JP2018503615A - アセタールまたは長鎖アルキルヘキシタンエーテルを含む殺菌性組成物 - Google Patents
アセタールまたは長鎖アルキルヘキシタンエーテルを含む殺菌性組成物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
殺菌性または静菌性組成物
本発明は、アルキル基が11個から18個の炭素原子を含む、好ましくはソルビタン、アーリタンまたはマンニタンのアルキルアセタールまたはヘキシタンアルキルエーテル、その薬学的に許容される塩、異性体または異性体混合物を含む殺菌性または静菌性組成物に関する。好ましくは、前記アルキルアセタール基またはアルキルエーテル基は2−O位、3−O位、5−O位および/または6−O位にある。有利には、前記アルキルアセタール基は2,3−O位;3,5−O位または5,6−O位にある。有利には、前記アルキルエーテル基は2−O位、3−O位、5−O位または6−O位にある。
a)ヘキシトール一無水物を得るためのヘキシトールの脱水;
b)11個から18個の炭素原子を含む脂肪族アルデヒドまたはこれらのアセタールによる、a)において得られたヘキシトールまたはヘキシトール一無水物のアセタール化またはトランスアセタール化であって、一般的に、
i.11個から18個の炭素原子を含む脂肪族アルデヒドはアセタール化、または
ii.11個から18個の炭素原子を含む脂肪族アルデヒド誘導体はトランスアセタール化;
c)任意の、b)において得られたヘキシタンアルキルアセタールの、好ましくは酸触媒を用いない接触水素化分解、
d)アルキル基(R)が11個から18個の炭素原子を含む、c)において得られたヘキシタンアルキルモノエーテル異性体混合物の回収、
または
アルキル基(R)が11個から18個の炭素原子を含む、b)において得られたヘキシタンアルキルモノアセタール異性体混合物の回収、および
e)任意の、d)において、特にクロマトグラフィーによって得られた混合物のいずれか一方の精製。
a)ソルビトール一無水物を得るためのソルビトールの脱水;
b)11個から18個の炭素原子を含む脂肪族アルデヒドまたはこれらのアセタールによる、a)において得られたソルビトールまたはソルビトール一無水物のアセタール化またはトランスアセタール化であって、一般的に、
i.11個から18個の炭素原子を含む脂肪族アルデヒドはアセタール化、または
ii.11個から18個の炭素原子を含む脂肪族アルデヒド誘導体はトランスアセタール化;
c)任意の、b)において得られたソルビタンアルキルアセタールの、好ましくは酸触媒を用いない接触水素化分解、
d)アルキル基(R)が11個から18個の炭素原子を含む、c)において得られたソルビタンアルキルモノエーテル異性体混合物の回収、
または
アルキル基(R)が11個から18個の炭素原子を含む、b)において得られたソルビタンアルキルモノアセタール異性体混合物の回収、および
e)任意の、d)において特にクロマトグラフィーによって得られた混合物のいずれか一方の精製。
i)任意に、好ましくは70℃から130℃、一般的には90℃から110℃を含む温度でソルビトールを予熱する工程、
ii)脂肪族アルデヒドまたは脂肪族アルデヒド誘導体を前記ソルビトールに添加する工程および
iii)触媒、好ましくは酸触媒を添加する工程。
本発明はまた、グラム陽性菌による細菌感染症の処置または予防における使用を目的とした、本発明による組成物に関する。
本発明はさらに、基質を本発明による組成物に接触させることを含む、基質のグラム陽性菌を殺菌するまたは細菌コロニー形成を予防するための方法に関する。
ソルビトールの脱水:
D−ソルビトール(20g,110mmol)と0.1mol%のカンファースルホン酸を150mLのステンレス鋼オートクレーブに加える。反応器を密閉し、水素ガスで3回パージし、その後圧力が50バールに達するまで水素を導入した。この系をその後140℃まで加熱し、メカニカルスターラーで15時間撹拌する。室温まで冷却した後、水素圧を解放し、粗反応混合物をエタノール(200mL)中に希釈し、均一な黄色混合物を製造した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣はその後冷メタノールから結晶化させ、真空下でろ過する。結晶物質を冷メタノールで洗浄し、1,4−ソルビタン(5.88g,理論の35%)を白色固体の形態で得た。純度はHPLCにより決定して>98%であり、結晶は113〜114℃の融点を有した。反応転化率の程度は、ソルビトール、1,4−ソルビタン、イソソルビドおよび数種の副生成物がごく少量得られたことにより、73%と決定され、1,4−ソルビタン:イソソルビドの比は80:20であると決定された。
冷却器およびCaCl2トラップを設置した丸底フラスコ内で、アルゴン雰囲気下、1,4−D−ソルビタン(5.00g,30.5mmol,3当量)を乾燥エタノール(15mL)に溶解する。アルデヒド(10.2mmol,1当量)をその後滴下し、続いてカンファースルホン酸(CSA,アルデヒドに対して10重量%)を添加した。反応混合物は、磁気的撹拌をしながら80℃で15時間保持した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチル中に分散させ、過剰のソルビタンをろ過によって除去し、冷酢酸エチルで洗浄する。この操作は、痕跡量のソルビタンを除去するために繰り返してよい。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーによって精製し、ソルビタンアルキルアセタールを得る。位置異性体5,6−O−アルキリデン−および3,5−O−アルキリデン−1,4−D−ソルビタンの混合物の組成物はHPLCにより決定した。さらに、各位置異性体は2つのジアステレオ異性体の混合物の状態で得られた。
丸底フラスコ内で、1,4−ソルビタン(0.5g,3mmol)をエタノール(7.5mL)に溶解し、アルゴン気流下で1,1−ジエトキシペンタン(1.15mL,6mmol)を添加し、その後カンファースルホン酸(50mg,10重量%)を添加した。反応混合物を磁気的撹拌しながら80℃まで加熱する。3時間後、混合物を中和し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/シクロヘキサン80:20から100:0)によって精製し、ソルビタンアセタール(0.43g,単離収率66%)を無色油状物質の状態で得た。HPLCにより4つの異性体の混合物であることが明らかになった。
