JP2018505195A - ペリリルアルコール誘導体を含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

治療薬と結合したペリリルアルコールを含み、加水分解性アシル化脂肪族尾部をさらに含む医薬組成物が提供される。患者の状態または疾患、例えばがんを治療するために、医薬組成物を使用する方法も提供される。【選択図】なし

Description

本発明は、治療薬ならびに脂肪族尾部を含むモノテルペン誘導体に関する。本発明はさらに、モノテルペン誘導体を用いてがんを治療する方法および組成物に関する。

関連出願の相互参照：
本出願は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１５年２月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／１１５３９６号の優先権を主張する。

中枢神経系（ＣＮＳ）がんの最も一般的な形態である悪性神経膠腫は、現在、本質的に不治であると考えられている。種々の悪性神経膠腫の中でも、未分化星状細胞腫（グレードＩＩＩ）および多形神経膠芽腫（ＧＢＭ；グレードＩＶ）は、その侵攻性の増殖および現在利用可能な療法に対する耐性のため、特に予後不良である。悪性神経膠腫の現在の標準治療は、外科手術、電離放射線および化学療法からなる。最近の医学の進歩にもかかわらず、過去５０年間に悪性神経膠腫の予後は有意に改善しなかった。Ｗｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｇｌｉｏｍａｓ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ Ｍｅｄ．３５９：４９２−５０７，２００８。Ｓｔｕｐｐ ｅｔ ａｌ．Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｐｌｕｓ ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ ａｎｄ ａｄｊｕｖａｎｔ ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ ｆｏｒ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ Ｍｅｄ．３５２：９８７−９９６，２００５。

種々のタイプの化学療法薬に対する悪性神経膠腫を含む腫瘍の乏しい反応は、通常、固有の薬剤耐性によるものである。さらに、最初によく反応する腫瘍の獲得耐性および望ましくない副作用が、化学療法薬を使用する長期治療を頻繁に妨げる他の課題である。したがって、これらの課題を克服するために、化学療法薬の種々の類似体が調製されてきた。類似体には、少なくとも２つの既存の治療薬のハイブリッド分子である新規な治療薬が含まれる。例えば、シスプラチンは、細胞傷害性共薬（ｃｏｄｒｕｇ）とのＰｔ（ＩＩ）錯体と結合している、あるいはポルフィリン、胆汁酸、ホルモンまたは膜透過輸送もしくは細胞内の薬物蓄積を促進する調節因子などの生理活性シャトル成分と結合している。テルペンアルコールでエステル化された（６−アミノメチルニコチネート）ジクロリド白金（ＩＩ）錯体をヒト腫瘍細胞系のパネルで試験した。これらの錯体中のテルペニル部分は、膜貫通シャトル機能を果たしているようであり、これらの複合体の様々な腫瘍細胞系への摂取の速度および程度を増加させた。Ｓｃｈｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｎｏｔｅｒｐｅｎｅｓ ａｓ Ｄｒｕｇ Ｓｈｕｔｔｌｅｓ：Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ（６−ｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｏｐｌａｔｉｎｕｍ（ＩＩ）Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｗｉｔｈ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｏ Ｏｖｅｒｃｏｍｅ Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，１２８８−１２９３。

天然モノテルペンであるペリリルアルコール（ＰＯＨ）は、ＣＮＳがん、乳がん、膵がん、肺がん、黒色腫および結腸がんを含む種々のがんに対する有効な薬剤であることが示唆されている。Ｇｏｕｌｄ，Ｍ．Ｃａｎｃｅｒ ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｂｙ ｍｏｎｏｔｅｒｐｅｎｅｓ．Ｅｎｖｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．１９９７ Ｊｕｎｅ；１０５（Ｓｕｐｐｌ ４）：９７７−９７９。アポトーシス誘導活性を増加させるためにペリリルアルコールとレチノイドの両方を含むハイブリッド分子が調製された。Ｄａｓ ｅｔ ａｌ．Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｎｅｗ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｇｅｎｔｓ：ｈｙｂｒｉｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｅｒｉｌｌｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ ａｎｄ ｎｅｗ ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１０，５１，１４６２−１４６６。

共同所有の米国特許公開第２０１３０２０３８２８号明細書は、ペリリルアルコールカルバメートなどの種々のペリリルアルコール誘導体を開示した。例えば、ペリリルアルコール誘導体には、ジメチルセロコキシブ（ＤＭＣ）、テモゾロミド（ＴＭＺ）またはロリプラムなどの治療薬と結合したペリリルアルコールが含まれる。

米国特許公開第２０１３０２０３８２８号明細書

Ｗｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｇｌｉｏｍａｓ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ Ｍｅｄ．３５９：４９２−５０７，２００８ Ｓｔｕｐｐ ｅｔ ａｌ．Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｐｌｕｓ ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ ａｎｄ ａｄｊｕｖａｎｔ ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ ｆｏｒ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ Ｍｅｄ．３５２：９８７−９９６，２００５ Ｓｃｈｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｎｏｔｅｒｐｅｎｅｓ ａｓ Ｄｒｕｇ Ｓｈｕｔｔｌｅｓ：Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ（６−ｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ） ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｏｐｌａｔｉｎｕｍ（ＩＩ） Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｗｉｔｈ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｏ Ｏｖｅｒｃｏｍｅ Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，１２８８−１２９３ Ｇｏｕｌｄ， Ｍ．Ｃａｎｃｅｒ ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｂｙ ｍｏｎｏｔｅｒｐｅｎｅｓ．Ｅｎｖｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．１９９７ Ｊｕｎｅ；１０５（Ｓｕｐｐｌ ４）：９７７−９７９ Ｄａｓ ｅｔ ａｌ．Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｎｅｗ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｇｅｎｔｓ：ｈｙｂｒｉｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｅｒｉｌｌｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ ａｎｄ ｎｅｗ ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１０，５１，１４６２−１４６６

経皮または局所施用のための改善された特性を有するペリリルアルコール誘導体、ならびに悪性神経膠腫、皮膚がんおよび前がん性皮膚状態などのがんの治療において誘導体を使用する必要性が依然として存在する。

本出願の一態様では、医薬組成物が提供される。この組成物は、治療薬と結合したペリリルアルコールおよびアシル化脂肪族尾部を含む化合物を含む。脂肪族尾部は、脂肪酸から誘導することができる。いくつかの実施形態では、脂肪族尾部が４〜２８個の炭素原子を含む。脂肪族鎖は、飽和または不飽和、分岐または非分岐であり得る。

一実施形態では、化合物がペリリルアルコールカルバメートであり、カルバメート基の窒素が脂肪族尾部でアシル化されている。一実施形態では、治療薬が化学療法薬である。化学療法薬には、それだけに限らないが、ＤＮＡアルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、小胞体ストレス誘発剤、白金化合物、代謝拮抗薬、酵素阻害剤および受容体拮抗薬が含まれる。特定の実施形態では、治療薬がジメチルセロコキシブ（ＤＭＣ）、テモゾロミド（ＴＭＺ）またはロリプラムであり得る。

一実施形態では、化合物が（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ｄ］［１，２，３，５］テトラジン−８−カルボニル）−オクタデカ−９，１２−ジエノイル−カルバミン酸４−イソプロペニル−シクロヘキサ−１−エニルメチルエステルである。別の実施形態では、化合物が（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ｄ］［１，２，３，５］テトラジン−８−カルボニル）−ヘキサデカン酸４−イソプロペニル−シクロヘキサ−１−エニルメチルエステルである。

別の態様では、式Ｉ；

（式中、ＲはＣ_４〜Ｃ_２８直鎖もしくは分岐アルキル、Ｃ_４〜Ｃ_２８アルケニルまたはＣ_４〜Ｃ_２８アルキニル基から選択される）
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。

別の態様では、Ｒが１、２、３、４または５個の二重結合を含むＣ_４〜Ｃ_２８直鎖または分岐アルケニルである式Ｉによる化合物が提供される。

別の態様では、Ｒが１、２、３、４または５個の三重結合を含むＣ_４〜Ｃ_２８直鎖または分岐アルキニルである式Ｉによる化合物が提供される。

別の態様では、式ＩＩ；

の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。

別の態様では、式ＩＩＩ；

（式中、Ｒ_１はＣ_４〜Ｃ_２８直鎖もしくは分岐アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ_４〜Ｃ_２８アルケニル、または直鎖もしくは分岐Ｃ_４〜Ｃ_２８アルキニル基から選択される）
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。

別の態様では、Ｒ_１が１、２、３、４または５個の二重結合を含むＣ_４〜Ｃ_２８直鎖または分岐アルケニルである式ＩＩＩによる化合物が提供される。

別の態様では、Ｒ_１が１、２、３、４または５個の三重結合を含むＣ_４〜Ｃ_２８直鎖または分岐アルキニルである式ＩＩＩによる化合物が提供される。

別の態様では、式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。

別の態様では、本発明は、哺乳動物の疾患を治療する方法を提供する。該方法は、治療上有効量の本明細書に記載される医薬組成物を哺乳動物に送達するステップを含む。一実施形態では、疾患ががんである。例えば、がんは神経系の腫瘍、例えば、神経膠芽腫である。がんは黒色腫、基底細胞がんおよび扁平上皮がんなどの皮膚がんであってもよい。別の実施形態では、疾患が前がん性皮膚病変である。組成物は、吸入、鼻腔内、経口、静脈内、局所、経皮、皮下または筋肉内投与することができる。

別の態様では、式Ｉ

の化合物を調製する方法であって、
ａ）テモゾラミド（Ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）をハロゲン化溶媒、好ましくは１，２ジクロロエタン中で塩化オキサリルと反応させてテモゾラミドのイソシアネート式Ａ

