JP2018502160A - 担体ポリマーとしてのポリビニルアルコールを用いた化合物の固体分散体 - Google Patents

Abstract

本発明は、ポリビニルアルコールを担体マトリクスとして含む難溶性医薬品有効化合物の貯蔵安定な固体分散体を生産するための方法に関する。本発明は、また、調製された組成物およびそれらの使用に関する。

Description

本発明は、担体マトリクスとしてポリビニルアルコールを含む難溶性医薬品有効化合物の貯蔵安定な固体分散体に関する。本発明は、また、調製された組成物およびそれらの使用に関する。

技術分野
溶解速度を上げるために、固体分散体の形態で難溶性化合物の配合物を調製することはよく知られている。これら固体分散体は、限定はされないがスプレイドライ、溶融押出、ならびに熱運動学的コンパウンディングなどの数多くの方法によって作り出され得る。

固体分散体は、不活性のマトリクス中に１以上の活性成分の分散体であるとして定義づけされ、結晶状態または非晶状態の薬品物質を含有するものとして広く分類され得る（ChiouW. L., Riegelman S. Pharmaceutical applications of Solid dispersion systems; J. Pharm Sci. 1971, 60 (9), 1281 - 1301）。結晶状態の医薬品有効成分を含有する固体分散体は、単純に表面張力を下げて溶解促進を提供し、凝集を低減し、活性物質のぬれ性を改善する（Sinswat P., et al.; Stabilizer choice for rapid dissolving high potency itraconazole particles formed by avaporative precipitation into aqueous solution; Int. J. of Pharmaceutics, (2005) 302; 113 - 124）。

結晶系は非晶性対応物よりも熱動力学的により安定である一方で、結晶構造は溶解過程で中断されねばならず、エネルギーを要する。活性成分を含有する固体分散体、これは薬品を意味するが、分子レベルで溶解され、非晶性固溶体として知られ、溶解速度および過飽和の程度の著しい増加をもたらす（DiNunzio J. C. et al. III Amorphous compositions using concentration enhancing polymers for improved bioavailability of itraconazole; Molecular Pharmaceutics (2008);5(6):968-980）。これらの系はいくつかの利点を有する一方で、物理的な不安定性は、分子移動度および薬品の再結晶の傾向に起因して問題である。高ガラス転移温度のポリマー担体は、分子移動度を制限することによって、これらの系を安定化させるために、よく適しているように思われる。

さまざまなプロセスが固体分散体を作り出すために使用され得る。
一般的に、これらの系は、溶媒を利用するか、１以上の添加物質の溶融を要するかのプロセスによって、生産し得る。溶媒を利用し、非晶性の固溶体を生成する技術は、溶媒蒸発（Chowdary K. P. R., Suresh Babu K. V. V.; Dissolution, bioavailability and ulcerogenic studies on solid dispersions of indomethacin in water-soluble cellulose polymers. Drug Dev. Ind. Pharm. (1994);20(5):799-813.）、共沈（Martinez-Oharriz M. C. et al.;Solid dispersions of diflunisal-PVP: polymorphic and amorphous states of the drug.; Drug Dev Ind Pharm. (2002);28(6):717-725）、フリーズドライ（Sekikawa H. Et al.; Dissolution behavior and gastrointestinal absorption of dicumarol from solid dispersion systems of dicumarol-polyvinylpyrrolidine and dicumarol-beta-cyclodextrin. Chem Pharm Bull (Tokyo). (1983), 31(4):1350-1356）、過臨界流体技術（Rogers T. L.; Johnston K. P. , Williams R. O.; III Solution-based particle formation of pharmaceutical powders by supercritical or compressed fluid CO2 and cryogenic spray-freezing technologies. Drug Dev Ind Pharm. (2001), 27(10):1003-1015）、およびスプレイドライ（Friesen DT, Shanker R, Crew M, Smithey DT, Curatolo WJ, Nightingale JA. Hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate-based spray-dried dispersions: an overview. Molecular Pharmaceutics. (2008), 5(6), 1003-1019）を包含する。

