JP2018502883A - 拡張型心筋症（ｄｃｍ）の処置のための４−メチルスルホニル置換ピペリジンウレア化合物 - Google Patents

拡張型心筋症（ｄｃｍ）の処置のための４−メチルスルホニル置換ピペリジンウレア化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、拡張型心筋症（ＤＣＭ）、および左心室および／または右心室収縮機能障害または収縮予備量に関連する状態を処置するために有用な、新規４−メチルスルホン置換ピペリジンウレア化合物を提供する。化合物の合成および物性評価、ならびにＤＣＭおよび心臓疾患の他の形態を処置する方法が記載されている。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その全体の内容が参照によって本明細書に組み入れられている、２０１５年１月２２日に出願の米国仮特許出願第６２／１０６，５７１号への優先権の利益を主張する。
連邦政府により支援された研究および開発下で行われた発明に対する権利に関する記載
適用不可
拡張型心筋症（ＤＣＭ）は、左心室の拡大および収縮機能障害（収縮異常）をもたらす、一群の心筋の障害を含む。ＤＣＭは、虚血性（冠動脈疾患に起因する）または非虚血性（心筋の一次疾患）に分類することができる。以降、ＤＣＭは、心筋の非虚血性一次疾患を言う。特定可能な原因（遺伝性を除く）を見出すことができない場合、ＤＣＭに「突発性」ＤＣＭの臨床診断を割り当てることができる。特発性ＤＣＭは、遺伝性の原因と特定することができるかどうかに応じて、さらに下位分類することができる。サルコメア遺伝子を含めた、３０種を超える遺伝子の変異が、多様な一連の心筋タンパク質を撹乱して、ＤＣＭ表現型を引き起こす。疫学的データにより、一般集団の２，５００個体中約１個体が突発性ＤＣＭを有することが示されている。
ＤＣＭを引き起こすサルコメア遺伝子の変異は、浸透度は高いが、臨床的重症度および臨床経過には広範囲の変動性が存在している。一部の遺伝子型は、一層悪性の経過を伴うが、同じ変異を有する家族間、および家族内でさえも、かなりの広範囲の幅広い変動性が存在する。ＤＣＭを有する多数の患者は、長期間、症状が最小限であるかまたは全くないことが報告されているが、ＤＣＭは、罹患率および死亡率のかなりの累積負荷を伴う進行性疾患である。ＤＣＭの顕著な特徴は、左心室の拡大、通常よりも形状が一層球状であること、および収縮機能の低下である。患者は、通常、心不全の症状：呼吸困難、起座呼吸、運動不耐性、疲労、腹部の不快感および食欲不振を示す。徴候には、洞頻脈、ギャロップリズム、僧帽弁逆流雑音、水泡音、頚静脈怒張、肝臓肥大、末梢性浮腫が含まれ、四肢の冷えも見られる。他の多くの障害と同様に、症状は、年齢と共に悪化する傾向がある。ペイシェントジャーニーは、非代償性心不全の場合、入院によって中断され、突然の不整脈死および心力不全に由来する死亡の場合、リスクが高まる。
診断は、患者の病歴および身体的検査に依存する。Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）またはそのＮ末端プロタンパク質（ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ）のような血漿バイオマーカーは、とりわけ、肺疾患の合併症に起因する心不全を区別する、ＤＣＭの診断および管理の一助となり得る。冠状動脈撮影法は、心不全が虚血病因によるものであるかを特定することができる。心内膜心筋生検は、ＤＣＭと、心筋炎、貯蔵症、サルコイドーシスまたはヘモクロマトーシスのような代替的な管理戦略を必要とする疾患過程とを区別することができる。
医学的治療法は、依然としてＤＣＭおよび心不全を有する患者における頼みの綱である。ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤またはＡＲＢ、ミネラルコルチコイド受容体遮断薬およびループ利尿薬は、心不全の症状の処置、ならびに心筋死および心不全による入院リスクの低下に対する標準的処置の選択肢であり続けている。３０％未満の左室駆出分画を有する患者用の埋め込み型除細動器（ＩＣＤ）は、突然の不整脈死を低減することができる。さらに、心臓再同期治療（ＣＲＴ）により、選択患者における心不全に罹患しない生存率を改善することが示された。これらの介入にもかかわらず、心不全の罹患率および死亡率は依然として高く、心不全による入院は、依然として、高齢者における入院の最も一般的な理由となっている。本発明は、ＤＣＭおよび関連心臓病の処置を改善するために満たされていない必要性を改善する新規治療剤および方法を提供する。
一態様では、式（Ｉ）を有する化合物：
Figure 2018502883
 または薬学的に許容されるその塩が提供される。
式（Ｉ）では、Ａｒ１は、少なくとも１個の窒素原子の環員を有する５〜６員のヘテロアリールであり；１〜３つのＲａにより場合により置換されている。Ａｒ２は、１〜５つのＲｂにより場合により置換されている、５〜１０員のアリールまたはヘテロアリールである。記号Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ジュウテロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択されるメンバーであり；または場合により、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、１つまたは２つのＦにより場合により置換されている、Ｃ３〜Ｃ５炭素環式環を形成することができる。記号Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＯＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるメンバーを表す。
Ａｒ１およびＡｒ２のそれぞれの置換基は、以下の通りである：Ｒａはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−ＣＯＲａ１、−ＣＯ２Ｒａ１、−ＳＯ２Ｒａ１、−ＳＯ２ＮＲａ１Ｒａ２および−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒａ１およびＲａ２はそれぞれ、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択されるか、または場合により、Ｒａ１およびＲａ２は、窒素原子に結合している場合、一緒になって、４〜６員環を形成する；または場合により、隣接環員上の２つのＲａ置換基は、一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される、０、１または２環員を有する５員または６員の環を形成し；Ｒｂはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ジュウテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲｂ１Ｒｂ２、−ＣＯＲｂ１、−ＣＯ２Ｒｂ１、−ＳＯ２Ｒｂ１、−ＳＯ２ＮＲｂ１Ｒｂ２、−ＣＯＮＲｂ１Ｒｂ２、および５員または６員のヘテロアリールであって、Ｃ１〜Ｃ４アルキルにより場合により置換されているヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｒｂ１およびＲｂ２はそれぞれ、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択されるか、または場合によりＲｂ１およびＲｂ２は、窒素原子に結合している場合、４〜６員環を形成する；または場合により、隣接環員上の２つのＲｂ置換基は、一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される、０、１または２環員を有する５員または６員の環を形成する。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される添加剤を含有する医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、拡張型心筋症を処置する方法を提供する。本方法は、それを必要とする対象に、本明細書に記載されている、有効量の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。
本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容される塩の合成に関する経路の概要を示す図である。 本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容される塩の合成に関する経路の概要を示す図である。 本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容される塩の合成に関する経路の概要を示す図である。 本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容される塩の合成に関する経路の概要を示す図である。 本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容される塩の合成に関する経路の概要を示す図である。
Ｉ．一般
一連の４−メチルスルホニル置換ピペリジンウレアおよび薬学的に許容されるその塩が、ミオシンからのリン酸放出を増強することにより、収縮期の延長または拡張期の短縮を起こすことなく、収縮性を高めることが見出された。こうして、本化合物は、ＤＣＭ患者における収縮機能を改善すること、すなわち労作性呼吸困難を弱くし、および多くの場合、疾患を併発する疲労を克服する一助となることを可能にする。本化合物はまた、心拍出量を低減させることを特徴とする、他の心臓障害を処置するために使用することもできる。
ＩＩ．定義
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」とは、示されている炭素原子数を有する、直鎖または分岐の飽和脂肪族ラジカルを指す。アルキルは、Ｃ１〜２、Ｃ１〜３、Ｃ１〜４、Ｃ１〜５、Ｃ１〜６、Ｃ１〜７、Ｃ１〜８、Ｃ２〜３、Ｃ２〜４、Ｃ２〜５、Ｃ２〜６、Ｃ３〜４、Ｃ３〜５、Ｃ３〜６、Ｃ４〜５、Ｃ４〜６およびＣ５〜６のような任意の炭素数を含むことができる。例えば、Ｃ１〜６アルキルには、以下に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどが含まれる。アルキルとは、以下に限定されないが、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのような最大２０個の炭素原子を有するアルキル基を指すことができる。特に明記されない限り、アルキル基は無置換である。「置換アルキル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノおよびアルコキシから選択される１つまたはそれ以上の部分により置換されている。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」とは、３〜１２個の環原子、または示されている原子数を含有する、飽和または部分的に不飽和な、単環式環、縮合二環式環または架橋多環式環構造（ａｓｓｅｍｂｌｙ）を指す。シクロアルキルは、Ｃ３〜６、Ｃ４〜６、Ｃ５〜６、Ｃ３〜８、Ｃ４〜８、Ｃ５〜８およびＣ６〜８のような、任意の炭素数も含むことができる。飽和単環式シクロアルキル環には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチルが含まれる。飽和二環式および多環式シクロアルキル環には、例えば、ノルボルナン、［２．２．２］ビシクロオクタン、デカヒドロナフタレンおよびアダマンタンが含まれる。シクロアルキル基はまた、部分的に不飽和であり、環中の１つまたはそれ以上の二重結合を有することもできる。部分的に不飽和な、代表的なシクロアルキル基には、以下に限定されないが、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン（１，３−および１，４−異性体）、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン、シクロオクタジエン（１，３−、１，４−および１，５−異性体）、ノルボルネンおよびノルボルナジエンが含まれる。特に明記されていない限り、シクロアルキル基は無置換である。「置換シクロアルキル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノおよびアルコキシから選択される１つまたはそれ以上の部分により置換されている。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」とは、３〜１２環員、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する飽和環系を指す。以下に限定されないが、Ｂ、Ａｌ、ＳｉおよびＰを含めた、追加のヘテロ原子が、ヘテロシクロアルキル基中に存在することもできる。ヘテロ原子は、酸化されて、以下に限定されないが、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−のような部分を形成することができる。ヘテロシクロアルキル基は、３〜６、４〜６、５〜６または４〜７環員のような、任意の環原子数も含むことができる。１、２、３もしくは４、または１〜２、１〜３、１〜４、２〜３、２〜４もしくは３〜４のような、ヘテロ原子の任意の好適な数がヘテロシクロアルキル基に含まれる。ヘテロシクロアルキル基の例には、以下に限定されないが、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、キヌクリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン（１，２−、１，３−および１，４−異性体）、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサン（テトラヒドロピラン）、オキセパン、チイラン、チエタン、チオラン（テトラヒドロチオフェン）、チアン（テトラヒドロチオピラン）、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサンまたはジチアンが含まれる。ヘテロシクロアルキル基は無置換であるが、一部の実施形態では、置換されているとして記載することができる。「置換ヘテロシクロアルキル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノおよびアルコキシから選択される１つまたはそれ以上の部分により置換されている。
用語「アリール」または「芳香族環」は、特に明記されていない限り、単環、または一緒に縮合されているまたは共有結合で連結されている多環（最大、３つの環）とすることができる、ポリ不飽和の、通常、芳香族炭化水素基を意味する。アリール基の非限定例には、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、５〜１６個の環原子を含有する、単環式または縮合二環式または三環式芳香族環構造を指し、ここで、１〜５個の環原子は、Ｎ、ＯまたはＳのようなヘテロ原子である。以下に限定されないが、Ｂ、Ａｌ、ＳｉおよびＰを含めた、追加のヘテロ原子が、ヘテロアリール基に存在することもできる。ヘテロ原子は、酸化されて、以下に限定されないが、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−のような部分を形成することができる。ヘテロアリール基は、５〜６、５〜８、６〜８、５〜９、５〜１０、５〜１１または５〜１２環員のような、任意の環原子数も含むことができる。１、２、３、４または５または１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、２〜３、２〜４、２〜５、３〜４または３〜５のような、ヘテロ原子の任意の好適な数はヘテロアリール基に含まれる。ヘテロアリール基は、５〜８環員および１〜４個のヘテロ原子、または５〜８環員および１〜３個のヘテロ原子、または５〜６環員および１〜４個のヘテロ原子、または５〜６環員および１〜３個のヘテロ原子を有することができる。ヘテロアリール基の例には、以下に限定されないが、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾールが含まれる。ヘテロアリール基は無置換であるが、一部の実施形態では、置換されているものとして記載することができる。「置換ヘテロアリール」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノおよびアルコキシから選択される１つまたはそれ以上の部分により置換されている。
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」とは、結合点にアルキル基を結合させる酸素原子を有するアルキル基：すなわちアルキル−Ｏ−を指す。アルキル部分に関すると、アルコキシ基は、Ｃ１〜６またはＣ１〜４のような任意の適切な炭素原子数を有することができる。アルコキシ基には、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、２−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどが含まれる。アルコキシ基は無置換であるが、一部の実施形態では、置換されているものとして記載することができる。「置換アルコキシ」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノおよびアルコキシから選択される１つまたはそれ以上の部分により置換されている。
本明細書で使用する場合、用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される」とは、本発明の化合物と適合可能な物質、および本化合物が一緒に製剤化される他の任意の成分を指す。さらに、薬学的に許容される物質は、該物質のレシピエントに有害ではない。
本明細書で使用する場合、用語「塩」とは、本発明の化合物の酸塩または塩基塩を指す。薬学的に許容される塩は、例えば、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）、および四級アンモニウムイオンから誘導することができる。薬学的に許容される塩は、非毒性であることが理解される。適切な薬学的に許容される塩に関する追加情報は、参照によって本明細書に組み入れられている、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５年に見出すことができる。
化合物の中性形態は、塩を、塩基または酸と接触させて、親化合物を従来的な方法で単離することにより生成することができる。本化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度のような、ある種の物理特性の面で様々な塩形態とは異なるが、そうでない場合、本発明の目的では、本化合物の親形態と等価である。
ある種の本発明の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有する；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何学的異性体、位置異性体および個々の異性体（例えば、個別の鏡像異性体）はすべて、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。立体化学の記載が示されている場合、異性体の１つが存在し、その他の異性体が実質的に不含である、化合物を指すことが意図される。別の異性体が「実質的に不含である」は、示されている立体化学中心において、２つの異性体が少なくとも７０／３０の比、より好ましくは８０／２０、９０／１０または９５／５またはそれ超であることを示す。一部の実施形態では、異性体の１つは、少なくとも９９％の量で存在するであろう。
本発明の化合物は、こうした化合物を構成する１個またはそれ以上の原子において、原子同位体を非天然比で含有することもできる。同位体の非天然比は、問題の原子が、天然に見出される量から１００％を構成する量までの範囲として定義することができる。例えば、本化合物は、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）のような放射活性同位体、またはジュウテリウム（２Ｈ）もしくは炭素−１３（１３Ｃ）のような非放射活性同位体を取り込んでいてもよい。このような同位体変形体は、本出願内のどこかで記載されているものに対して、さらなる利用性を提供することができる。例えば、本発明の化合物の同位体変形体は、以下に限定されないが、診断および／もしくはイメージング試薬、または細胞毒性／放射毒性治療剤を含めた、追加的な利用性を見出すことができる。さらに、本発明の化合物の同位体変形体は、処置の最中の安全性の向上、認容性または効能に寄与することが可能な、薬物動態特性および薬力学特性を改変することができる。本発明の化合物の同位体変形体はすべて、放射活性であるかないかに関わらず、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。Ｃ１〜Ｃ４ジュウテロアルキルのように具体的に言及される場合、この用語は、示されている炭素原子数、および１個からパージュウテリオ形態の数のジュウテリウムにより置きかえられている水素原子を有するアルキル基を指し、この場合、ジュウテリウム置換は、ジュウテリウムが天然存在度を超える、すなわち、通常、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％またはこれ超のジュウテリウム置換となる。Ｃ１〜Ｃ４ジュウテロアルキルの例は、−ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＤ３、−ＣＤ２ＣＤ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｄなどである。
本明細書で使用する場合、用語「医薬組成物」とは、本発明の化合物、本明細書において定義されている添加剤、および指定された量の他の任意選択的な成分、ならびに指定量の指定されている成分の組合せから直接的または間接的に由来する任意の生成物を含む、生成物を指す。
本明細書で使用する場合、用語「添加剤」とは、対象への活性剤の投与の一助となる物質を指す。本発明において有用な医薬品用添加剤には、以下に限定されないが、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、甘味剤、着香剤および着色剤が含まれる。当業者は、他の添加剤が本発明において有用となり得ることを認識する。
本明細書で使用する場合、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、軽減のような客観的または主観的なパラメータのいずれか；寛解；症状の低減；病理、損傷、状態または症状を患者によって一層耐容可能にする；病理、損傷、状態もしくは症状の頻度または期間の低下；または一部の状況では、病理、損傷、状態または症状の発症の予防を含めた、拡張型心筋症に関連する処置または病理、損傷、状態もしくは症状の改善における成功の任意の徴候を指す。処置または改善は、例えば、身体的検査の結果を含めた、いかなる客観的または主観的パラメータに基づくことができる。
ＩＩＩ．化合物
一態様では、式：
Figure 2018502883
 または薬学的に許容されるその塩を有する化合物が本明細書において提供され、式中、Ａｒ１は、少なくとも１個の窒素原子の環員を有する５〜６員のヘテロアリールであり、１〜３つのＲａにより場合により置換されており；
Ａｒ２は、１〜５つのＲｂにより場合により置換されている、５〜１０員のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ジュウテロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択されるメンバーである；または場合により、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、１つまたは２つのＦにより場合によ
り置換されている、Ｃ３〜Ｃ５炭素環式環を形成することができ；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＯＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒａはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−ＣＯＲａ１、−ＣＯ２Ｒａ１、−ＳＯ２Ｒａ１、−ＳＯ２ＮＲａ１Ｒａ２および−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒａ１およびＲａ２はそれぞれ、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択されるか、または場合により、Ｒａ１およびＲａ２は、窒素原子に結合している場合、一緒になって、４〜６員環を形成する；または場合により、隣接環員上の２つのＲｂ置換基は、一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される、０、１または２環員を有する５員または６員の環を形成する；および
Ｒｂはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ジュウテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲｂ１Ｒｂ２、−ＣＯＲｂ１、−ＣＯ２Ｒｂ１、−ＳＯ２Ｒｂ１、−ＳＯ２ＮＲｂ１Ｒｂ２、−ＣＯＮＲｂ１Ｒｂ２、および５員または６員のヘテロアリールであって、Ｃ１〜Ｃ４アルキルにより場合により置換されているヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｒｂ１およびＲｂ２はそれぞれ、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択されるか、または場合によりＲｂ１およびＲｂ２は、窒素原子に結合している場合、４〜６員環を形成する；または場合により、隣接環員上の２つのＲｂ置換基は、一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される、０、１または２環員を有する５員または６員の環を形成する。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、Ａｒ１は、ピリジル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、イソチアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択され、それらのそれぞれは、１つまたは２つのＲａにより場合により置換されている。
他の実施形態では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、Ａｒ２は、フェニル、ピリジルおよびピラゾリルからなる群から選択され、それらのそれぞれは、１〜３つのＲｂにより場合により置換されている。これらの実施形態の一部では、Ｒｂは、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシからなる群から選択される。
さらに他の実施形態では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、Ｒ１は、Ｈ、ＦおよびＣＨ３からなる群から選択される。
さらに他の実施形態では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、Ｒ２は、Ｈ、ＦおよびＣＨ３からなる群から選択される。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、Ｒ１およびＲ２は、各々が結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環またはシクロブタン環を形成する。
他の実施形態では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＦである。
他の実施形態では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、Ｒ１≠Ｒ２であり、Ｒ１またはＲ２の一方は、ＦおよびＣＨ３から選択されて、四級キラル中心を形成する。
他の実施形態では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、Ｒ１≠Ｒ２であり、Ｒ１またはＲ２の一方は、ＦおよびＣＨ３から選択されて、Ｒ立体配置を有する、四級キラル中心を形成する。
さらに他の実施形態では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、Ｒ３は、ＨまたはＦである。
一部の特定の実施形態では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、Ａｒ１は、４−ピリジニルであり、Ａｒ２は、１〜３つのＲｂにより場合により置換されているフェニルである。さらに他の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、Ｆである。さらに他の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はＦである。
他の特定の実施形態では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、Ａｒ１は、４−ピリダジニルであり、Ａｒ２は、１〜３つのＲｂにより場合により置換されているフェニルである。さらに他の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、Ｆである。さらに他の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はＦである。
さらに別の特定の実施形態では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、Ａｒ１は、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、イソチアゾール−５−イルおよびチアゾール−５−イルからなる群から選択され、それらのそれぞれは、１つのＲａにより場合により置換されている。さらに他の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、Ｆである。さらに他の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はＦである。
他の選択された実施形態では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、Ｒ１およびＲ２は、同一であり、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、ＦまたはＣＨ３であり、Ｒ立体配置を有するＲ１およびＲ２を有する炭素原子においてキラル中心を形成する。
一部の選択された実施形態では、表２から選択され、かつ活性レベルが＋＋または＋＋＋を有する、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩が提供される。
一部の実施形態では、以下：
Figure 2018502883
 から選択される、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩が提供される。
本明細書において提供される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、上で列挙されているＡｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｂ、Ｒｂ１およびＲｂ２の基の任意の組合せを有することができる。Ｒ２に関して列挙されている選択される実施形態は、例えば、Ｒ１に関して列挙されている選択された実施形態のいずれかと組み合わせることができ、ひいては、Ｒ１は、Ｒ３またはＡｒ１またはＡｒ２について列挙されている選択された実施形態のいずれかと組み合わせることができる。
式（Ｉ）の化合物は、図１Ａ、１Ｂおよび１Ｃにおいて一般に概略されている方法によって、または実施例に提示されている通りおよび表１に概略されている通り、製造することができる。当業者は、本発明の化合物は、実施例に提示されている変換に関する置換として、例えば、ＬａＲｏｃｋ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、Ｗｉｌｅｙ、１９９９年）に記載されている変換を含めた、他の合成方法を使用して製造することができることを認識している。
ＩＶ．組成物
別の態様では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される添加剤を含有する医薬組成物が、本明細書において提供される。本組成物は、ヒトおよび他の対象における拡張型心筋症の処置に有用である。
本明細書において提供されている化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与するための医薬組成物は、単位剤形で都合よく提供され、製剤および薬物送達の技術において公知の任意の方法によって製造することができる。方法はすべて、活性剤を１種またはそれ以上の補助成分を含有する担体と一緒にする工程を含む。一般に、本医薬組成物は、活性成分を、液体担体もしくは微粉砕固体担体、またはそれらの両方とを均一かつ緊密に一緒にし、次に、必要な場合、この生成物を所望の製剤に成形することにより製造される。本医薬組成物では、活性剤は、一般に、心筋収縮性を十分に向上する（すなわち、ＤＣＭにおける収縮機能障害を改善する）、および拡張期における、左心室弛緩を改善するまたは悪化させない、十分な量で含まれる。このような弛緩の改善は、拡張型心筋症の症状、および駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）のような、拡張機能障害の他の病因を緩和することができる。上記の弛緩の改善はまた、冠動脈血流量の障害を引き起こす拡張機能障害の作用を改善し、狭心症および虚血性心疾患における補助剤として、拡張機能障害を改善することができる。上記の弛緩の改善はまた、虚血性心疾患、または例えば、心筋梗塞、心臓弁膜症もしくは全身性高血圧症に由来する慢性の排出量もしくは圧力の過負荷による、ＤＣＭおよび左心室機能障害の他の原因における健康に有益な左心室リモデリングに恩恵をもたらすこともできる。
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、分散性散剤または粒剤、エマルション剤、硬質または軟質カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤、溶液剤、口内パッチ剤、経口ゲル剤、咀嚼ガム剤、チュアブル錠、起泡性散剤および起泡性錠剤としての、経口使用に好適な形態にあってもよい。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造に関する技術に公知の任意の方法に従って製造することができ、このような組成物は、医薬品として洗練された、口当たりのよい調製物が得られるよう、甘味剤、着香剤、着色剤、抗酸化剤および保存剤からなる群から選択される１つまたはそれ以上の作用剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される添加剤との混合物中に活性成分を含有する。これらの添加剤は、例えば、セルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばＰＶＰ、セルロース、ＰＥＧ、デンプン、ゼラチンまたはアカシアおよび滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような不活性賦形剤とすることができる。錠剤をコーティングしなくてもよく、または、錠剤は、腸溶コーティングする、もしくはそうでない場合、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用をもたらすよう、公知の技法によってコーティングすることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を使用することができる。錠剤はまた、制御放出するために、等張性治療錠剤を形成するようコーティングすることもできる。
経口使用向け製剤も、硬質ゼラチンカプセル剤として提供され、この場合、活性成分は、不活性固体賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合され、または軟質カプセル剤として提供され、この場合、活性成分は、水または油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合される。さらに、エマルションは、オイルのような非水混和性成分を用いて製造することができ、モノ−ジグリセリド、ＰＥＧエステルなどのような界面活性剤を用いて安定化される。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な添加剤との混合物中に、活性物質を含有する。このような添加剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムである；分散剤または湿潤剤は、天然のリン脂質、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシ−エチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレートのような脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレートとすることができる。水性懸濁液はまた、１種またはそれ以上の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、１種またはそれ以上の着色剤、１種またはそれ以上の着香剤、およびスクロースまたはサッカリンのような１種またはそれ以上の甘味剤を含有することもできる。
油状懸濁液は、植物性油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油中、または流動パラフィンのような鉱物油中に、活性成分を懸濁させることにより製剤化することができる。油状懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜ロウ、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。上記で説明したもののような甘味剤、および香味剤を添加して、口当たりのよい経口用調製物を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存することができる。
水の添加による水性懸濁液の製造に好適な分散性散剤および粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１種またはそれ以上の保存剤との混合物中の活性成分をもたらす。適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤は、既に上述したものによって例示される。さらなる添加剤、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤も存在していてもよい。
本明細書において提供されている医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態であってもよい。油相は、植物性油、例えばオリーブ油もしくは落花生油、または鉱物油、例えば、流動パラフィンもしくはこれらの混合物とすることができる。適切な乳化作剤は、天然のガム、例えばアカシアガムまたはトラガカントガム、天然のリン脂質、例えばダイズ、レシチン、および脂肪酸とヘキシトール無水物とに由来するエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンとすることができる。エマルションは、甘味剤および着香剤も含有することができる。
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと共に製剤化される。このような製剤は、粘滑剤、保存剤、ならびに着香剤および着色剤を含有してもよい。経口用溶液剤は、例えば、シクロデキストリン、ＰＥＧおよび界面活性剤と組み合わせて製造することができる。
本医薬組成物は、滅菌の注射可能な水性または油性懸濁剤の形態とすることができる。この懸濁剤は、上記の好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射可能な調製物は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液剤としての、非毒性の非経口的に許容可能な賦形剤または溶媒中の滅菌の注射溶液剤または懸濁剤であってもよい。使用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として、都合よく使用される。この目的に関すると、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めた、任意の無刺激性不揮発性油も使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸が、注射剤の製造に使用される。
