこの配列の変異体、を含む軽鎖可変領域、を含む、請求項4〜8及び10、17、または18のいずれかに記載の方法、薬剤、または使用。 - 前記抗体は、ポリペプチド配列MAEVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARGGDYDEEYYVMDYWGQGTSVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPRLLIYDTSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQWSSYPLTFGAGTKLELKR(配列番号56)を含む、請求項4〜8及び10、17、18、または19のいずれかに記載の方法、薬剤、または使用。
- 前記抗体は、
(a)アミノ酸配列SSYWIE(配列番号1)もしくはGYTFSSYW(配列番号40)を含む重鎖CDR1、
(b)アミノ酸配列WIGEILPGSGSTN(配列番号78)ILPGSGST(配列番号41)を含む重鎖CDR2、及び/または
(c)アミノ酸配列ARGGDYDEEYYAMD(配列番号46)もしくはARGGDYDEEYYAMDY(配列番号47)を含む重鎖CDR3、
あるいは、1個、2個、または3個のアミノ酸置換を含むこれらの配列のいずれかの変異体、を含む、請求項4〜8及び10のいずれかに記載の方法、薬剤、または使用。 - 前記抗体は、
(a)アミノ酸SYMYWY(配列番号4)もしくはSSVSY(配列番号43)を含む軽鎖CDR1、
(b)アミノ酸配列LLIYDTSNLA(配列番号5)もしくはDTSを含む軽鎖CDR2、及び/または
(c)アミノ酸配列QQWSSYPL(配列番号6)もしくはQQWSSYPLTF(配列番号48)を含む軽鎖CDR3、
あるいは、1個、2個、または3個のアミノ酸置換を含むこれらの配列のいずれかの変異体、を含む、請求項4〜8、10及び21のいずれかに記載の方法、薬剤、または使用。 - 前記抗体は、
アミノ酸配列
MAEVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSYWIEWVNQRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARGGDYDEEYYAMDYWGQGTSVTL(配列番号53)、
または、1個、2個、3個、4個、もしくは5個のアミノ酸置換を含むこの配列の変異体、を含む重鎖可変領域、
及び/あるいは
アミノ酸配列QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPRLLIYDTSNLASGVP VRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDGATYYCQQWSSYPLTFGAGTKLELKR(配列番号54)、
または、1個、2個、3個、4個、もしくは5個のアミノ酸置換を含むこの配列の変異体、を含む軽鎖可変領域、を含む、請求項4〜8及び10、21、または22のいずれかに記載の方法、薬剤、または使用。 - 前記抗体は、ポリペプチド配列、
MAEVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSYWIEWVNQRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARGGDYDEEYYAMDYWGQGTSVTLSSGGGGSGGGGSGGGGSQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPRLLIYDTSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQWSSYPLTFGAGTKLELKR(配列番号57)を含む、請求項4〜8及び10、21、22、または23のいずれかに記載の方法、薬剤、または使用。 - 前記抗体は、前記CLEC14Aポリペプチドへの特異的結合について請求項11〜24のいずれかに記載の抗体と競合する、請求項4〜8及び10のいずれかに記載の方法、薬剤、または使用。
- 前記薬剤は、ポリペプチド、ペプチド、ポリヌクレオチド、ペプチド模倣体、天然物、炭水化物、アプタマー、または小分子である、請求項1に記載の方法、薬剤、または請求項2に記載の使用のための薬剤、または請求項3に記載の使用。
- 前記薬剤は、請求項4〜24のいずれかに記載の抗体をコードするポリヌクレオチドである、請求項1もしくは26に記載の方法、または請求項2もしくは17に記載の使用のための薬剤、または請求項3もしくは17に記載の使用。
- 前記CLEC14Aポリペプチドへの特異的結合についてMMRN2と競合する、抗体。
- (a)アミノ酸配列SSYWIE(配列番号1)もしくはGYTFSSYW(配列番号40)を含む重鎖CDR1、
(b)アミノ酸配列WIGEILPGSGST(配列番号2)もしくはWIGEILPGSGSTN(配列番号78)またはILPGSGST(配列番号41)を含む重鎖CDR2、及び/または
(c)アミノ酸配列ARGGDYDEEYYLMD(配列番号3)もしくはARGGDYDEEYYLMDY(配列番号42)を含む重鎖CDR3、
あるいは、1個、2個、または3個のアミノ酸置換を含むこれらの配列のいずれかの変異体、を含む、請求項28に記載の抗体。 - (a)アミノ酸SYMYWY(配列番号4)もしくはSSVSY(配列番号43)を含む軽鎖CDR1、
(b)アミノ酸配列LLIYDTSNLA(配列番号5)もしくはDTSを含む軽鎖CDR2、及び/または
(c)アミノ酸配列QQWSSYPL(配列番号6)もしくはQQWSSYPLT(配列番号44)を含む軽鎖CDR3
あるいは、1個、2個、または3個のアミノ酸置換を含むこれらの配列のいずれかの変異体、を含む、請求項28または29に記載の抗体。 - 前記抗体は、アミノ酸配列
MAQVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSYWIEWVNRRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARGGDYDEEYYLMDYWGQGTTLTVSS(配列番号7)もしくは
MAQVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSYWIEWVNRRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARGGDYDEEYYLMDYWGQGTTLTV(配列番号49)、
または、1個、2個、3個、4個、もしくは5個のアミノ酸置換を含むこの配列の変異体、を含む重鎖可変領域を含む、請求項28〜30のいずれかに記載の抗体。 - 前記抗体は、アミノ酸配列
QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPRLLIYDTSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQWSSYPLTFGAGTKLEIKRAA(配列番号8)もしくは
QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPRLLIYDTSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQWSSYPLTFGAGTKLEIKRAAA(配列番号50)、
または、1個、2個、3個、4個、もしくは5個のアミノ酸置換を含むこの配列の変異体、を含む軽鎖可変領域を含む、請求項28〜31のいずれかに記載の抗体。 - 前記抗体は、アミノ酸配列
MAQVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSYWIEWVNRRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARGGDYDEEYYLMDYWGQGTTLTVSS(配列番号7)または
MAQVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSYWIEWVNRRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARGGDYDEEYYLMDYWGQGTTLTV(配列番号49)を含む重鎖可変領域、
及びアミノ酸配列
QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPRLLIYDTSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQWSSYPLTFGAGTKLEIKRAA(配列番号8)または
QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPRLLIYDTSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQWSSYPLTFGAGTKLEIKRAAA(配列番号50)を含む軽鎖可変領域を含む、請求項28〜32のいずれかに記載の抗体。 - 前記抗体は、ポリペプチド配列
MAQVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSYWIEWVNRRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSVVYYCARGGDYDEEYYLMDYWGQGTTLTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPRLLIYDTSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQWSSYPLTFGAGTKLEIKRAAA(配列番号55)を含む、請求項28〜33のいずれかに記載の抗体、方法、または使用。 - 前記抗体は、
(a)アミノ酸配列SSYWIE(配列番号1)もしくはGYTFSSYW(配列番号40)を含む重鎖CDR1、
(b)アミノ酸配列WIGEILPGSGSTN(配列番号78)もしくはILPGSGST(配列番号41)を含む重鎖CDR2、及び/または
(c)アミノ酸配列ARGGDYDEEYYVMD(配列番号77)もしくはARGGDYDEEYYVMDY(配列番号45)を含む重鎖CDR3、
あるいは、1個、2個、または3個のアミノ酸置換を含むこれらの配列のいずれかの変異体、を含む、請求項28に記載の抗体。 - 前記抗体は、
(a)アミノ酸SYMYWY(配列番号4)もしくはSSVSY(配列番号43)を含む軽鎖CDR1、
(b)アミノ酸配列LLIYDTSNLA(配列番号5)もしくはDTSを含む軽鎖CDR2、及び/または
(c)アミノ酸QQWSSYPL(配列番号6)もしくはQQWSSYPLT(配列番号44)を含む軽鎖CDR3、
あるいは、1個、2個、または3個のアミノ酸置換を含むこれらの配列のいずれかの変異体、を含む、請求項28または35に記載の抗体。 - 前記抗体は、
アミノ酸配列MAEVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARGGDYDEEYYVMDYWGQGTSVTV(配列番号51)、
または、1個、2個、3個、4個、もしくは5個のアミノ酸置換を含むこの配列の変異体、を含む重鎖可変領域、
及び/あるいは
アミノ酸配列QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPRLLIYDTSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQWSSYPLTFGAGTKLELKR(配列番号52)、
または、1個、2個、3個、4個、もしくは5個のアミノ酸置換を含むこの配列の変異体、を含む軽鎖可変領域、を含む、請求項28、35、または36のいずれかに記載の抗体。 - 前記抗体は、アミノ酸配列MAEVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARGGDYDEEYYVMDYWGQGTSVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPRLLIYDTSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQWSSYPLTFGAGTKLELKR(配列番号56)を含む、請求項28、35、36、または37のいずれかに記載の抗体。