本化合物は一般的方法(A)に従って、1,4−D−ソルビタン(0.49g,3mmol)と吉草酸アルデヒド(0.107mL,1mmol)から得られた。反応後、残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー(EtOAc/シクロヘキサン80:20→100:0)によって精製し、5,6−O−位および3,5−O−位のソルビタンアセタール異性体の43:57の混合物(0.189g,81%)を無色油状物質の形態で得る。得られた生成物はHPLCによって決定して5,6−O−および3,5−O−ソルビタンアセタール位置異性体の混合物であり、各位置異性体はジアステレオ異性体の混合物(26:17:47:10)である。全異性体のNMR 1H(300MHz,d6−DMSO)δH:0.85(3H,t,J=7.2)、1.16−1.35(4H,m)、 1.35−1.60(2H,m)、3.30−4.30(8H,ソルビタン水素)、4.67−5.33(3H,3m,1Hアセタールと2 OH);5,6−O−位置異性体1aおよび1a’のNMR 13C(75MHz,d6−DMSO)δC:13.90(CH3)、22.06(CH2)、25.68(CH2)および25.81(CH2)、33.16(CH2)、66.59および66.93(CH2)、72.79および73.19(CH2)、73.43(CH2)、75.46および75.68(CH2)、76.55および76.61(CH)、80.74および80.01(CH)、103.29および103.37(CH);3,5−O−位置異性体1a’’および1a’’’のδC:13.92および13.93(CH3)、21.95および22.00(CH2)、25.53および25.75(CH2)、33.73および34.13(CH2)、60.78および61.92(CH2)、72.37および73.55(CH2)、72.58および72.99(CH2)、73.19および73.96(CH)、74.87および76.45(CH)、78.38および79.08(CH)、93.83および96.06(CH);IR νmax:3386(OH)、2954、2873、1716、1412、1145、1461、1061、1029、967;HRMS(ESI+)C11H20NaO5計算値:255.1208[M+Na]+;測定値:255.1203(+1.8ppm);HPLC(80:20H2O/CH3CN+0.1%H3PO4均一溶媒):3,5−O−位置異性体のRt=9.70分(1a’’,47%)および11.25分(1a’’’,10%);5,6−O−位置異性体のRt=12.50分(1a,26%)および14.49分(1a’,17%)。
本化合物は一般的方法(A)に従って、1,4−D−ソルビタン(0.49g,3mmol)とヘキサナール(0.124mL,1mmol)から得られた。反応後、残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー(EtOAc/シクロヘキサン80:20→100:0)によって精製し、5,6−O−位および3,5−O−位のソルビタンアセタール位置異性体の57:43の混合物(0.144g,58%)を黄色油状物質の形態で得る。得られた生成物はHPLCによって決定して5,6−O−および3,5−O−ソルビタンアセタール位置異性体の混合物であり、各位置異性体はジアステレオ異性体の混合物(32:25:31:12)である。全異性体のNMR 1H(300MHz,d6−DMSO)δH:0.85(3H,t,J=6.5)、1.12−1.40(6H,m)、1.45−1.58(2H,m)、3.30−4.30(8H,m,ソルビタン水素)、4.72−4.90(1H,m,アセタール水素)、5.07−5.28(2H,2m,OH);5,6−O−位置異性体1bおよび1b’のNMR 13C(75MHz,d6−DMSO)δC:13.91(CH3)、22.12(CH2)、23.24および23.38(CH2)、31.24(CH2)、33.50(CH2)、66.64および66.98(CH2)、72.86および73.24(CH)、73.48(CH2)、75.50および75.73(CH)、76.60および76.66(CH)、80.78および81.06(CH)、103.34および103.42(CH);3,5−O−位置異性体1b’’および1b’’’のδC:13.93(CH3)、22.12(CH2)、23.09および23.31(CH2)、31.17(CH2)、34.06および34.48(CH2)、60.85および61.97(CH2)、72.42および73.61(CH2)、72.64および72.86(CH)、73.08および74.01(CH)、74.94および76.48(CH)、78.40および79.13(CH)、93.90および96.13(CH);IR νmax:3386(OH)、2929(CH3)、2871(CH2)、2360、2341、1465、1407、1143、1034;HRMS(ESI+):[M+Na]+ C11H20NaO5、計算値269.1359、測定値269.1360(−0.4ppm);HPLC(80:20H2O/CH3CN+0.1%H3PO4均一溶媒):3,5−O−位置異性体のRt=20.77分(1b’’,31%)および24.65分(1b’’’,12%);5,6−O−位置異性体のRt=28.28分(1b,32%)および33.90分(1b’,25%)。