本明細書において提供される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩はまた、薬物を直腸投与するための坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬剤を、通常の温度において固体であるが、直腸温度において液体である、好適な非刺激性添加剤と混合することにより製造することができ、したがって、直腸内で溶融し、薬物を放出する。このような物質には、カカオ脂およびポリエチレングリコールが含まれる。さらに、本化合物は、溶液剤または軟膏剤による眼送達によって投与することができる。さらに、イオントフォレーシスパッチ剤などにより、対象化合物の経皮送達を実施することができる。局所使用の場合、本明細書において提供される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を含有する、クリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤または懸濁剤などが使用される。本明細書で使用する場合、局所施用はまた、口腔洗浄剤およびうがい剤の使用を含むことが意図される。
本発明の化合物はまた、標的可能な薬物担体に好適なポリマーである担体に結合することもできる。このようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミド−フェノールまたはパルミトイル残基により置換されているポリエチレンオキシド−ポリリシンを含むことができる。さらに、本明細書において提供される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーのような、薬物の制御放出を実現するのに有用な生分解性ポリマーである、担体と結合することができる。ポリマーおよび半透過性ポリマーマトリックスは、バルブ、ステント、チューブ、補綴物などのような成形物品へと形成することができる。
Ｖ．心臓障害を処置する方法
ＤＣＭをもたらす変異は、ミオシン機構に大きな逸脱を引き起こす。これらの変異は、ミオシン遺伝子におけるそれらの位置に応じて、異なる機構によりその作用を発揮する。いかなる特定の理論により拘泥されることを望むものではないが、本明細書において提供されている化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、シス（同一の特定機能を発揮することによる）またはトランス（相補的機能を改変することによる）のどちらかで、サルコメアタンパク質の変異体に直接結合して、その機能異常を修正することができると考えられる。こうして、本明細書において提供されている化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、ＤＣＭに関連する低収縮および／または弛緩の障害を打ち消すことにより、この疾患の患者に治療的利益を実現することができる。さらに、収縮機能を高めるこれらの化合物は、症状および／または臨床的転帰が収縮機能障害（左側または右側の心不全）または収縮予備量の低下（例えば、ＨＦｐＥＦ）に起因する、幅広いスペクトルの障害を処置する見込みを保持する。
したがって、本発明は、拡張型心筋症（ＤＣＭ）、または収縮機能障害による障害もしくは収縮予備量の低下のような、ＤＣＭに関連する１つまたはそれ以上の病態生理学的特徴を有する心臓障害を処置する方法を提供する。本方法は、それを必要とする対象に、本明細書に提供されている、有効量の化合物を投与するステップを含む。
本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、単に症状の軽減よりも、ＤＣＭおよび他の疾患の自然の経過（ｎａｔｕｒａｌ ｈｉｓｔｏｒｙ）を改変することができる。ＤＣＭ患者への臨床的利益を与える機構は、実証可能な遺伝的影響を伴って、または伴わないで、類似の病態生理学を共有する心臓疾患の別の形態を有する患者に展開することができる。例えば、心室収縮を改善することによる、ＤＣＭに対する有効な処置はまた、収縮機能障害を特徴とするより幅広い集団においても有効となり得る。本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、状態の根本原因を特異的に標的とすることができるか、または別の下流経路に作用することができる。したがって、本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩はまた、駆出率の低下を伴う心不全（ＨＦｒＥＦ）、ＨＦｐＥＦ、慢性うっ血性心不全、急性心不全、右側（または右心室）心不全、心原性ショック、および心臓手術後の強心補助を患う患者に利益をもたらすことができる。本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、以下の患者セグメント：突発型拡張型心筋症、遺伝的に定義されるまたは家族性拡張型心筋症、虚血性または梗塞後心筋症、ウイルス性心筋症または心筋炎、中毒性心筋炎（例えば、アントラサイクリン抗がん治療後）、代謝性心筋症（酵素補充療法との組み合わせ）、拡張期心不全（収縮予備量の減量を伴う）、肺高血圧症による右心不全、およびオンバイパス心血管手術による心室機能障害における心臓機能を潜在的に改善することができる。本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩はまた、虚血、または排出量もしくは圧力過負荷；例えば、心筋梗塞、慢性僧帽弁閉鎖不全、慢性大動脈弁狭窄症または慢性全身性高血圧症による、左心室機能障害の健康に有益な心室の逆リモデリングを促進することもできる。化合物は、左心室の充填圧を低下させることにより、呼吸困難の症状を改善し、肺浮腫および呼吸不全のリスクを低減することができる。機能性僧帽弁閉鎖不全の低減もしくは除去、および／または左心房圧の低下は、発作性または永続性心房細動のリスクを低下することができ、それに伴い、以下に限定されないが、大脳動脈塞栓性発作（cerebral arterial embolic stroke）を含めた、動脈血栓塞栓性合併症の不随リスクを低減する。本化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、ＤＣＭに伴う慢性虚血状態の重症度を軽減することができ、それにより、埋め込み型除細動器（頻繁なおよび／または繰り返されるＩＣＤ作動）を有する患者における心臓突然死（ＳＣＤ）もしくはその等価なもののリスク、および／または潜在的に毒性の抗不整脈薬の必要性を低減する。本化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、それらの付随する潜在毒性、薬物間相互作用、および／または副作用を伴う併用薬の必要性を低減またはなくす上で有用となり得る。本化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、間質性心筋線維症を軽減する、および／またはその進行を遅延させる、左室硬直（left ventricular stiffness）および拡張機能障害を抑止または反転させることができる。
本明細書において提供される本化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、処理される疾患および対象の状態に応じて、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射または注入、皮下注射またはインプラント）により、埋め込み（例えば、化合物がステントデバイスに結合されている場合として）により、吸入スプレー、経鼻、膣、直腸、舌下または局所投与経路により投与することができ、単独で、または各投与経路に適した慣用的な非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する、好適な投与量単位製剤中で一緒に製剤化することができる。
拡張期の弛緩の障害のない、心室収縮の改善を必要とする状態の処置または予防において、適切な投与量レベルは、一般に、１日あたり患者の体重１ｋｇあたり約０．００１〜１００ｍｇであり、これは、単回用量または多回用量で投与することができる。好ましくは、投与量レベルは、１日あたり約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ；より好ましくは、１日あたり約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇである。好適な投与量レベルは、１日あたり約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ、または１日あたり約０．１〜５ｍｇ／ｋｇとなり得る。この範囲内では、投与量は、１日あたり、０．００５〜０．０５、０．０５〜０．５または０．５〜５．０ｍｇ／ｋｇとすることができる。経口投与に関すると、本組成物は、１．０〜１０００ミリグラムの活性成分、特に、処置される患者への投与量の症候性調節のために、１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で好ましくは提供される。本化合物は、１日あたり、１〜４回、好ましくは１日１回または２回のレジメンで投与することができる。
しかし、任意の特定の患者に対する投与の具体的な用量レベルおよび頻度は、さまざまとなり得、使用される具体的な化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用の長さ、対象の年齢、体重、遺伝的特徴、一般的健康、性別および食事、ならびに投与形式および時間、排出速度、薬物組合せ、および治療を受けている対象の特定の状態の重症度を含めた、様々な因子に依存するであろう。
本明細書において提供されている化合物および組成物は、本明細書において提供される化合物および組成物が有用となる疾患または状態の処置、予防、抑止または改善において使用される別の薬物と組み合わせて使用することができる。このような他の薬物は、そのために一般に使用される経路によって、およびその量で、本明細書において提供されている化合物または組成物と、同時または逐次投与することができる。本明細書において提供される化合物または組成物が、１種またはそれ以上の別の薬物と同時に使用される場合、本明細書において提供される化合物または組成物に加えて、このような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本明細書において提供される医薬組成物は、本明細書において提供される化合物または組成物に加えて、１種またはそれ以上の他の活性成分または治療剤も含有するものを含む。適切な追加の活性剤は、例えば：心臓の神経ホルモン刺激を下方調節することによる心不全の進行を遅延させるおよび心臓のリモデリングを防止しようとする治療（例えば、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、β−遮断薬、アルドステロン受容体アンタゴニストまたは神経エンドペプチダーゼ阻害剤）；心筋収縮を刺激することによって心臓機能を改善する治療（例えば、β−アドレナリンアゴニストであるドブタミンまたはホスホジエステラーゼ阻害剤であるミルリノンのような、陽性変力剤）；および心前負荷（例えば、フロセミドのような利尿薬）または心後負荷（以下に限定されないが、カルシウムチャネル遮断薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤または平滑筋ミオシンモジュレーターを含めた任意のクラスの血管拡張薬）を低減する治療を含む。本化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、ベータ遮断薬（陰性変力作用による、既知の副作用を有する薬物クラス）と組み合わせて使用され、目標投与量に対するベータ遮断薬漸増（beta-blocker titration）の特有の認容性をもたらすことができる。本化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、拡張期心不全（または、ＨＦｐＥＦ、拡張機能障害を有する障害および収縮予備量の低下）の処置に対する変弛緩剤（ｌｕｓｉｔｒｏｐｉｃ ａｇｅｎｔ）と組み合わせて使用することができる。本明細書において提供される化合物と第２の活性成分との重量比は、さまざまとすることができ、各成分の有効用量に依存する。一般に、それぞれの有効用量が使用される。
ＶＩ．実施例
ａｑ：水性；ＢＢｒ３：三臭化ホウ素；ＢＴＣ：ビス（トリクロロメチル）カーボネート；ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン；ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル；ＣＨ３ＯＨ：メタノール；ＤＡＳＴ：三フッ化ジエチルアミノ硫黄；ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ｄｐｐｆ：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体；ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド；ｅｑｕｉｖ．：当量；Ｅｔ３Ｎ：トリメチルアミン；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＨ：エタノール；ｈ、ｈｒ：時間；ＨＡＴＵ：（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）；ＨＣｌ：塩化水素；Ｈ２Ｏ：水；Ｋ２
ＣＯ３：炭酸カリウム；ＫＨＳＯ４：重硫酸カリウム；ＫＮＣＯ：イソシアン酸カリウム；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド；ｍＣＰＢＡ：メタ−クロロ過安息香酸；ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム；ｍＬ：ミリリットル；ＭＷ：マイクロ波（マイクロ波用反応器中で行われる反応）；ＮａＣｌ：塩化ナトリウム；ＮａＨ：水素化ナトリウム；ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム；ＮａＯＥｔ：ナトリウムエトキシド；ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム；ＮａＯＭｅ：ナトリウムメトキシド；Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム；Ｎａ２ＳＯ３：亜硫酸ナトリウム；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＮＦＳＩ：Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド；ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム；ＮＭＰ：ｎ−メチルピロリジン；ｐＨ：−ｌｏｇ［Ｈ＋］；ＰＯＣｌ３：三塩化ホスホリル；ＰＰＴＳ：ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム；ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー；ＲＴ：室温；ＲＴｘ：保持時間；ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー；ＴＥＢＡＣ：塩化トリエチルベンジルアンモニウム；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；およびＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
４−（（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）メチル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの製造
Figure 2018502883
 化合物１．１． ｔｅｒｔ−ブチル４−（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｇ、２３２．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（３５．２ｇ、３４７．８６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、４−ジメチルアミノピリジン（２．８ｇ、２２．９２ｍｍｏｌ、０．１０当量）および塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（５３ｇ、２７８．００ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液を、アルゴン下、室温で一晩撹拌した。この固体をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル＝１／３９ｖ／ｖ）により精製すると、黄色固体として７８ｇ（９１％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｍ，４Ｈ）、２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、０．９６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物１．２． ｔｅｒｔ−ブチル４−（（カルバムイミドイルチオ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１、１１ｇ、２９．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）、チオウレア（４．５ｇ、５９．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）およびヨウ化カリウム（２．４７ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ、０．５０当量）のＣＨ３ＯＨ（１１０ｍＬ）溶液を、アルゴン下、７０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた生成物（１５ｇ、粗製物）を、さらに精製することなく次の反応にそのまま使用した。
Figure 2018502883
 化合物１．３． ｔｅｒｔ−ブチル４−（メルカプトメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（カルバムイミドイルチオ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２、１５ｇ、１．００当量、粗製物）および水酸化ナトリウム（２．２ｇ、５５．００ｍｍｏｌ、１．００当量）のＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）の１：２（ｖ／ｖ）溶液をアルゴン下、６０℃で２時間、撹拌した。次に、この反応混合物を室温まで冷却した。この溶液のｐＨの値をＨＣｌ（ａｑ）（３５％）により７に調節した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出し、有機層を合わせた。有機層をブライン（２×５０ｍＬ）により洗浄した。この混合物を無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：８（ｖ／ｖ））により精製すると、黄色油状物として５．６ｇ（４４％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．１３（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物１．４． ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（メルカプトメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３、３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１２３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３−ＣＨＣｌ３（１４４ｍｇ、０．１０当量）、４−ブロモ−１（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２４６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．５０当量）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液を、アルゴン下、９０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝７：３（ｖ／ｖ））により精製すると、４００ｍｇ（粗製物）の黄色油状物が得られた。本生成物は、さらに精製することなく、次の工程に直接、使用した。
Figure 2018502883
 化合物１．５． ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．４、４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびオキソン（２．１７ｇ、３．００当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、アルゴン下、室温で一晩、撹拌した。この固体をろ過により除去し、ろ液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）により希釈した。このろ液をＨ２Ｏ（３×１５ｍＬ）により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して減圧下で濃縮すると、２００ｍｇの黄色油状物（粗製物）が得られた。本生成物は、さらに精製することなく、次の工程に直接、使用した。
Figure 2018502883
 化合物１．６． ４−（（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）メチル）ピペリジン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５、２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）のトリフルオロ酢酸／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１（ｖ／ｖ）、１０ｍＬ）溶液を、アルゴン下、室温で２時間、撹拌し、次に、減圧下で濃縮すると、黄色油状物が１００ｍｇ（粗製物）得られた。この生成物をさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
Figure 2018502883
 化合物１． ４−（（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）メチル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
ピリジン−４−アミン（３４．７ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＢＴＣ（４３．７ｍｇ、０．４０当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、アルゴン下、０℃で撹拌しながら、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、３．００当量）を滴下して加えた。得られた溶液を０℃で２０分間、撹拌した後、４−（（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）メチル）ピペリジン（１．６、１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、滴下して加えた。得られた溶液を０℃で１時間、撹拌した後、飽和Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（１０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。この残留物を分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水／１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：３０ｍＬ／分；勾配：８分間で２５％Ｂから６５％Ｂ；検出器ＵＶ、２５４ｎｍ］により精製すると、白色固体８．７ｍｇ（６％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，２Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，６Ｈ）、１．２７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Ｎ−（ピリダジン−４−イル）−４−（１−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキサミドの製造
Figure 2018502883
 化合物２．１． ４−（（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チオ）メチル）ピリジン
４−（クロロメチル）ピリジン（６２５ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．３５ｇ、９．７０ｍｍｏｌ、２．００当量）および４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−チオール（９５０ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、アルゴン下、室温で一晩、撹拌し、この固体をろ過により除去した。このろ液をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）により希釈し、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）上で精製すると、明黄色油状物１．３ｇ（９３％）が得られた。
Figure 2018502883
 化合物２．２． ４−（（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）メチル）ピリジン
４−（（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チオ）メチル）ピリジン（２．１、８００ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｍＣＰＢＡ（１．０７ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、２．２０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を、アルゴン下、室温で２時間、撹拌した。次に、この溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）により洗浄した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１（ｖ／ｖ））上で精製すると、白色固体が９００ｍｇ（９６％）得られた。ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2018502883
 化合物２．３． ４−（１−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）ピリジン
４−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）メチル）ピリジン（２．２、７７０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−ブロモ−２−クロロエタン（１．４７ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．３７ｇ、７．２７ｍｍｏｌ、３．００当量）および臭化テトラブチルアンモニウム（１５７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、０．２０当量）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液をアルゴン下、室温で２時間、撹拌した。次に、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加することによりこの反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝２／３（ｖ／ｖ））上で精製すると、明黄色固体が６００ｍｇ（７２％）得られた。ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ．２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ．２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．９７〜２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．２８〜１．３４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物２．４． ４−（１−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）ピペリジン
３Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中の、４−（１−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）ピリジン（２．３、４００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｔＯ２（８０ｍｇ）からなる混合物を、Ｈ２（ｇ）（５ａｔｍ）の雰囲気下、封管中、室温で５時間、撹拌した。［注意：この反応フラスコにＨ２（ｇ）をパージする前に、Ｎ２（ｇ）をパージした］。この固体をろ過により除去した。ろ液を減圧下で濃縮すると、明黄色固体が４００ｍｇ（９８％）得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ．２Ｈ）、３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．０７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物２． Ｎ−（ピリダジン−４−イル）−４−（１−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキサミド
４−（１−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）ピペリジン（２．４、５８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、フェニルピリダジン−４−イルカルバメート（５．１、３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、３．００当量）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液を、アルゴン下、７０℃で２時間、撹拌した。室温まで冷却した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加することによりこの反応物をクエンチし、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）により洗浄し、無水ＭｇＳＯ４により脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ［カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム１９＊１５０ｍｍ ５ｕｍ １３ｎｍ；移動相Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３ １０ｍｍｏｌを含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；勾配：１０分間で２５％Ｂから５５％Ｂ；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ］により精製すると、白色固体が３２．０ｍｇ（４１％）得られた。ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，６．０Ｈｚ．１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３〜４．１４（ｍ，２Ｈ）、２．７３〜２．８６（ｍ，２Ｈ）、１．９７〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．５２（ｍ，４Ｈ）、０．９２〜１．１３（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
４−（（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−ジフルオロメチル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの製造
Figure 2018502883
 化合物３．１． Ｓ−（ピリジン−４−イルメチル）エタンチオエート
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の、４−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（９ｇ、５４．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＫ２ＣＯ３（７．６ｇ、５４．９９ｍｍｏｌ、１．５０当量）からなる混合物に、アルゴン下で、チオ酢酸カリウム（９．３８ｇ、８２．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で数回に分けて添加した。得られた混合物を、油浴中、５０℃で１時間、撹拌した。室温まで冷却した後、氷水（５００ｍＬ）を添加することにより、この反応物をクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５００ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して減圧下で濃縮すると、褐色液体が９ｇ（９８％）得られた。ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2018502883
 化合物３．２． ４−（（（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）メチル）ピリジン
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の、Ｓ−（ピリジン−４−イルメチル）エタンチオエート（３．１、４．７５ｇ、２８．４０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３−ＣＨＣｌ３（２．９４ｇ、２．８４ｍｍｏｎｌ、０．１０当量）、炭酸カリウム（９．８ｇ、７０．９１ｍｍｏｌ、２．５０当量）、２−ブロモ−１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（８．３ｇ、２３．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（３．２９ｇ、５．６９ｍｍｏｌ、０．２０当量）からなる混合物を、封管中、油浴中で８５℃で１０分間、撹拌した。この後に、ＭｅＯＨ（９．１ｇ、２８４．０２ｍｍｏｌ、１０．００当量）を８５℃で滴下して加えた。得られた混合物を、油浴中、８５℃で２時間、撹拌した。室温まで冷却した後、固体をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１（ｖ／ｖ））により精製すると、褐色油状物が６ｇ（７３％）得られた。ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋、３８８［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ］＋。
Figure 2018502883
 化合物３．３． ４−（（（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）メチル）ピリジン
４−（（（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）メチル）ピリジン（３．２、４．６ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびオキソン（２０．３５ｇ、３３．０２ｍｍｏｌ、２．５当量）のメタノール／水（１：１、５０ｍＬ）溶液を室温で一晩、撹拌した。この混合物を水（８００ｍＬ）により溶解し、この溶液のｐＨの値をＫ２ＣＯ３（ａｑ．）により９〜１０に調節した。この固体をろ過により採集すると、黄色固体が５ｇ（１００％）得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ ８．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．４０（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．２４〜７．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）。
Figure 2018502883
 化合物３．４． ４−（（（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ジフルオロメチル）ピリジン
４−（（（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）メチル）ピリジン（３．３、２．４５ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、アルゴン下、−１０℃でｔ−ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１Ｍ、１９．４ｍＬ、１９．３２ｍｍｏｌ、３当量）を滴下して加えた。得られた溶液を、−１０℃で３０分間、撹拌した。これに続いて、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（５．１ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ、２．５０当量）を−１０℃で撹拌しながら、滴下して加えた。得られた溶液を、−１０℃で１時間、撹拌した。次に、ＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．）（５０ｍＬ）を添加することにより、この反応物をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出し、有機層を合わせた。溶液を真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュ分取ＨＰＬＣ［カラム、Ｃ１８；移動相、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝０：１００から、３５分以内にＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１００：０まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ］により精製すると、黄色固体として１ｇ（３７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ］＋４５８。
Figure 2018502883
 化合物３．５． ４−（（（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ジフルオロメチル）ピペリジン
槽型圧力反応器中の、４−（（（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ジフルオロメチル）−ピリジン（３．４、５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｔＯ２（２００ｍｇ、４０％）からなる混合物に、ＨＯＡｃ（６ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加えた。この反応混合物にＨ２（ｇ）（２０ａｔｍ）をパージし、この溶液を油浴中、６０℃で２日間、撹拌した。［注意：この反応フラスコに、Ｈ２（ｇ）をパージする前に、Ｎ２（ｇ）をパージした］。この固体をろ過により除去した。ＰｔＯ２（２００ｍｇ、４０％）の第２の一定分量を加え、得られた溶液を、油浴中、６０℃でさらに２日間、撹拌した。この固体をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮すると、褐色固体が５００ｍｇ（粗製物）得られた。この生成物をさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
Figure 2018502883
 化合物３．６． ４−（（（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ジフルオロメチル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