を得るステップと、
ｂ）テモゾラミドのイソシアネートをハロゲン化溶媒中でペリリルアルコールと反応させて式Ｂ

の化合物を得るステップと、
ｃ）式Ｂの化合物をエーテル性溶媒、好ましくはＴＦＩＦ中、塩基、好ましくはＮａＨの存在下で、式Ｃ

（式中、ＲはＣ_４〜Ｃ_２８直鎖または分岐アルキル、１、２、３、４または５個の二重結合を含む直鎖または分岐Ｃ_４〜Ｃ_２８アルケニル、または１、２、３、４または５個の三重結合を含む直鎖または分岐Ｃ_４〜Ｃ_２８アルキニル基からなる群から選択される）
の酸塩化物、好ましくはリノール酸塩化物と反応させて式Ｉの化合物を得るステップと
を含む方法が提供される。

特許または出願ファイルは、少なくとも１つのカラーで作成された図面を含む。（１または複数の）カラー図面を含むこの特許または特許出願公開の写しは、請求および必要な手数料の支払いを受けて特許庁によって提供される。

ＭＧＭＴ陰性ヒト黒色腫細胞Ａ２０５８の治療におけるテモゾロミド（ＴＭＺ）、ＴＭＺ−ＰＯＨおよびＴＭＺ−ＰＯＨ−リノレート（ＴＰＬ）のインビトロ有効性を示す図である。 ＭＧＭＴ陽性ヒト黒色腫細胞Ａ３７５の治療におけるテモゾロミド（ＴＭＺ）、ＴＭＺ−ＰＯＨおよびＴＰＬのインビトロ有効性を示す図である。 皮下注射された黒色腫細胞によりヌードマウスの皮膚上に形成された腫瘍の画像である。 ＴＰＬで１４日間処理した後の図３Ａに描かれた腫瘍の画像である。 マウスをビヒクルで１４日間処理した、皮下注射された黒色腫細胞によりヌードマウスの皮膚上に形成された腫瘍から得られたＣＤ３１マーカー発現を可視化するために染色した組織の例の顕微鏡写真である。 マウスをビヒクルで１４日間処理した、皮下注射された黒色腫細胞によりヌードマウスの皮膚上に形成された腫瘍から得られたＣＤ３１マーカー発現を可視化するために染色した組織の例の顕微鏡写真である。 マウスをビヒクルで１４日間処理した、皮下注射された黒色腫細胞によりヌードマウスの皮膚上に形成された腫瘍から得られたＣＤ３１マーカー発現を可視化するために染色した組織の例の顕微鏡写真である。 マウスをＴＰＬで１４日間処理した、皮下注射された黒色腫細胞によりヌードマウスの皮膚上に形成された小結節から得られたＣＤ３１マーカー発現を可視化するために染色した組織の例の顕微鏡写真である。 マウスをＴＰＬで１４日間処理した、皮下注射された黒色腫細胞によりヌードマウスの皮膚上に形成された小結節から得られたＣＤ３１マーカー発現を可視化するために染色した組織の例の顕微鏡写真である。 マウスをＴＰＬで１４日間処理した、皮下注射された黒色腫細胞によりヌードマウスの皮膚上に形成された小結節から得られたＣＤ３１マーカー発現を可視化するために染色した組織の例の顕微鏡写真である。 ＴＰＬで１４日間処理した、皮下注射された黒色腫細胞によりヌードマウスの皮膚上に形成された小結節のＣＤ３１マーカー発現を表す平均面積と、ビヒクルで処理した対照マウスの平均面積とを比較した図である。

一態様では、本発明は、治療薬と結合したモノテルペン（またはセスキテルペン）を含むモノテルペン（またはセスキテルペン）の誘導体を提供する。モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、アシル化脂肪族尾部をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、脂肪族尾部が４〜２８個の炭素原子を含む。一例として、モノテルペン（またはセスキテルペン）はペリリルアルコール（ＰＯＨ）であり得る。治療薬は、カルバメート、エステル、エーテル結合、または任意の他の適切な化学官能基を介してモノテルペン（またはセスキテルペン）と共有結合していてもよい。例えば、モノテルペン誘導体は、カルバメート基の窒素が脂肪族尾部でアシル化されている治療薬のペリリルアルコールカルバメートであり得る。治療薬は、ＤＮＡアルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、小胞体ストレス誘発剤、白金化合物、代謝拮抗薬、酵素阻害剤または受容体拮抗薬などの化学療法薬であり得る。特定の実施形態では、治療薬がジメチルセロコキシブ（ＤＭＣ）、テモゾロミド（ＴＭＺ）またはロリプラムであり得る。モノテルペン（またはセスキテルペン）複合体中のモノテルペン（またはセスキテルペン）と治療薬とのモル比は、１：１、１：２、１：３、１：４、２：１、３：１、４：１または任意の他の適切なモル比であり得る。モノテルペン（またはセスキテルペン）と治療薬がカルバメート結合を介して結合している場合、治療薬は少なくとも１個のカルボン酸官能基を有する任意の薬剤、または少なくとも１個のアミン官能基を有する任意の薬剤であり得る。脂肪族鎖は、飽和または不飽和、直鎖または分岐鎖であり得る。

本明細書で使用される場合、モノテルペンは、２個のイソプレン単位からなるテルペンを含む。

モノテルペンは直鎖（非環式）であっても、環を含んでいてもよい。モノテルペノイドの誘導体もまた、本発明に包含される。モノテルペノイドは、モノテルペンの酸化または再配列などの生化学的修飾によって産生され得る。モノテルペンおよびモノテルペノイドの例としては、ペリリルアルコール（Ｓ（−））および（Ｒ（＋））、オシメン、ミルセン、ゲラニオール、シトラール、シトロネロール、シトロネラール、リナロール、ピネン、テルピネオール、テルピネン、リモネン、テルピネン、フェランドレン、テルピノレン、テルピネン−４−オール（またはティーツリーオイル）、ピネン、テルピネオール、テルピネン；メントール、チモールおよびカルバクロールなどの単環式テルペンから誘導されるｐ−シメンなどのテルペノイド；カンファー、ボルネオールおよびユーカリプトールなどの二環式モノテルペノイドが挙げられる。

モノテルペンは、炭素骨格の構造によって区別され、非環式モノテルペン（例えば、ミルセン、（Ｚ）−および（Ｅ）−オシメン、リナロール、ゲラニオール、ネロール、シトロネロール、ミルセノール、ゲラニアール、シトラールａ、ネラール、シトラールｂ、シトロネラール等）、単環式モノテルペン（例えば、リモネン、テルピネン、フェランドレン、テルピノレン、メントール、カルベオール等）、二環式モノテルペン（例えば、ピネン、ミルテノール、ミルテナール、ベルバノール、ベルバノン、ピノカルベオール、カレン、サビネン、カンフェン、ツジェン等）および三環式モノテルペン（例えば、トリシクレン）に分けられ得る。Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ ２３，ｐａｇｅ ８３４−８３５を参照されたい。

本発明のセスキテルペンは、３個のイソプレン単位からなるテルペンを含む。セスキテルペンは直鎖（非環式）であっても、環を含んでいてもよい。セスキテルペノイドの誘導体もまた、本発明に包含される。セスキテルペノイドは、セスキテルペンの酸化または再配列などの生化学的修飾によって産生され得る。セスキテルペンの例としては、ファルネソール、ファルネサール、ファルネシル酸およびネロリドールが挙げられる。

モノテルペン（またはセスキテルペン）の誘導体には、それだけに限らないが、モノテルペン（またはセスキテルペン）のカルバメート、エステル、エーテル、アルコールおよびアルデヒドが含まれる。

モノテルペン（またはセスキテルペン）アルコールを、カルバメート、エステル、エーテル、アルデヒドまたは酸に誘導体化することができる。

カルバメートとは、酸素と窒素に挟まれたカルボニル基に基づく官能基

を共有する化合物のクラスを指す。窒素および酸素上のＲ基が環を形成してもよい。Ｒ^１−ＯＨはモノテルペン、例えばＰＯＨであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３の一方が治療薬であり得、Ｒ^２およびＲ^３の他方が４〜２８個の炭素を有するアシル化脂肪族鎖である。

カルバメートは、イソシアネートとアルコールとを反応させることによって、またはクロロホルメートをアミンと反応させることによって合成することができる。カルバメートは、ホスゲンまたはホスゲン等価物を使用する反応によって合成することができる。例えば、ホスゲンガス、ジホスゲンまたはトリホスゲンなどの固体ホスゲン前駆体を２つのアミンまたはアミンとアルコールと反応させることによってカルバメートを合成することができる。尿素中間体とアルコールとの反応からカルバメート（ウレタンとしても知られている）を調製することもできる。ジメチルカーボネートおよびジフェニルカーボネートもカルバメートの調製に使用される。あるいは、アルコールおよび／またはアミン前駆体とエステル置換ジアリールカーボネート、例えばビスメチルサリチルカーボネート（ＢＭＳＣ）との反応を通してカルバメートを合成することができる。米国特許公開第２０１００１１３８１９号明細書。

カルバメートは、以下のアプローチによって合成することができる：

モノテルペンまたはセスキテルピン（例えばＰＯＨ）を、第１の塩基およびトルエンなどの芳香族溶媒の存在下でホスゲンと反応させて、対応するクロロホルメートを形成する。次いで、クロロホルメートを、場合により第２の塩基の存在下で、ＮＨ_２基を有する治療薬（例えばＤＭＣ）と反応させてカルバメートを得る。次いで、カルバメートを、場合により第３の塩基の存在下で、Ｃ_４〜Ｃ_２８直鎖もしくは分岐アルキルカルボン酸、１〜５個の二重結合を有するＣ_４〜Ｃ_２８アルケニルカルボン酸、または１〜５個の三重結合を有するＣ_４〜Ｃ_２８アルキニルカルボン酸の酸塩化物と反応させることができる。適切な反応溶媒としては、それだけに限らないが、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトンおよびジイソプロピルエーテルが挙げられる。反応は、約−７０℃〜約８０℃、または約−６５℃〜約５０℃に及ぶ温度で行うことができる。ペリリルクロロホルメート（またはモノテルペンもしくはセスキテルペンのクロロホルメート）と基質Ｒ_１−ＮＨ_２（式中、Ｒ_１−ＮＨ_２は治療薬である）のモル比は、約１：１〜約２：１、約１：１〜約１．５：１、約２：１〜約１：１または約１．０５：１〜約１．１：１に及び得る。適当な第１、第２および第３の塩基としては、それだけに限らないが、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン、ブチルリチウムおよびカリウム−ｔ−ブトキシドなどの有機塩基ならびに炭酸ナトリウムまたはカリウム、ＫＯＨ、ＮａＯＨおよびＮａＨなどの無機塩基が挙げられる。