本化合物は一般的方法(A)に従って、1,4−D−ソルビタン(1.00g,6mmol)とオクタナール(0.317mL,2mmol)から得られた。反応後、残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー(EtOAc/シクロヘキサン60:40→100:0)によって精製し、5,6−O−位および3,5−O−位のソルビタンアセタール異性体の61:39の混合物(0.144g,58%)を白色ペーストの形態で得る。得られた生成物はHPLCによって決定して5,6−O−および3,5−O−ソルビタンアセタール位置異性体の混合物であり、各位置異性体はジアステレオ異性体の混合物(32:29:28:11)である。全異性体のNMR 1H(300MHz,d6−DMSO)δH:0.86(3H,t,J=8.7)、1.10−1.42(10H,m)、1.43−1.62(2H,m)、3.38−4.31(8H,m,ソルビタン水素)、4.70−4.90(1H,m,アセタール水素)、5.02−5.28(2H,2m,OH);5,6−O−位置異性体1cおよび1c’のNMR 13C(75MHz,d6−DMSO)δC:13.96(CH3)、22.13(CH2)、23.40および23.58(CH2)、28.72(2CH2)、31.26(CH2)、33.54(CH2)、66.22および66.96(CH2)、72.85および73.24(CH)、73.47(CH2)、75.49および75.72(CH)、76.59および76.64(CH)、80.77および81.05(CH)、103.31および103.40(CH);3,5−O−位置異性体1c’’および1c’’’のδC:13.96(CH3)、22.13(CH2)、23.62および23.70(CH2)、28.92および28.99(2CH2)、31.26(CH2)、34.09および34.51(CH2)、60.85および61.95(CH2)、72.42および73.60(CH2)、72.62および72.90(CH)、73.10および73.99(CH)、74.93および76.46(CH)、78.36および79.10(CH)、93.88および96.09(CH);IR νmax:3425(OH)、2953(CH3)、2920(CH2)、2855、1467、1414、1257、1047;HRMS(ESI+):[M+Na]+ C14H26NaO5、計算値297.1672、測定値297.1670(+1.0ppm);HPLC(60:40H2O/CH3CN+0.1%H3PO4均一溶媒):3,5−O−位置異性体のRt=11.50分(1c’’,28%)および12.93分(1c’’’,11%);5,6−O−位置異性体のRt=14.83分(1c,32%)および16.56分(1c’,29%)。
本化合物は一般的方法(A)に従って、1,4−D−ソルビタン(1.00g,6mmol)とデカナール(0.382mL,2mmol)から得られた。反応後、残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー(EtOAc/シクロヘキサン50:50→80:20)によって精製し、5,6−O−位および3,5−O−位のソルビタンアセタール異性体の64:36の混合物(0.098g,32%)を白色固体(融点=72℃)の形態で得る。得られた生成物はHPLCによって決定して5,6−O−および3,5−O−ソルビタンアセタール位置異性体の混合物であり、各異性体はジアステレオ異性体の混合物(35:29:25:11)である。全異性体のNMR 1H(300MHz,d6−DMSO)δH:0.85(3H,t,J=6.9)、1.10−1.45(14H,m)、1.47−1.70(2H,m)、3.45(2H,brs,OH水素)、3.60−4.39(8H,m,ソルビタン水素)、4.75(t,29%アセタール水素,J=5.1)、4.83(t,11%アセタール水素,J=4.8)、4.85(t,35%アセタール水素,J=5.3)、4.97(t,26%アセタール水素,J=4.8);5,6−O−位置異性体1dおよび1d’のNMR 13C(75MHz,d6−DMSO)δC:14.19(CH3)、22.76(CH2)、24.12および24.17(CH2)、29.40(CH2)、29.63(3 CH2)、31.97(CH2)、33.98および34.12(CH2)、68.17および68.57(CH2)、73.57および73.66(CH)、73.77および74.13(CH2)、75.51および75.91(CH)、77.30および77.56(CH)、79.64および81.15(CH)、104.99および105.14(CH);3,5−O−位置異性体1d’’および1d’’’のδC:14.19(CH3)、22.76(CH2)、23.84および24.12(CH2)、29.40(CH2)、29.63(3 CH2)、31.97(CH2)、34.19および34.83(CH2)、61.76および63.41(CH2)、72.80および73.14(CH)、73.81(CH2)、75.15および75.34(CH)、77.25および77.90(CH)、81.37(CH)、95.73および97.92(CH);IR νmax:3433(OH)、2918(CH3)、2851(CH2)、1739、1123、1080、1048;HRMS(ESI+):M+Na]+ C16H30NaO5、計算値325.1985、測定値325.1991(−1.7ppm);HPLC(50:50H2O/CH3CN+0.1%H3PO4均一溶媒):3,5−O−位置異性体のRt=11.97分(1d’’,25%)および13.27分(1d’’’,11%);5,6−O−位置異性体のRt=15.21分(1d,35%)および16.60分(1d’,29%)。
本化合物は一般的方法(A)に従って、1,4−D−ソルビタン(1.00g,6mmol)とドデカナール(0.450mL,2mmol)から得られた。反応後、残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー(EtOAc/シクロヘキサン50:50→70:30)によって精製し、5,6−O−位および3,5−O−位のソルビタンアセタール異性体の48:52の混合物(0.095g,29%)を白色固体(融点=82℃)の形態で得る。得られた生成物はHPLCによって決定して5,6−O−および3,5−O−ソルビタンアセタール位置異性体の混合物であり、各異性体はジアステレオ異性体の混合物(25:23:40:12)である。