４−（（（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ジフルオロメチル）−ピペリジン（３．５、０．５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（１．５ｇ、５．７５ｍｍｏｌ、５．００当量）およびフェニルピリダジン−４−イルカルバメート（５．１、０．５ｇ、２．３０ｍｍｏｌ、２．００当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液を、アルゴン下、油浴中、７０℃で３時間、撹拌した。この混合物をフラッシュ分取ＨＰＬＣ［カラム、Ｃ１８；移動相、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝０：１００から、３５分以内にＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１００：０まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ］により直接精製すると、褐色固体が２４０ｍｇ（３６％）得られた。ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋５４３、［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ］＋５８４。
Figure 2018502883
 化合物３． ４−（（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ジフルオロメチル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−（（（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ジフルオロメチル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（３．６、１９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣｕＣＮ（１２５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、４．００当量）、ｄｐｐｆ（１５６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．８０当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（１４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．４０当量）からなる混合物を、アルゴン下、油浴中、１００℃で１時間、撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＦｅＳＯ４（ｓａｔ．）（３０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより脱水した。この溶液を真空下で濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ［カラム、ＳＵＮＦＩＲＥ、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、移動相Ａ：水／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：８分間で２５〜７５％Ｂ；検出器、２５４ｎｍ］により精製すると、明黄色固体が５３．１ｍｇ（３１％）得られた。ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４９０、［Ｍ＋Ｎａ］＋５１２；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ ９．２８（ｍ，２Ｈ）、８．８８（ｍ，２Ｈ）、８．４５（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｍ，２Ｈ）、２．９３〜３．０４（ｍ，３Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．５１〜１．６０（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：６２．１０７、１０４．４３７。
４−（（（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ジフルオロメチル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの製造
Figure 2018502883
 化合物４．１． １−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ベンゼン
２−ブロモベンズアルデヒド（１０．０ｇ、５４．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、アルゴン下、０℃で撹拌しながら、ＤＡＳＴ（１７．４ｇ、１０７．９５ｍｍｏｌ、２．００当量）を滴下して加えた。得られた溶液を、室温で３時間、撹拌した。次に、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．）（２００ｍＬ）をゆっくりかつ注意深く添加することにより、この反応物をクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）により洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４０））により精製すると、無色油状物が９．０ｇ（８０％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ ７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，１Ｈ）、６．７９〜７．０５（ｔ，Ｊ＝５２Ｈｚ，１Ｈ）。１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）：δ １１４．６３。
Figure 2018502883
 化合物４．２． ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２−（ジフルオロメチル）フェニル）チオ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中の、１−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ベンゼン（４．１、３．０ｇ、１４．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３−ＣＨＣｌ３（７５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、０．０５当量）、炭酸カリウム（６．０４ｇ、４３．７０ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（８３８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル４−［（アセチルスルファニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３．９６ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）からなる混合物を、アルゴン下、油浴中、８０℃で１０分間、撹拌した。この後に、メタノール（４．６ｇ、１４３．５７ｍｍｏｌ、１０．００当量）を８０℃で滴下して加えた。得られた溶液を、油浴中、８０℃で１時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、次に、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０））により精製すると、無色油状物が３．０ｇ（５８％）得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ ７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜７．４８（ｍ，３Ｈ）、６．９７〜７．２４（ｔ，Ｊ＝５２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．１６〜１．２７（ｍ，３Ｈ）。
Figure 2018502883
 化合物４．３． ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２−（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２−（ジフルオロメチル）フェニル）チオ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．２、２．０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、０℃で数回分に分けて、ｍＣＰＢＡ（４．８ｇ、２７．８２ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。得られた溶液を、室温で２時間、撹拌した。次に、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．）（１５０ｍＬ）を添加することにより、この反応物をクエンチした。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水して、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０））により精製すると、無色油状物が８００ｍｇ（３７％）得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ ８．０９（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．４９〜７．７０（ｔ，Ｊ＝４４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．２６（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2018502883
 化合物４．４． ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２−（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ジフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２−（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．３、８００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮＦＳＩ（３．２ｇ、５．００当量）からなる混合物に、アルゴン下、−７８℃で撹拌しながら、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、８ｍＬ、８．００当量）を滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃で１時間、撹拌し、次に、ＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．）（１００ｍＬ）を添加することによりこの反応物をクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水して減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：３（ｖ／ｖ））により精製すると、無色油状物が６００ｍｇ（６９％）得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．００６（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．４８（ｔ，Ｊ＝４４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｍ，３Ｈ）、２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ −１０６．８０、−１０９．３３ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物４．５． ４−（（（２−（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ジフルオロメチル）ピペリジントリフルオロ酢酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２−（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ジフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．４、６００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液を、アルゴン下、室温で１時間、撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮すると、褐色油状物の粗製物が６００ｍｇ得られた。この生成物をさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋、３６７［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋。
Figure 2018502883
 化合物４． ４−（（（２−（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ジフルオロメチル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の４−（（（２−（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ジフルオロメチル）ピペリジントリフルオ酢酸塩（４．５、４６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（７３１ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ、４．００当量）およびフェニルピリダジン４−イルカルバメート（５．１、６０９ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、２．００当量）からなる混合物を、アルゴン下、油浴中、８０℃で１時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、フラッシュ分取ＨＰＬＣ［カラム、Ｃ１８；移動相、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝０：１００（ｖ／ｖ）から、３５分以内にＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１００：０（ｖ／ｖ）まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ］により直接精製すると、オフホワイトの固体が３５０ｍｇ（７５％）得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋、４８８［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．２４（ｍ，１Ｈ）、８．８７（ｍ，１Ｈ）、８．０２〜８．１４（ｍ，３Ｈ）、７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．３７〜７．６４（ｔ，Ｊ＝５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｍ，２Ｈ）、２．９１〜３．１３（ｍ，３Ｈ）、２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
４−（ジフルオロ（（３−フルオロフェニル）スルホニル）メチル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの製造
Figure 2018502883
 化合物５．１． フェニルピリダジン４−イルカルバメート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）が１：１の混合物中の、４−アミノピリダジン（１．００ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）の０℃の懸濁液に、ピリジン（１．０３ｍＬ、１２．６２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、クロロギ酸フェニル（１．５８ｍＬ、１２．６２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加えた。この反応混合物を、室温まで温めながら２時間、撹拌した。沈殿物をろ過により単離し、高真空下で１時間、乾燥すると、所望の生成物がオフホワイト粉末（０．９２３ｇ、４１％）として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．２５（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、９．０３（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．８７，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．３５（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物５．２． ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（３−フルオロフェニル）−ｌ３−スルファニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０．０ｇ、３５．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（７．４５ｇ、５３．９０ｍｍｏｌ）、次いで３−フルオロチオフェノール（３．２０ｍＬ、３７．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏにより希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＣｌにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。所望の生成物が濁りのない油状物（１１．８ｇ）として得られ、精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２４［Ｍ−Ｈ］−。
Figure 2018502883
 化合物５．３． ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（３−フルオロフェニル）スルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（３−フルオロフェニル）−ｌ３−スルファニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．２、１１．８ｇ）のＤＭＦ（１１０ｍＬ）溶液に、オキソン（６６．４ｇ、１０７．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏにより希釈し、ＥｔＯＡｃに抽出した。この有機層を０．５Ｎ ＮａＯＨ、飽和ＮａＣｌにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、ろ過して濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、所望の生成物が白色固体として得られた（７．４８ｇ、２工程通算で５６％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０２［Ｍ−５６＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４〜７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｔｄ，Ｊ＝８．２２，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．１３〜２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．８９〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．１９〜１．３３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物５．４． ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジフルオロ（（３−フルオロフェニル）スルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（３−フルオロフェニル）スルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．３、１．００ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）およびＮ−フルオロベンゼンスルフィンイミド（３．５０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、窒素下、−７８℃でＬＤＡ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、３．５ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を−７８℃で２５分間、撹拌した。第２の一定分量のＬＤＡ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２．０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応混合物を−７８℃で４０分間、撹拌した。ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、７．０ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、この反応混合物を−７８℃で１．５時間、撹拌した。この反応混合物にヘキサン（１５０ｍＬ）を加え、この沈殿物をろ過により除去した。このろ液を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、ろ過して濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、所望の生成物が白色固体として得られた（０．６ｇ、５４％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３８［Ｍ−５６＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５〜７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．６０〜２．８７（ｍ，３Ｈ）、２．０７（ｄ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，２Ｈ）、１．５５〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物５．５． ４−（ジフルオロ（（３−フルオロフェニル）スルホニル）メチル）ピペリジン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジフルオロ（（３−フルオロフェニル）スルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．４、８．０ｇ、２０．３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間、撹拌し、次に濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、水中の５％ＮａＨＣＯ３１５０ｍＬを加えた。砕いた固体を室温で３０分間、撹拌した。この固体をろ過して、水により洗浄して乾燥すると、所望の生成物が白色固体として得られ、これをさらに精製することなく使用した（４．６８ｇ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2018502883
 化合物５． ４−（ジフルオロ（（３−フルオロフェニル）スルホニル）メチル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
４−（ジフルオロ（（３−フルオロフェニル）スルホニル）メチル）ピペリジン（５．５、４．６８ｇ、１５．９５ｍｍｏｌ）および１−フェニル−３−（ピリダジン−４−イル）ウレア（３．５０ｇ、１６．２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、封管中でトリエチルアミン（３１．９ｍｍｏｌ、３．２２ｇ）を加えた。ブラストシールドの背後で、この反応混合物を６０℃で２時間、加熱した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜７％（ｖ／ｖ）ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、所望の生成物が白色固体として得られた（６．２ｇ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．８０〜８．９４（ｍ，１Ｈ）、７．８２〜７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．７０〜７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．５８〜７．６８（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８３〜２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．６３〜１．７８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
４−（１−フルオロ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）エチル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの製造
Figure 2018502883
 化合物６．１． ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（３−フルオロフェニル）スルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．３、０．１０ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、−７８℃でＬＤＡ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．１６８ｍＬ、０．３３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を窒素下、−７８℃で１５分間、撹拌した後、ヨウ化メチル（０．０１７ｍＬ、０．２７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温まで温めながら１８時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏにより希釈し、ＥｔＯＡｃに抽出した。この有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、ろ過して濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、所望の生成物が無色油状物として得られた（０．１０３ｇ、９８％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１６［Ｍ−５６＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６６〜７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．５３〜７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．３３〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、３．９８〜４．３３（ｍ，２Ｈ）、３．００〜２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．６３〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．４４〜２．３７（ｍ，１Ｈ）、１．９６〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．２３〜１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物６．２． ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−フルオロ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６．１、０．１０３ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、−７８℃でＬＤＡ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．１７３ｍＬ、０．３４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−７８℃で１５分間、撹拌した後、Ｎ−フルオロベンゼンスルフィンイミド（０．０８７ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−７８℃で２時間、撹拌した。ＬＤＡ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．１７３ｍＬ、０．３４６ｍｍｏｌ）およびＮ−フルオロベンゼンスルフィンイミド（０．０８７ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）のどちらも、第２の一定分量を加え、この反応混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏにより希釈し、室温まで温め、ＥｔＯＡｃに抽出した。この有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、ろ過して濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、所望の生成物が無色油状物として得られた（０．０２８ｇ、２６％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３４［Ｍ−５６＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７４〜７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．５４〜７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｄｄｔ，Ｊ＝８．２７，６．９９，１．３７，１．３７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、２．７７〜２．６４（ｍ，３Ｈ）、２．４０〜２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．２１〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．８１〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．５８（ｍ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物６．３． ４−（１−フルオロ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）エチル）ピペリジン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−フルオロ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６．２、０．０４６ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．２０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間、撹拌し、次に濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、ＭＰ−カーボネート（０．３７６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間、撹拌した。この固体をろ過により除去し、ろ液を濃縮すると、所望の生成物が無色油状物として得られ、これをさらに精製することなく使用した（０．０２６ｇ、７５％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2018502883
 化合物６．３ａ． （Ｒ）−４−（１−フルオロ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）エチル）ピペリジンおよび化合物６．３ｂ．（Ｓ）−４−（１−フルオロ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）エチル）ピペリジン
４−（１−フルオロ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）エチル）ピペリジン（６．３、１．８９ｇ）の鏡像異性体を、分取ＳＦＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ（登録商標）３ｕ Ｃｅｌｌｏｌｕｓｅ−２、４．６＊１００ｍｍ、３ｕｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）勾配、４．０分で１０％から５０％、５０％で２．０分間保持；流速：１５０ｍＬ／分；２２０ｎｍ）により分離すると、白色固体として、ＲＴ１＝２．１６分（６．３ａ、０．９３８ｇ、９８％）、および白色固体としてＲＴ２−＝２．７５分（６．３ｂ、０．９４８ｇ、９８％）が得られた。
Figure 2018502883
 化合物６． ４−（１−フルオロ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）エチル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
４−（１−フルオロ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）エチル）ピペリジン（６．３、０．０２６ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に、フェニルピリダジン４−イルカルバメート（５．１、０．０２８ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＥＡ（０．０５５ｍＬ、０．３０９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を予め８０℃に加熱した油浴に入れ、２時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏにより希釈した。２つの層を分離した。この有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、ろ過して濃縮した。得られた残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー（０〜９０％（ｖ／ｖ）Ｈ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮ（どちらも、０．１％ＴＦＡを含有））を使用して精製すると、所望の生成物が白色固体として得られた（０．０１５ｇ、４２％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．５５（ｓ，１Ｈ）、９．６０（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．８５，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｔｄ，Ｊ＝８．１２，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｔ，Ｊ＝１２．９１Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．５５〜２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｄ，Ｊ＝１２．９１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９６（ｄ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２〜１．５９（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。
４−（２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）プロパン−２−イル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの製造
Figure 2018502883
 化合物７．１． ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）プロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物７．１は、ＬＤＡをナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドに置きかえ、３．５当量のヨウ化ナトリウムを使用した以外、化合物６．１と同様の方法で製造し、所望の生成物が白色固体として得られ（１．８ｇ、８３％）、これを精製することなく、次の反応に使用した。
Figure 2018502883
 化合物７．２． ４−（２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）プロパン−２−イル）ピペリジン
化合物７．２は、化合物５．５と同様の方法で製造し、所望の生成物が得られ、これを精製することなく、次の反応に使用した。
Figure 2018502883
 化合物７． ４−（２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）プロパン−２−イル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
化合物７は、化合物５と同様の方法で製造し、所望の生成物を白色固体として得た（０．５６ｇ、７２％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ ９．２８（ｓ，１Ｈ）、９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８〜７．６６（ｍ，５Ｈ）、４．２３〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、２．８３〜２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜１．９４（ｍ，３Ｈ）、１．４０〜１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．１９（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
４−（１−フルオロ−１−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）エチル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの製造
Figure 2018502883
 化合物８．１． ４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルフィン酸ナトリウム
塩化４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル（０．４２４ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．２９１ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＳＯ３（０．４３７ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を予め８０℃に加熱した油浴に入れ、３時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に懸濁させ、この固体をろ過により除去した。ろ液を減圧下で濃縮すると、所望の生成物が白色固体として得られ、これをさらに精製することなく使用した（０．４０ｇ、９９％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2018502883