あるいは、カルバメートは、以下のアプローチによって合成することができる：

Ｒ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２（Ｒ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２は治療薬、例えばＴＭＺである）を塩化オキサリルと反応させてイソシアネート（Ｒ_２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）を生成し、引き続いて場合により第１の塩基の存在下で、モノテルペンまたはセスキテルペン（例えばＰＯＨ）と反応させてカルバメートを得る。次いで、カルバメートを、場合により第２の塩基の存在下で、Ｃ_４〜Ｃ_２８直鎖もしくは分岐アルキルカルボン酸、１〜５個の二重結合を有するＣ_４〜Ｃ_２８アルケニルカルボン酸、または１〜５個の三重結合を有するＣ_４〜Ｃ_２８アルキニルカルボン酸の酸塩化物と反応させることができる。適切な反応溶媒としては、それだけに限らないが、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、ジイソプロピルエーテルおよびテトラヒドロフランが挙げられる。反応は、約２５℃〜約１１０℃、または約３０℃〜約８０℃に及ぶ温度、または約５０℃で行うことができる。ペリリルアルコール（またはモノテルペンもしくはセスキテルペン）と基質Ｒ_２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのモル比は、約１：１〜約２：１、約１：１〜約１．５：１、約２：１〜約１：１または約１．０５：１〜約１．１：１に及び得る。適当な第１、第２および第３の塩基としては、それだけに限らないが、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン、ブチルリチウムおよびカリウム−ｔ−ブトキシドなどの有機塩基またはそれだけに限らないが、炭酸カリウムもしくはナトリウム、ＮａＯＨ、ＫＯＨおよびＮａＨなどの無機塩基が挙げられる。

本発明のモノテルペン（またはセスキテルペン）アルコールのエステルは、無機酸または有機酸から誘導することができる。無機酸には、それだけに限らないが、リン酸、硫酸および硝酸が含まれる。有機酸には、それだけに限らないが、安息香酸、脂肪酸、酢酸およびプロピオン酸などのカルボン酸、ならびに少なくとも１個のカルボン酸官能基を有する任意の治療薬が含まれる。モノテルペン（またはセスキテルペン）アルコールのエステルの例としては、それだけに限らないが、カルボン酸エステル（安息香酸エステル、脂肪酸エステル（例えば、パルミチン酸エステル、リノール酸エステル、ステアリン酸エステル、ブチリルエステルおよびオレイン酸エステル）、酢酸エステル、プロピオン酸エステル（またはプロパン酸エステル）およびギ酸エステルなど）、リン酸エステル、硫酸エステルおよびカルバミン酸エステル（例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）が挙げられる。

本発明で使用され得るモノテルペンの具体例は、ペリリルアルコールである。ペリリルアルコールの誘導体には、ペリリルアルコールカルバメート、ペリリルアルコールエステル、ペリルアルデヒド、ジヒドロペリル酸、ペリル酸、ペリルアルデヒド誘導体、ジヒドロペリル酸エステルおよびペリル酸エステルが含まれる。

一定の実施形態では、ＰＯＨカルバメートが、ペリリルクロロホルメートの第１の反応物質を、ジメチルセロコキシブ（ＤＭＣ）、テモゾロミド（ＴＭＺ）およびロリプラムなどの第２の反応物質と反応させるステップを含む方法によって合成される。この反応は、テトラヒドロフランおよびｎ−ブチルリチウムなどの塩基の存在下で行うことができる。ペリリルクロロホルメートは、ＰＯＨをホスゲンと反応させることによって調製することができる。例えば、カルバメート結合を介してテモゾロミドと結合したＰＯＨは、テモゾロミドを塩化オキサリルと反応させ、引き続いてペリリルアルコールと反応させることによって合成することができる。この反応は１，２−ジクロロエタンの存在下で行うことができる。

本明細書に記載されるように、別の治療薬と結合したＰＯＨカルバメートなどのモノテルペン誘導体を脂肪酸とさらに反応させて、アシル化脂肪族尾部（これはカルボキシル基の末端−ＯＨが除去された脂肪酸である）を含むトリコンジュゲート（ｔｒｉ−ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）構造を形成することができる。脂肪酸はカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸などの不飽和；またはミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノレン酸、リノエライジン酸、α−リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸などの不飽和であり得る。例えば、治療薬がＴＭＺである場合、脂肪酸がリノール酸であり、（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ｄ］［１，２，３，５］テトラジン−８−カルボニル）−オクタデカ−９，１２−ジエノイル−カルバミン酸４−イソプロペニル−シクロヘキサ−１−エニルメチルエステルを形成することができる、または脂肪酸がパルミチン酸であり、（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ｄ］［１，２，３，５］テトラジン−８−カルボニル）−ヘキサデカン酸４−イソプロペニル−シクロヘキサ−１−エニルメチルエステルを形成することができる。脂肪酸のハロゲン化物（例えば、これらの脂肪酸の臭化アシル、塩化アシル）または脂肪酸の無水物を使用することもできる。例えば、カルバメートリンカー基の−ＮＨ−基の水素が脂肪酸のアシル化脂肪族尾部で置換されるように、治療薬との複合体であるＰＯＨカルバメートを、脂肪酸（または脂肪酸ハロゲン化物または無水物）とさらに反応させることができる。

特に明示しない限り、以下の定義を本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって適用する。用語が単独で使用されているか他の用語と組み合わせて使用されているかにかかわらず、これらの定義を適用する。例えば、「アルキル」の定義を、アルキル基自体にだけでなく、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオまたはアルキルカルボニル基等のアルキル部分にも適用する。さらに、化学基、例えば「１〜１３個の炭素原子」または「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」について記載されている全ての範囲は、範囲およびその中の炭素原子の特定の数の全ての組み合わせおよび部分的組み合わせを含む。

本明細書に記載される場合、「アルキル」は、鎖中に４〜２８個の炭素原子を有する直（線状）鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に１０〜２０個の炭素原子を有する。より好ましいアルキル基は、鎖中に１４〜２０個の炭素原子を有する。適切なアルキル基の非限定的な例としては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。

本明細書に記載される場合、「アルケニル」は、鎖中に１〜８個、好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜３個の炭素−炭素二重結合を有し、４〜２８個の炭素原子を有する直（線状）鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に１０〜２０個の炭素原子を有する。より好ましいアルケニル基は、鎖中に１４〜２０個の炭素原子を有する。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、１−ヘキセニルおよび３−メチルブタ−２−エニルが挙げられる。

本明細書に記載される場合、「アルキニル」は、鎖中に１〜５個の炭素−炭素三重結合を有し、４〜２８個の炭素原子を有する直（線状）鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に４〜１２個の炭素原子を有する。より好ましいアルキニル基は、鎖中に４〜６個の炭素原子を有する。適切な２−プロピニルおよび２−ブチニルの例。

本発明によると、モノテルペン（またはセスキテルペン）と結合することができる治療薬には、それだけに限らないが、化学療法薬、ＣＮＳ障害（限定されないが、原発性神経変性障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、注意欠陥多動障害またはＡＤＨＤ、心理学的障害、精神病およびうつ病を含む）を治療するための治療薬、免疫療法薬、血管新生抑制薬および降圧剤が含まれる。モノテルペンまたはセスキテルペンと結合することができる抗がん剤は、がん細胞または対象に対して以下の効果の１つまたは複数を有し得る：細胞死；細胞増殖減少；細胞数減少；細胞増殖阻害；アポトーシス；壊死；分裂期細胞死；細胞周期停止；細胞サイズ減少；細胞分裂減少；細胞生存減少；細胞代謝減少；細胞損傷もしくは細胞傷害性のマーカー；腫瘍縮小などの細胞損傷もしくは細胞傷害性の間接的指標；対象の生存改善；または望ましくない、不要なもしくは異常な細胞増殖に関連するマーカーの消失。米国特許公開第２００８０２７５０５７号明細書。

モノテルペン（またはセスキテルペン）と少なくとも１種の治療薬の混和物および／または共製剤も本発明に包含される。

化学療法薬には、それだけに限らないが、ＤＮＡアルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、小胞体ストレス誘発剤、白金化合物、代謝拮抗薬、ビンカアルカロイド、タキサン、エポチロン、酵素阻害剤、受容体拮抗薬、チロシンキナーゼ阻害剤、ホウ素放射線増感剤（すなわち、ベルケイド）および化学療法併用療法が含まれる。

ＤＮＡアルキル化剤の非限定的な例は、シクロホスファミド（イホスファミド、トロホスファミド）、クロラムブシル（メルファラン、プレドニムスチン）、ベンダムスチン、ウラムスチンおよびエストラムスチンなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（セムスチン）、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチンおよびストレプトゾキンなどのニトロソウレア；ブスルファン（マンノスルファン、トレオスルファン）などのアルキルスルホネート；カルボコン、トリアジコン、トリエチレンメラミンなどのアジリジン；ヒドラジン（プロカルバジン）；ダカルバジンおよびテモゾロミド（ＴＭＺ）などのトリアゼン；アルトレタミンおよびミトブロニトールである。