- 前記抗体は、
(a)アミノ酸配列SSYWIE(配列番号1)もしくはGYTFSSYW(配列番号40)を含む重鎖CDR1、
(b)アミノ酸配列WIGEILPGSGSTN(配列番号78)もしくはILPGSGST(配列番号41)を含む重鎖CDR2、及び/または
(c)アミノ酸配列ARGGDYDEEYYAMD(配列番号46)もしくはARGGDYDEEYYAMDY(配列番号47)を含む重鎖CDR3、
あるいは、1個、2個、または3個のアミノ酸置換を含むこれらの配列のいずれかの変異体、を含む、請求項28に記載の抗体。 - (a)アミノ酸SYMYWY(配列番号4)もしくはSSVSY(配列番号43)を含む軽鎖CDR1、
(b)アミノ酸配列LLIYDTSNLA(配列番号5)もしくはDTSを含む軽鎖CDR2、及び/または
(c)アミノ酸配列QQWSSYPL(配列番号6)もしくはQQWSSYPLTF(配列番号48)を含む軽鎖CDR3、
あるいは、1個、2個、または3個のアミノ酸置換を含むこれらの配列のいずれかの変異体、を含む、請求項28または39に記載の抗体。 - 前記抗体は、アミノ酸配列MAEVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSYWIEWVNQRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARGGDYDEEYYAMDYWGQGTSVTL(配列番号53)、または、1個、2個、3個、4個、もしくは5個のアミノ酸置換を含むこの配列の変異体、を含む重鎖可変領域、
及び/あるいは
アミノ酸配列QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPRLLIYDTSNLASGVP VRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDGATYYCQQWSSYPLTFGAGTKLELKR(配列番号54)、または1個、2個、3個、4個または5個のアミノ酸置換を含むこの配列の変異体、を含む軽鎖可変領域、を含む、請求項28、39、または40のいずれかに記載の抗体。 - 前記抗体は、ポリペプチド配列MAEVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSYWIEWVNQRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARGGDYDEEYYAMDYWGQGTSVTLSSGGGGSGGGGSGGGGSQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPRLLIYDTSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRMEAEDAATYYCQQWSSYPLTFGAGTKLELKR(配列番号57)を含む、請求項28、39、40、または41のいずれかに記載の抗体。
- 前記CLEC14Aポリペプチドへの特異的結合のために、請求項28〜42のいずれかに記載の抗体を含む、抗体。
- 請求項28〜42のいずれかに記載の抗体をコードする、ポリヌクレオチド。
- 以下のヌクレオチド配列、
(i)AGTAGCTACTGGATAGAG(配列番号9)、
(ii)TGGATTGGAGAGATTTTACCTGGAAGTGGTAGTACTAAT(配列番号10)、
(iii)GCGAGAGGGGGGGATTACGACGAAGAATACTATCTCATGGAC(配列番号11)、
(iv)AGTTACATGTACTGGTAC(配列番号12)、
(v)CTCCTGATTTATGACACATCCAACCTGGCT(配列番号13)、及び
(vi)CAGCAGTGGAGTAGTTACCCGCTC(配列番号14)、
(vii)GGCTACACATTCAGTAGCTACTGG(配列番号60)
(viii)ATTTTACCTGGAGTGGTAGTACT(配列番号61)
(ix)GCGAGAGGGGGGGATTACGACGAAGAATACTATCTCATGGACTAC(配列番号62)
(x)TCAAGTGTAAGTTAC(配列番号63)
(xi)GACACATCC
(xii)CAGCAGTGGAGTAGTTACCCGCTCACG(配列番号64)
(xiii)GCAAGAGGGGGGGATTACGACGAAGAATACTATGTCATGGAC(配列番号58)
(xiv)ATTTTACCTGGAAGTGGTAGTACT(配列番号66)
(xv)GCAAGAGGGGGGGATTACGACGAAGAATACTATGCTATGGACTAC(配列番号65)
(xvi)GCAAGAGGGGGGGATTACGACGAAGAATACTATGCTATGGAC(配列番号59)
(xvii)ATTTTACCTGGAAGTGGTAGTACT(配列番号66)
(xviii)GCAAGAGGGGGGGATTACGACGAAGAATACTATGTCATGGACTAC(配列番号67)
(xix)CAGCAGTGGAGTAGTTACCCGCTCACG(配列番号46)
(xx)TGGATTGGAGAGATTTTACCTGGAAGTGGTAGTACT(配列番号79)のうちの1つ以上を含む、請求項44に記載のポリヌクレオチド。 - ヌクレオチド配列ATGGCCCAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGAGCTGAGCTGATGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTACTGGCTACACATTCAGTAGCTACTGGATAGAGTGGGTAAACCGGAGGCCTGGACATGGCCTTGAGTGGATTGGAGAGATTTTACCTGGAAGTGGTAGTACTAATTACAATGAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTCACTGCAGATACATCCTCCAATACAGCCTACATGCAACTCAGCAGCCTCACATCTGAGGACTCTGCCGTCTATTACTGTGCGAGAGGGGGGGATTACGACGAAGAATACTATCTCATGGACTACTGGGGTCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA(配列番号15)
またはATGGCCCAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGAGCTGAGCTGATGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTACTGGCTACACATTCAGTAGCTACTGGATAGAGTGGGTAAACCGGAGGCCTGGACATGGCCTTGAGTGGATTGGAGAGATTTTACCTGGAAGTGGTAGTACTAATTACAATGAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTCACTGCAGATACATCCTCCAATACAGCCTACATGCAACTCAGCAGCCTCACATCTGAGGACTCTGTCGTCTATTACTGTGCGAGAGGGGGGGATTACGACGAAGAATACTATCTCATGGACTACTGGGGTCAAGGCACCACTCTCACAGTC(配列番号68)を含む、請求項44または45に記載のポリヌクレオチド。 - ヌクレオチド配列CAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCCAGGGGAGAAGGTCACCATGACCTGCAGTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTACATGTACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGATCCTCCCCCAGACTCCTGATTTATGACACATCCAACCTGGCTTCTGGAGTCCCTGTTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCCGAATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTGGAGTAGTTACCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAAATCAAACGTGCGGCCGC
(配列番号16)
またはCAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCCAGGGGAGAAGGTCACCATGACCTGCAGTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTACATGTACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGATCCTCCCCCAGACTCCTGATTTATGACACATCCAACCTGGCTTCTGGAGTCCCTGTTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCCGAATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTGGAGTAGTTACCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAAATCAAACGT(配列番号69)を含む、請求項44、45、または46に記載のポリヌクレオチド。 - ヌクレオチド配列
ATGGCCCAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGAGCTGAGCTGATGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTACTGGCTACACATTCAGTAGCTACTGGATAGAGTGGGTAAACCGGAGGCCTGGACATGGCCTTGAGTGGATTGGAGAGATTTTACCTGGAAGTGGTAGTACTAATTACAATGAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTCACTGCAGATACATCCTCCAATACAGCCTACATGCAACTCAGCAGCCTCACATCTGAGGACTCTGCCGTCTATTACTGTGCGAGAGGGGGGGATTACGACGAAGAATACTATCTCATGGACTACTGGGGTCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA(配列番号15)
もしくは
ATGGCCCAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGAGCTGAGCTGATGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTACTGGCTACACATTCAGTAGCTACTGGATAGAGTGGGTAAACCGGAGGCCTGGACATGGCCTTGAGTGGATTGGAGAGATTTTACCTGGAAGTGGTAGTACTAATTACAATGAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTCACTGCAGATACATCCTCCAATACAGCCTACATGCAACTCAGCAGCCTCACATCTGAGGACTCTGTCGTCTATTACTGTGCGAGAGGGGGGGATTACGACGAAGAATACTATCTCATGGACTACTGGGGTCAAGGCACCACTCTCACAGTC(配列番号68)、
及び/または
CAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCCAGGGGAGAAGGTCACCATGACCTGCAGTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTACATGTACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGATCCTCCCCCAGACTCCTGATTTATGACACATCCAACCTGGCTTCTGGAGTCCCTGTTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCCGAATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTGGAGTAGTTACCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAAATCAAACGTGCGGCCGC(配列番号16)