 化合物８．２． ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８．１、０．４０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．４９５ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４９９ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を予め８０℃に加熱した油浴に入れ、３時間、撹拌した。次に、この反応混合物を室温まで冷却しながら、一晩、撹拌した。この固体をろ過により除去した。ろ液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）により希釈し、２つの層を分離した。この有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、ろ過して濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、所望の生成物が無色油状物として得られた（０．２１ｇ、７３％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２２２［Ｍ−５６＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，２Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．９２（ｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．２２〜１．３８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物８．３． ｔｅｒｔ−ブチル４−（フルオロ（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８．２、０．２０７ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、−７８℃でＬＤＡ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．２７９ｍＬ、０．５５９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５分間、撹拌した後、ＮＦＳＩ（０．２４１ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−７８℃で４時間、撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）により希釈し、室温まで温めた。この反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）により希釈し、２つの層を分離した。この有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥してろ過し、次に、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、所望の生成物が無色油状物として得られ（０．１６ｇ、２１％）、これを次の反応にそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７０［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
Figure 2018502883
 化合物８．４． ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−フルオロ−１−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８．３、０．１６０ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、−７８℃でＬＤＡ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．２３５ｍＬ、０．４７１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２０分間、撹拌した後、ヨードメタン（０．０９４ｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）により希釈し、室温まで温めた。２つの層を分離し、この有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥してろ過し、次に、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ））により精製すると、所望の生成物が無色油状物として得られ（０．０９ｇ、５５％）、これを次の反応にそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８４［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
Figure 2018502883
 化合物８．５． ４−（１−フルオロ−１−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）エチル）ピペリジン
化合物８．５は、化合物６．３と同様の方法で製造し、所望の生成物が得られ、これを精製することなく、次の反応に使用した。
Figure 2018502883
 化合物８． ４−（１−フルオロ−１−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）エチル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
化合物８は、化合物６と同様の方法で製造し、所望の生成物が白色固体として得られた（０．０１０ｇ、３３％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、４．１６〜４．３０（ｍ，２Ｈ）、２．８３〜２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．５１〜２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１３．００Ｈｚ，１Ｈ）、１．８６（ｄ，Ｊ＝１２．９６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３５〜１．５４（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。
４−（１−フルオロ−１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）スルホニル）エチル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの製造
Figure 2018502883
 化合物９．１． ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（６−メトキシピリジン−３−イル）チオ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物９．１は、化合物４．２と同様の方法で製造し、所望の生成物が黄色固体として得られた（１．７８ｇ、４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１７〜８．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９〜７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８〜６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．５９〜２．７５（ｍ，４Ｈ）、１．７６〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．０６〜１．２１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物９．２． ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（６−メトキシピリジン−３−イル）スルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物９．２は、化合物４．３と同様の方法で製造し、所望の生成物が白色固体として得られた（０．２０ｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．６３〜８．７０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１〜８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９〜６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７〜４．１１（ｍ，５Ｈ）、２．９４〜３．０２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３〜２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．７２〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．１５〜１．３４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物９．３． ｔｅｒｔ−ブチル４−（フルオロ（（６−メトキシピリジン−３−イル）スルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−メトキシピリジン−３−スルホニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（９．２、１．００ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃でＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１．４ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次いで、ＮＦＳＩ（８４０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下して加えた。得られた溶液を、室温まで温めながら２時間、撹拌した。得られた溶液をヘキサン（１００ｍＬ）により希釈し、この固体をろ過により除去した。ろ液を飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水して濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０〜１：５（ｖ／ｖ）））により精製すると、所望の生成物がオフホワイトの固体として得られた（０．７５ｇ、７２％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２８８．９［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
Figure 2018502883
 化合物９．４． ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−フルオロ−１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）スルホニル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［フルオロ（６−メトキシピリジン−３−スルホニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（９．３、０．７００ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の２．０Ｍ、１ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ヨードメタン（０．２８２ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を、室温まで温めながら２時間、撹拌した。次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（４０ｍＬ）を添加することにより、この反応物をクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。得られた残留物を（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０〜１：５（ｖ／ｖ）））を用いたシリカゲルカラムにより精製すると、所望の生成物が黄色油状物として得られた（０．６００ｇ、８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｓ，１Ｈ）、２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．２４〜１．３９（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物９．５． ５−（１−フルオロ−１−（ピペリジン−４−イル）エチルスルホニル）−２−メトキシピリジン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−［１−フルオロ−１−（６−メトキシピリジン−３−スルホニル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（９．４、０．６００ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を滴下して加えた。得られた溶液を、室温で１時間、撹拌し、次に濃縮した。得られた残留物（０．５００ｇ、粗製物）を、精製することなく次の反応にそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2018502883
 化合物９． ４−（１−フルオロ−１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）スルホニル）エチル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
５−（１−フルオロ−１−（ピペリジン−４−イル）エチルスルホニル）−２−メトキシピリジン塩酸塩（９．５、０．３００ｇ、粗製物）のＤＭＳＯ（７ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．４００ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）およびフェニルＮ−（ピリダジン−４−イル）カルバメート（０．３１２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃で１時間、撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ ＲＰ、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１０分間で２４％Ｂから３３％Ｂ；２５４ｎｍ）により精製すると、所望の生成物が白色固体として得られた（０．２１６ｇ、３９％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．２４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．８６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０〜４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８〜２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．８９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．６５〜１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝２２．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
１−（４−（１−フルオロ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）エチル）ピペリジン−１−イル）−２−（ピリダジン−４−イル）エタン−１−オンの製造
Figure 2018502883
 化合物１０． １−（４−（１−フルオロ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）エチル）ピペリジン−１−イル）−２−（ピリダジン−４−イル）エタン−１−オン
４−（１−フルオロ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）エチル）ピペリジン（６．３、０．０２５ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）および２−（ピリダジン−４−イル）酢酸ナトリウム（０．０１４ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０２４ｍＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０３９ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間、撹拌し、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）により希釈した。２つの層を分離し、この有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥してろ過し、濃縮した。得られた残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ中０〜９０％ＣＨ３ＣＮ（どちらも、０．１％ＴＦＡを含有））を使用して精製すると、所望の生成物が白色固体として得られた（０．０１５ｇ、４２％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．２８（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．４１〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、４．７３〜４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．００〜３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．３９〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．５２〜１．２７（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。
４−（１−フルオロ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）エチル）−Ｎ−（イソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの製造
Figure 2018502883
 化合物１１．４−（１−フルオロ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）エチル）−Ｎ−（イソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
４−（１−フルオロ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）エチル）ピペリジン（６．３、０．０５０ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、０℃でＤＩＥＡ（０．１８４ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）、次いでトリホスゲン（０．０１７ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１５分間、撹拌した後、イソオキサゾール−５−アミン（０．０１４ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩、撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）により希釈して、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）によりクエンチした。２つの層を分離し、有機層を濃縮した。得られた残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ中０〜９０％ＣＨ３ＣＮ（どちらも、０．１％ＴＦＡを含有））を使用して精製すると、所望の生成物が白色固体として得られた（０．０１５ｇ、４２％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４００［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．６０〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，２Ｈ）、６．１４（ｍ，１Ｈ）、４．１８〜４．００（ｍ，２Ｈ）、２．９９〜２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．６２〜２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．５１〜１．３３（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。
４−（１−フルオロ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）エチル）−Ｎ−（６−メチルピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの製造
Figure 2018502883
 化合物１２． ４−（１−フルオロ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）エチル）−Ｎ−（６−メチルピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
６−メチルピリダジン−４−カルボン酸（０．０６０ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．４１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＤＰＰＡ（０．０８２ｍＬ、０．３７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を予め９０℃に加熱した油浴に入れ、１０分間、撹拌した。４−（１−フルオロ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）エチル）ピペリジン（６．３、０．０２５ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。この反応混合物を、室温まで冷却しながら３．５時間、撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）により希釈し、２つの層を分離した。有機層を濃縮し、得られた残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ中０〜９０％ＣＨ３ＣＮ（どちらも、０．１％ＴＦＡを含有））を使用して精製すると、所望の生成物が白色固体として（０．０４７ｇ、４％）得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．４４（ｍ，１Ｈ）、８．５３（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄｔ，Ｊ＝１．８３，８．１９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、４．５７〜４．３８（ｍ，２Ｈ）、２．９４〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｍ，１Ｈ）、１．９６〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．５８〜１．３７（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。
４−（１−フルオロ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）エチル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの製造
Figure 2018502883
 化合物１３．１． ４−（１−フルオロ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）エチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１−フルオロ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシアミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．０９３ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２０ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ中０〜９０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ（どちらも、０．１％ＴＦＡを含有））を使用して精製すると、所望の生成物が白色固体として得られた（０．０３２ｇ、７０％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、６．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．２９〜４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．０５〜２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．７２〜１．４０（ｍ，１４Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物１３． ４−（１−フルオロ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）エチル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
４−（１−フルオロ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）エチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（１３．１、０．０３０ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０２６ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ヨードメタン（０．００５ｍＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を予め６０℃に加熱した油浴に入れ、１８時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ中０〜９０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ（どちらも、０．１％ＴＦＡを含有））を使用して精製すると、所望の生成物が白色固体として得られた（０．０３２ｇ、７０％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４９〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、４．２８〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｄ，Ｊ＝１１．８６Ｈｚ，１Ｈ）、１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、１．５４〜１．３１（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。
４−（１−（（６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）スルホニル）−１−フルオロエチル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの製造
Figure 2018502883
 化合物１４．１． ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）チオ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物１４．１は、化合物４．２と同様の方法で製造し、所望の生成物を黄色固体として得た（４．００ｇ、７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５０〜７．６５（ｍ，３Ｈ）、６．６２〜６．７０（ｍ，１Ｈ）、６．５３〜６．６０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０〜２．７３（ｍ，４Ｈ）、１．７６〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．２２〜１．３２（ｍ，３Ｈ）、１．０６〜１．２０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物１４．２． ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）スルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）スルファニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１４．１、４．００ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（０．８０ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１（ｖ／ｖ）、６０ｍＬ）溶液に、ＮａＩＯ４（１２．０ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を滴下して加えた。得られた溶液を、室温で１時間、撹拌した。次に、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加することによりこの反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出して無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して濃縮した。得られた残留物を、（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１００：１））を用いてシリカゲルカラムにより精製すると、所望の生成物が白色固体として得られた（２．４０ｇ、５５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．３５（ｓ，１Ｈ）、７．８９〜７．９５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７〜７．７５（ｍ，１Ｈ）、６．４１〜６．４８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８〜３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３〜３．２８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ）、２．７３（ｓ，１Ｈ）、１．９１〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．３４〜１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．０７〜１．２０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物１４．３． ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）スルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）スルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４．２、１．００ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．５９０ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、２，２−ジフルオロ−２（フルオロスルホニル）酢酸（０．５５０ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で２時間、撹拌した。次に、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加することによりこの反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、濃縮した。得られた残留物を、（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０〜１：３（ｖ／ｖ）））を用いてシリカゲルカラムにより精製すると、所望の生成物が白色固体として（１．００ｇ、８８％）得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．７４（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１〜７．７８（ｔ，Ｊ＝７１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．７２〜２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．２４〜１．３７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物１４．４． ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）スルホニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物１４．４は、化合物９．３と同様の方法で製造し、所望の生成物を黄色油状物として得た（０．２０ｇ、３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７４（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ）、８．２２（ｍ，１Ｈ）、７．３１〜７．８０（ｔ，Ｊ＝７１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７〜４．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、１．５０〜１．６０（ｍ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物１４．５． ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）スルホニル）−１−フルオロエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物１４．５は、化合物９．４と同様の方法で製造し、所望の生成物を黄色油状物として得た（０．１００ｇ、４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７０（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ）、８．２０（ｍ，１Ｈ）、７．３７〜７．７３（ｔ，Ｊ＝７１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｍ，２Ｈ）、２．６９〜２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．４３〜２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．８１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．５５（ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ，３Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．３１〜１．４０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物１４．６． ２−（ジフルオロメトキシ）−５−（（１−フルオロ−１−（ピペリジン−４−イル）エチル）スルホニル）ピリジン
化合物１４．６は、化合物４．５と同様の方法で製造し、所望の生成物を黄色油状物として得た（０．３００ｇ）。所望の生成物を精製することなく、次の反応にそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2018502883
 化合物１４． ４−（１−（（６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）スルホニル）−１−フルオロエチル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
化合物１４は、化合物９と同様の方法で製造し、所望の生成物を白色固体として得た（０．１１６ｇ、２９％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｔ，Ｊ＝７１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３〜４．３１（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．５７（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
４−（１−（（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−１−フルオロエチル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの製造
Figure 2018502883
 化合物１５．１． ベンジル４−（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物１５．１は、化合物１．１と同様の方法で製造し、所望の生成物を白色固体として得た（１３．０ｇ、８０％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８〜７．７８（ｍ，７Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、４．２０〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．８９〜１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．６９〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．１９〜１．１５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物１５．２． ベンジル４−（（カルバムイミドイルチオ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物１５．２は、化合物３．１と同様の方法で製造し、所望の生成物を褐色油状物として得た（２５．０ｇ）。この物質を、さらに精製することなく次の反応にそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2018502883
 化合物１５．３． ベンジル４−（（（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物１５．３は、化合物４．２と同様の方法で製造し、所望の生成物を黄色油状物として得た（８．３ｇ、５９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２９〜７．３９（ｍ，５Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．０５〜４．１９（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．６６〜２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．１０〜１．３５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物１５．４． ベンジル４−（（（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