トポイソメラーゼＩ阻害剤の非限定的な例としては、Ｐｏｍｍｉｅｒ Ｙ．（２００６）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ６（１０）：７８９−８０２および米国特許公開第２００５１０２５０８５４号明細書に記載されている、ＳＮ−３８、ＡＰＣ、ＮＰＣ、カンポテシン（ｃａｍｐｏｔｈｅｃｉｎ）、トポテカン、メシル酸エキサテカン、９−ニトロカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ラルトテカン、ルビテカン、シラテカン、ギマテカン、ジフルモテカン、エキサテカン、ＢＮ−８０９２７、ＤＸ−８９５１ｆおよびＭＡＧ−ＣＰＴを含むカンポテシン誘導体；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３９（２４）：７１０７−７１１６およびＧａｔｔｏ ｅｔ ａｌ（１９９６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５（１２）：２７９５−２８００に記載されている、ベルベルビンおよびコラリンを含むプロトベルベリンアルカロイドおよびその誘導体；Ｍａｋｈｅｙ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１（８）：１８０９−１８２０に記載されている、ベンゾ［ｉ］フェナントリジン、ニチジンおよびファガロニンを含むフェナントロリン誘導体；Ｘｕ（１９９８）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３７（１０）：３５５８−３５６６に記載されている、テルベンズイミダゾールおよびその誘導体；ならびにＦｏｇｌｅｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３０（２）：１２３−］２５、Ｃｒｏｗ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｉ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７（１９）：３１９１３１９４およびＣｒｅｓｐｉ ｅｔ ａｌ．（１９８６）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１３６（２）：５２１−８に記載されている、ドキソルビシン、ダウノルビシンおよびミトキサントロンを含むアントラサイクリン誘導体が挙げられる。トポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、それだけに限らないが、エトポシドおよびテニポシドが含まれる。二重トポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害剤には、それだけに限らないが、Ｄｅｎｎｙ ａｎｄ Ｂａｇｕｌｅｙ（２００３）Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３（３）：３３９−３５３に記載されている、サイントピンおよび他のナフテセンジオン（Ｎａｐｈｔｈｅｃｅｎｅｄｉｏｎｅ）、ＤＡＣＡおよび他のアクリジン−４−カルボキサミド、イントプリシンおよび他のベンゾピリドインドール、ＴＡＳ−Ｉ０３および他の７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、ピラゾロアクリジン、ＸＲ１１５７６および他のベンゾフェナジン、ＸＲ５９４４および他の二量体化合物、７−オキソ−７Ｈ−ジベンゾ［ｆ，ｉｊ］イソキノリンおよび７−オキソ−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミジン、ならびにアントラセニルアミノ酸複合体が含まれる。それだけに限らないが、アントラサイクリン（アカルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン）およびアントラセンジオン（ミトキサントロンおよびピキサントロン）などのいくつかの薬剤はトポイソメラーゼＩＩを阻害し、ＤＮＡインターカレーション活性を有する。

小胞体ストレス誘発剤の例としては、それだけに限らないが、ジメチル−セレコキシブ（ＤＭＣ）、ネルフィナビル、セレコキシブおよびホウ素放射線増感剤（すなわち、ベルケイド（ボルテゾミブ））が挙げられる。

白金系化合物は、ＤＮＡアルキル化剤のサブクラスである。このような薬剤の非限定的な例としては、シスプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、四硝酸トリプラチン、サトラプラチン、アロプラチン、ロバプラチンおよびＪＭ−２１６が挙げられる（ＭｃＫｅａｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１：１２３２−１２３７および一般的に、ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ ＦＯＲ ＧＹＮＥＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＮＥＯＰＬＡＳＭ，ＣＵＲＲＥＮＴ ＴＨＥＲＡＰＹ ＡＮＤ ＮＯＶＥＬ ＡＰＰＲＯＡＣＨＥＳ，ｉｎ ｔｈｅ Ｓｅｒｉｅｓ Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ａｎｇｉｏｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｅｄｓ．，２００４参照）。

「ＦＯＬＦＯＸ」は、結腸直腸がんを治療するために使用される種類の併用療法の略語である。これには５−ＦＵ、オキサリプラチンおよびロイコボリンが含まれる。この治療に関する情報は、２００８年１月１６日に最終アクセスしたアメリカ国立がん研究所のウェブサイトｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖで入手可能である。

「ＦＯＬＦＯＸ／ＢＶ」は、結腸直腸がんを治療するために使用される種類の併用療法の略語である。この療法には、５−ＦＵ、オキサリプラチン、ロイコボリンおよびベバシズマブが含まれる。さらに、「ＸＥＬＯＸ／ＢＶ」は、オキサリプラチンおよびベバシズマブと組み合わせたカペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）として知られている５−ＦＵのプロドラッグを含む、結腸直腸がんを治療するために使用される別の併用療法である。これらの治療に関する情報は、２００８年５月２７日に最終アクセスしたアメリカ国立がん研究所のウェブサイトｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖまたは２３ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋのウェブサイトｎｃｃｎ．ｏｒｇで入手可能である。

代謝拮抗薬の非限定的な例としては、葉酸系、すなわち、アミノプテリン、メトトレキサートおよびペメトレキセドなどのジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤；ラルチトレキセド、ペメトレキセドなどのチミジル酸シンターゼ阻害剤；プリン系、すなわち、ペントスタチン、チオプリン（チオグアニンおよびメルカプトプリンなど）などのアデノシンデアミナーゼ阻害剤、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビンなどのハロゲン化／リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤またはチオグアニンなどのグアニン／グアノシン：チオプリン；またはピリミジン系、すなわち、アザシチジンおよびデシタビンなどのシトシン／シチジン：低メチル化剤、シタラビンなどのＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ゲムシタビンなどのリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、またはフルオロウラシル（５−ＦＵ）などのチミン／チミジン：チミジル酸シンターゼ阻害剤が挙げられる。５−ＦＵの等価物には、例えば、Ｐａｐａｍｉｃｈｅａｌ（１９９９）Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ ４：４７８−４８７に記載されている、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（ドキシフルロイジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｏｉｄｉｎｅ））、１−テトラヒドロフラニル−５−フルオロウラシル（フトラフル）、カペシタビン（ゼローダ）、Ｓ−Ｉ（ＭＢＭＳ−２４７６１６、テガフールと２つのモジュレーター、５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジンおよびオキソン酸カリウムからなる）、ラルチトレキセド（ｔｏｍｕｄｅｘ）、ノラトレキシド（Ｔｈｙｍｉｔａｑ、ＡＧ３３７）、ＬＹ２３１５１４およびＺＤ９３３１などのプロドラッグおよびその誘導体が含まれる。

ビンカアルカロイドの例としては、それだけに限らないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビンデシンおよびビノレルビンが挙げられる。

タキサンの例としては、それだけに限らないが、ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセルおよびテセタキセルが挙げられる。エポチロンの例はイアベピロン（ｉａｂｅｐｉｌｏｎｅ）である。

酵素阻害剤の例としては、それだけに限らないが、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（チピファルニブ）；ＣＤＫ阻害剤（アルボシジブ、セリシクリブ）；プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ）；ホスホジエステラーゼ阻害剤（アナグレリド；ロリプラム）；ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（チアゾフリン）；およびリポキシゲナーゼ阻害剤（マソプロコール）が挙げられる。受容体拮抗薬の例としては、それだけに限らないが、ＥＲＡ（アトラセンタン）；レチノイドＸ受容体（ベキサロテン）；および性ステロイド（テストラクトン）が挙げられる。

チロシンキナーゼ阻害剤の例としては、それだけに限らないが、ＥｒｂＢ：ＨＥＲ１／ＥＧＦＲに対する阻害剤（エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、ネラチニブ）；ＨＥＲ２／ｎｅｕに対する阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ）；ＲＴＫクラスＩＩＩ：Ｃ−ｋｉｔに対する阻害剤（アキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ）、ＦＬＴ３に対する阻害剤（レスタウルチニブ）、ＰＤＧＦＲに対する阻害剤（アキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ）；およびＶＥＧＦＲに対する阻害剤（バンデタニブ、セマクサニブ、セディラニブ、アキシチニブ、ソラフェニブ）；ｂｃｒ−ａｂｌに対する阻害剤（イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ）；Ｓｒｃに対する阻害剤（ボスチニブ）およびヤヌスキナーゼ２に対する阻害剤（レスタウルチニブ）が挙げられる。

「ラパチニブ」（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））は、二重ＥＧＦＲおよびｅｒｂＢ−２阻害剤である。ラパチニブは、多数の臨床試験で、抗がん単剤療法として、ならびにトラスツズマブ、カペシタビン、レトロゾール、パクリタキセルおよびＦＯＬＦＩＲＩ（イリノテカン、５−フルオロウラシルおよびロイコボリン）と組み合わせて研究されている。ラパチニブは現在、転移性乳がん、頭頸部がん、肺がん、胃がん、腎がんおよび膀胱がんの経口治療について第ＩＩＩ相試験中である。

ラパチニブの化学的等価物は、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、あるいはＨＥＲ−１阻害剤またはＨＥＲ−２阻害剤である小分子または化合物である。いくつかのＴＫＩが有効な抗腫瘍活性を有することが見出され、承認されているまたは臨床試験中である。このようなものの例としては、それだけに限らないが、Ｚａｃｔｉｍａ（ＺＤ６４７４）、Ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ）、メシル酸イマチニブ（ＳＴＩ５７１；Ｇｌｅｅｖｅｃ）、エルロチニブ（ＯＳＩ−１７７４；タルセバ）、カネルチニブ（ＣＩ１０３３）、セマキシニブ（ＳＵ５４１６）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、スーテント（ＳＵＩ１２４８）およびレフルトモミド（ｌｅｆｌｔｍｏｍｉｄｅ）（ＳＵＩ０１）が挙げられる。

ＰＴＫ／ＺＫは、全てのＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体、ｃ−ＫＩＴおよびｃ−Ｆｍｓを標的とする、広範な特異性を有するチロシンキナーゼ阻害剤である。Ｄｒｅｖｓ（２００３）Ｉｄｒｕｇｓ ６（８）：７８７−７９４。ＰＴＫ／ＺＫは、ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）およびＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）を含むＶＥＧＦに結合する全ての既知の受容体の活性を阻害することによって血管新生およびリンパ脈管新生を遮断する標的薬物である。ＰＴＫ／ＺＫの化学名は、１−［４−クロロアニリノ］−４−［４−ピリジルメチル］フタラジンスクシネートまたは１−フタラジンアミン，Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（４−ピリジニルメチル）−ブタンジオエート（１：１）である。ＰＴＫ／ＴＫの同義語および類似体は、バタラニブ、ＣＧＰ７９７８７Ｄ、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４、ＣＧＰ−７９７８７、ＤＥ−００２６８、ＰＴＫ−７８７、ＰＴＫ７８７Ａ、ＶＥＧＦＲ−ＴＫ阻害剤、ＺＫ ２２２５８４およびＺＫとして知られている。

