JP2018504410A - 非免疫原性単一ドメイン抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2015年1月21日に出願された米国仮出願番号62/106,035の利益を主張し、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、一般に、既存の抗体による認識を防ぐヒト又はヒト化単一ドメイン抗体フラグメント(sdAb)内の修飾、その修飾を含む単離されたポリペプチド、並びに、その方法及び使用に関する。
2016年1月20比に作成され、サイズが10.0KBである「INHI018001WO_ST25」という名称のテキストファイルの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
生物療法剤の臨床的な免疫原性は、有効性を制限し、有害事象に寄与し得る。細胞性及び体液性免疫原性のいずれも臨床現場で問題となり得る。非ヒト供給源に由来する抗体において最も多く観察される、免疫原性又はその脅威は、潜在的な免疫原性を軽減するための広範なタンパク質工学及びプラットフォームの革新をもたらした。これらには、ヒト化、ヒューマニアリング(humaneering)、ベニヤリング(veneering)、及び完全ヒト抗体プラットフォームの開発が含まれる。しかしながら、完全ヒト抗体及び抗体フラグメントであっても、免疫原性であるリスクを有する。免疫原性はしばしば、抗体のCDR領域に向けられる。逆に、単一ドメイン抗体の場合などに、フレームワーク領域に向けられる免疫原性も観察されている。かなりの割合の人々が、単一ドメイン抗体内のクリプティックエピトープ(cryptic epitopes)に対する既存の抗体を有することが注目されている。それゆえ、非免疫原性単一ドメイン抗体の生成が必要とされている。
本発明の修飾された単一ドメイン抗体(sdAb)フラグメントは、VHH、VNAR、操作されたVH又はVKドメインを含むが、これらに限定されない、多数の供給源に由来し得る。VHHは、ラクダ科重鎖のみの抗体及びそのライブラリーから作製することができる。VNARは、軟骨魚重鎖のみの抗体及びそのライブラリーから作製することができる。従来のヘテロ二量体VH及びVKドメインから単量体sdAbを生成するために、インターフェース工学及び特定の生殖系列ファミリーの選択を含む、様々な方法が実施されている。好ましい実施形態では、本発明の修飾されたsdAbはヒト又はヒト化である。
108 LVTVSS 113(天然ヒトVH配列、配列番号58)
108 LVEIK 112(配列番号1)
108 LVTVE 112(配列番号2)
108 LVTVSE 113(配列番号3)
108 LVTVEG 113(配列番号4)
108 LVTVSEG 114(配列番号5)
108 LVTVK 112(配列番号6)
108 LVTVS 112(配列番号7)
108 LVTVSK 113(配列番号8)
108 LVTVKG 113(配列番号9)
108 LVTVSKG 114(配列番号10)
108 LVTVSKPG 115(配列番号30)
108 LVTVSKPGG 116(配列番号31)
108 LVTVKP 113(配列番号32)
108 LVTVKPG 114(配列番号33)
108 LVTVKPGG 115(配列番号34)
108 LVTVRP 113(配列番号35)
108 LVTVRPG 114(配列番号36)
108 LVTVRPGG 115(配列番号37)
108 LVTVEP 113(配列番号38)
108 LVTVEPG 114(配列番号39)
108 LVTVEPGG 115(配列番号40)
108 LVTVDP 113(配列番号41)
108 LVTVDPG 114(配列番号42)
108 LVTVDPGG 115(配列番号43)
108 EVTVSS 113(配列番号11)
108 KVTVSS 113(配列番号12)
108 LVEVSS 113(配列番号13)
108 LVKVSS 113(配列番号14)
108 EVEVSS 113(配列番号15)
108 EVKVSS 113(配列番号16)
108 KVKVSS 113(配列番号17)
108 KVEVSS 113(配列番号18)
108 LVTVSS 113(天然ヒトVH配列、配列番号58)
108 LVTVSSA 114(配列番号19)
108 LVTVSSG 114(配列番号20)
108 LVTVSSGG 115(配列番号21)
108 LVTVSSGGG 116(配列番号22)
108 LVTVSSGGGG 117(配列番号23)
単一ドメイン抗体(sdAb)は、特異的抗原に選択的に結合することができる、単一単量体可変抗体ドメインからなる抗体フラグメントである。例えば、Hamers-Casterman, C.,ら、「Naturally occurring antibodies devoid of light chains」、Nature vol. 363: 446-448 (1993); Nguyen, V. K.,ら、「Camel heavy-chain antibodies: diverse germline V(H)H and specific mechanisms enlarge the antigen-binding repertoire」、EMBO, vol. 19: 921-30 (2000); Achour, I.,ら、「Tetrameric and homodimeric camelid IgGs originate from the same IgH locus」、J. Immunol., vol. 181: 2001-2009 (2008); Harmsen,ら、「Llama heavy-chain V regions consist of at least four distinct subfamilies revealing novel sequence features」、Mol. Immunol., vol. 37: 579-590 (2000); Arbabi Ghahroudi, M.,ら、「Selection and identification of single domain antibody fragments from camel heavy-chain antibodies」、FEBS Lett. vol. 414: 521-526 (1997);及びVinckeら、「General Strategy to Humanize a Camelid Single-domain Antibody and Identification of a Universal Humanized Nanobody Scaffold」、J. Biol. Chem., vol. 284(5): 3273-84 (2009)(これらの各々の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)を参照のこと。