全異性体のNMR 1H(300MHz,d6−DMSO)δH:0.85(3H,t,J=6.9)、1.12−1.42(18H,m)、1.43−1.59(2H,m)、3.41−4.30(8H,m,ソルビタン水素)、4.72−4.89(1H,m,アセタール水素)、5.00−5.12および5.17−5.33(2H,2m,OH水素);5,6−O−位置異性体1eおよび1e’のNMR 13C(75MHz,d6−DMSO)δC:13.95(CH3)、22.15(CH2)、23.60および23.69(CH2)、28.79(CH2)、28.93(CH2)、29.05(CH2)、29.07(CH2)、29.08(CH2)、29.10(CH2)、31.37(CH2)、33.54(CH2)、66.59および66.93(CH2)、72.87および73.26(CH)、73.46(CH2)、75.49および75.72(CH)、76.58および76.63(CH)、80.75および81.04(CH)、103.29および103.38(CH);3,5−O−位置異性体1e’’および1e’’’のδC:13.95(CH3)、22.15(CH2)、23.38および23.60(CH2),28.79(CH2)、28.93(CH2)、29.05(CH2)、29.07(CH2)、29.08(CH2)、29.10(CH2)、31.37(CH2)、34.10および34.51(CH2)、60.84および61.94(CH2)、72.60および72.95(CH)、72.43および73.59(CH2)、73.17および73.98(CH)、74.92および76.43(CH)、78.31および79.07(CH)、93.87および96.06(CH);IR νmax:3412(OH)、2917(CH3)、2849(CH2)、1468、1418、1256、1082、1050;HRMS(ESI+):M+Na]+ C18H34NaO5、計算値353.2298、測定値353.2300(−0.3ppm);HPLC(50:50H2O/CH3CN+0.1%H3PO4均一溶媒):3,5−O−位置異性体のRt=31.89分(1e’’,40%)および35.77分(1e’’’,12%);5,6−O−位置異性体のRt=41.72分(1e,25%)および46.18分(1e’,23%)。
300mLのステンレス鋼オートクレーブ中、1,4−D−ソルビタンアセタールの位置異性体とジアステレオマーの混合物(20mmol)をシクロペンチルメチルエーテル(CPME,200mL)に希釈し、5%−Pd/C(1.00g,5mol%パラジウム)を添加する。反応器を密閉し、水素で3回パージし、その後30バールの圧力まで水素を導入する。反応混合物を機械的撹拌し、120℃で15時間加熱する。環境温度まで戻した後、水素圧を解放し、反応混合物を無水エタノール(EtOH,100mL)に希釈し、ろ過する(Millipore Durapore 0.01μmフィルター)。溶媒を減圧下で濃縮し、ソルビタンエーテル位置異性体の混合物を得る。
本化合物は一般的方法(B)に従って、5,6−O−ペンチリデン−1,4−D−ソルビタン1aおよび1a’と3,5−O−ペンチリデン−1,4−D−ソルビタン1a’’および1a’’’の43:57の混合物(0.98g,4.22mmol)から得られた。反応後、残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー(EtOAc/シクロヘキサン90:10→100:0の後EtOH/EtOAc10:90)によって精製し、ソルビタンエーテル位置異性体2a、2a’および2a’’の混合物(0.686g,69%)を白色ペーストの形態で得る。生成物はHPLCによって決定して5−O−ペンチル−1,4−D−ソルビタン2a、3−O−ペンチル−1,4−D−ソルビタン2a’および6−O−ペンチル−1,4−D−ソルビタン2a’’の26:33:41の混合物である。全異性体のNMR 1H(300MHz,d6−DMSO)δH:0.86(3H,t,J=6.9)、1.19−1.35(4H,m)、1.39−1.56(2H,m)、3.22−3.99および4.05−4.11(10H,m,ソルビタン水素+OCH2エーテル)、異性体2aのδH:4.31(1H,t,J=5.8,OH6)、4.84(1H,d,J=4.3,OH3)、5.00(1H,d,J=2.9,OH2)、異性体2a’ 14bのδH:4.31(1H,t,J=5.2,OH6)、4.37(1H,d,J=5.4,OH5)、5.06(1H,d,J=3.3,OH2)、異性体2a’’のδH:4.55(1H,d,J=5.8,OH5)、4.82(1H,d,J=4.3,OH3)、4.99(1H,d,J=2.8,OH2);少量異性体(26%)2aのNMR 13C(75MHz,d6−DMSO)δC:14.03(CH3)、22.06(CH2)、27.88(CH2)、29.55(CH2)、62.02(CH2)、69.79(CH2)、73.15(CH2)、75.53(CH)、76.46(CH)、77.38(CH)、79.29(CH);中間異性体(33%)2a’のδC:13.99(CH3)、22.03(CH2)、27.91(CH2)、29.22(CH2)、64.20(CH2)、68.72(CH)、69.52(CH2),73.23(CH)、73.61(CH2)、80.10(CH)、83.96(CH);主要異性体(41%)2a’’のδC:13.99(CH3)、22.02(CH2)、27.87(CH2)、28.99(CH2)、67.50(CH)、70.60(CH2)、73.36(CH2)、73.49(CH2)、75.66(CH)、76.38(CH)、80.34(CH);HRMS(ESI+):[M+Na]+ C11H22NaO5、計算値257.1359、測定値257.1363(−1.4ppm);HPLC(C18カラム、80:20H2O/CH3CN+0.1%H3PO4均一溶媒):Rt 7.20分(2a,26%)、9.25分(2a’,33%)および10.79分(2a’’,41%)。
本化合物は一般的方法(B)に従って、5,6−O−ヘキシリデン−1,4−D−ソルビタン1bおよび1b’と3,5−O−ヘキシリデン−1,4−D−ソルビタン1b’’および1b’’’の57:43の混合物(4.92g,20mmol)から得られた。反応後、残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー(EtOAc/シクロヘキサン80:20→100:0の後EtOH/EtOAc10:90)によって精製し、ソルビタンエーテル位置異性体2b、2b’および2b’’の混合物(3.25g,65%)を白色ペーストの形態で得る。生成物はHPLCによって決定して5−O−ヘキシル−1,4−D−ソルビタン2b、3−O−ヘキシル−1,4−D−ソルビタン2b’および6−O−ヘキシル−1,4−D−ソルビタン2b’’の33:16:51の混合物である。