スプレイドライによる非晶性分散を達成するためには、例えば、利用される溶媒または共溶媒系が、ポリマー担体ビヒクルおよび目的化合物の両方を溶解するのに適していなければならない。要約すると、これらの方法は、不活性担体および活性薬品物質（Serajuddin A. T. M.; Solid dispersion of poorly water-soluble drug: early promises, subsequent problems, and recent breakthroughs. J Pharm Sci. (1999), 88(10), 1058-1066）を溶解するために、溶媒系の使用、しばしば実際上有機系を必要とする。溶液が形成されると、続いて、選択される製造技術に依存して、物質移動機構によって溶媒が除去される。スプレイドライなどの溶媒ベースの技術は比較的一般的であるが、それらにはいくつかの欠点がある。

活性物質および担体ポリマーと適合する溶媒系の選択は、困難であるか、または非常に大量の有機溶媒を必要とすることが分かる可能性がある。これは、環境への影響を制限するために、有機溶媒を適切に収集して処分する必要があるため、製造施設での安全上の危険をもたらす（Lakshman J. P., Cao Y., Kowalski J., Serajuddin A. T. M.; Application of melt extrusion in the development of a physically and chemically stable high-energy amorphous solid dispersion of a poorly water-soluble drug. Molecular Pharmaceutics. (2008), 5(6), 994-1002）。さらに、有機溶媒は、処理された材料から完全に除去することが困難な場合がある。この溶媒除去工程は、高温で長時間かかることがあり、製造業者に追加の費用を付与する。これらの理由から、溶融処理は、溶媒ベースの技術よりも容認されており、非晶性固溶体の大規模製造のための選択方法になっている（Leuner C.; Dressman J.; Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersions; Eur J Pharm Biopharm. (2000), 50, 47-60）。

熱溶融押出、溶融技術は、１世紀以上にわたって食品およびプラスチック産業において使用されてきたけれども、これらの系の調製に対して医薬品産業において容認されたのは最近に過ぎない。

本方法において、熱可塑性担体は、医薬品有効物質および任意選択の不活性賦形剤ならびにさらなる添加剤と組み合わされる。溶融押出による非晶性分散に対して、ポリマー担体ビヒクルはまず第一にポリマーが押出機の通過を可能にする熱可塑性を有せねばならず、また、ガラス転移温度を超えるバレル温度またはポリマーの融点において熱的に安定でなければならない。

この混合物は、剪断力が混合物に付与され、溶融物質になるまで材料をコンパウンディングする加熱ゾーンに粉末を運搬する回転スクリュウに導入される。この製造方法は溶媒ベースの方法よりも多くの利点を有するが、それには大きな制限がある。処理中、薬品物質は高温に長時間さらされる。さまざまの要因が押出物の滞留時間分布に影響を及ぼし得るが、これらの時間は典型的には１〜２分の範囲内にあるが、１０分もの長さであるとの報告もある（Breitenbach J., Melt extrusion: from process to drug delivery technology. Eur J Pharm Biopharm. (2002), 54, 107-117）。高温に長時間の間さらされると、熱的に不安定な化合物の分解を誘発したり、化学的に不安定な化合物の分解を促進したりし得る。

これらの処理上の問題に遭遇すると、可塑剤などの処理助剤の添加により、より低い温度で処理を行うことができる（Schilling S. U. et al.; Citric acid as a solid-state plasticizer for Eudragit RS PO; J Pharm Pharmacol. (2007), 59(11), 1493-1500）。しかし、可塑剤の添加は、いったん形成された固体分散体の固体状態の物理的安定性に影響を及ぼす可能性がある。すなわち、増加した分子移動度は、得られる非晶性固溶体のガラス転移温度が貯蔵温度よりも少なくとも５０℃高い場合、薬品物質がより熱力学的に安定な状態に遷移することを可能にし得る（Hancock B. C., Shamblin S.L., Zografi G.;: Molecular mobility of amorphous pharmaceutical solids below their glass transition temperatures; Pharm. Res. (1995) 12(6), 799-806）。