もしくは
CAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCCAGGGGAGAAGGTCACCATGACCTGCAGTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTACATGTACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGATCCTCCCCCAGACTCCTGATTTATGACACATCCAACCTGGCTTCTGGAGTCCCTGTTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCCGAATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTGGAGTAGTTACCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAAATCAAACGT(配列番号69)を含む、請求項44〜47のいずれかに記載のポリヌクレオチド。 - ヌクレオチド配列
ATGGCCGAGGTTCAGCTTCAGCAGTCTGGAGCTGAGCTGATGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTACTGGCTACACATTCAGTAGCTACTGGATAGAGTGGGTAAAGCAGAGGCCTGGACATGGCCTTGAGTGGATTGGAGAGATTTTACCTGGAAGTGGTAGTACTAATTACAATGAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTCACTGCAGATACATCCTCCAACACAGCCTACATGCAACTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCCGTCTATTACTGTGCAAGAGGGGGGGATTACGACGAAGAATACTATGTCATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACTGTC(配列番号70)、
及び/または
CAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCCAGGGGAGAAGGTCACCATGACCTGCAGTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTACATGTACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGATCCTCCCCCAGACTCCTGATTTATGACACATCCAACCTGGCTTCTGGAGTCCCTGTTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCCGAATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTGGAGTAGTTACCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAACGT(配列番号71)を含む、請求項44及び45のいずれかに記載のポリヌクレオチド。 - ヌクレオチド配列
ATGGCCGAGGTTCAGCTTCAGCAGTCTGGAGCTGAGCTGATGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTACTGGCTACACATTCAGTAGCTACTGGATAGAGTGGGTAAATCAGAGGCCTGGACATGGCCTTGAGTGGATTGGAGAGATTTTACCTGGAAGTGGTAGTACTAATTACAATGAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTCACTGCAGATACATCCTCCAACACAGCCTACATGCAACTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCCGTCTATTACTGTGCAAGAGGGGGGGATTACGACGAAGAATACTATGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCCTC(配列番号72)、及び/または
CAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCCAGGGGAGAAGGTCACCATGACCTGCAGTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTACATGTACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGATCCTCCCCCAGACTCCTGATTTATGACACATCCAACCTGGCTTCTGGAGTCCCTGTTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCCGAATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTGGAGTAGTTACCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAACGT(配列番号73)を含む、請求項44及び45のいずれかに記載のポリヌクレオチド。 - ヌクレオチド配列:ATGGCCCAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGAGCTGAGCTGATGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTACTGGCTACACATTCAGTAGCTACTGGATAGAGTGGGTAAACCGGAGGCCTGGACATGGCCTTGAGTGGATTGGAGAGATTTTACCTGGAAGTGGTAGTACTAATTACAATGAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTCACTGCAGATACATCCTCCAATACAGCCTACATGCAACTCAGCAGCCTCACATCTGAGGACTCTGTCGTCTATTACTGTGCGAGAGGGGGGGATTACGACGAAGAATACTATCTCATGGACTACTGGGGTCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCAGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCTCTGGCGGTGGCGGATCGCAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCCAGGGGAGAAGGTCACCATGACCTGCAGTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTACATGTACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGATCCTCCCCCAGACTCCTGATTTATGACACATCCAACCTGGCTTCTGGAGTCCCTGTTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCCGAATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTGGAGTAGTTACCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAAATCAAACGTGCGGCCGCA(配列番号74)を含む、請求項44及び45のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
- ヌクレオチド配列:ATGGCCGAGGTTCAGCTTCAGCAGTCTGGAGCTGAGCTGATGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTACTGGCTACACATTCAGTAGCTACTGGATAGAGTGGGTAAAGCAGAGGCCTGGACATGGCCTTGAGTGGATTGGAGAGATTTTACCTGGAAGTGGTAGTACTAATTACAATGAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTCACTGCAGATACATCCTCCAACACAGCCTACATGCAACTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCCGTCTATTACTGTGCAAGAGGGGGGGATTACGACGAAGAATACTATGTCATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACTGTCTCCTCAGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCTCTGGCGGTGGCGGATCGCAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCCAGGGGAGAAGGTCACCATGACCTGCAGTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTACATGTACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGATCCTCCCCCAGACTCCTGATTTATGACACATCCAACCTGGCTTCTGGAGTCCCTGTTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCCGAATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTGGAGTAGTTACCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAACGT(配列番号75)を含む、請求項44及び45のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
- ヌクレオチド配列:ATGGCCGAGGTTCAGCTTCAGCAGTCTGGAGCTGAGCTGATGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTACTGGCTACACATTCAGTAGCTACTGGATAGAGTGGGTAAATCAGAGGCCTGGACATGGCCTTGAGTGGATTGGAGAGATTTTACCTGGAAGTGGTAGTACTAATTACAATGAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTCACTGCAGATACATCCTCCAACACAGCCTACATGCAACTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCCGTCTATTACTGTGCAAGAGGGGGGGATTACGACGAAGAATACTATGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCCTCTCCTCAGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCTCTGGCGGTGGCGGATCGCAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCCAGGGGAGAAGGTCACCATGACCTGCAGTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTACATGTACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGATCCTCCCCCAGACTCCTGATTTATGACACATCCAACCTGGCTTCTGGAGTCCCTGTTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCCGAATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTGGAGTAGTTACCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAACGT(配列番号76)を含む、請求項44及び45のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