濃ＨＣｌ（９．５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（５７ｍＬ）中のベンジル４−（（（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．９ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で硝酸ナトリウム（０．５５１ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（９．５ｍＬ）溶液を滴下して加えた。得られた溶液を、０℃で３０分間、撹拌した。この温度を８０℃に昇温し、濃ＨＣｌ（９．５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１９ｍＬ）中の塩化銅（Ｉ）（２．０９ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。温度を７０℃に維持しながら、得られた溶液をさらに１０分間、撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により抽出し、有機層を合わせた。得られた溶液をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して、次に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２）（ｖ／ｖ）））により精製すると、所望の生成物が白色固体として得られた（０．７００ｇ、３５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２９〜７．３９（ｍ，５Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．２３〜４．１９（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、２．６８〜２．８０（ｍ，３Ｈ）、１．６９〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物１５．５． ベンジル４−（（（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物１５．５は、化合物５．３と同様の方法で製造し、所望の生成物を黄色油状物として得た（８．３ｇ、５９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２６〜７．３９（ｍ，５Ｈ）、６．１４（ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．１７〜４．２８（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．２７〜１．４０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物１５．６． ベンジル４−（１−（（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−１−フルオロエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ベンジル４−［（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１５．５、２．９ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｔ−ＢｕＯＫ（７ｍＬ、７．０４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下して加え、次いで、ＮＦＳＩ（１．３３ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃で１時間、撹拌した後、追加のｔ−ＢｕＯＫ（２１．１ｍＬ、２１．１２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中、１Ｍ）を滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃で３０分間、撹拌した後、ヨードメタン（３．００ｇ、２１．１４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃でさらに３０分間、撹拌した後、ｎ−ヘキサン（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。この反応混合物を室温まで温め、この固体をろ過により除去し、ろ液を濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（５０分以内にＡＣＮ／Ｈ２Ｏ１０：９０（ｖ／ｖ）をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ８０：２０（ｖ／ｖ）まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）により精製すると、生成物が白色固体として得られた（１．５ｇ、８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３５（ｍ，５Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．０９〜４．３３（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、２．５６〜２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝２４．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物１５．７． ４−（１−（（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−１−フルオロエチル）ピペリジン塩酸塩
ベンジル４−［１−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホニル）−１−フルオロエチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１５．６、１．００ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．００）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、７０℃で３時間、油浴中で撹拌し、次に濃縮した。メタノール（２ｍＬ）を用いて、得られた残留物を沈殿させた。粗生成物をエーテルから再結晶することにより精製し、所望の生成物を白色固体として（０．４２９ｇ、５５％）得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．０５（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．０３〜３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．６４〜２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝２４．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ −１４６．３０ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物１５． ４−（１−（（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−１−フルオロエチル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
化合物１５は、化合物６と同様の方法で製造し、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（０．０１２ｇ、８％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．２０（ｍ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．６６〜１．４２（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ −７７．１２、−１４５．３４ｐｐｍ。
４−（１−フルオロ−１−（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）エチル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの製造
Figure 2018502883
 化合物１６．１． ４−ブロモ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
アルゴンでパージし、その不活性雰囲気に維持した１０ｍＬの封管に、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１０．０ｇ、６６．６２ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１６．２ｇ、６６．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を、油浴中、５０℃で一晩、撹拌した。次に、氷水（１Ｌ）を添加することにより、この反応物をクエンチした。得られた溶液をエーテル（３×２００ｍＬ）により抽出し、有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して、次に濃縮すると、所望の生成物が黄色油状物として（１２．０ｇ、粗製物）得られ、これをさらに精製することなくそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４６（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物１６．２． ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物１６．２は、化合物４．２と同様の方法で製造し、所望の生成物を黄色固体として得た（０．２００ｇ、粗製物）。所望の生成物を、さらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２７９．９［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
Figure 2018502883
 化合物１６．３． ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物１６．３は、化合物１４．２と同様の方法で製造し、所望の生成物を黄色固体として得た（０．２００ｇ、１５％）。所望の生成物をさらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９６（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．２５〜１．３５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物１６．４． ｔｅｒｔ−ブチル４−（フルオロ（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１６．３、０．４５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｔ−ＢｕＯＫ（１１ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、５．５４ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加えた。得られた溶液を０．５時間、撹拌した後、ＮＦＳＩ（２．４２ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を−７８℃でさらに１時間、撹拌した後、氷水（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出し、有機層を合わせて、次に、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（５０分間以内にＡＣＮ／Ｈ２Ｏ０：１００（ｖ／ｖ）をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ １００：０（ｖ／ｖ）まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）により精製すると、生成物が白色固体として得られた（０．２００ｇ、４３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９９（ｓ，１Ｈ）、４．８７〜５．００（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、２．７１〜２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．４２〜２．５４（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．４０〜１．６０（ｍ，１１Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物１６．５． ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−フルオロ−１−（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［フルオロ［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１６．４、０．０６０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｔ−ＢｕＯＫ（０．４５ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を−７８℃で０．５時間、撹拌した後、ヨードメタン（０．０５２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を−７８℃でさらに４時間、撹拌した後、氷水（３０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮すると、所望の生成物が固体として得られ（０．０４０ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４４［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
Figure 2018502883
 化合物１６．６． ４−（１−フルオロ−１−（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）エチル）ピペリジン塩酸塩
化合物１６．４は、化合物９．５と同様の方法で製造し、所望の生成物を白色物として得た（０．１０４ｇ、９３％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４３．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ ８．３９（ｓ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．３８〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、２．８８〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０１（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．５８〜１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．５５（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物１６． ４−（１−フルオロ−１−（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）エチル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
化合物１６は、化合物９と同様の方法で製造し、所望の生成物を白色固体として得た（０．０９ｇ、２２％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．００〜４．３０（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８４〜２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．４８〜２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３３〜１．６１（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ −６１．１４９、−６１．１８２、−１４４．２６９、−１４４．３００ｐｐｍ。
４−（１−（（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−１−フルオロエチル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの製造
Figure 2018502883
 化合物１７．１． ３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド（４．００ｇ、３６．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、０℃でＤＡＳＴ（２３．４ｇ、１４５．１７ｍｍｏｌ、４．００当量）を滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩、撹拌し、次に、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４により脱水し、ろ過して濃縮すると、所望の生成物が油状物（４．８ｇ、粗製物）として得られ、これをさらに精製することなく、次の反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
７．３２〜７．３７（ｍ，１Ｈ）、６．４４〜６．４５（ｔ，１Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物１７．２． ３−（ジフルオロメチル）−５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１７．１、４．８ｇ、３６．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２０．０ｍＬ、ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃で３０分間、撹拌した後、Ｉ２（１３．８ｇ、５４．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下して加えた。この反応混合物を−７８℃で２時間、撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．）（１００ｍＬ）を添加することによりクエンチした。得られた溶液をＥｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（ａｑ．）（２×１００ｍＬ）により洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮すると、所望の生成物（９．０ｇ、粗製物）が得られ、これをさらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．５１〜６．７８（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物１７．３． ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物１７．３は、化合物４．２と同様の方法で製造し、所望の生成物を暗赤色油状物として得た（０．３７０ｇ、３８％）。所望の生成物をさらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．４４〜６．７４（ｍ，２Ｈ）、４．０８〜４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．８３〜３．９６（ｍ，３Ｈ）、２．６２〜２．７６（ｍ，４Ｈ）、１．８２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，８Ｈ）、１．０９〜１．２８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物１７．４． ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物１７．４は、化合物１４．２と同様の方法で製造し、所望の生成物を暗赤色油状物として得た（０．２００ｇ、６８％）。所望の生成物をさらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｔ，Ｊ＝５４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，５Ｈ）、３．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８〜２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．２２〜１．４１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物１７．５． ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物１７．５は、化合物１６．４と同様の方法で製造し、所望の生成物を黄色油状物として得た（０．９００ｇ、２９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｔ，Ｊ＝５４．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，０．５Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，０．５Ｈ）、４．１６（ｓ，５Ｈ）、２．８６〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，１Ｈ）、２．０４〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．５９〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物１７．６． ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−１−フルオロエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物１７．６は、化合物１６．５と同様の方法で製造し、所望の生成物を濁りのない油状物して得た（０．９００ｇ、２９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｔ，Ｊ＝５４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．１３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．５３〜１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物１７．７． ４−［１−［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホニル］１−フルオロエチル］ピペリジントリフルオロ酢酸塩
化合物１７．７は、化合物４．５と同様の方法で製造し、所望の生成物を白色固体として得た（０．４９６ｇ、６９％）。所望の生成物をさらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、３６７．１［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．２４（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｔ，Ｊ＝５４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．２８〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．５７〜１．８７（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物１７． ４−（１−（（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）−１−フルオロエチル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドフルオロエチル］ピペリジントリフルオロ酢酸塩
化合物１７は、化合物９と同様の方法で製造し、所望の生成物を白色固体として得た（０．０６８ｇ、６０％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．２０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４〜７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｔ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４〜４．２６（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）、３．０３〜２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．６４〜２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．１９〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．９０〜１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．４８（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。
（Ｒ）−４−（１−フルオロ−１−（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）エチル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの製造
Figure 2018502883
 化合物１８．１． １−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
（３Ｅ）−４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オン（２９．０ｇ、１７２．５０ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に、メチルヒドラジン硫酸（methylhydrazine sulfuric acid）（３９．８ｇ、２７６．１０ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、次いで、トリエチルアミン（１８．０ｇ、１７７．８８ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。得られた溶液を、４０℃で一晩、撹拌した。次に、得られた混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。次に、氷水（２００ｍＬ）を添加することによりこの反応物をクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３×２００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）により洗浄して無水ＭｇＳＯ４により脱水し、ろ過して濃縮すると、所望の生成物が明褐色油状物（２９．０ｇ、粗製物）として得られ、これを次の反応にそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１９２．０［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３７（ｍ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物１８．２． ５−ヨード−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１８．１、３．７ｇ、２４．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ、１１．２ｍＬ、２７．１１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃で１０分間、撹拌した後、Ｉ２（１０．０ｇ、３９．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下して加えた。この反応混合物を−７８℃で３０分間、撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（１００ｍＬ）を添加することによりクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３×２００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（ａｑ）（２×１００ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）により洗浄して無水ＭｇＳＯ４により脱水し、ろ過して濃縮すると、所望の生成物が黄色固体として（８．０ｇ、粗製物）得られ、これを次の反応にそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２７６．８［Ｍ＋Ｈ］＋、３１７．８［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．６７（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物１８．３． ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物１８．３は、化合物４．２と同様の方法で製造し、所望の生成物を暗赤色油状物として得た（２．２０ｇ、８５％）。所望の生成物をさらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．５３（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．６０〜２．７８（ｍ，４Ｈ）、１．８２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．５３〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．０７〜１．２９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物１８．４． ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物１８．４は、化合物１４．２と同様の方法で製造し、所望の生成物を暗赤色油状物として得た（３．５ｇ、９２％）。所望の生成物をさらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．０９（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１〜２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．３０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物１８．５． ｔｅｒｔ−ブチル４−（フルオロ（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物１８．５は、化合物１６．４と同様の方法で製造し、所望の生成物を黄色油状物として得た（０．１００ｇ、２７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
７．１５（ｓ，１Ｈ）、４．９７（ｄｄ，Ｊ＝４８．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｍ，５Ｈ）、２．７１〜２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、１．９７（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物１８．６． ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−フルオロ−１−（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物１８．６は、化合物１６．５と同様の方法で製造し、所望の生成物を濁りのない油状物して得た（１０．０ｇ、８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．１２（ｓ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｔｔ，Ｊ＝１２．９，２．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．７９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．１９〜１，４０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物１８．６ａ． ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（１−フルオロ−１−（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび化合物１８．６ｂ． ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（１−フルオロ−１−（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−フルオロ−１−（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１８．６、３．３ｇ）の鏡像異性体は、分取ＳＦＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ５ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４２５０＊５０ｍｍ；移動相Ａ：ＣＯ２：８０、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：２０；流速：１５０ｍＬ／分；２２０ｎｍ）により分離すると、白色固体として、ＲＴ１＝３．０４分（１８．６ａ、１．３ｇ、７８％）、および白色固体としてＲＴ２−＝３．５９分（１８．６ｂ、１．３ｇ、７８％）が得られた。
Figure 2018502883
 化合物１８．７． （Ｒ）−４−（１−フルオロ−１−（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）エチル）ピペリジン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ）−１−フルオロ−１−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホニル］エチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１８．６ａ、１．３ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＣＨ３ＯＨ中の４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、室温で１時間、撹拌し、次に濃縮した。得られた残留物をＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（８ｍＬ）を添加することにより沈殿させると、所望の生成物が白色固体として得られた（１．０３ｇ、９２％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３８５．０［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．４２（ｓ，１Ｈ）、４．１６（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，１０．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２〜２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．７７（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．６６（ｄ，Ｊ＝２２．９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物１８． （Ｒ）−４−（１−フルオロ−１−（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）エチル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
化合物１８は、化合物９と同様の方法で製造し、所望の生成物を白色固体として得た（０．０９ｇ、２２％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ ８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．０１〜８．１６（ｍ，１Ｈ）、８．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｓ，５Ｈ）、２．８２〜３．００（ｍ，２Ｈ）、２．４５〜２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．７６〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．５９〜１．７２（ｍ，３Ｈ）、１．４１〜１．５８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
４−（１−（（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−フルオロエチル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの製造
Figure 2018502883
 化合物１９．１． ３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（５．０ｇ、５１．４８ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（ａｑ）溶液（５０ｍＬ）に、０℃でＮａＮＯ２（３．５６ｇ、５１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で３０分間、撹拌した後、ＣｕＣｌ（５．１ｇ、５１．４８ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（ａｑ）溶液（５０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を８０℃で一晩、撹拌し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加することによりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により抽出し、ブライン（３×５０ｍＬ）により洗浄して無水ＭｇＳＯ４により脱水し、ろ過して濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／石油エーテル＝１：１（ｖ／ｖ））により精製すると、所望の生成物が固体として得られた（１．９ｇ、３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．５７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物１９．２．塩化３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル
３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１９．１、３．０ｇ、２５．７４ｍｍｏｌ）をクロロ硫酸（２０ｍＬ）に加え、この反応混合物を１００℃で一晩、撹拌した。次に、水／氷（２００ｍＬ）を添加することによりこの反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）により抽出してブライン（３×２００ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４により脱水し、ろ過して濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＯＨ）により精製すると、所望の生成物が白色固体として得られた（４．２ｇ、７６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １２．４８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物１９．３． ４−（（（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）メチル）ピリジン
ＮａＨＣＯ３（５．８６ｇ、６９．７５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＳＯ３（５．８６ｇ、