他に定義されない限り、本発明に関連して使用される科学技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈で特に要求されない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。一般に、本明細書に記載された、細胞及び組織培養、分子生物学、並びにタンパク質及びオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド化学並びにハイブリダイゼーションの技術、並びにそれらに関連して使用される命名法は、当該技術分野においてよく知られており、かつ一般的に使用されるものである。標準的な技術が、組換えDNA、オリゴヌクレオチド合成、及び組織培養及び形質転換(例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション)に使用される。酵素反応及び精製技術は製造業者の仕様に従って、又は当該技術分野で一般的に行われるように、又は本明細書に記載されたように実施される。前述の技術及び手法は一般的に、当該技術分野でよく知られた従来の方法に従って、並びに、本明細書を通して引用され議論されている様々な一般的及びより具体的な参考文献に記載されているように実施される。例えば、Sambrookら、Molecular Cloning: A Laboratory Manual(2d ed.、Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、N.Y.(1989))参照。本明細書に記載された分析化学、合成有機化学、並びに医薬品化学及び薬化学に関連して使用される命名法、並びにその実験手法及び技術は、当該技術分野においてよく知られており、一般的に使用されるものである。標準的な技術が、化学合成、化学分析、薬学的調製、製剤、及び送達、及び患者の処置に使用される。
本発明をその詳細な説明とともに説明してきたが、前述の説明は例示を意図するものであり、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を限定するものではない。他の態様、利点、及び改変は以下の範囲内にある。
Claims (20)
- 単一ドメイン抗体(sdAb)であって、単一ドメイン抗体を特異的に認識する抗体によるsdAbの認識を防ぐ少なくとも1つの突然変異を含む、単一ドメイン抗体。
- 前記突然変異が、フレームワーク領域における少なくとも1つの突然変異である、請求項1に記載の単一ドメイン抗体。
- 前記突然変異が、少なくとも1つのフレームワーク4突然変異である、請求項1に記載の単一ドメイン抗体。
- 前記フレームワーク4突然変異が、配列番号1〜18又は30〜43からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項3に記載の単一ドメイン抗体。
- 前記突然変異が、カルボキシ末端アミノ酸伸長である、請求項1に記載の単一ドメイン抗体。
- 前記カルボキシ末端アミノ酸伸長が、配列番号19〜23からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項5に記載の単一ドメイン抗体。
- 前記突然変異が、少なくとも1つのフレームワーク1突然変異である、請求項1に記載の単一ドメイン抗体。
- 前記フレームワーク1突然変異が、Leu11位の突然変異を含む、請求項7に記載の単一ドメイン抗体。
- 前記Leu11位の突然変異が、Leu11Lys(L11K)、Leu11Arg(L11R)、Leu11Asp(L11D)、又はLeu11Glu(L11E)である、請求項8に記載の単一ドメイン抗体。
- カルボキシ末端における突然変異をさらに含む、請求項8に記載の単一ドメイン抗体。
- 前記カルボキシ末端における突然変異が、配列番号24〜29及び30〜43からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項10に記載の単一ドメイン抗体。
- 前記フレームワーク1領域がLeu11Lys(L11K)を含み、かつ、前記カルボキシ末端における突然変異が、TVE、TVSE(配列番号24)、TVEG(配列番号25)、TVSEG(配列番号26)、TVEP(配列番号52)、TVEPG(配列番号53)、TVEPGG(配列番号54)、TVDP(配列番号55)、TVDPG(配列番号56)、及びTVDPGG(配列番号57)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項10に記載の単一ドメイン抗体。
- 前記フレームワーク1領域がLeu11Glu(L11E)を含み、かつ、前記カルボキシ末端における突然変異が、TVK、TVSK(配列番号27)、TVKG(配列番号28)、TVSKG(配列番号29)、TVSKPG(配列番号44)、TVSKPGG(配列番号45)、TVKP(配列番号46)、TVKPG(配列番号47)、TVKPGG(配列番号48)、TVRP(配列番号49)、TVRPG(配列番号50)、及びTVRPGG(配列番号51)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項10に記載の単一ドメイン抗体。
- 前記突然変異が、少なくとも1つのフレームワーク3突然変異である、請求項1に記載の単一ドメイン抗体。
- 前記フレームワーク3突然変異が、Ala88位の突然変異を含む、請求項14に記載の単一ドメイン抗体。
- 前記Ala88位の突然変異が、Ala88Glu(A88E)、Ala88Asp(A88D)、Ala88Arg(A88R)、又はAla88Lys(A88K)である、請求項15に記載の単一ドメイン抗体。
- カルボキシ末端における突然変異をさらに含む、請求項14に記載の単一ドメイン抗体。
- 前記カルボキシ末端における突然変異が、配列番号24〜29及び44〜57からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項17に記載の単一ドメイン抗体。
- 前記フレームワーク3領域がAla88Glu(A88E)を含み、かつ、前記カルボキシ末端における突然変異が、TVK、TVSK(配列番号27)、TVKG(配列番号28)、TVSKG(配列番号29)、TVSKPG(配列番号44)、TVSKPGG(配列番号45)、TVKP(配列番号46)、TVKPG(配列番号47)、TVKPGG(配列番号48)、TVRP(配列番号49)、TVRPG(配列番号50)、及びTVRPGG(配列番号51)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項17に記載の単一ドメイン抗体。
- 前記フレームワーク3領域がAla88Lys(A88K)を含み、かつ、前記カルボキシ末端における突然変異が、TVE、TVSE(配列番号24)、TVEG(配列番号25)、TVSEG(配列番号26)、TVEP(配列番号52)、TVEPG(配列番号53)、TVEPGG(配列番号54)、TVDP(配列番号55)、TVDPG(配列番号56)、及びTVDPGG(配列番号57)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項17に記載の単一ドメイン抗体。
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