全異性体のNMR 1H(300MHz,d6−DMSO)δH:0.86(3H,t,J=6.9)、1.16−1.36(6H,m)、1.38−1.56(2H,m)、3.25−4.00および4.05−4.11(10H,m,ソルビタン水素+OCH2エーテル)、異性体2bのδH:4.31(1H,t,J=5.5,OH6)、4.83(1H,d,J=4.4,OH3)、4.99(1H,d,J=2.9,OH2)、異性体2b’のδH:4.31(1H,t,J=5.5,OH6)、4.36(1H,d,J=5.4,OH5),5.06(1H,d,J=3.3,OH2)、異性体2b’’ のδH:4.54(1H,d,J=5.8,OH5)、4.81(1H,d,J=4.3,OH3)、4.99(1H,d,J=2.9,OH2);異性体2b(33%)のNMR 13C(75MHz,d6−DMSO)δC:14.00(CH3)、22.14(CH2)、25.36(CH2)、29.87(CH2)、31.27(CH2)、62.03(CH2)、69.84(CH2)、73.17(CH2)、75.57(CH)、76.49(CH)、77.40(CH)、79.31(CH);異性体2b’(16%)のδC:13.97(CH3)、22.17(CH2)、25.34(CH2)、29.52(CH2)、31.19(CH2)、64.21(CH2)、68.74(CH)、69.56(CH2)、73.27(CH)、73.62(CH2)、80.11(CH)、83.98(CH);異性体2b’’(51%)のδC:13.97(CH3)、22.17(CH2)、25.40(CH2)、29.31(CH2)、31.23(CH2)、67.54(CH)、70.65(CH2)、73.38(CH2)、73.50(CH2)、75.70(CH)、76.40(CH)、80.35(CH);HRMS(ESI+):[M+Na]+ C12H24NaO5、計算値271.1516、測定値271.1512(−1.7ppm);HPLC(C18カラム、80:20H2O/CH3CN+0.1%H3PO4均一溶媒):Rt 17.49分(2b,33%)、24.45分(2b’,16%)および29.58分(2b’’,51%)。
本化合物は一般的方法(B)に従って、5,6−O−オクチリデン−1,4−D−ソルビタン1cおよび1c’と3,5−O−オクチリデン−1,4−D−ソルビタン1c’’および1c’’’の61:39の混合物(5.61g,20.4mmol)から得られた。反応後、残渣をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィー(EtOAc/シクロヘキサン80:20→100:0の後EtOH/EtOAc10:90)によって精製し、ソルビタンエーテル位置異性体2c、2c’および2c’’の混合物(4.79g,85%)を白色固体の形態で得る。生成物はHPLCによって決定して5−O−オクチル−1,4−D−ソルビタン2c、3−O−オクチル−1,4−D−ソルビタン2c’および6−O−オクチル−1,4−D−ソルビタン2c’’の33:22:45の混合物である。全異性体のNMR 1H(300MHz,d6−DMSO)δH:0.86(3H,t,J=6.8)、1.13−1.35(10H,m)、1.36−1.55(2H,m)、3.27−3.99および4.05−4.11(10H,m,ソルビタン水素+OCH2エーテル)、異性体2cのδH:4.31(1H,t,J=5.8,OH6)、4.84(1H,d,J=4.5,OH3)、5.00(1H,d,J=2.8,OH2)、異性体2c’のδH:4.31(1H,t,J=5.2,OH6)、4.37(1H,d,J=5.4,OH5)、5.06(1H,d,J=3.3,OH2)、異性体2c’’のδH:4.54(1H,d,J=5.8,OH5)、4.81(1H,d,J=4.3,OH3)、4.99(1H,d,J=2.8,OH2);異性体2c(33%)のNMR 13C(75MHz,d6−DMSO)δC:13.98(CH3)、22.13(CH2)、25.66(CH2)、28.78(CH2)、28.99(CH2)、29.89(CH2)、31.32(CH2)、62.01(CH2)、69.83(CH2)、73.15(CH2)、75.53(CH)、76.45(CH)、77.38(CH)、79.29(CH);異性体2c’(22%)のδC:13.98(CH3)、22.13(CH2)、25.70(CH2)、28.75(CH2)、28.90(CH2)、29.53(CH2)、31.30(CH2)、64.18(CH2)、68.71(CH)、69.52(CH2)、73.23(CH)、73.60(CH2)、80.08(CH)、83.95(CH);異性体2c’’(45%)のδC:13.98(CH3)、22.13(CH2)、25.70(CH2)、28.75(CH2)、28.93(CH2)、29.32(CH2),31.30(CH2)、67.49(CH)、70.61(CH2)、73.36(CH2)、73.49(CH2)、75.66(CH)、76.37(CH)、80.34(CH);HRMS(ESI+):[M+Na]+ C14H28NaO5、計算値299.1829、測定値299.1832(−1.2ppm);HPLC(C18カラム、60:40H2O/CH3CN+0.1%H3PO4均一溶媒):Rt 8.79分(2c,33%)、9.80分(2c’,22%)および9.80分(2c’’,45%)。
本化合物は一般的方法(B)に従って、5,6−O−デシリデン−1,4−D−ソルビタン1dおよび1d’と3,5−O−デシリデン−1,4−D−ソルビタン1d’’および1d’’’64:36の混合物(6.12g,20.2mmol)から得られた。