６９．７５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（７．５ｍＬ）溶液に、５０℃で塩化３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル（１９．２、５．０ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．５ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を５０℃で１．５時間、撹拌し、次に濃縮した。次に、得られた残留物を４−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（４．９４ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に加えた。得られた溶液を室温で１５分間、撹拌し、次に、さらに２時間５０℃まで加熱した。次に、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を添加することによりこの反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）により抽出してブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して濃縮すると、所望の生成物が白色固体として得られ（３．７ｇ、粗製物）、これを精製することなく、次の反応にそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２７１．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３１２．９［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．５６（ｍ，２Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，２Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物１９．４． ４−（（（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）フルオロメチル）ピリジン
４−［（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）メチル］ピリジン（１９．３、２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、−７８℃でｔ−ＢｕＯＫ（０．４４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）およびＮＦＳＩ（１２７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−７８℃で２時間、撹拌した、次に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出し、ブライン（３×２０ｍＬ）により洗浄して無水ＭｇＳＯ４により脱水し、ろ過して濃縮すると、所望の生成物が白色固体として得られた（０．１００ｇ、４７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３３１．２［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ］＋。
Figure 2018502883
 化合物１９．５． ４−（１−（（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−フルオロエチル）ピリジン
４−［（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）（フルオロメチル）ピリジン（１９．４、０．１００ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、−７８℃でｔ−ＢｕＯＫ（０．４２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）およびヨードメタン（０．５８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−７８℃で２時間、撹拌し、次に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出し、ブライン（３×２０ｍＬ）により洗浄して無水ＭｇＳＯ４により脱水し、ろ過して濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝（４：１）（ｖ／ｖ））により精製すると、白色固体として所望の生成物が得られた（０．８０ｇ、７６％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０３．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．７０〜８．５９（ｍ，２Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．５９〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物１９．６． ４−（１−（（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−フルオロエチル）ピペリジン
ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌ中の、４−（１−（（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−フルオロエチル）ピリジン（０．１５０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を含有する槽型加圧反応器に、ＰｔＯ２（０．７５ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この系にＨ２（ｇ）（５ａｔｍ）をパージし、次に、その雰囲気で維持して、３５℃で２時間、撹拌した。次に、この反応混合物を室温まで冷却して、排気し、Ｎ２（ｇ）をパージした。この固体をろ過により除去し、この反応混合物を濃縮すると、所望の生成物が黄色固体として得られた（０．１２０ｇ、粗製物）。この物質を、次の反応にそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１０．０［Ｍ＋Ｈ］−、３５１．１［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ］＋。
Figure 2018502883
 化合物１９． ４−（１−（（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−フルオロエチル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
化合物１９は、化合物９と同様の方法で製造し、所望の生成物を白色固体として得た（０．０１１ｇ、７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、４６５．３［Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ３ＣＮ］−；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．６６（ｄ，Ｊ＝２３．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
（Ｒ）−４−（１−（（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−フルオロエチル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの製造
Figure 2018502883
 化合物２０．１． ４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド（１５０ｇ、１．３６ｍｏｌ）のＤＭＦ（１０００ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（２４０ｇ、１．３５ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃で２時間、撹拌し、次に、氷水（２０００ｍＬ）を添加することによりクエンチした。この反応混合物を氷／塩浴を用いて−１０℃に冷却し、この固体をろ過により採集すると、所望の生成物が白色固体として得られた（２００ｇ、７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．９０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物２０．２． ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（３−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド（２０．１、２０ｇ、１０５．８１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（５．４ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３６ｇ、２６０．４７ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６．１ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１．７ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−［（アセチルスルファニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３４ｇ、１２４．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃まで加熱し、ＭｅＯＨ（４０ｇ、１．２５ｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を８５℃で１２時間、撹拌した。この反応混合物を氷水浴により室温まで冷却し、この固体をろ過により除去した。ろ液を濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝（１：２）（ｖ／ｖ））により精製すると、所望の生成物が黄色固体として得られた（２４ｇ、６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．０２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．８９〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．３２〜１．１１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物２０．３． ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（３−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０．２、５０ｇ、１４７．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液に、０℃でＤＡＳＴ（９５ｇ、５８９．３７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を３０℃で一晩、撹拌した。この温度を０℃まで低下させ、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）によりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ））により精製すると、所望の生成物が黄色固体として得られた（３５ｇ、６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．７３（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｔ，Ｊ＝５３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．６６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．８１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．０７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物２０．４． ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（５−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０．３、３０ｇ、８３．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（５０ｍＬ、１２４．５ｍｍｏｌ、ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ）の溶液を滴下して加えた。この反応混合物を２０分間、撹拌した後、パークロロエタン（２３．６ｇ、９９．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を滴下して加えた。この反応混合物を−７８℃で３０分間、撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（１００ｍＬ）を添加することによりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）により抽出してブライン（３００ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、次に、濃縮すると、所望の生成物が白色固体として得られ（３０ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく次の反応にそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．６８（ｔ，Ｊ＝５３．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６〜４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝０．９
Ｈｚ，３Ｈ）、２．７１〜２．５６（ｍ，４Ｈ）、１．９１〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，１０Ｈ）、１．１９〜１．０４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物２０．５． ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（５−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物２０．５は、化合物１４．２と同様の方法で製造し、所望の生成物を白色固体として得た（２８ｇ、８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．０３（ｔ，Ｊ＝５３．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２〜４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．３６〜１．１８（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物２０．６． ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（５−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（５−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０．５、２５ｇ、５８．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、−７８℃でＬＤＡ（４３ｍＬ、８７．６４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を滴下して加え、次いで、ＮＦＳＩ（２２ｇ、５８．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下して加えた。この反応混合物を−７８℃で３０分間、撹拌し、次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（５００ｍＬ）を添加することによりクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）により抽出してブライン（５００ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／４（ｖ／ｖ））により精製すると、所望の生成物が白色固体として得られた（１８ｇ、６９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ６．９６（ｔ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，２Ｈ）、２．４２（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、０．９５〜０．７４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物２０．７． ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（５−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−フルオロエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（５−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０．６、１５．６ｇ、３４．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｔ−ＢｕＯＫ（７０ｍＬ、６９．９８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を滴下して加えた。この反応混合物を５分間、撹拌した後、ヨードメタン（７．４ｇ、５２．１４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を−７８℃で１５分間、撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（５００ｍＬ）を添加することによりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）により抽出してブライン（３００ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、次に、濃縮すると、所望の生成物が白色固体として得られ（１５ｇ、粗製物）、これを精製することなく次の反応に直接、使用した。
Figure 2018502883
 化合物２０．８． ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−フルオロエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（５−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−フルオロエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０．７、２５ｇ、５４．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２８ｍＬ、７０．６６ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下して加えた。この反応混合物を−７８℃で３０分間、撹拌した後、氷水（２００ｍＬ）を添加することによりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）により抽出してブライン（３００ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、次に濃縮した。得られた残留物をフラッシュ分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、６０分以内にＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝２０：８０（ｖ／ｖ）からＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝９５：５（ｖ／ｖ）まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）により精製すると、所望の生成物が白色固体として得られた（１５ｇ、６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８５（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｔ，Ｊ＝５３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、２．７９〜２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．１６〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝２２．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．３２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物２０．８ａ． ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（１−（（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−フルオロエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび化合物２０．８ｂ． ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（１−（（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−フルオロエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−フルオロエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０．８、６３．６ｇ）の鏡像異性体は、分取ＳＦＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬｕｘＣｅｌｌｕｌｏｓｅ−４（５＊２５ｃｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ＣＯ２：７０、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：３０；流速：１５０ｍＬ／分；２２０ｎｍ）により分離すると、白色固体として、ＲＴ１＝１．４４８分（２０．８ａ、２４．０ｇ、９１％、［α］＝−２６．９（Ｃ＝０．３７ｇ／１００ｍＬ、Ｔ＝２３．６℃、ＭｅＯＨ））、および白色固体としてＲＴ２＝１．７４４分（２０．８ｂ、２４．０ｇ、９１％、［α］＝＋２３．４（Ｃ＝０．３３ｇ／１００ｍＬ、Ｔ＝２４．６℃，ＭｅＯＨ））が得られた。
Figure 2018502883
 化合物２０．９． （Ｒ）−４−（１−（（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−フルオロエチル）ピペリジン塩酸塩
化合物２０．９は、化合物１８．７と同様の方法で製造し、所望の生成物を白色固体として得た（１５．０ｇ、８５％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．２９（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｔ，Ｊ＝５３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．１９〜３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．６２〜２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．４１〜２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．１０〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．７６〜１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．５６〜１．３８（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物２０．１０． フェニルイソオキサゾール−３−イルカルバメート
３−アミノ−イソオキサゾール（２５ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）およびピリジン（２９．０ｍＬ、０．３５６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６００ｍＬ）溶液に、クロロギ酸フェニル（３９．１ｍＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）を−２０℃で１５分間かけて滴下して加えた。この反応混合物を室温まで徐々に温め、室温で一晩、撹拌した。続いて、この反応混合物を濃縮し、残留物を氷水（５００ｍＬ）に加えた。懸濁液をろ過して、固体を水により洗浄し、真空で乾燥すると、所望の生成物が白色固体として得られた（５８．７６ｇ、９７％収率）。
Figure 2018502883
 化合物２０． （Ｒ）−４−（１−（（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−フルオロエチル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
（Ｒ）−４−（１−（（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−フルオロエチル）ピペリジン（２０．９、２０．０ｇ、６１．４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２４６ｍＬ、０．５Ｍ）溶液に、６５℃で、３−アミノイソオキサゾールフェニルカルバメート（１３．１８ｇ、６４．５４ｍｍｏｌ）を５分間かけて、小分けにして加えた。６５℃で一晩、撹拌した後、この反応混合物を濃縮し、溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０％〜２％（ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、３３０ｇカラム、ＣＡＴ＃６９−２２０３−３３０）により残留物を精製すると、所望の生成物が白色固体として得られた（２５．６ｇ、９６％収率）。ＬＣ−ＭＳ−（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝５３．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、４．３２〜４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、２．９９〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．６２〜２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．２７〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．９４〜１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．５３〜１．４７（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ −１１４．３〜−１１７．１（ｍ，２Ｆ）、−１４４．８（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
（Ｓ）−４−（１−（（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−フルオロエチル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの製造
Figure 2018502883
 化合物２１．１． （Ｓ）−４−（１−（（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−フルオロエチル）ピペリジン塩酸塩
化合物２１．１は、化合物１８．７と同様の方法で製造し、所望の生成物を白色固体として得た（１５．０ｇ、８５％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．２９（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｔ，Ｊ＝５３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．１９〜３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．６２〜２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．４１〜２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．１０〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．７６〜１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．５６〜１．３８（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物２１． （Ｓ）−４−（１−（（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−フルオロエチル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
（Ｓ）−４−（１−（（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−フルオロエチル）ピペリジン（２１．１、０．２０ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、３−アミノイソオキサゾールフェニルカルバメート（０．１１８ｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）、次いでトリメチルアミン（０．１６７ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６５℃で一晩、撹拌した後、濃縮し、残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ中０〜９０％ＣＨ３ＣＮ（どちらも、０．１％ＴＦＡを含有））により精製すると、所望の生成物が白色固体として得られた（０．１６２ｇ、６７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝５２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、４．３７〜４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、２．９９〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．６２〜２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．２７〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．９４〜１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．５３〜１．４７（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ −１１４．３〜−１１７．１（ｍ，２Ｆ）、−１４４．８（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ。
４−（ジフルオロ（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルスルホニル）メチル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの製造
Figure 2018502883
 化合物２２．１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２−クロロピリジン−３−イル）チオ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物２２．１は、化合物４．２と同様の方法で製造し、所望の生成物を黄色固体として得た（１．９９ｇ、５５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．１６〜８．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９〜７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２〜３．９５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９〜３．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．８２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８〜１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．１０〜１．１４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物２２．２ ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２−クロロピリジン−３−イル）スルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物２２．２は、化合物４．３と同様の方法で製造し、所望の生成物を黄色固体として得た（０．７２ｇ、５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．７４〜８．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４〜８．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３〜７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４〜３．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６〜３．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．７２〜１．７５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．１７〜１．２６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物２２．３． ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２−クロロピリジン−３−イル）スルホニル）ジフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物２２．３は、化合物４．４と同様の方法で製造し、所望の生成物を黄色固体として得た（０．３６ｇ、６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．７０〜８．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１〜８．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、２．７４〜２．７７（ｍ，３Ｈ）、２．０６〜２．０９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．６０〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物２２．４． ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２−アミノピリジン−３−イル）スルホニル）ジフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２−クロロピリジン−３−イル）スルホニル）ジフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２２．３、０．３６０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＥｔＯＨ中の飽和ＮＨ３（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、室温で２時間、撹拌し、次に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１（ｖ／ｖ））により精製すると、所望の生成物が明黄色固体として得られた（０．１００ｇ、２９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３１〜８．３３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４〜７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６〜６．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．１５（ｓ，２Ｈ）、４．２２〜４．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２〜２．７８（ｍ，３Ｈ）、２．０４〜２．０８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．６１〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物２２．５． ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジフルオロ（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルスルホニル）メチル）−ピペリジン−１−カルボキシレート
ＥｔＯＨ（１．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２−アミノピリジン−３−イル）スルホニル）ジフルオロメチル）−ピペリジン−１−カルボキシレート（２２．４、０．１００ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＡｃ（０．５２６ｇ、２．５２当量）、２−クロロ−１，１−ジメトキシエタン（０．５９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および６Ｎ ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、７５℃で一晩、撹拌した。ＥｔＯＨを真空下で除去し、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水してろ過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１（ｖ／ｖ））により精製すると、所望の生成物が明黄色固体として得られた（０．７５ｇ、７１％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2018502883
 化合物２２．６． ８−（（ジフルオロ（ピペリジン−４−イル）メチル）スルホニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩
化合物２２．６は、化合物９．５と同様の方法で製造し、所望の生成物を黄色固体として得た（０．５１ｇ、粗製物）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2018502883
 化合物２２．４−（ジフルオロ（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルスルホニル）メチル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