これに関連して、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は優れた化合物であると思われる。ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は、優れたフィルム形成性、接着性および乳化特性を有する合成水溶性ポリマーである。それは、ポリ酢酸ビニルから調製され、官能性アセテート基が部分的または完全にアルコール官能基に加水分解される。加水分解度が増加するにつれて、水性媒体中でのポリマーの溶解度が増加するだけでなく、ポリマーの結晶化度および融点も上昇する。これに加えて、ガラス転移温度は加水分解度によって異なる。例えば、３８％加水分解された材料は融点を有さないが、約４８℃のガラス転移温度を有し、７５％加水分解された材料は約１７８℃の融点を有し、８８％加水分解された材料は約１９６℃、９９％の材料は約２２０℃の融点を有するが、ポリマーは２００℃の温度を超えて急速に劣化する傾向がある。

ポリビニルアルコールは水溶性であるが、いくつかの場合にエタノールを除きほとんどすべての有機溶媒に不溶である。ポリマーのこの側面は、薬品が水性媒体に限られた溶解度を有する場合、スプレイドライを介して非晶性で固体の分散体を生成することを非常に困難にする。

同様に、ポリマーは、要求される温度が高過ぎて劣化を防げないか、ポリマーが溶融押出バレルにおいてよく流動しないために、溶融押出によって押出するのは不可能である。
しかし、米国特許第８，２３６，３２８号には、低溶解性薬品および濃度増大ポリマーと組み合わせたマトリクスを含む分散体を含む医薬組成物が記載されている。当該薬品の少なくとも大部分は分散体中で非晶性である。この組成物は、分散体における薬品の安定性および／または使用環境における薬品の濃度を改善する。ＰＶＡは、マトリクス材料および濃度増大ポリマーとして請求され、薬品は実質的に非晶性である。この場合、ＰＶＡおよびＡＰＩ（医薬品有効成分）を４／１メタノール／水共溶媒系に溶解し、次いでスプレイドライ乾燥される。この配合物系は、対照（非分散非晶性）薬品と比較した場合、溶解ＡＵＣによって記載されるように、いかなる利点も示さなかった。

米国特許第５，４５６，９２３Ａ号は、固体分散体のための従来の製造技術の欠点を克服する、固体分散体の製造方法を提供する。本発明は、固体分散体の製造において二軸スクリュウ押出機を使用することを含む。本発明によれば、薬品およびポリマーをそれらの融点以上に加熱することなく、かつ両成分を溶解するために有機溶媒を使用せずに、好都合に製造することができ、得られた固体分散体は優れた性能特性を有する。この方法は、天然または合成であり、ポリマーの機能が二軸スクリュウ押出機を通過することによって悪影響を受けない原料として使用することができるポリマーを請求する。ＰＶＡは実行可能なポリマーであると請求されているが、ポリマーの官能性を損なうであろうポリマーの融点を超えないで、ＡＰＩとの二成分混合物中の薬学的に許容し得るＰＶＡの押出は不可能である。

ＥＰ ２ １０５ １３０ Ａ１には、非晶性形態のポリマーに埋め込まれた活性物質を有する固体分散体と、固体分散体とは独立して再結晶化抑制剤としての外部ポリマーとを含む医薬配合物が記載されている。外部ポリマーは溶液安定剤として請求されている。活性物質は、わずかに可溶性であるか、水に極わずかに溶解性でなければならない。ＰＶＡは固体分散体を形成するポリマーとして請求されている。固体分散体は溶融押出によって得られると請求されている。この方法は、ポリマーと活性成分を溶融して混合し、冷却し、粉砕し、外部ポリマーと混合し、医薬配合物を生産することを含む。溶融は、薬品の融点より低い温度で行われると請求されている。溶融は、Ｔｇまたはポリマーの融点より高い温度で実施されるが、ＡＰＩの融点より０．１〜５℃低いと請求されている。ガラス転移温度は４０〜４５℃の範囲であるが、医薬品グレードのＰＶＡの融点は通常１７８℃を超える。しかし、当業者にとっては、本発明がいくつかの例外においてのみ本発明を処理し得ることは明らかである。と言うのは、好適な条件はいくつかの特殊な活性成分でしか設定することができず、ここに開示されているものによれば、ＰＶＡおよび難溶性ＡＰＩの二成分混合物を処理することは困難である。

ＷＯ２０１０／０３２９５８Ａは、アデフォビルジピボキシル、水溶性ポリマーおよび糖アルコールを含む非晶性固体分散体を開示する。ＰＶＡは、純または混合物でポリマー物質の一つとして請求される。水溶性ポリマー物質およびＡＰＩが有機溶媒に溶解され、溶液が糖アルコールに吸着されるか、またはその中に分散されることが可能になる方法が記載される。本発明の実施態様において、スプレイドライが行われる。