モノテルペンまたはセスキテルペンと結合することができる化学療法薬はまた、アムサクリン、トラベクテジン、レチノイド（アリトレチノイン、トレチノイン）、三酸化ヒ素、アスパラギン枯渇物質（アスパラギナーゼ／ペグアスパラガーゼ）、セレコキシブ、デメコルシン、エレスクロモール、エルサミトルシン、エトグルシド、ロニダミン、ルカントン、ミトグアゾン、ミトタン、オブリメルセン、テムシロリムスおよびボリノスタットを含み得る。

モノテルペンまたはセスキテルペン誘導体は、血管新生抑制薬と結合することができる。血管新生抑制薬の例としては、それだけに限らないが、アンジオスタチン、アンジオザイム、アンチトロンビンＩＩＩ、ＡＧ３３４０、ＶＥＧＦ阻害剤、バチマスタット、ベバシズマブ（アバスチン）、ＢＭＳ−２７５２９１、ＣＡＩ、２Ｃ３、ＨｕＭＶ８３３カンスタチン、カプトプリル、カルボキシアミドトリアゾール、軟骨由来阻害剤（ＣＤＩ）、ＣＣ−５０１３、６−Ｏ−（クロロアセチルカルボニル）フマギロール、ＣＯＬ−３、コンブレタスタチン、コンブレタスタチンＡ４ホスフェート、ダルテパリン、ＥＭＤ１２１９７４（シレンジタイド）、エンドスタチン、エルロチニブ、ゲフィチニブ（イレッサ）、ゲニステイン、臭化水素酸ハロフジノン、Ｉｄ１、Ｉｄ３、ＩＭ８６２、メシル酸イマチニブ、ＩＭＣ−ＩＣ１１誘導タンパク質１０、インターフェロンα、インターロイキン１２、ラベンダスチンＡ、ＬＹ３１７６１５またはＡＥ−９４１、マリマスタット、マスピン（ｍｓｐｉｎ）、酢酸メドロキシプロゲステロン、Ｍｅｔｈ−１、Ｍｅｔｈ−２、２−メトキシエストラジオール（２−ＭＥ）、ネオバスタット、オテオポンチン（ｏｔｅｏｐｏｎｔｉｎ）切断産物、ＰＥＸ、色素上皮成長因子（ＰＥＧＦ）、血小板因子４、プロラクチン断片、プロリフェリン関連タンパク質（ＰＲＰ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４、ＺＤ６４７４、組換えヒト血小板因子４（ｒＰＦ４）、レスチン、スクアラミン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＵ１１２４８スラミン、タキソール、テコガラン、サリドマイド、トロンボスポンジン、ＴＮＰ−４７０、トロポニン−１、バソスタチン、ＶＥＧ１、ＶＥＧＦ−ＴｒａｐおよびＺＤ６４７４が挙げられる。

血管新生抑制薬の非限定的な例としては、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤などのチロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、ペントサンポリサルフェート、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（アスピリンおよびイブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）ならびにセレコキシブおよびロフェコキシブなどの選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含む）およびステロイド系抗炎症薬（コルチコステロイド、ミネラロコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄ）、ベタメタゾンなど）も挙げられる。

血管新生を調節または阻害し、モノテルペンまたはセスキテルペンと結合することもできる他の治療薬には、それだけに限らないが、ヘパリン、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性トロンビン活性化線溶阻害因子［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても知られている）を含む凝固および線溶系を調節または阻害する薬剤が含まれる。米国特許公開第２００９０３２８２３９号明細書。米国特許第７６３８５４９号明細書。

降圧剤の非限定的な例としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬（例えば、カンデサルタンシレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン（またはＣｏｚａａｒ）、ロサルタンカリウム、エプロサルタン、バルサルタン（またはＤｉｏｖａｎ）、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミル等）、カルシウム拮抗薬（例えば、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン（またはＡｍｌｏｄｉｎ）、エホニジピン、ニカルジピン等）、利尿薬、レニン阻害剤（例えば、アリスキレン等）、アルドステロン拮抗薬（例えば、スピロノラクトン、エプレレノン等）、β遮断薬（例えば、メトプロロール（またはＴｏｐｏｒｏｌ）、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロール等）、血管拡張薬（例えば、硝酸塩、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤または活性化剤、プロスタサイクリン等）、アンジオテンシンワクチン、クロニジンなどが挙げられる。米国特許公開第２０１００１１３７８０号明細書。

モノテルペン（またはセスキテルペン）と結合することができる他の治療薬には、それだけに限らないが、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ）、トピラマート（Ｔｏｐａｍａｘ）、デュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ）、スマトリプタン（Ｉｍｉｔｒｅｘ）、プレガバリン（Ｌｙｒｉｃａ）、ラモトリジン（Ｌａｍｉｃｔａｌ）、バラシクロビル（Ｖａｌｔｒｅｘ）、タムスロシン（Ｆｌｏｍａｘ）、ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ）、ラミブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ）、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ）、アバカビル（Ｅｐｚｉｃｏｍ）、ロピナビル（Ｋａｌｅｔｒａ）、ピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ）、デスロラチジン（Ｃｌａｒｉｎｅｘ）、セチリジン（Ｚｙｒｔｅｃ）、ペントプラゾール（Ｐｒｏｔｏｎｉｘ）、ランソプラゾール（Ｐｒｅｖａｃｉｄ）、レベプラゾール（Ａｃｉｐｈｅｘ）、モキシフロキサシン（Ａｖｅｌｏｘ）、メロキシカム（Ｍｏｂｉｃ）、ドルゾラミド（Ｔｒｕｓｐｏｔ）、ジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ）、エンラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ）、モンテルカスト（Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ）、シルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ）、カルベジロール（Ｃｏｒｅｇ）、ラミプリル（Ｄｅｌｉｘ）が含まれる。

表１は、医薬剤の構造および結合のための好ましい誘導体を含む、モノテルペン（またはセスキテルペン）と結合することができる医薬品を列挙している。

モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体の純度は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）または高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析することができる。モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体の純度を分析するため、および不純物の存在を判定するための他の技術には、それだけに限らないが、核磁気共鳴（ＭＲ）分光法、質量分析（ＭＳ）、ＧＣ−ＭＳ、赤外分光法（ＩＲ）および薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が含まれる。キラル純度は、キラルＧＣまたは旋光度の測定によって評価することができる。

モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、結晶化などの方法によって、または誘導体の特有な物理化学的特性（例えば、溶解性または極性）によりモノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体を不純物から分離することによって精製することができる。したがって、モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、分取クロマトグラフィー、（分別）蒸留または（分別）晶析などの、当技術分野で公知の適切な分離技術によってモノテルペン（またはセスキテルペン）から分離することができる。

本発明はまた、がんまたは他の神経系障害などの疾患を治療するために本明細書に記載されるモノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体を使用する方法を提供する。例えば、がんは神経系の腫瘍、例えば、神経膠芽腫である。がんは黒色腫、基底細胞がんまたは扁平上皮がんなどの皮膚がんであってもよい。疾患は前がん性皮膚病変であってもよい。

モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、単独で、または放射線、外科手術もしくは追加の化学療法薬と組み合わせて投与することができる。モノテルペンまたはセスキテルペン誘導体は、抗ウイルス薬、抗炎症薬または抗生物質と同時投与することもできる。薬剤は、同時にまたは順次投与することができる。モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、（１または複数の）他の活性剤の投与前、投与中または投与後に投与することができる。

モノテルペンまたはセスキテルペン誘導体は、放射線療法と組み合わせて使用することができる。一実施形態では、本発明は、腫瘍細胞、例えば悪性神経膠腫細胞を放射線で治療する方法であって、細胞を有効量のモノテルペン誘導体、例えばペリリルアルコールカルバメートで処理し、次いで放射線に暴露する方法を提供する。モノテルペン誘導体処理は、放射線の前、最中および／または後であってもよい。例えば、モノテルペンまたはセスキテルペン誘導体は、放射線療法の開始の１週間前に始めて連続的に投与して、放射線療法の完了後２週間継続してもよい。米国特許第５５８７４０２号明細書および第５６０２１８４号明細書。

一実施形態では、本発明は、腫瘍細胞、例えば悪性神経膠腫細胞を化学療法で治療する方法であって、細胞を有効量のモノテルペン誘導体で処理し、次いで化学療法に暴露する方法を提供する。モノテルペン誘導体処理は、化学療法の前、最中および／または後であってもよい。

本発明のモノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、悪性神経膠腫（例えば、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、多形神経膠芽腫）、網膜芽細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫（グレードＩ）、髄膜腫、転移性脳腫瘍、神経芽細胞腫、下垂体腺腫、頭蓋底髄膜腫および頭蓋底がんなどの神経系がんを治療するために使用され得る。本明細書で使用される場合、「神経系腫瘍」という用語は、対象が神経系細胞の悪性増殖を有する状態を指す。

本モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体によって治療することができるがんには、それだけに限らないが、肺がん、耳、鼻および咽喉がん、白血病、結腸がん、黒色腫、膵がん、乳腺がん、前立腺がん、乳がん、造血性がん、卵巣がん、基底細胞がん、胆道がん；膀胱がん；骨がん；乳がん；子宮頸がん；絨毛がん；結腸および直腸がん；結合組織がん；消化器系のがん；子宮内膜がん；食道がん；眼のがん；頭頸部のがん；胃がん；上皮内新生物；腎がん；喉頭がん；急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病を含む白血病；肝がん；ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫；骨髄腫；線維腫、神経芽細胞腫；口腔がん（例えば、唇、舌、口および咽頭）；卵巣がん；膵がん；前立腺がん；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸がん；腎がん；呼吸器系のがん；肉腫；皮膚がん；胃がん；精巣がん；甲状腺がん；子宮がん；泌尿器系のがん；ならびに他のがん腫および肉腫が含まれる。米国特許第７６０１３５５号明細書。