化合物２２は、化合物９と同様の方法で製造し、所望の生成物を黄色固体として得た（０．３３ｇ、４７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．２５〜９．２６（ｍ，１Ｈ）、９．２３（ｓ，１Ｈ）、９．０４〜９．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４〜８．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２〜８．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３〜８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７〜７．７８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３〜７．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８〜７．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２〜４．２７（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９〜２．９７（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．０８〜２．１０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４８〜１．５４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
４−（（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）ジフルオロメチル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの製造
Figure 2018502883
 化合物２３．１． ２，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
メチルヒドラジン硫酸（５．４７ｇ、３７．９５ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（３０．７ｇ、３０３．３９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を０℃で３０分間、撹拌した後、３−オキソブタン酸エチル（５ｇ、３８．４２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次いで硫酸マグネシウム（９．１２ｇ、２．００当量）を小分けにして加えた。得られた溶液を撹拌しながら、室温でさらに２日間、反応させた。この固体をろ過により除去し、ろ液を濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の６％ＣＨ３ＯＨ（ｖ／ｖ））により精製すると、所望の生成物が黄色固体として得られた（８ｇ、粗製物）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｓ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物２３．２． １，３−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イルトリフルオロメタンスルホネート
２，５−ジメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（２３．１、２ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、０℃で２，６−ジメチルピリジン（２．８６ｇ、２６．７６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（６．５４ｇ、２３．１８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で２時間、撹拌し、次に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４により脱水し、ろ過して濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の９％（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ）により精製すると、所望の生成物が黄色油状物として得られた（０．７５０ｇ、１７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．９３（ｓ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物２３．３． ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
１，３−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イルトリフルオロメタンスルホネート（２３．２、１．９ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（メルカプトメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３、１．８ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．６９ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．４５０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．４０３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、１００℃で４時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、この固体をろ過により除去し、ろ液を濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の２２％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、所望の生成物が黄色油状物として得られた（１．９５ｇ、７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．０８（ｓ，１Ｈ）、４．１３〜４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ），２．７１〜２．６３（ｍ，４Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．６０〜１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．２３〜１．１２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物２３．４． ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物２３．４は、化合物１４．２と同様の方法で製造し、所望の生成物を黄色油状物として得た（１．６０ｇ、７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ６．６１（ｓ，１Ｈ）、４．１６〜４．０６（ｍ，５Ｈ）、３．０７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．１９〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．３１〜１．２４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物２３．５． ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）ジフルオロメチル）−ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物２３．５は、化合物４．４と同様の方法で製造し、所望の生成物が黄色固体として得られ（０．６６ｇ、粗製物）、これを精製することなく、次の反応にそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．７７（ｓ，１Ｈ）、４２２〜４．２７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、２．６７〜２．７９（ｍ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０３〜２．０７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．５７〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．２８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物２３．６． ４−（（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）ジフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩
化合物２３．６は、化合物９．５と同様の方法で製造し、所望の生成物を黄色固体として得た（０．５１ｇ、粗製物）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2018502883
 化合物２３． ４−（（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）ジフルオロメチル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
化合物２３は、化合物９と同様の方法で製造し、所望の生成物を黄色固体として得た（０．３３ｇ、４７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．２７〜９．２３（ｍ，２Ｈ）、８．８８（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）。４．２４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．０２〜２．８８（ｍ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．５９〜１．４６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
４−（（（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）ジフルオロメチル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの製造
Figure 2018502883
 化合物２４．１． ３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−オール
化合物２４．１は、化合物２３．１と同様の方法で製造し、所望の生成物を黄色固体として得た（１．６０ｇ、４５％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１３９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．６１（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、１．６２〜１．７３（ｍ，１Ｈ）、０．７２〜０．８１（ｍ，２Ｈ）、０．５３〜０．６７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物２４．２． ３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−チオール
３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（１．６ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、ローソン試薬（４．６８ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を一晩、６０℃で撹拌し、室温まで冷却し、次に、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１（ｖ／ｖ））により精製すると、所望の生成物が黄色油状物として得られた（１．１ｇ、６２％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2018502883
 化合物２４．３． ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオ）メチル）−ピペリジン−１−カルボキシレート
３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−チオール（２４．２、１．１ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１、２．６３ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．６ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間、撹拌し、次に、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して濃縮すると、所望の生成物が黄色油状物として得られた（１．５ｇ、６０％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2018502883
 化合物２４．４． ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物２４．４は、化合物１４．２と同様の方法で製造し、所望の生成物を黄色油状物として得た（１．６０ｇ、７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０６［Ｍ＋Ｎａ］−；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ６．６６（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．８３〜３．８７（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０〜３．４２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４（ｓ，１Ｈ）、１．９９〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．８７〜１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．７２〜１．７５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．１５〜１．２５（ｍ，２Ｈ）、０．８０〜０．９０（ｍ，２Ｈ），０．６５〜０．７０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物２４．５． ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）ジフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物２４．５は、化合物４．４と同様の方法で製造し、所望の生成物を黄色固体として得た（０．７０ｇ、６４％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０６［Ｍ−ＣＨ３＋Ｈ］＋。
Figure 2018502883
 化合物２４．６． ４−（（（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）ジフルオロメチル）−ピペリジン塩酸塩
化合物２４．６は、化合物９．５と同様の方法で製造し、所望の生成物を赤色固体として得た（０．４０ｇ、粗製物）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2018502883
 化合物２４． ４−（（（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルホニル）ジフルオロメチル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
化合物２４は、化合物９と同様の方法で製造し、所望の生成物を黄色固体として得た（０．３３ｇ、４７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．１３〜９．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．８８〜８．９０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．０２〜８．０５（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、４．３９〜４．４３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、２．９２〜３．００（ｍ，２Ｈ）、２．７１〜２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．１２〜２．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８８〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．６６〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、０．９９（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
４−（ジフルオロ（（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）スルホニル）メチル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの製造
Figure 2018502883
 化合物２５．１． ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジフルオロ（（２−ホルミルフェニル）スルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［（２−ブロモベンゼン）スルホニル］ジフルオロメチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（０．５２ｍＬ、ｎ−ヘキサン中の２．５Ｍ、２．６４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を−７８℃で３０分間、撹拌した後、ＤＭＦ（０．３００ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を加えた。温度を−７８℃に維持しながら、得られた溶液を、撹拌しながらさらに５分間、反応させた。次に、ＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．）（２ｍＬ）を添加することにより、この反応物をクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）により抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにより脱水し、真空下で濃縮すると、所望の生成物が黄色油状物として得られ（０．６００ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2018502883
 化合物２５．２． ２−（（ジフルオロ（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１ｌ４−ピペリジン−４−イル）メチル）スルホニル）ベンズアルデヒド
化合物２５．２は、化合物４．５と同様の方法で製造し、所望の生成物が黄色固体として得られ（０．４０ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなくそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2018502883
 化合物２５．３． ４−（ジフルオロ（（２−ホルミルフェニル）スルホニル）メチル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
化合物２５．２は、化合物４と同様の方法で製造し、所望の生成物を黄色固体として得た（０．１５０ｇ、２７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２５［Ｍ＋Ｈ］−；１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．５７（ｓ，１Ｈ）、９．３３〜９．１５（ｍ，２Ｈ）、８．８７（ｍ，１Ｈ）、８．１７〜７．８８（ｍ，４Ｈ）、７．８１〜７．６９（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｍ，３Ｈ）、２．００（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物２５． ４−（ジフルオロ（（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）スルホニル）メチル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
４−（ジフルオロ（（２−ホルミルフェニル）スルホニル）メチル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（２５．３、０．１５０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０．０ｇ、３１２．０９ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でＮａＢＨ４（０．０１７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で１時間、撹拌した。次に、ＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．）（２０ｍＬ）を添加することにより、この反応物をク
エンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで脱水して濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９＊２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相Ａ：水／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：３０ｍＬ／分；勾配：６分間で１５〜６０％Ｂ；２５４ｎｍ）により精製すると、所望の生成物が白色固体として得られた（０．０３５６ｇ、２４％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．２２〜９．２６（ｍ，２Ｈ）、８．８７〜８．８９（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．９９（ｍ，３Ｈ）、７．７３〜７．７５（ｍ，１Ｈ）、６．６０〜６．６４（ｍ，１Ｈ）、５．５６〜５．５８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０〜４．９２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２２〜４．２５（ｍ，２Ｈ）、２．８８〜２．９７（ｍ，３Ｈ）、２．００〜２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．４６〜１．５７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−４−（２−（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）プロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
Figure 2018502883
 化合物２６．１． ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）プロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６．３、１．０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｔ−ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１Ｎ、７．２ｍＬ、７．２９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃で２０分間、撹拌した後、ＭｅＩ（８５８ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下して加えた。液体窒素浴中で温度を−６０℃に維持しながら、得られた溶液を、撹拌しながらさらに１時間、反応させた。次に、ＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．）（５０ｍＬ）を添加することにより、この反応物をクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）により抽出し、ブライン（２×１００ｍＬ）により洗浄して無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。得られた残留物をフラッシュ分取ＨＰＬＣ（（インテルフラッシュ−１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、３５分以内に、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝２０：８０（ｖ／ｖ）からＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝９５：５（ｖ／ｖ）まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）により精製すると、所望の生成物が白色固体として得られた（０．１５０ｇ、１４％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2018502883
 化合物２６．２． ４−（２−（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）プロパン−２−イル）ピペリジン
化合物２６．２は、化合物４．５と同様の方法で製造し、所望の生成物が黄色固体として得られ（０．２５ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなくそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2018502883
 化合物２６． Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−４−（２−（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）プロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
化合物２６は、化合物９と同様の方法で製造し、所望の生成物を黄色固体として得た（０．０２４ｇ、１３％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、２．９０〜２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．２２〜２．０３（ｍ，３Ｈ）、１．４９〜１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
４−（２−（（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）プロパン−２−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの製造
Figure 2018502883
 化合物２７．１． ４−（２−（（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン
４−［（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）メチル］ピリジン（６８０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（２００ｍｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、次いでＭｅＩ（７１３ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、氷／塩浴中、０℃で２時間、撹拌した。次に、水（２０ｍＬ）を添加することにより、この反応物をクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出し、ブライン（３×２０ｍＬ）により洗浄して無水硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（２０：１））により精製すると、所望の生成物が黄色固体として得られた（０．６５０ｇ、８７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９９．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．６０〜８．５３（ｍ，２Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．４７〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、１．７３（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物２７．２． ４−（２−（（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）プロパン−２−イル）ピペリジン
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌ中の４−（２−（（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン（２７．１、０．２００ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（０．８０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物中にＨ２（ｇ）を導入し、反応混合物を３５℃で４８時間、撹拌しながら、５ａｔｍの圧力を維持した。この反応混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍ；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：８分間で２０％Ｂから４０％Ｂまで；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）により精製すると、所望の生成物が白色固体として得られた（０．２０ｇ、１０％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2018502883
 化合物２７． ４−（２−（（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）プロパン−２−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
化合物２７は、化合物９と同様の方法で製造し、所望の生成物を黄色固体として得た（０．０３８ｇ、１６％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．９７〜２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，３Ｈ）、１．５５〜１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
４−（３，３−ジフルオロ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）シクロブチル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの製造
Figure 2018502883
 化合物２８．１． ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（３−フルオロフェニル）スルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．３、２．０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、１０℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、６．７ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を−１０℃で３０分間、撹拌した後、２−（クロロメチル）オキシラン（１．０４ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を室温まで温めながら一晩、撹拌し、次に、水（３０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）により抽出し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（（インテルフラッシュ−１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：５０ｍＬ／分；勾配：４０分で０％Ｂから１００％Ｂまで；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）により精製すると、所望の生成物が黄色固体として得られた（１．１ｇ、４７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１４．１［Ｍ＋Ｈ］−。
Figure 2018502883
 化合物２８．２． ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−３−オキソシクロブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２８．１、１．１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）溶液に、ＩＢＸ（１．４９ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、７５℃で一晩、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、この固体をろ過により除去した。ろ液をブライン（２×３０ｍＬ）により洗浄して無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、所望の生成物が黄色油状物として得られ（１．０ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなくそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９７．０［Ｍ−ＣＨ３＋Ｈ］＋。
Figure 2018502883
 化合物２８．３． ｔｅｒｔ−ブチル４−（３，３−ジフルオロ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）シクロブチル）−ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−３−オキソシクロブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３００ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（１．１７ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で３日間、撹拌した。次に、水（１０ｍＬ）を添加することにより反応物をクエンチし、炭酸水素ナトリウムを添加することにより、この溶液のｐＨを７に調節した。得られた溶液をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）により抽出し、無水硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。得られた残留物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１（ｖ／ｖ））により精製すると、所望の生成物が黄色固体として得られた（０．１５０ｇ、４７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．７２〜７．８６（ｍ，４Ｈ）、３．９２〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．２２〜３．３２（ｍ，４Ｈ）、３．０８〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．７９（ｍ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．１８〜１．２０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 化合物２８．４． ４−（３，３−ジフルオロ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）シクロブチル）ピペリジン
化合物２８．４は、化合物９．５と同様の方法で製造し、所望の生成物を赤色固体として得た（０．１４０ｇ、粗製物）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2018502883
 化合物２８． ４−（３，３−ジフルオロ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）シクロブチル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの製造
化合物２８は、化合物４と同様の方法で製造し、所望の生成物を白色固体として得た（０．０２７ｇ、１４％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．１８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．８３（ｄｄ，Ｊ１＝０．９Ｈｚ，Ｊ２＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４〜７．６６（ｍ，４Ｈ）、７．５７〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３〜３．２３（ｍ，２Ｈ）、３．０４〜２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．８１〜２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．００〜１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．４７〜１．４２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
４−（（Ｓ）−１−（（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−フルオロエチル）−Ｎ−（２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの製造
Figure 2018502883
 実施例２９．１． ｔｅｒｔ−ブチル（２−シアノピリジン−４−イル）カルバメート