ＷＯ２０１３／０１２９５９Ａは、固体マトリクスポリマー中の定義された構造の化合物を議論する。ポリマーは水溶液、水、またはｐＨが５．０以上の水溶液に溶解される。ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は、適用されるポリマーの一つである。開示される固体分散体は１以上の賦形剤を含む。再結晶抑制剤もまた当該系、好ましくはPoloxamer 188に添加し得る。活性化合物は非晶性であるべきである。開示されたようなプロセスにおいて、固体分散体は活性化合物、固体マトリクス、および溶媒の溶液を生成することによって調製され、その後溶媒は除去される。溶媒は純、または共溶媒系であり、水を含み得る。混合したのち、溶媒はフラッシュ凍結によって除去され得、その後凍結され、フラッシュ凍結は、その後遠心分離濃縮器内で乾燥されるか、またはスプレイ乾燥される。

ＫＲ２０１３−００２８８２４Ａは、タクロリムスの固体分散体およびそれを調製する方法を議論している。当該方法は、タクロリムス、ポリマー溶融ベース、および界面活性剤を溶融することを包含し、溶融混合物を調製し、冷却によってメルトを固体化し、その後、混合物を粉体化する。ＰＶＡはポリマーメルトベースとして開示される。処理条件は、８０〜１５０℃の範囲である。処理は撹拌しながらガラスビーカー中で成分を溶融することによって行われる。ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）およびGelucire（登録商標）（グリセリドとポリエチレングリコールのエステルの混合物）は、特許実施例において、ポリマーメルトベースとして教示される。ＰＶＡは許容し得るポリマーとして挙げられるが、８０〜１５０℃の処理条件は、当該特許が教示する方法によって、溶融医薬グレードの溶融には受容されない。ＰＶＡ４−７５は、１８０℃近辺のＴｍを有し、ＰＶＡ４−８８は、２００℃近辺のＴｍを有する。

ＣＮ １０３０４０７２５ Ａは、固体分散体を創出するために親水性非ポリマー賦形剤または水溶性賦形剤でドロスピレノンを粉砕またはミルする方法を議論する。ミル／粉砕材料はその後分級（サイズ）される。ＰＶＡは水溶性の賦形剤の例として引用される。すり鉢とすりこぎ、またはボールミルによる粉砕が製造方法である。しかしながら、この方法はＡＰＩをポリマーマトリクス中で均一に分散させるためには好適ではないことが見出された。

解決課題
上述のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の物理的および化学的特性のために、特に包含される対象の化合物が水性媒体に難溶であり、固体分散体がスプレイドライによって製造され得るとき、固体分散体を配合することは、極めて困難である。ポリマーは著しい量の添加剤の添加なしでは溶融押出され得ず、溶融押出による固体分散体は大きな困難を伴ってのみ作り得る。したがって、本発明の目的は、ＰＶＡ中に非晶性形態で均一に分散した活性成分を提供することである。本発明の目的はまた、貯蔵安定な形態でこれら組成物を提供することである。

発明の概要
本発明の目的は、少なくとも１種の難溶性の医薬品有効成分（ＡＰＩ）と組み合わせた機能的賦形剤としてのポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含む医薬組成物であり、この方法は、提出された物質が、熱力学ミキサーで、コンパウンドされた材料の熱曝露を最小にするために、３００秒未満、好ましくは５〜１８０秒間、より好ましくは７〜６０秒間、最も好ましくは１０〜３０秒間の滞留時間の間、完全にコンパウンドされる方法で生産され、
これにより、熱力学的ミキサーのチャンバー内の温度が、回転せん断力および摩擦エネルギーによって、１００〜２００℃に、好ましくは１００〜１５０℃の範囲の温度に、特に１００〜１３０℃の範囲の温度まで上昇し、および
これにより、医薬的に活性な成分、機能的な賦形剤および任意に提出された処理剤は、溶融混合された医薬組成物を形成する。