反応後、残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー(EtOAc/シクロヘキサン70:30→100:0の後EtOH/EtOAc10:90)によって精製し、ソルビタンエーテル位置異性体2d、2d’および2d’’の混合物(4.79g,85%)を白色固体の形態で得る。生成物はHPLCによって決定して5−O−デシル−1,4−D−ソルビタン2d、3−O−デシル−1,4−D−ソルビタン2d’および6−O−デシル−1,4−D−ソルビタン2d’’の32:16:52の混合物である。全異性体のNMR 1H(300MHz,d6−DMSO)δH:0.85(3H,t,J=6.9)、1.14−1.35(14H,m)、1.37−1.55(2H,m)、3.25−3.98および4.05−4.11(10H,m,ソルビタン水素+OCH2エーテル)、異性体2dのδH:4.31(1H,t,J=5.4,OH6)、4.82(1H,d,J=4.3,OH3)、4.99(1H,d,J=2.9,OH2)、異性体2d’のδH:4.31(1H,t,J=5.4,OH6)、4.35(1H,d,J=5.5,OH5)、5.06(1H,d,J=3.3,OH2)、異性体2d’’のδH:4.53(1H,d,J=5.8,OH5)、4.80(1H,d,J=4.3,OH3)、4.98 (1H, d,J=1.9,OH2);異性体2d(32%)のNMR 13C(75MHz,d6−DMSO)δC:13.98(CH3)、22.16(CH2)、25.69(CH2)、28.79(CH2)、29.07(CH2)、29.10(CH2)、29.17(CH2)、29.92(CH2)、31.37(CH2)、62.01(CH2)、69.84(CH2)、73.16(CH2)、75.56(CH)、76.48(CH)、77.41(CH)、79.30(CH);異性体2d’(16%)のδC:13.98(CH3)、22.16(CH2)、25.72(CH2)、28.79(CH2)、28.98(CH2)、29.07(CH2)、29.12(CH2)、29.57(CH2)、31.37(CH2)、64.18(CH2)、68.72(CH)、69.55(CH2)、73.27(CH)、73.60(CH2)、80.08(CH)、83.96(CH);異性体2d’’(52%)のδC:13.98(CH3)、22.16(CH2)、25.72(CH2)、28.79(CH2)、29.01(CH2)、29.07(CH2)、29.14(CH2)、29.35(CH2),31.37(CH2)、67.53(CH)、70.64(CH2)、73.37(CH2)、73.50(CH2)、75.69(CH)、76.40(CH)、80.35(CH);HRMS(ESI+):[M+Na]+ C16H32NaO5、計算値327.2142、測定値327.2135(+2.1ppm);HPLC(C18カラム、50:50H2O/CH3CN+0.1%H3PO4均一溶媒):Rt 9.03分(2d,32%)、9.67分(2d’,16%)および11.61分(2d’’,52%)。
本化合物は一般的方法(B)に従って、5,6−O−ドデシリデン−1,4−D−ソルビタン1eおよび1e’と3,5−O−ドデシリデン−1,4−D−ソルビタン1e’’および1e’’’48:52の混合物(1.29g,3.92mmol)から得られた。反応後、残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー(EtOAc/シクロヘキサン70:30→100:0の後EtOH/EtOAc10:90)によって精製し、ソルビタンエーテル位置異性体2e、2e’および2e’’の混合物(0.72g,55%)を無色油状物質の形態で得る。生成物はHPLCにより決定し、5−O−ドデシル−1,4−D−ソルビタン2e、3−O−ドデシル−1,4−D−ソルビタン2e’および6−O−ドデシル−1,4−D−ソルビタン2e’’の32:16:52の混合物である。全異性体のNMR 1H(300MHz,d6−DMSO)δH:0.85(3H,t,J=6.9)、1.16−1.34(18H,m)、1.38−1.54(2H,m)、3.26−3.98および4.05−4.11(10H,m,ソルビタン水素+OCH2エーテル)、異性体2eのδH:4.32(1H,t,J=5.5,OH6)、4.84(1H,d,J=3.7,OH3)、5.00(1H,d,J=2.8,OH2)、異性体2e’のδH:4.32(1H,t,J=5.5,OH6)、4.37(1H,d,J=5.4,OH5)、5.06(1H,d,J=3.3,OH2)、異性体2e’’のδH:4.55(1H,d,J=5.8,OH5)、4.82(1H,d,J=4.1,OH3)、4.99(1H,d,J=2.1,OH2);異性体2e(27%)のNMR 13C(75MHz,d6−DMSO)δC:13.97(CH3)、22.11(CH2)、25.64(CH2)、28.74(CH2)、29.05(3 CH2)、29.08(2 CH2)、29.88(CH2)、31.32(CH2)、62.00(CH2)、69.81(CH2)、73.14(CH2)、75.52(CH)、76.44(CH)、77.38(CH)、79.27(CH);異性体2e’(33%)のδC:13.97(CH3)、22.11(CH2)、25.68(CH2)、28.74(CH2)、29.05(3 CH2)、29.08(2 CH2)、29.52(CH2)、31.32(CH2)、64.16(CH2)、68.69(CH)、69.51(CH2)、73.22(CH)、73.58(CH2)、80.06(CH)、83.93(CH);異性体2e’’(40%)のδC:13.97(CH3)、22.11(CH2)、25.68(CH2)、28.74(CH2)、28.92(CH2)、28.96(CH2)、29.05(2CH2)、29.08(CH2)、29.31(CH2)、31.32(CH2)、67.47(CH)、70.59(CH2)、73.35(CH2)、73.48(CH2)、75.63(CH)、76.35(CH)、80.34(CH);HRMS(ESI+):[M+Na]+ C16H32NaO5、計算値355.2455、355.2458(−0.9ppm)と判明;HPLC(C18カラム、50:50H2O/CH3CN+0.1%H3PO4均一溶媒):Rt 22.65分(2e,27%)、25.04分(2e’,33%)および30.81分(2e’’,40%)。
1,4−ソルビタンからのソルビタンエーテルのワンポット合成