４−ブロモピリジン−２−カルボニトリル（２０ｇ、１０９．２９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．９８ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１８．９ｇ、３９．３４）、Ｃｓ２ＣＯ３（５０．３ｇ、１５４．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、１００℃で１時間、撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、この固体をろ過により除去した。ろ液を濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／３（ｖ／ｖ））により精製すると、所望の生成物が黄色固体として得られた（２３ｇ、９５％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 実施例２９．２． ｔｅｒｔ−ブチル（２−アセチルピリジン−４−イル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−シアノピリジン−４−イル）カルバメート（２９．１、２３．０ｇ、１０４．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、０℃でＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１Ｍ、１２５．４ｍｍｏｌ、１２５．４ｍＬ）の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を１時間、撹拌し、次に、氷水（１０００ｍＬ）を添加することによりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）により抽出し、有機層を合わせて、ブライン（２×２００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水して濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／４（ｖ／ｖ））により精製すると、所望の生成物が白色固体として得られた（２１ｇ、８５％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 実施例２９．３． １−（４−アミノピリジン−２−イル）エタン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アセチルピリジン−４−イル）カルバメート（２９．２、２．３ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１５ｇ、１３２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で一晩、撹拌し、次に、濃縮した。粗生成物をエーテルから沈殿させて、この固体をろ過により採集すると、所望の生成物が白色固体として得られた（２．０ｇ、８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １３．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，２Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 実施例２９．４． フェニル（２−アセチルピリジン−４−イル）カルバメート
ＡＣＮ／ＴＨＦ（１：１（ｖ／ｖ）、５０ｍＬ）およびピリジン（４．７４ｇ、５９．９２ｍｍｏｌ）中の１−（４−アミノピリジン−２−イル）エタン−１−オン（２９．３、５ｇ、３６．７２ｍｍｏｌ）に、０℃でクロロギ酸フェニル（４．６８ｇ、２９．８９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を、室温で２時間、撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、エーテル（２×３０ｍＬ）により洗浄すると、所望の生成物が黄色固体として得られ（９ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなくそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５７［Ｍ＋Ｈ］−。
Figure 2018502883
 実施例２９．５． （Ｓ）−Ｎ−（２−アセチルピリジン−４−イル）−４−（１−（（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−フルオロエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド
化合物２９．５は、化合物４と同様の方法で製造し、所望の生成物を白色固体として得た（０．２８ｇ、３７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．１５（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝５３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、１．９９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．４２〜１．３０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 実施例２９． ４−（（Ｓ）−１−（（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−フルオロエチル）−Ｎ−（２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
４−（（Ｓ）−１−（（３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−１−フルオロエチル）−Ｎ−（２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（２９．５、０．１２０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、０℃で（Ｒ）−Ｍｅ−ＣＢＳ（０．０７４ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次いでＢＨ３−ＴＨＦ（０．３７ｍＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を水／氷浴中、０℃で１時間、撹拌し、次に、メタノール（２ｍＬ）を添加することによりクエンチした。この反応混合物を濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（（インテルフラッシュ−１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、３０分以内にＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５：９５からＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝９５：５まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）により精製すると、所望の生成物がラセミ体として得られた。ラセミ体（５０ｍｇ）を分取ＳＦＣ（（Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００）：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＤ−Ｈ−ＳＬ００２、２０＊２５０ｍｍ；移動相Ａ：ＣＯ２：５０、移動相Ｂ：ＩＰＡ：５０；流速：４０ｍＬ／分；２２０ｎｍ；ＲＴ１＝４．６８分間；ＲＴ２＝５．９８分）により精製すると、所望の生成物が白色固体として得られた（０．０２９、２４％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝５３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．００〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，１Ｈ）、２．１８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．６５〜１．３６（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ。
４−フルオロ−４−（２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）プロパン−２−イル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの製造
Figure 2018502883
 実施例３０．１． ビス（（３−フルオロフェニル）チオ）メタン
３−フルオロベンゼン−１−チオール（２ｇ、１５．６０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．２３ｇ、２３．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＣＨ２Ｂｒ２（１．５ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を７０℃で一晩、撹拌し、室温まで冷却し、次に、濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０（ｖ／ｖ））により精製すると、所望の生成物が固体として得られた（２．１ｇ、５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．３０〜７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．２１〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．０４〜７．０９（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 実施例３０．２． ビス（（３−フルオロフェニル）スルホニル）メタン
ビス（（３−フルオロフェニル）スルホニル）メタン（３０．１、０．２００ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１（ｖ／ｖ）、１０ｍＬ）溶液に、ＮａＩＯ４（１．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ３（０．１５ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間、撹拌し、次に、水（２０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出し、ブライン（３×２０ｍＬ）により洗浄して無水硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、所望の生成物が黄色固体として得られ（０．１８０ｇ、７３％）、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．６３〜７．７６（ｍ，８Ｈ）、６．１３（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 実施例３０．３． ３，３’−（プロパン−２，２−ジイルジスルホニル）ビス（フルオロベンゼン）
ビス（（３−フルオロフェニル）スルホニル）メタン（３０．２、２．０ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（０．６００ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）、次いで、３０分間かけてＭｅＩ（２．５５ｇ、１７．９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間、撹拌し、次に、水（８０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）により抽出し、ブライン（２×３０ｍＬ）により洗浄して無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１（ｖ／ｖ））により精製すると、所望の生成物が白色固体として得られた（１．８ｇ、８３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．７２〜７．８８（ｍ，８Ｈ）、１．６５（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 実施例３０．４． ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）プロパン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
３，３’−（プロパン−２，２−ジイルジスルホニル）ビス（フルオロベンゼン）（３０．３、１．０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＳｍＩ２（８３ｍＬ、８．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間、撹拌し、次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ（４００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）により抽出し、ブライン（２×１００ｍＬ）により洗浄して無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／３（ｖ／ｖ））により精製すると、所望の生成物が白色固体として得られた（０．８３０ｇ、７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．５７〜７．７０（ｍ，４Ｈ）、４．９７（ｍ，１Ｈ）、３．７７〜３．７９（ｄ，Ｊ＝１０．８，２Ｈ）、２．９５〜２．９７（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．９７（ｍ，４Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．２２（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2018502883
 実施例３０．５． ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）プロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）プロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３０．４、０．０４０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、−３０℃でＤＡＳＴ（０．０２４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、０℃まで温めながら一晩、撹拌した。次に、水（１０ｍＬ）を添加することによりこの反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出してブライン（２×１０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／３（ｖ／ｖ））により精製すると、所望の生成物が白色固体として得られた（０．０２５ｇ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８９［Ｍ−ＣＨ３＋Ｈ］＋。
Figure 2018502883
 実施例３０．６． ４−フルオロ−４−（２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）プロパン−２−イル）ピペリジン塩酸塩
化合物３０．６は、化合物９．５と同様の方法で製造し、所望の生成物が白色固体として得られ（０．３５０ｇ、粗製物）、これをさらに精製することなくそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2018502883
 実施例３０． ４−フルオロ−４−（２−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）プロパン−２−イル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
化合物３０は、化合物４と同様の方法で製造し、所望の生成物を白色固体として得た（０．０７０ｇ、１４％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．２６〜９．２８（ｍ，２Ｈ）、８．８７〜８．８９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２〜７．７７（ｍ，５Ｈ）、４．１０〜４．１５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６〜３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．２２〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３５９（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
表１中の化合物は、上に記載されている実施例に従って製造した。
Figure 2018502883
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実施例８． ミオシン活性化アッセイ
心臓ミオシンからのＡＤＰ（アデノシン二リン酸）の放出を、ピルビン酸キナーゼおよび乳酸デヒドロゲナーゼからなる酵素カップリング系（ＰＫ／ＬＤＨ）に結びつける生化学アッセイを使用して、ＮＡＤＨ（３４０ｎｍにおける）の吸光度低下を時間の関数としてモニタリングし、ウシ心臓ミオシンの酵素活性を活性化させる低分子剤の能力に関して、該低分子を評価した。ＰＫは、ＰＥＰ（ホスホエノールピルビン酸）をピルビン酸に変換することにより、ＡＤＰをＡＴＰ（アデノシン三リン酸）に変換する。ピルビン酸は、次に、ＮＡＤＨ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）をＮＡＤ（酸化型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）に変換することにより、ＬＤＨによって乳酸に変換される。心臓ミオシン源は、表面を剥がした筋原繊維の形態のウシ心臓に由来した。低分子剤を試験する前に、カルシウム応答性についてウシ筋原繊維を評価し、低分子剤の活性化活性を評価するための最終条件として、筋原繊維系の５０％（ｐＣａ５０またはｐＣａ＝約６）または＜５％（ｐＣａ＝１０）活性化のどちらかで達成するカルシウム濃度を選択した。酵素活性はすべて、１２ｍＭ ＰＩＰＥＳ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸））、２ｍＭ塩化マグネシウムを含有する、ｐＨ６．８の緩衝溶液（ＰＭ１２緩衝液）で測定した。最終アッセイ条件は、ウシ心臓筋原繊維の５０％または＜５％活性化のどちらかを達成するのに必要な所望の遊離カルシウム濃度において、上記筋原繊維１ｍｇ／ｍＬ、ＰＫ／ＬＤＨ ０．４ｍＭ、ＡＴＰ ５０ｕＭ、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）０．１ｍｇ／ｍＬ、消泡剤１０ｐｐｍ、２ｍＭ ＢＭＥ、０．５ｍＭ ＮＡＤＨ、１．５ｍＭ ＰＥＰとした。
化合物の最終所望濃度が、３．３％（ｖ／ｖ）の固定ＤＭＳＯ濃度を有する１００μＬの量で達成されるよう、化合物の希釈系列をＤＭＳＯ中で作製した。通常、１μＬの希釈系列を３８４ウェルプレートに加え、１０点の用量応答を達成した。ウシ心臓筋原繊維、ＰＫ／ＬＤＨおよびカルシウムの溶液（これは、所望の活性化を実現する）を含有する溶液１４μＬを添加した後、ＡＴＰ、ＰＥＰおよびＮＡＤＨを含有する溶液１５μＬを添加して、酵素反応を開始した。反応の進行は、透明底プレートを使用して、周囲温度においてＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで追跡した。プレートリーダーは、１５分間のキネティクスモードにおいて、３４０ｎｍで吸光度を読み取るよう構成した。データは、時間に対する吸光度応答の傾きとして記録した。時間の関数としての吸光度応答の傾きを、ＤＭＳＯを含有するプレートに関する傾きに標準化した。次にこの標準化した速度を、低分子濃度の関数としてプロットし、データは、ＥＸＣＥＬ ＸＬｆｉｔを使用する４パラメータフィットにあてはめた。応答の合計が２０パーセントまたは５０パーセント向上した濃度をＡＣ２０またはＡＣ５０として報告する。試験された最高濃度において対応するパーセント活性を達成しなかった薬剤はいずれも、ＡＣ２０またはＡＣ５０が試験された最高濃度を超えたものとして報告する（すなわち、ＡＣ５０＞５０ｕＭ）。
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ミオシン源が筋原繊維の形態のウサギに由来する速骨格ミオシン源であったことを除いて、上記の通り、ウサギ骨格筋原繊維に対する選択性を評価した。ウサギ骨格筋原繊維に対する用量応答も、上記の通り決定した。
実施例９． 心筋細胞収縮性アッセイ
成体ラットの心室筋細胞の収縮性を、ＩｏｎＯｐｔｉｘ収縮性システムによるエッジ検出によって決定する。Ｔｙｒｏｄｅ緩衝液（１３７ｍＭ ＮａＣｌ、３．７ｍＭ ＫＣｌ、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１．５ｍＭ ＣａＣｌ２、４ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１１ｍＭグルコース）中の筋細胞の一定分量を潅流チャンバ（Ｓｅｒｉｅｓ ２０ＲＣ−２７ＮＥ；Ｗａｒｎｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に入れ、カバーガラスに付着させて、次に、３７℃のＴｙｒｏｄｅ緩衝液により潅流させた。筋細胞は、１Ｈｚおよび１０Ｖにおいて電界刺激した。１２０〜１８０ミクロンの細胞長、該細胞長の３〜８％に等しい基底左室内径短縮率および１秒あたり１００ミクロン超の収縮速度による、ペーシング前の休眠状態の、明確な縦じわを有する筋細胞のみを収縮性実験のために使用した。化合物に対する応答を決定するため、筋細胞を、最初にＴｙｒｏｄｅｓ緩衝液で６０秒間、次いで化合物で５分間、潅流し、Ｔｙｒｏｄｅｓ緩衝液により１４０秒間、ウォッシュアウトした。データは、ＩｏｎＯｐｔｉｘソフトウェアを使用して、連続的に記録した。収縮データは、Ｉｏｎｗｉｚａｒｄソフトウェア（ＩｏｎＯｐｔｉｘ）を使用して分析した。各細胞について、１０〜２０の収縮性一過性（contractility transient）を平均し、基底条件（化合物なし）および化合物処理条件下で比較した。化合物活性は、左室内径短縮率（ＦＳ）に及ぼす作用により測定され、ここで、左室内径短縮率は、収縮期における細胞のピーク長を基底細胞長により除算した比を、未処理細胞に対して１００％に標準化したものである。
Figure 2018502883
上述の発明は、理解の明確化を目的として、例示および実施例によって一部が詳細に記載されているが、添付の特許請求の範囲内で、ある種の変更および修正を実施することができることを当業者は認識している。さらに、本明細書において提示されている参照文献のそれぞれの全体が、参照文献のそれぞれが、あたかも参照によって個々に組み込まれているかのごとく、同じ程度に参照によって組み込まれている。本出願と本明細書において提示されている参照文献との間に矛盾が存在する場合、本出願が優先するものとする。

Claims (35)

  1. 式（Ｉ）を有する化合物：
    Figure 2018502883
     または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
    Ａｒ１は、少なくとも１個の窒素原子の環員を有する５〜６員のヘテロアリールであり、１〜３つのＲａにより場合により置換されており；
    Ａｒ２は、１〜５つのＲｂにより場合により置換されている、５〜１０員のアリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ジュウテロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択されるメンバーである；または場合により、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、１つまたは２つのＦにより場合により置換されている、Ｃ３〜Ｃ５炭素環式環を形成することができ；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＯＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
    Ｒａはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−ＣＯＲａ１、−ＣＯ２Ｒａ１、−ＳＯ２Ｒａ１、−ＳＯ２ＮＲａ１Ｒａ２および−ＣＯＮＲａ１Ｒａ２からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒａ１およびＲａ２はそれぞれ、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択されるか、または場合により、Ｒａ１およびＲａ２は、窒素原子に結合している場合、一緒になって、４〜６員環を形成する；または場合により、隣接環員上の２つのＲａ置換基は、一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される、０、１または２環員を有する５員または６員の環を形成し；
    Ｒｂはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ジュウテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲｂ１Ｒｂ２、−ＣＯＲｂ１、−ＣＯ２Ｒｂ１、−ＳＯ２Ｒｂ１、−ＳＯ２ＮＲｂ１Ｒｂ２、−ＣＯＮＲｂ１Ｒｂ２、および５員または６員のヘテロアリールであって、Ｃ１〜Ｃ４アルキルにより場合により置換されているヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｒｂ１およびＲｂ２はそれぞれ、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択されるか、または場合によりＲｂ１およびＲｂ２は、窒素原子に結合している場合、４〜６員環を形成する；または場合により、隣接環員上の２つのＲｂ置換基は、一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される、０、１または２環員を有する５員または６員の環を形成する、
    前記化合物または薬学的に許容されるその塩。
  2. Ａｒ１は、ピリジル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、イソチアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択され、それらのそれぞれは、１〜２つのＲａにより場合により置換されている、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  3. Ａｒ２は、フェニル、ピリジルおよびピラゾリルからなる群から選択され、それらのそれぞれは、１〜３つのＲｂにより場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒｂは、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ１は、Ｈ、ＦおよびＣＨ３からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ２は、Ｈ、ＦおよびＣＨ３からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ１およびＲ２は、各々が結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環またはシクロブタン環を形成する、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ１およびＲ２は、同一ではなく、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、ＦおよびＣＨ３から選択される、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ１およびＲ２を有する炭素原子は、Ｒ立体配置を有する、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ３は、ＨまたはＦである、請求項１に記載の化合物。
  11. Ａｒ１は、４−ピリジニルであり、Ａｒ２は、１〜３つのＲｂにより場合により置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ３はＨであり、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、Ｆである、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ３はＨであり、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、ＣＨ３である、請求項１１に記載の化合物。
  14. Ｒ３はＨであり、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はＦである、請求項１１に記載の化合物。
  15. Ｒ１およびＲ２を有する炭素原子は、立体化学的にＲ立体配置を有する、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ａｒ１は、４−ピリダジニルであり、Ａｒ２は、１〜３つのＲｂにより場合により置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  17. Ｒ３はＨであり、Ｒ１およびＲ２のそれぞれはＦである、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ３はＨであり、Ｒ１およびＲ２のそれぞれはＣＨ３である、請求項１６に記載の化合物。
  19. Ｒ３はＨであり、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はＦである、請求項１６に記載の化合物。
  20. Ｒ１およびＲ２を有する炭素原子は、立体化学的にＲ立体配置を有する、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ａｒ１は、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、イソチアゾール−５−イルおよびチアゾール−５−イルからなる群から選択され、それらのそれぞれは、１つのＲａにより場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
  22. Ｒ３はＨであり、Ｒ１およびＲ２のそれぞれはＦである、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｒ３はＨであり、Ｒ１およびＲ２のそれぞれはＣＨ３である、請求項２１に記載の化合物。
  24. Ｒ３はＨであり、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はＦである、請求項２１に記載の化合物。
  25. Ｒ１およびＲ２を有する炭素原子は、立体化学的にＲ立体配置を有する、請求項２４に記載の化合物。
  26. 表２から選択され、＋＋または＋＋＋の活性レベルを有する、請求項１に記載の化合物。
  27. Figure 2018502883
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  28. Figure 2018502883
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  29. 請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
  30. 拡張型心筋症（ＤＣＭ）、または収縮機能障害による障害もしくは収縮予備量の低下のような、ＤＣＭの病態生理学的特徴を有する心臓障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物を投与するステップを含む、前記方法。
  31. 収縮機能障害、拡張機能障害、ＨＦｒＥＦ、ＨＦｐＥＦ、慢性心不全および急性心不全からなる群から選択される疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、前記方法。
  32. 前記化合物は、急性心不全の処置のためのＩＶ製剤で投与される、請求項３１に記載の方法。
  33. 心不全を処置することを目的とする治療と組み合わせた；左心室収縮機能障害もしくは症状、または収縮機能障害による運動能力の低下を特徴とする、疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む、前記方法。
  34. 拡張型心筋症（ＤＣＭ）、またはＤＣＭに関連する病態生理学的特徴を有する心臓障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含み、心臓の神経ホルモン刺激を下方調節することにより心不全の進行を遅延させる、および心臓のリモデリングを防止しようとする治療（例えば、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、β−遮断薬、アルドステロン受容体アンタゴニストまたは神経エンドペプチダーゼ阻害剤）；心筋収縮を刺激するによって心臓機能を改善する治療（例えば、β−アドレナリンアゴニストであるドブタミンまたはホスホジエステラーゼ阻害剤であるミルリノンのような、陽性変力剤）；および心前負荷（例えば、フロセミドのような利尿薬）または心後負荷（以下に限定されないが、カルシウムチャネル遮断薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤または平滑筋ミオシンモジュレーターを含めた任意のクラスの血管拡張薬）を低減する治療と組み合わされる、前記方法。
  35. 前記化合物が、ベータ遮断薬と組み合わせて投与される、請求項３４に記載の方法。
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10758525B2 (en) * 2015-01-22 2020-09-01 MyoKardia, Inc. 4-methylsulfonyl-substituted piperidine urea compounds
CR20200116A (es) 2017-09-13 2021-04-28 Amgen Inc Compuestos de bisamida que activan el sarcómero y sus usos
MA51620A (fr) 2018-01-19 2020-11-25 Cytokinetics Inc Analogues de dihydrobenzofurane et d'inden en tant qu'inhibiteurs de sarcomes cardiaques
MA54677A (fr) 2018-02-01 2021-11-17 Myokardia Inc Composés pyrazoles et leur préparation
US11964967B2 (en) 2018-06-26 2024-04-23 Cytokinetics, Inc. Cardiac sarcomere inhibitors
GB201813312D0 (en) 2018-08-15 2018-09-26 Modern Biosciences Ltd Compounds and their therapeutic use
BR112021003496A2 (pt) 2018-08-31 2021-05-18 Cytokinetics, Inc. composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar doença cardíaca, para tratar uma doença ou afecção associada à cardiomiopatia hipertrófica, ou afecção que está associada ao espessamento secundário da parede do ventrículo esquerdo, ou afecção que está associada à pequena cavidade do ventículo esquerdo e obliteração da cavidade, contração hiperdinâmica do ventrículo esquerdo, isquemia miocárdica ou fibrose cardíaca, ou afecção selecionada dentre distrofias musculares e doenças de armazenamento de glicogênio, para inibir o sarcômero cardíaco
GB201905520D0 (en) 2019-04-18 2019-06-05 Modern Biosciences Ltd Compounds and their therapeutic use
SG11202112723PA (en) * 2019-05-19 2021-12-30 Myokardia Inc Treatment of systolic dysfunction and heart failure with reduced ejection fraction with the compound(r)-4-(1-((3-(difluoromethyl)-1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)sulfonyl)-1-fluoroethyl)-n-(isoxazol-3-yl)piperidine-1-carboxamide
PE20220645A1 (es) * 2019-07-16 2022-04-28 Myokardia Inc Formas polimorficas de (r)-4- (1-((3- (difluorometil)-1-metil-1h- pirazol-4-il)sulfonil) -1- fluoroetil)-n-(isoxazol-3-il)piperidina -1- carboxamida
CN110407744A (zh) * 2019-08-13 2019-11-05 上海毕得医药科技有限公司 一种1-(4-氨基吡啶-2-基)乙酮的合成方法
AU2021293817A1 (en) * 2020-06-15 2023-01-19 MyoKardia, Inc. Treatment of atrial dysfunction
KR102541297B1 (ko) 2020-08-18 2023-06-09 가톨릭대학교 산학협력단 확장성 심근병 모델 및 이의 제조방법
CA3209557A1 (en) 2021-03-04 2022-09-09 Bradley P. Morgan Cardiac sarcomere inhibitors
CN116082326A (zh) * 2022-12-16 2023-05-09 药康众拓(江苏)医药科技有限公司北京分公司 一种氘代吡唑磺酰甲基-哌啶异噁唑脲类化合物及其用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050250789A1 (en) * 2004-04-20 2005-11-10 Burns David M Hydroxamic acid derivatives as metalloprotease inhibitors
JP2008503467A (ja) * 2004-06-17 2008-02-07 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 心疾患を治療するための置換尿素誘導体
WO2009011850A2 (en) * 2007-07-16 2009-01-22 Abbott Laboratories Novel therapeutic compounds
US20100113377A1 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 Simpson Paul C Method of Treatment Using Alpha-1-Adrenergic Agonist Compounds
WO2011059021A1 (ja) * 2009-11-11 2011-05-19 大日本住友製薬株式会社 ８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキサミド誘導体

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010068452A1 (en) * 2008-11-25 2010-06-17 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050250789A1 (en) * 2004-04-20 2005-11-10 Burns David M Hydroxamic acid derivatives as metalloprotease inhibitors
JP2008503467A (ja) * 2004-06-17 2008-02-07 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 心疾患を治療するための置換尿素誘導体
WO2009011850A2 (en) * 2007-07-16 2009-01-22 Abbott Laboratories Novel therapeutic compounds
US20100113377A1 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 Simpson Paul C Method of Treatment Using Alpha-1-Adrenergic Agonist Compounds
WO2011059021A1 (ja) * 2009-11-11 2011-05-19 大日本住友製薬株式会社 ８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキサミド誘導体

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