本発明の組成物は、欧州薬局方によれば７２．２％より大で９０％より小の範囲の、米国薬局方によれば８５〜８９％間の範囲の加水分解度、および１４，０００ｇ／ｍｏｌ〜２５０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する薬学的に許容し得るＰＶＡを含む。

これら組成物の難溶性医薬品有効成分は、弱塩基、弱酸または中性分子の形態の生物学的活性剤である。含まれる薬学的に許容し得るＰＶＡは、分子量の異なる、および加水分解度の異なる１以上のＰＶＡグレードからなる。

本発明の組成物において、含まれる薬学的に許容し得るＰＶＡは別の賦形剤と組み合わせ得る。特別の場合、機能的賦形剤としてのＰＶＡは、別の薬学的に許容し得るポリマーと組み合わせることができる。

一般的に本発明の組成物は生物学的活性剤としての弱塩基およびＰＶＡを、１：９９〜１：１の重量比範囲で、好ましくは活性剤およびＰＶＡの比が１：７０〜１：２の重量比範囲で含む。

本発明の特別の実施態様において、組成物はそれが処理される前に、１〜１０００μｍの範囲の平均粒径に、好ましくは１μｍ〜１００μｍの範囲の平均粒径に、最も好ましくは１０μｍ〜１００μｍの範囲の平均粒径に粉砕または予備ミルされた少なくとも１つの活性剤で製造される。本願明細書に開示された組成物は、非晶性ナノ微結晶または微結晶の形態の医薬品有効成分を含む。

驚いたことには、本発明の組成物において、医薬品有効成分は溶解に際してポリマーマトリクス中に単独の前記成分の熱動力学的溶解度に比して少なくとも１．２倍高い係数によって溶解される。さらに、含まれるＰＶＡは、処理後に結晶性、半結晶性または非晶性である。

本願明細書に開示される方法は、ＰＶＡ中の弱塩基、弱酸または中性分子の形態で生物学的活性剤として難溶性医薬品有効成分を溶解するために特に適している。これら難溶性医薬品は活性成分として、イトラコナゾール、イブプロフェン、およびニフェジピンの群から選択され得る。

異なる分子量および異なる加水分解度の１以上のグレードのＰＶＡからなる薬学的に許容し得るＰＶＡを適用することが可能である。さらに、この賦形剤は、別の賦形剤と組み合わせてもよい。これは、この方法が、さらなる賦形剤または担体として別の薬学的に許容し得るポリマーと組み合わされたＰＶＡで実施され得ることを意味する。

本発明による方法を実施するために、生理活性剤としての弱塩基およびＰＶＡを、正確な量で重量比１：９９〜１：１の範囲で熱力学的ミキサー中で、好ましくは活性剤およびＰＶＡの比が１：７０〜１：２の範囲で提示される。次いで、熱力学的ミキサーのチャンバー内の温度を、回転せん断および摩擦エネルギーによって１００〜２００℃に上昇させる。好ましくは、混合をより低い温度で行い、温度を１００〜１５０℃の範囲、好ましくは１００〜１３０℃の範囲の温度に維持される。

使用した難溶性活性成分の粒径を、予め１〜１０００μｍの範囲の平均直径、好ましくは１μｍ〜１００μｍの範囲の平均粒径、最も好ましくは１０μｍ〜１００μｍの範囲に設定したときに特に良好な混合がもたらされる。これを達成するために、活性剤を所望の平均粒径に粉砕またはミルする。

実施された実験は、本発明による熱力学的処理が、５〜１２０秒間、好ましくは７〜１８０秒間、より好ましくは７〜６０秒間、最も好ましくは１０〜３０秒間の滞留時間の間実施され、コンパウンド材料の熱曝露を最小限にする。

したがって、組成物は、ポリビニルアルコールマトリクス中に均一に分散された１種以上の医薬品有効成分を含む熱力学的コンパウンディングによって調製される。この組成物は、非晶性ナノ結晶または微結晶形態の医薬品有効成分を含む。上述したように、驚くべきことに、溶解時に、ポリマーマトリクス中の前記成分のみの熱力学的溶解度と比較して、少なくとも約１．２倍高い係数によって溶解される組成物が調製される。