100mLの丸底フラスコ中、アルゴン雰囲気下、硫酸ナトリウム(6.5g,50mmol)存在下、1,4−ソルビタン(10g,62mmol)を乾燥CPME(30mL)に溶解する。吉草酸アルデヒド(3.3mL,31mmol)を滴下し、続いてAmberlyst15(530mg,吉草酸アルデヒドの20%m)を添加する。混合物を磁気的撹拌しながら80℃まで加熱する。3時間後、熱い混合物をろ過し、CPME(2×25mL)で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮する。さらに精製することなく、混合物をCPME(300mL)中に希釈し、MgSO4で乾燥させ、ろ過する。ろ液を500mLステンレス鋼オートクレーブに移し、5%−Pd/C(3.3mg)を添加する。圧力下(30バール)で水素を添加する前に、反応器を堅く閉じ、水素で3回パージする。系を120℃で加熱し、15時間撹拌する。環境温度下まで冷却した後、水素圧を解放し、反応混合物を無水エタノール(250mL)に溶解し、ろ過する(0.01ミクロンMillipore Duraporeフィルター)。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣(5.8g)をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/シクロヘキサン90:10から100:0、その後EtOH/EtOAc10:90)によって精製する。この方法でペンチル−(1,4)−ソルビタンエーテル(3.97g,56%)を無色油状物質(NMR 1Hにより純度>98%)の形態で得た。
誘導体の静菌特性は、試験された細菌におけるそれらの最小阻害濃度(MIC)を測定することにより評価する。この測定は以下に定義された条件により、96穴マイクロプレート微量希釈法を使用することによって実施される。
最小阻害濃度(MIC)は“Clinical Laboratory Standards Institute”(Clinical-Laboratory-Standards-Institute, 6th ed. Approved standard M100-S17. CLSI, Wayne, PA, 2007)の推奨に従い、グラム陽性菌株について試験した。
(血液寒天培地上、37℃で18時間インキュベートした後に)新しく単離した試験培養物を、0.5マクファーランド(Mc)懸濁液、すなわち1から2×108CFU(細菌)/cm3が得られるまで滅菌水に取り込む。細菌懸濁液をその後希釈して最終濃度5×105CFU/cm3を得た。
各ウェルは同一量のMueller−Hinton培地(細菌培養用富栄養培地)および最終5×105CFU/cm3の細菌を含む。
試験された薬剤が殺菌性であるかどうかを決定するため、最小殺菌濃度(MBC)を決定する。MBCは<4logの細菌生存数を残す濃度に該当する。このため、細菌カウントは透明な、または細菌残渣のない(C≦MIC)ウェルから始める。これを実施するために、同じ濃度の2つのウェルで1/100への希釈を実施し、その後スパイラル技術を用いて血液寒天培地上に播種した。37℃でのインキュベートの24時間後、目視によるカウントによって、それ以降細菌生育がない最小濃度を決定することができた。
静菌特性を示す化合物の殺菌効果を決定するために、もはや濁度を示さないウェルを寒天上に再度播種した。一晩のインキュベート後に得られた結果を表2に示す。
合成された最良の化合物について物理的、化学的および抗菌的特性を試験した。これらの分析は、グラム陽性菌についての各化合物に関する種々の界面活性プロファイルおよび最小阻害濃度(MIC)を示す。最良の界面活性および抗菌性結果を表3で比較する。
ソルビタン誘導体の活性を、以下の表において、類似する構造を有する化合物またはモノラウリン(ML)のような市販の化合物の活性と比較している。
C12アルキル基を有する化合物で最良の結果が観察されたため、先の例によって得られるようなソルビタンエーテルの混合物を用い、より広範なグラム陽性菌株についての実験を実施した。
(血液寒天培地上、37℃で18時間インキュベートした後に)新しく単離した試験培養を、0.5マクファーランド(Mc)懸濁液、すなわち1から2×108CFU(細菌)/cm3が得られるまで、滅菌水に取り込む。その後細菌懸濁液を希釈して最終濃度1×106CFU/cm3を得た。
各ウェルは同一量のMueller−Hinton培地(細菌培養用富栄養培地)および最終0.5×106CFU/cm3の細菌を含む。
−スタフィロコッカス スタフィロコッカス・アウレウス:ATCC(登録商標)29213TM、ATCC25923、
スタフィロコッカス株 メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス(Lac−Deleo USA 300)、(MU 3)、(HT 2004−0012)、LY 199−0053、(HT 2002−0417)、(HT 2006−1004)、
スタフィロコッカス株 ダプトマイシン耐性スタフィロコッカス・アウレウス(ST 2015−0188)、(ST 2014 1288)。
−エンテロコッカス:エンテロコッカス・フェカーリス(ATCC(登録商標)29212TM)、尿から単離された臨床のエンテロコッカス株:015206179901株(以下9901)、015205261801株(以下1801)
−エンテロコッカス:エンテロコッカス・フェシウム(CIP 103510)、エンテロコッカス・フェシウムの臨床株:Van A 0151850763(以下Van A);015205731401株(以下1401)、
−リステリア:リステリア・モノサイトゲネス(CIP 103575)、血液培養液から単離された臨床株(015189074801,LM1)、脳脊髄液から単離された株(015170199001,LM2)、血液培養液から単離された臨床株(015181840701,LM3)。
(血液寒天培地上、37℃で18時間インキュベートした後に)新しく単離した試験培養物を、0.5マクファーランド(Mc)懸濁液、すなわち108CFU(細菌)/cm3が得られるまで、滅菌水(10mL)に取り込む。その後細菌懸濁液を希釈して最終濃度106CFU/cm3を得た。
Claims (18)
- アルキル基が11個から18個の炭素原子を含む、好ましくはソルビタン、アーリタンまたはマンニタンのアルキルアセタールまたはヘキシタンアルキルエーテル、その薬学的に許容される塩、異性体または異性体混合物を含み、好ましくは前記アルキルアセタールが2−O−位、3−O−位、5−O−位および/または6−O−位にあり、異性体が好ましくは位置異性体および/またはジアステレオ異性体から選択されることを特徴とする、殺菌性または静菌性組成物。
- アルキル基が11個から13個の炭素原子を含むことを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記アルキルアセタール基が2,3−O−位;3,5−O−位または5,6−O−位にある、または前記アルキルエーテル基が2−O−位、3−O−位、5−O−位または6−O−位にあることを特徴とする、請求項1または2に記載の組成物。