本発明はまた、限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、心理学的障害、精神病およびうつ病などの原発性神経変性障害を含むＣＮＳ障害を治療する方法を提供する。治療は、単独のまたはパーキンソン病、アルツハイマー病もしくは心理学的障害の治療に使用される現在の薬物療法と組み合わせた、モノテルペンまたはセスキテルペン誘導体の使用からなっていてもよい。

本発明はまた、免疫調節治療の前または間に、細胞を有効量のＰＯＨ−ＴＭＺ−脂肪酸誘導体などのモノテルペンまたはシスキンペン誘導体に暴露するステップを含む、免疫調節療法応答を改善する方法を提供する。好ましい免疫調節薬は、サイトカイン、例えばインターロイキン、リンホカイン、モノカイン、インターフェロンおよびケモカインである。

本組成物は、限定されないが、鼻腔内、経口、経皮、眼内、腹腔内、吸入、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射または注入、皮下、インプラント、膣、舌下、尿道（例えば、尿道坐剤）、皮下、筋肉内、静脈内、直腸、舌下、粘膜、眼科、脊髄、髄腔内、関節内、動脈内、くも膜下、気管支およびリンパ投与を含む当技術分野で公知の任意の方法によって投与することができる。局所製剤は、ゲル、軟膏、クリーム、エアゾール等の形態であり得る；鼻腔内製剤は、スプレーまたは液滴として送達され得る；経皮製剤は、経皮パッチまたはイオン導入を介して投与され得る；吸入製剤は、ネブライザーまたは同様の装置を用いて送達され得る。組成物はまた、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体、散剤、徐放製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル、エアゾールまたは他の適当な組成物の形態をとることもできる。

このような医薬組成物を調製するために、モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体の１種または複数を、従来の薬学的配合技術に従って、薬学的に許容される担体、アジュバントおよび／または賦形剤と混合することができる。

本組成物に使用することができる薬学的に許容される担体は、標準的な医薬担体（リン酸緩衝食塩水溶液、水など）、エマルジョン（油／水型または水／油型エマルジョンなど）、および種々の型の湿潤剤のいずれかを含む。本組成物は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、脱脂粉乳などの固体医薬賦形剤をさらに含むことができる。液体および半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび種々の油（石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油等を含む）から選択することができる。特に注射液用の液体担体には、水、生理食塩水、水性デキストロースおよびグリコールが含まれる。担体、安定剤およびアジュバントの例については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｅ． Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１８ｔｈ ｅｄ．， １９９０）を参照されたい。組成物はまた、安定剤および保存剤を含むことができる。

本明細書で使用される場合、「治療上有効量」という用語は、指定される障害または疾患を治療するため、あるいは障害または疾患を治療する薬理反応を得るために十分な量である。投与の最も有効な手段および投与量を決定する方法は、療法に使用される組成、療法の目的、治療される標的細胞および治療される対象によって変化し得る。治療投与量は一般に、安全性および有効性を最適化するよう用量設定することができる。単回または複数回投与を治療医師によって選択される用量レベルおよびパターンで行うことができる。適切な投薬製剤および薬剤を投与する方法は、当業者によって容易に決定され得る。例えば、組成物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇまたは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇで投与される。本明細書に記載される化合物が別の薬剤または療法と同時投与される場合、有効量は、薬剤が単独で使用される場合よりも少なくなり得る。

経皮製剤は、活性剤を、セルロース媒体、例えばメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースなどのチキソトロピックまたはゼラチン状担体中に組み込むことによって調製することができ、得られた製剤は、次いで、着用者の皮膚と皮膚接触して固定されるよう適合された経皮デバイスに充填される。組成物がゲルの形態である場合、組成物を患者の膜、例えば肩または上腕およびまたは上胴の皮膚、好ましくは無傷の清潔で乾燥した皮膚に擦りこみ、モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体を患者の血清に送達するのに十分な期間、その上に維持することができる。ゲル形態の本発明の組成物は、チューブ、サシェまたは計量ポンプに含まれていてもよい。このようなチューブまたはサシェは、組成物の１単位用量または２単位用量以上を含み得る。計量ポンプは、組成物の１回の計量用量を分配することができる。

本発明はまた、鼻腔内投与のための上記の組成物を提供する。よって、組成物は透過促進剤をさらに含むことができる。Ｓｏｕｔｈａｌｌ ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｎａｓａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２０００。モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、液剤、乳剤、懸濁剤、滴剤などの液体形態、または散剤、ゲルもしくは軟膏などの固体形態で鼻腔内投与することができる。鼻腔内医薬品を送達するための装置は、当技術分野で周知である。鼻薬物送達は、それだけに限らないが、鼻腔内吸入器、鼻腔内スプレー装置、噴霧器、鼻スプレーボトル、単位用量容器、ポンプ、点滴器、スクイーズボトル、ネブライザー、定量吸入器（ＭＤＩ）、加圧用量吸入器、注入器および双方向装置を含む装置を用いて行うことができる。鼻送達装置は、正確な有効投与量を鼻腔に投与するよう計量することができる。鼻送達装置は、単一ユニット送達または複数ユニット送達用であり得る。具体例では、Ｋｕｒｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｂｅｔｈｅｌｌ、ワシントン）製のＶｉａＮａｓｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ａｔｏｍｉｚｅｒを本発明に使用することができる（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｋｕｒｖｅｔｅｃｈ．ｃｏｍ）。本発明の化合物はまた、チューブ、カテーテル、注射器、パックテール（ｐａｃｋｔａｉｌ）、綿球、鼻タンポンを通してまたは粘膜下注入によって送達することもできる。米国特許公開第２００９０３２６２７５号明細書、第２００９０２９１８９４号明細書、第２００９０２８１５２２号明細書および第２００９０３１７３７７号明細書。

モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、標準的な手順を用いてエアゾールとして製剤化することができる。モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、溶媒を用いてまたは用いないで製剤化することができ、担体を用いてまたは用いないで製剤化することができる。製剤は溶液であってもよい、または１種もしくは複数の界面活性剤を含む水性エマルジョンであってもよい。例えば、エアゾールスプレーは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、炭化水素、圧縮空気、窒素、二酸化炭素または他の適切なガスなどの適切な噴射剤を用いて加圧容器から生成することができる。投与単位は、計量された量を送達するためのバルブを用意することによって決定され得る。ポンプスプレーディスペンサーは、計量された用量または特定の粒径もしくは液滴径を有する用量を分配することができる。本明細書で使用される場合、「エアゾール」という用語は、微細固体粒子または液体溶液小滴のガス中懸濁液を指す。具体的には、エアゾールは、ＭＤＩ、ネブライザーまたはミスト噴霧器などの任意の適切な装置で生成され得るモノテルペン（またはセスキテルペン）の液滴のガス中懸濁物を含む。エアゾールはまた、空気または他のキャリアガス中に懸濁した本発明の組成物の乾燥粉末組成物を含む。Ｇｏｎｄａ（１９９０）Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ ６：２７３−３１３。Ｒａｅｂｕｒｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９２）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２７：１４３−１５９。

モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、鼻注入器によって送達されるマイクロスフェアなどの形態の粉末として鼻腔に送達され得る。モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、固体表面、例えば担体に吸収され得る。粉末またはマイクロスフェアは、乾燥した空気分配可能な（ａｉｒ−ｄｉｓｐｅｎｓａｂｌｅ）形態で投与することができる。粉末またはマイクロスフェアを注入器の容器に保存することができる。あるいは、粉末またはマイクロスフェアを、ゼラチンカプセルなどのカプセル、または鼻投与に適合した他の単回用量単位に充填することができる。

医薬組成物は、組成物を例えばゲル、軟膏、鼻エマルジョン、ローション、クリーム、鼻タンポン、点滴器または生体接着性ストリップの形態で鼻腔に直接配置することにより鼻腔に送達することができる。一定の実施形態では、例えば、吸収を高めるために、鼻腔内の医薬組成物の滞留時間を延長することが望ましい場合がある。したがって、医薬組成物は、生体接着性ポリマー、ガム（例えばキサンタンガム）、キトサン（例えば高度に精製されたカチオン性多糖類）、ペクチン（または鼻粘膜に施用するとゲルのように濃厚になるまたは乳化する任意の炭水化物）、マイクロスフェア（例えば、デンプン、アルブミン、デキストラン、シクロデキストリン）、ゼラチン、リポソーム、カルバマー（ｃａｒｂａｍｅｒ）、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アカシア、キトサンおよび／またはセルロース（例えば、メチルまたはプロピル；ヒドロキシルまたはカルボキシ；カルボキシメチルまたはヒドロキシルプロピル）を用いて製剤化されてもよい。

精製されたモノテルペン（またはセスキテルペン）を含む組成物は、気道、すなわち肺への経口吸入によって投与することができる。

吸入剤のための典型的な送達システムには、ネブライザー吸入器、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）および定量吸入器（ＭＤＩ）が含まれる。

ネブライザー装置は、液体の形態の治療薬を霧として噴霧させる高速空気流を生成する。治療薬は、適切なサイズの粒子の溶液または懸濁液などの液体形態で製剤化される。一実施形態では、粒子が微粒子化される。「微粒子化される」という用語は、約１０μｍ未満の直径を有する粒子を約９０％以上有すると定義される。適切なネブライザー装置は、例えばＰＡＲＩ ＧｍｂＨ（Ｓｔａｒｎｂｅｒｇ、ドイツ）によって市販されている。他のネブライザー装置は、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）ならびに例えば米国特許第７５６８４８０号明細書および第６１２３０６８号明細書および国際公開第９７／１２６８７号に開示されているものを含む。モノテルペン（またはセスキテルペン）は、水溶液または液体懸濁液としてネブライザー装置に使用するために製剤化することができる。