- 請求項28〜43のいずれかに記載の抗体、及び細胞毒性部分を含む、化合物。
- 前記抗体及び前記細胞毒性部分は、融合されたポリペプチドである、請求項54に記載の化合物。
- 請求項55に記載の化合物をコードする、ポリヌクレオチド。
- 請求項28〜43のいずれかに記載の抗体、及び検出可能な部分を含む、化合物。
- 前記抗体及び前記検出可能な部分は、融合されたポリペプチドである、請求項57に記載の化合物。
- 請求項58に記載の化合物をコードする、ポリヌクレオチド。
- 請求項44〜53、56、及び59のいずれかに記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- 請求項44〜53、56、及び59のいずれかに記載のポリヌクレオチド、または請求項60に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 請求項28〜43のいずれかに記載の抗体、または請求項44〜53、56、及び59のいずれかに記載のポリヌクレオチド、または請求項54、55、57、もしくは58のいずれかに記載の化合物、または請求項60に記載のベクター、または請求項60に記載の宿主細胞、ならびに薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤、を含む、薬学的組成物。
- 医薬品に使用するための、請求項28〜43のいずれかに記載の抗体、または請求項44〜53、56、及び59のいずれかに記載のポリヌクレオチド、または請求項54、55、57、もしくは58のいずれかに記載の化合物、または請求項60に記載のベクター、または請求項61に記載の宿主細胞。
- 血管新生の阻害に使用するための、請求項28〜43のいずれかに記載の抗体、または請求項44〜53、56、及び59のいずれかに記載のポリヌクレオチド、または請求項54、55、57、もしくは58のいずれかに記載の化合物、または請求項60に記載のベクター、または請求項61に記載の宿主細胞。
- 請求項28〜43のいずれかに記載の抗体、または請求項54、55、57、もしくは58のいずれかに記載の化合物を生成するための方法であって、請求項44〜53、56、及び59のいずれかに記載のポリヌクレオチドを発現させること含む、方法。
- 細胞毒性剤を個体の体内の新生血管系に標的化する方法であって、
(i)請求項28〜43のいずれかに記載のCLEC14Aポリペプチドに選択的に結合する抗体、及び(ii)細胞毒性部分、を含む化合物を前記個体に投与することを含む、方法。 - 前記細胞毒性剤を個体の前記体内の血管系に標的化する際に使用するための、(i)請求項28〜43のいずれかに記載のCLEC14Aポリペプチドに選択的に結合する抗体、及び(ii)細胞毒性部分を含む、化合物。
- 前記細胞毒性剤を個体の前記体内の血管系に標的化する際に使用するための薬物の調製における、(i)請求項28〜43のいずれかに記載のCLEC14Aポリペプチドに選択的に結合する抗体、及び(ii)細胞毒性部分、を含む化合物の使用。
- 個体における血管新生を阻害する方法であって、
(i)請求項28〜43のいずれかに記載のCLEC14Aポリペプチドに選択的に結合する抗体、及び(ii)細胞毒性部分、を含む化合物を前記個体に投与することを含む、方法。 - 個体における血管新生の阻害に使用するための、(i)請求項28〜43のいずれかに記載のCLEC14Aポリペプチドに選択的に結合する抗体、及び(ii)細胞毒性部分を含む、化合物。
- 個体における血管新生を阻害するための薬物の調製における、(i)請求項28〜43のいずれかに記載のCLEC14Aポリペプチドに選択的に結合する抗体、及び(ii)細胞毒性部分、を含む化合物の使用。
- 前記細胞毒性部分は、直接的毒性化学療法剤、直接的毒性ポリペプチド、プロドラッグを細胞毒性剤に変換することができる部分、放射線増感剤、直接的毒性核酸、直接的もしくは間接的に細胞毒性ポリペプチドをコードする核酸分子、または放射性原子から選択される、請求項54、55、57、もしくは58に記載の化合物、請求項62に記載の薬学的組成物、請求項56に記載のポリヌクレオチド、請求項60に記載のベクター、請求項61に記載の宿主細胞、請求項65、66、もしくは69のいずれかに記載の方法、または請求項63、64、67、68、70、もしくは71のいずれかに記載の使用。
- 前記放射性原子は、リン32、ヨウ素125、ヨウ素131、インジウム111、レニウム186、レニウム188、またはイットリウム90である、請求項72に記載の方法、または化合物、または薬学的組成物、またはポリヌクレオチド、またはベクター、または宿主細胞、または使用。
- 少なくとも1つのさらなる抗癌剤が前記個体に投与される、請求項1、4〜27、66、72、及び73のいずれかに記載の方法、または請求項2〜27、67、68、70、及び71〜73のいずれかに記載の使用。
- 前記個体は、少なくとも1つのさらなる抗癌剤及び/または少なくとも1つのさらなる抗血管新生剤を投与される個体である、請求項1、4〜27、66、72、73、及び74のいずれかに記載の方法、または請求項2〜27、67、68、70、及び71〜74のいずれかに記載の使用。