- グラム陽性菌に対して殺菌性または静菌性であることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- グラム陽性菌がファーミキューテス門、一般的には特にラクトバチルス目またはバチルス目の細菌から選択されるバチルス綱の細菌に由来することを特徴とする、請求項4に記載の組成物。
- グラム陽性菌がアリサイクロバチルス科、バチルス科、カリオファノン科、リステリア科、パエニバチルス科、パステウリ科、プラノコッカス科、スポロラクトバチルス科、スタフィロコッカス科、サーモアクチノミセス科およびチュリキバクター科から選択される、バチルス目に由来する細菌であることを特徴とする、請求項5に記載の組成物。
- グラム陽性菌が一般的にリステリア・フレイスクマンニ、リステリア・グライ、リステリア・イノキュア、リステリア・イバノビイ、リステリア・マルトイ、リステリア・モノサイトゲネス、リステリア・ロコウルティエ、リステリア・セエリゲリ、リステリア・ウェイヘンステファネンシスおよびリステリア・ウェルシメリから選択される、ブロコトリックス属またはリステリア属の細菌であるリステリア科に由来することを特徴とする、請求項5または6に記載の組成物。
- グラム陽性菌がスタフィロコッカス属、ゲメラ属、ヨトガリコッカス属、マクロコッカス属、サリニコッカス属およびノソコミイコッカス属に由来する細菌から選択される、スタフィロコッカス科に由来する細菌であることを特徴とする、請求項5または6に記載の組成物。
- グラム陽性菌がスタフィロコッカス・アルレッテ、スタフィロコッカス・アグネティス、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・アウリクラリス、スタフィロコッカス・カピティス、スタフィロコッカス・カプレ、スタフィロコッカス・カルノサス、スタフィロコッカス・カセオリティクス、スタフィロコッカス・クロモゲネス、スタフィロコッカス・コーニー、スタフィロコッカス・コンディメンティ、スタフィロコッカス・デルフィニ、スタフィロコッカス・デブリエセイ、スタフィロコッカス・エピデルミディス、スタフィロコッカス・エクオラム、スタフィロコッカス・フェリス、スタフィロコッカス・フレウレティ、スタフィロコッカス・ガリナラム、スタフィロコッカス・ヘモリティカス、スタフィロコッカス・ホミニス、スタフィロコッカス・ハイカス、スタフィロコッカス・インテルメディアス、スタフィロコッカス・クローシー、スタフィロコッカス・レーイ、スタフィロコッカス・レンタス、スタフィロコッカス・ラグデュネシス、スタフィロコッカス・ルトレ、スタフィロコッカス・マシリエンシス、スタフィロコッカス・マクロティ、スタフィロコッカス・ムスセ、スタフィロコッカス・ネパレンシス、スタフィロコッカス・パステウリ、スタフィロコッカス・ペテンコフェリ、スタフィロコッカス・ピスシフェルメンタンス、スタフィロコッカス・シュディンテルメディウス、スタフィロコッカス・シュドラグデュネシス、スタフィロコッカス・プルベレリ、スタフィロコッカス・ロストリ、スタフィロコッカス・サッカロリティカス、スタフィロコッカス・サプロフィティカス、スタフィロコッカス・スクレイフェリ、スタフィロコッカス・シウリ、スタフィロコッカス・シミエ、スタフィロコッカス・シムランス、スタフィロコッカス・ステパノビシー、スタフィロコッカス・サシナス、スタフィロコッカス・ビツリヌス、スタフィロコッカス・ワルネリおよびスタフィロコッカス・キシロサスから選択されるスタフィロコッカス属に由来する細菌であることを特徴とする、請求項8に記載の組成物。
- グラム陽性菌がアエロコッカス科、カルノバクテリウム科、エンテロコッカス科、ラクトバチルス科、ロイコノストック科およびストレプトコッカス科から選択されるラクトバチルスであることを特徴とする、請求項5に記載の組成物。
- グラム陽性菌がババリコッカス属、カテリコッカス属、エンテロコッカス属、メリソコッカス属、ピリバクター属、テトラジェノコッカス属、バゴコッカス属に由来する細菌から選択される、エンテロコッカス科に由来する細菌であることを特徴とする、請求項10に記載の組成物。
- グラム陽性菌がエンテロコッカス・マロドラタス、エンテロコッカス・アビウム、エンテロコッカス・ドゥランス、エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロコッカス・フェシウム、エンテロコッカス・ガリナラム、エンテロコッカス・ヒラエ、エンテロコッカス・ソリタリウス、好ましくはエンテロコッカス・アビウム、エンテロコッカス・ドゥランス、エンテロコッカス・フェカーリスおよびエンテロコッカス・フェシウムから選択されるエンテロコッカス属に由来する細菌であることを特徴とする、請求項11に記載の組成物。
- 食品、化粧品、医薬品、植物衛生、獣医または表面処理用の組成物に組み込まれることを特徴とする、請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物。
- 外用の衛生用または皮膚用品としてのその使用のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物。
- 表面の消毒、洗浄、殺菌または浄化におけるその使用のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物。
- グラム陽性菌による細菌感染症の治療または予防における使用のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物。
- グラム陽性菌による感染症が皮膚または粘膜の感染症、好ましくは毛嚢炎、膿瘍、爪周囲炎、おでき、膿痂疹、指間感染症、炭疽病(ブドウ球菌炭疽病)、蜂巣炎、二次創感染、耳炎、副鼻腔炎、汗腺炎、感染性乳腺炎、外傷後皮膚感染症または火傷した皮膚の感染症から選択される、請求項16に記載の組成物。
- 基質を請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物に接触させることを含む、基質のグラム陽性菌による細菌コロニー形成の消毒または予防のための方法。
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