ＤＰＩ装置は、典型的には、吸気中に患者の気流中に分散され得る自由流動性粉末の形態の治療薬を投与する。外部エネルギー源を使用するＤＰＩ装置もまた本発明で使用することができる。自由流動性粉末を達成するために、治療薬を適切な賦形剤（例えば、ラクトース）を用いて製剤化することができる。乾燥粉末製剤は、例えば、約１μｍ〜１００μｍの間の粒径を有する乾燥ラクトースを、モノテルペン（またはセスキテルペン）の微粒子化粒子と合わせ、ドライブレンドすることによって作成することができる。あるいは、モノテルペンを、賦形剤を用いないで製剤化することができる。製剤は、乾燥粉末ディスペンサー、または乾燥粉末送達装置と共に使用するための吸入カートリッジもしくはカプセルに充填される。市販されているＤＰＩ装置の例としては、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ、Ｎ．Ｃ．）（例えば、米国特許第５０３５２３７号明細書参照）；Ｄｉｓｋｕｓ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（例えば、米国特許第６３７８５１９号明細書参照）；Ｔｕｒｖｈａｌｅｒ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、Ｄｅｌ．）（例えば、米国特許第４５２４７６９号明細書参照）；およびＲｏｔａｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（例えば、米国特許第４３５３３６５号明細書参照）が挙げられる。適切なＤＰＩ装置のさらなる例は、米国特許第５４１５１６２号明細書、第５２３９９９３号明細書および第５７１５８１０号明細書ならびにそれらの中の参考文献に記載されている。

ＭＤＩ装置は、典型的には、圧縮噴射ガスを用いて測定された量の治療薬を放出する。ＭＤＩ投与のための製剤は、有効成分の液化噴射剤中溶液または懸濁液を含む。噴射剤の例としては、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ ２２７）などのヒドロフルオロアルカン（ｈｙｄｒｏｆｌｕｏｒｏａｌｋａｎｅ）（ＵＦＡ）ならびにＣＣｌ_３Ｆなどのクロロフルオロカーボンが挙げられる。ＭＤＩ投与のためのＨＦＡ製剤のさらなる成分には、エタノール、ペンタン、水などの共溶媒；ならびにソルビタントリオレート、オレイン酸、レシチンおよびグリセリンなどの界面活性剤が含まれる。（例えば、米国特許第５２２５１８３号明細書、欧州特許第０７１７９８７号明細書および国際公開第９２／２２２８６号参照）。製剤は、ＭＤＩ装置の一部を形成するエアゾールキャニスターに充填される。特にＨＦＡ噴射剤とともに使用するために開発されたＭＤＩ装置の例は、米国特許第６００６７４５号明細書および第６１４３２２７号明細書に提供されている。吸入投与に適した適切な製剤および装置を調製する方法の例については、米国特許第６２６８５３３号明細書、第５９８３９５６号明細書、第５８７４０６３号明細書および第６２２１３９８号明細書、ならびに国際公開第９９／５３９０１号、国際公開第００／６１１０８号、国際公開第９９／５５３１９号および国際公開第００／３０６１４号を参照されたい。

モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、吸入を介した送達のために、リポソームまたはマイクロカプセルに封入することができる。リポソームは、脂質二重膜および水性の内部で構成される小胞である。脂質膜は、その例としてレシチンおよびリゾレシチンなどのホスファチジルコリン；ホスファチジルセリンおよびホスファチジルグリセロールなどの酸性リン脂質；ならびにホスファチジルエタノールアミンおよびスフィンゴミエリンなどのスフィンゴリン脂質が挙げられるリン脂質でできていてもよい。あるいは、コレステロールを添加してもよい。マイクロカプセルは、コーティング材料でコーティングされた粒子である。例えば、コーティング材料は、フィルム形成ポリマー、疎水性可塑剤、表面活性化剤および／または潤滑剤窒素含有ポリマーの混合物からなっていてもよい。米国特許第６３１３１７６号明細書および第７５６３７６８号明細書。

モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、乳がんまたは黒色腫などの限局性がんを治療するために局所施用を介して、単独でまたは他の化学療法薬と組み合わせて使用することもできる。モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、疼痛医薬品を経皮送達するために麻薬または鎮痛薬と組み合わせて使用することもできる。

本発明はまた、眼内投与のための上記の組成物を提供する。よって、組成物は透過促進剤をさらに含むことができる。眼内投与のために、本明細書に記載される組成物を、液剤、乳剤、懸濁剤等として製剤化することができる。化合物を眼に投与するのに適した種々の媒体が当技術分野で公知である。具体的な非限定的な例は、米国特許第６２６１５４７号明細書；第６１９７９３４号明細書；第６０５６９５０号明細書；第５８００８０７号明細書；第５７７６４４５号明細書；第５６９８２１９号明細書；第５５２１２２２号明細書；第５４０３８４１号明細書；第５０７７０３３号明細書；第４８８２１５０号明細書および第４７３８８５１号明細書に記載されている。

モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、短期間または長期間上記疾患を治療するために、単独でまたは他の薬物と組み合わせて投与することができる。本組成物は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。哺乳動物には、それだけに限らないが、ネズミ、ラット、ウサギ、サル、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ、家畜、スポーツ動物、ペット、ウマおよび霊長類が含まれる。

本発明はまた、インビトロ、エキソビボまたはインビボで細胞の増殖を阻害する方法であって、がん細胞などの細胞を有効量の本明細書に記載されるモノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体と接触させる方法も提供する。

過剰増殖性細胞または組織などの病理学的細胞または組織を、細胞または組織を有効量の本発明の組成物と接触させることによって治療することができる。がん細胞などの細胞は、原発性がん細胞であり得る、またはＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）などの組織バンクから入手可能な培養細胞であり得る。病理学的細胞は、全身性がん、神経膠腫、髄膜腫、下垂体腺腫、または全身性がん、肺がん、前立腺がん、乳がん、造血性がんもしくは卵巣がんからのＣＮＳ転移の細胞であり得る。細胞は、脊椎動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト由来であり得る。米国特許公開第２００４／００８７６５１号明細書。Ｂａｌａｓｓｉａｎｏ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｉｎｔｅｒｎ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１０：７８５−７８８。Ｔｈｏｒｎｅ，ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １２７：４８１−４９６。Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ，ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｐｏｒｔｓ １３：９４３−９４７。Ｄａ Ｆｏｎｓｅｃａ，ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ７０：２５９２６７。Ｄａ Ｆｏｎｓｅｃａ，ｅｔ ａｌ．（２００８）Ａｒｃｈ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｅｘｐ．５６：２６７−２７６。Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ，ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｎｅｕｒｏｎｃｏｌｏｇｙ １０：１１２−１２０。

本発明の組成物のインビトロ有効性は、当技術分野で周知の方法を用いて決定することができる。例えば、ＭＴＴ［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド］細胞傷害性アッセイによって、本モノテルペン（またはセスキテルペン）および／または治療薬の細胞傷害性を試験することができる。ＭＴＴアッセイは、ＭＴＴが分光測定で読み取ることができる青色ホルマザン（ｆｏｒｍａｚｏｎ）産物に代謝される代謝的に活性な細胞によるＭＴＴ、テトラゾリウム塩の取り込みの原理に基づいている。Ｊ．ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ６５：５５ ６３，１９８３。本モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体および／または治療薬の細胞傷害性は、コロニー形成アッセイによって試験することができる。ＶＥＧＦ分泌およびＩＬ−８分泌の阻害についての機能的アッセイをＥＬＩＳＡによって行うことができる。本モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体および／または治療薬による細胞周期ブロックは、標準的なヨウ化プロピジウム（ＰＩ）染色およびフローサイトメトリーによって試験することができる。浸潤抑制は、Ｂｏｙｄｅｎチャンバーによって試験することができる。このアッセイでは、再構成された基底膜、Ｍａｔｒｉｇｅｌの層が走化性フィルター上にコーティングされ、Ｂｏｙｄｅｎチャンバー内の細胞の移動に対する障壁として作用する。浸潤能を有する細胞のみがＭａｔｒｉｇｅｌ障壁を通過することができる。他のアッセイには、それだけに限らないが、細胞生存率アッセイ、アポトーシスアッセイおよび形態学的アッセイが含まれる。

以下は、本発明の実施例であり、限定するものと解釈されるべきではない。

［実施例］
［実施例１］
ＰＯＨ−ＴＭＺ−リノレート（またはＴＭＺ−ＰＯＨ−リノレート、ＴＰＬ）トリコンジュゲート（（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ｄ］［１，２，３，５］テトラジン−８−カルボニル）−オクタデカ−９，１２−ジエノイル−カルバミン酸４−イソプロペニル−シクロヘキサ−１−エニルメチルエステル）の調製
反応スキームは以下の通りである：

塩化オキサリル（０．６４ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で温度を１０℃に維持しながら、テモゾラミド（供給源：ＯＣｈｅｍ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ロット番号９１１０９１８Ａ；０．５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中混合物に２分間にわたってゆっくり添加した。反応混合物を室温に加温し、次いで、３時間加熱還流した。過剰の塩化オキサリルおよび１，２−ジクロロエタンを真空下で濃縮することによって除去した。得られた残渣を１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）に再溶解し、反応混合物をＮ_２下で１０℃に冷却した。ペリリルアルコール（０．０８６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中溶液を５分間にわたって添加した。反応混合物を室温に加温させ、１４時間撹拌した。１，２−ジクロロエタンを真空下で濃縮して残渣を得て、これをヘキサンを用いて研和した。得られた淡黄色固体（ＴＭＺ−ＰＯＨまたはＰＯＨ−ＴＭＺ）を濾過し、ヘキサンで洗浄した。重量：０．８５ｇ；収率：８９％。

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．４〜２．２（ｍ、１０Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、４．６〜４．８（ｍ、４Ｈ）、５．８８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：分子イオンピークは観察されなかった、ｍ／ｅ：３１４（１００％）、２８６．５（１７％）、１３６（１２％）。