- 前記少なくとも1つのさらなる抗癌剤は、シスプラチン、カルボプラチン、5−フルロウラシル(flurouracil);パクリタキセル;マイトマイシンC;ドキソルビシン;ゲムシタビン;トムデックス;ペメトレキセド;メトトレキサート;イリノテカン、フルオロウラシル、及びロイコボリン;オキサリプラチン、5−フルオロウラシル、及びロイコボリン;ならびにパクリタキセル及びカルボプラチンから選択され、かつ/または前記少なくとも1つのさらなる抗血管新生剤は、ベバシズマブ(Avastin(登録商標))である、請求項74または75に記載の方法または使用。
- 個体の体内の新生血管系を画像化する方法であって、
(i)請求項28〜43のいずれかに記載のCLEC14Aポリペプチドに選択的に結合する抗体、及び(ii)検出可能な部分、を含む化合物を前記個体に投与することと、
前記体内の前記検出可能な部分を画像化することと、を含む、方法。 - 前記個体における前記化合物の位置を検出するステップをさらに含む、請求項77に記載の方法。
- 前記検出可能な部分は、ヨウ素123、ヨウ素131、インジウム111、フッ素19、炭素13、窒素15、酸素17、テクネチウム99m、ガドリニウム、マンガン、または鉄を含む、請求項77または78に記載の方法。
- 癌、乾癬、月経過多、子宮内膜症、関節炎(炎症性及びリウマチ性の両方)、黄斑変性症、パジェット病、網膜症及びその血管合併症(増殖性網膜症及び未熟児網膜症、ならびに糖尿病性網膜症を含む)、良性血管増殖、線維症、肥満症、及び炎症からなる群から選択される疾患または状態と闘う方法であって、CLEC14AとMMNR2との間の相互作用を阻害する薬剤を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法。
- 癌、乾癬、月経過多、子宮内膜症、関節炎(炎症性及びリウマチ性の両方)、黄斑変性症、パジェット病、網膜症及びその血管合併症(増殖性網膜症及び未熟児網膜症、ならびに糖尿病性網膜症を含む)、良性血管増殖、線維症、肥満症、及び炎症からなる群から選択される疾患または状態と闘う際に使用するための、CLEC14AとMMNR2との間の相互作用を阻害する薬剤。
- 癌、乾癬、月経過多、子宮内膜症、関節炎(炎症性及びリウマチ性の両方)、黄斑変性症、パジェット病、網膜症及びその血管合併症(増殖性網膜症及び未熟児網膜症、ならびに糖尿病性網膜症を含む)、良性血管増殖、線維症、肥満症、及び炎症からなる群から選択される疾患または状態と闘うための薬物の調製における、CLEC14AとMMRN2との間の相互作用を阻害する薬剤の使用。
- 前記個体は、ヒトである、請求項1〜82のいずれかに記載の方法または使用。
- 前記個体は、固形腫瘍を有する、請求項1〜83のいずれかに記載の方法または使用。
- 前記固形腫瘍は、結腸、直腸、卵巣、肝臓、膀胱、前立腺、乳房、腎臓、膵臓、胃、食道、肺、または甲状腺の腫瘍である、請求項84に記載の方法または使用。
- 前記固形腫瘍は、肺腫瘍ではない、請求項84または85に記載の方法または使用。
- 前記固形腫瘍は、直腸腫瘍ではない、請求項84または85に記載の方法または使用。
- 血管新生を阻害するエクスビボ法であって、CLEC14AとMMNR2との間の相互作用を阻害する薬剤を、内皮細胞にまたは血管新生モデルにエクスビボで投与することを含む、方法。
- 前記CLEC14AとMMNR2との間の相互作用を阻害する薬剤は、請求項4〜27のいずれかに定義される、請求項80もしくは88に記載の方法または請求項81もしくは82に記載の使用。
- 血管新生を調節する際もしくは癌と闘う際に有用であり得る薬剤、または血管新生を調節する際もしくは癌と闘う際に有用であり得る薬剤を識別するためのリード化合物を同定する方法であって、
CLEC14Aまたはその一部分もしくは変異体を提供することであって、前記一部分もしくは変異体はMMRN2に結合することができる、提供することと、
候補薬剤を提供することと、
前記候補薬剤が、CLEC14Aまたはその前記一部分もしくは変異体の、MMRN2またはMMRN2の一部分もしくは変異体への結合を調節するかどうかを決定することであって、前記一部分もしくは変異体はCLEC14Aに結合することができる、決定することと、を含む、方法。 - 血管新生アッセイにおいて前記候補薬剤を試験するステップをさらに含む、請求項90に記載の方法。
- 前記候補薬剤は、抗体、ペプチド、ペプチド模倣体、天然物、炭水化物、アプタマー、または小分子である、請求項90または91に記載の方法。
- 前記血管新生アッセイは、冠動脈リングアッセイ、スポンジ血管新生アッセイ、内皮細胞増殖のアッセイ、内皮細胞遊走のアッセイ、及び/または内皮細胞浸潤のアッセイである、請求項91または92に記載の方法。
- 前記同定された化合物は修飾され、前記修飾された化合物は、CLEC14Aまたはその前記一部分もしくは変異体の、MMRN2またはMMRN2の一部分もしくは変異体への結合を調節する能力について試験され、前記一部分もしくは変異体は、CLEC14Aに結合することができる、請求項90〜93のいずれかに記載の方法。
- 前記同定された化合物または前記修飾された化合物は、固形腫瘍の動物モデルにおいて有効性について試験される、請求項90〜94のいずれかに記載の方法。
- 前記同定された化合物もしくは前記修飾された化合物を、合成、精製、及び/または製剤化するステップをさらに含む、請求項90〜95のいずれかに記載の方法。
- 固形腫瘍の治療において有用であり得る抗癌化合物を調製するための方法であって、請求項90〜96のいずれかに記載の方法を用いて化合物を同定すること、ならびに前記同定された化合物を合成、精製、及び/または製剤化することを含む、方法。
- 請求項90〜97のいずれかに記載の方法を用いて同定された前記化合物を、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤と混合することを含む、薬学的組成物を作製する方法。
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MOLECULAR AND CELLULAR PROTEOMICS, vol. 12, no. 12, JPN6018018920, 2013, pages 3599 - 3611, ISSN: 0004022939 * |
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