乾燥ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の上記で得られたＰＯＨ−ＴＭＺ（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、０〜５℃で乾燥ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％、４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を２０〜２５℃に加温させ、１．０時間撹拌した。乾燥ＴＨＦ中の塩化リノレオイル（あるいは、任意の脂肪酸またはカルボン酸の酸塩化物、Ｒ−ＣＯＣ１を使用することができる）溶液（２６４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、温度を１０℃未満に維持しながら１５分間にわたってゆっくり添加した。混合物をゆっくりと３５〜４０℃に加熱し、１．０時間撹拌した。ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって反応の完了を確認した後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬ）、食塩水（１０％、２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過した有機層を濃縮して油を得て、これをカラムクロマトグラフィー［カラム寸法：直径１．５ｃｍ、高さ１０ｃｍ、シリカ２３０〜４００メッシュ］によって精製し、５％酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍＬ）、引き続いて１０％酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍＬ）の混合物で溶出した。１０％酢酸エチル／ヘキサン画分を合わせ、真空下で濃縮すると、ゴム状固体が得られた。重量：２６０ｍｇ；収率：５０％。

［実施例２］
ＰＯＨ−ＴＭＺ−リノレート（ＴＰＬ）の細胞傷害性
ＴＭＺ、ＰＯＨ−ＴＭＺ、およびＰＯＨ−ＴＭＺ−リノレートの細胞傷害性を、Ａ２０５８およびＡ３７５黒色腫細胞のコロニー形成アッセイによって試験した。Ａ２０５８およびＡ３７５細胞を回収し、培養培地（１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ）中で単一細胞懸濁物を作製した。５００個細胞／ウェルを、１２ウェルプレート（処理した組織培養物、Ｏｌｙｍｐｕｓ Ｐｌａｓｔｉｃｓ製）予熱培養培地に３７℃で播種した。細胞をプレートに付着させるために一晩培養した。次いで、培地を除去し、さらに４８時間のインキュベーションのために、様々な濃度の薬物（または対照としての無薬物）を含む新鮮な培地と交換した。４８時間の処理後、培地を吸引し、通常の培養培地と交換した。７〜１０日後、培養培地を吸引し、ウェルの内側に形成されたコロニーを冷ＰＢＳで１回洗浄した。次いで、コロニーを０．１％＞メチレンブルー（メタノール中）で４〜６時間染色した。次いで、プレートを洗浄し、形成されたコロニーを数えた（２０個以上の細胞で形成されたコロニーが数えられる）。図１および図２に示されるコロニー数の結果は、同様の濃度で、ＰＯＨ−ＴＭＺ−リノレートがＰＯＨ−ＴＭＺよりも黒色腫細胞を死滅させるのに有効であり、これはＴＭＺよりも有効であることを示している。

［実施例３］
ＰＯＨ−ＴＭＺ−リノレート（ＴＰＬ）によるインビボ腫瘍増殖阻害
ＰＯＨ−ＴＭＺ−リノレートによる腫瘍増殖の阻害をヌードマウスで試験した。ヌードマウスに、２×１０^６個のヒト黒色腫腫瘍細胞、Ａ２０５８を皮下注射した。黒色腫細胞にマウスで触知可能な小結節を形成させた。腫瘍サイズが任意の次元で直径１．０〜１．５ｃｍに達したら、対照マウスをビヒクル（４５％グリセロール＋４５％エタノール中１０％ＤＭＳＯ）で局所的に処理し、試験マウスをＴＰＬ（５０ｍＭ ＴＰＬ使用液を４５％グリセロール＋４５％エタノールで再構成し、１００μｌ（２５ｍｇ／ｋｇ）を全腫瘍を覆う皮膚上に局所施用した）で局所的に処理した。対照マウスおよび試験マウスをいずれも１４日間、１日２回処理した。試験マウスの腫瘍は、処理の１４日後に硬い表面を発達し（図３Ｂ）、処理前の腫瘍と比較して血管新生が減少した（図３Ａ）ことが観察された。

処理の１４日後、マウスを屠殺し、腫瘍を取り出し、８μｍに切断し、アセトンで固定し、−２０℃で保存した。組織学的分析のために、組織をｓｅａ ｂｌｏｃｋでブロッキングし、一次抗体ラット抗マウス（１：５０）で一晩染色した後、二次ビオチン化ヤギ抗ラット抗体（１：２００）を４５分間添加し、洗浄し、アビジンビオチン複合体、ＡＢＣ ｅｌｉｔｅを３０分間添加し、洗浄し、次いで、ＡＥＣで染色し、ヘマトキシリンで対比染色した。このような染色を使用して、腫瘍内の血管の量を表す内皮細胞マーカーＣＤ３１発現を評価した。染色画像を光学顕微鏡下４０倍で捕捉した。染色された組織の目視検査により、腫瘍血管新生がビヒクル処理マウス（図４Ａ〜図４Ｃ）よりもＴＰＬ処理マウス（図４Ｄ〜図４Ｆ）ではるかに低いことが示された。組織学的分析の結果を、ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用して、ＴＰＬ処理後の試験マウスおよび対照マウスの腫瘍における平均染色面積（平均染色面積は染色の赤色沈着物（μｍ^２）に基づいて計算した）を測定することによってさらに定量化した。図５から、平均染色面積が対照マウスよりも試験マウスの腫瘍ではるかに小さいことが分かる。これらの比較は、黒色腫の治療におけるＴＰＬの有効性を実証している。

本発明の範囲は、上に具体的に示され説明されるものによって限定されない。本明細書に記載されているものの変形、修正および他の実施が、本発明の精神および範囲から逸脱することなく当業者に思い浮かぶであろう。

Claims (31)

1. 式Ｉ；
   

   

   （式中、ＲはＣ_４〜Ｃ_２８直鎖もしくは分岐アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ_４〜Ｃ_２８アルケニル、および直鎖もしくは分岐Ｃ_４〜Ｃ_２８アルキニル基からなる群から選択される）
   の化合物またはその薬学的に許容される塩。
2. Ｒが１、２、３、４または５個の二重結合を含むＣ_４〜Ｃ_２８直鎖または分岐アルケニル、または１、２、３、４または５個の三重結合を含む直鎖または分岐Ｃ_４〜Ｃ_２８アルキニル基である、請求項１に記載の化合物。
3. 式ＩＩ；
   

   

   の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
4. 治療上有効量の請求項１、２または３に記載の化合物を哺乳動物に送達するステップを含む、哺乳動物の疾患を治療する方法。
5. 前記疾患ががんである、請求項４に記載の方法。
6. 前記がんが神経系の腫瘍である、請求項５に記載の方法。
7. 前記腫瘍が神経膠芽腫である、請求項６に記載の方法。
8. 前記がんが黒色腫、基底細胞がんおよび扁平上皮がんからなる群から選択される皮膚がんである、請求項５に記載の方法。
9. 前記がんが黒色腫である、請求項８に記載の方法。
10. 前記疾患が前がん性皮膚病変である、請求項９に記載の方法。
11. 前記化合物が、吸入、鼻腔内、経口、静脈内、局所、経皮、皮下または筋肉内投与される、請求項４に記載の方法。
12. 前記組成物が局所投与される、請求項１１に記載の方法。
13. 請求項１、２または３に記載の化合物を含む医薬組成物。
14. 式ＩＩＩ；
    

    

    （式中、Ｒ_１はＣ_４〜Ｃ_２８直鎖もしくは分岐アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ_４〜Ｃ_２８アルケニル、または直鎖もしくは分岐Ｃ_４〜Ｃ_２８アルキニル基から選択される）
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
15. Ｒ_１が１、２、３、４または５個の二重結合を含むＣ_４〜Ｃ_２８直鎖または分岐アルケニル、または１、２、３、４または５個の三重結合を含む直鎖または分岐Ｃ_４〜Ｃ_２８アルキニル基である、請求項１４に記載の化合物。
16. 式ＩＶの請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
    

    
17. 治療上有効量の請求項１４、１５または１６に記載の化合物を哺乳動物に送達するステップを含む、哺乳動物の疾患を治療する方法。
18. 前記疾患ががんである、請求項１７に記載の方法。
19. 前記がんが神経系の腫瘍である、請求項１８に記載の方法。
20. 前記腫瘍が神経膠芽腫である、請求項１９に記載の方法。
21. 前記がんが黒色腫、基底細胞がんおよび扁平上皮がんからなる群から選択される皮膚がんである、請求項１８に記載の方法。
22. 前記がんが黒色腫である、請求項２１に記載の方法。
23. 前記疾患が前がん性皮膚病変である、請求項２２に記載の方法。
24. 前記化合物が、吸入、鼻腔内、経口、静脈内、局所、経皮、皮下または筋肉内投与される、請求項１４に記載の方法。
25. 前記組成物が局所投与される、請求項２４に記載の方法。
26. 請求項１４、１５または１６に記載の化合物を含む医薬組成物。
27. 式Ｉ
    

    

    の化合物を調製する方法であって、
    ａ）テモゾラミド（Ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）をハロゲン化溶媒中で塩化オキサリルと反応させてテモゾラミドのイソシアネート式Ａ
    

    

    を得るステップと、
    ｂ）前記テモゾラミドのイソシアネートをハロゲン化溶媒中でペリリルアルコールと反応させて式Ｂ
    

    

    の化合物を得るステップと、
    ｃ）前記式Ｂの化合物をエーテル性溶媒中、塩基の存在下で、式Ｃ
    

    

    （式中、ＲはＣ_４〜Ｃ_２８直鎖または分岐アルキル、１、２、３、４または５個の二重結合を含む直鎖または分岐Ｃ_４〜Ｃ_２８アルケニル、または１、２、３、４または５個の三重結合を含む直鎖または分岐Ｃ_４〜Ｃ_２８アルキニル基からなる群から選択される）
    の酸塩化物と反応させて式Ｉの化合物を得るステップと
    を含む方法。
28. 前記ハロゲン化溶媒が１，２ジクロロエタンである、請求項２７に記載の方法。
29. 前記酸塩化物がリノール酸塩化物である、請求項２７に記載の方法。
30. 前記塩基がＮａＨである、請求項２７に記載の方法。
31. 前記エーテル性溶媒がＴＨＦである、請求項２７に記載の方法。

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