本発明による組成物は、処理後に結晶、半結晶または非晶性形態の賦形剤としてＰＶＡを含む。組成物それ自体に加えて、これらの組成物を含む経口投与調剤形態もまた、本発明の主題である。かかる調剤形態は、錠剤、ビーズとして、顆粒、ペレット、カプセル、懸濁液、エマルジョン、ゲルおよびフィルムの形態で調製し得る。

詳細な説明
本発明の様々な実施形態の作成および使用を以下に詳細に説明するが、本発明は、本明細書に詳細に記載されたものよりも適用可能な発明概念を提供することを理解されたい。本明細書で論じられた特定の実施形態は、本発明を実施および使用するための特定の方法の単なる例示に過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。

本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語を以下に定義する。本明細書で定義される用語は、本発明に関連する分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」などの用語は、単数の実体のみを指すことを意図するものではなく、例示のために具体的な例を使用することができる一般的なクラスを含む。本明細書中の用語は、本発明の特定の実施形態を説明するために使用されるが、特許請求の範囲に記載されている以外は、その使用は本発明の範囲を限定しない。

本明細書で使用されるように、「熱力学的コンパウンディング」または「ＴＫＣ」という用語は、溶融混合されるまでの熱力学的混合の方法を指す。ＴＫＣはまた、凝集が起こる前のある時点で処理が終了する熱力学的混合プロセスとして記載することもできる。このプロセスの詳細な説明は、米国特許第８，４８６，４２３号Ｂ２に見出すことができる。

本明細書中で使用されるように、句「均質な、不均一な、または不均質な均質な複合体または非晶性複合体」は、ＴＫＣ法を用いて作り得るさまざまな組成物を指す。
本明細書で使用される場合、用語「不均質に均質な複合体」は、容積全体にわたって均等かつ均一に分布する少なくとも２つの異なる材料を有する材料組成物を指す。

本願明細書中で使用されるように、用語「熱力学的チャンバー」は、本発明の新規な組成物を作製するためにＴＫＣ法が用いられる包囲された容器またはチャンバーを言う。ＴＫＣチャンバーにおいて、１以上のＡＰＩおよび１以上の薬学的に許容し得る賦形剤を複合材へ熱力学的コンパウンディングを行うために、チャンバー内の平均温度は処理時間に渡って予備的に定めた最終温度まで上昇する。

本明細書中で使用されるように、「バイオアベイラビリティ（bioavailability）」とは、体内に投与された後、薬品が標的組織に利用可能になる程度を意味する用語である。低いバイオアベイラビリティは、医薬組成物、特に高溶解性ではない活性成分を含有する組成物の開発において遭遇する重大な問題である。

本明細書中で使用されるように、句「薬学的に許容し得る」は、一般的にヒトに投与した場合、アレルギー性または類似の有害反応を起こさない分子存在物、組成物、材料、賦形剤、担体、および同様のものを言う。

本明細書中で使用されるように、「薬学的に許容し得る担体」または「薬学的に許容し得る材料」には、任意のおよびすべての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌および抗真菌薬、等張（ｉｓｏｔｏｎｉｃ）および吸収遅延剤、および同様のものを包含する。薬学的活性物質用のかかる媒体および薬剤の使用は、当公知技術においてよく知られている。

ＡＰＩ（医薬品有効成分）は、１以上の薬学的に許容し得る、それらの塩、エステル、誘導体、類似体、プロドラッグ、および溶媒和物の形態で見出し得る。本明細書中で使用されるように、「薬学的に許容し得る塩」は、酸および塩基の相互作用によって生成される化合物を意味するように理解され、酸の水素原子は、塩基の陽イオンによって置き替えられる。

本明細書中で使用されるように、「難溶性」は、投与される用量がｐＨ１〜７．５の範囲の水性媒体２５０ｍｌに溶解され得ないような溶解度を有することを言い、例えば、遅い溶解速度の薬品および低平衡溶解度が、低下するバイオアベイラビリティまたは送達された治療薬の低減する薬理学効果をもたらす。

粒径の特徴付けのために「平均」または「平均粒径」（ｄ_５０）が与えられる。これらの値は、ワイヤメッシュ板を用いて篩分析によって評価される。篩板は最大開口から最小開口へ並べられ、粒径は、各レベルにおいて捕捉された材料の部分に基づいて評価される。すべての篩板は四角い断面の開口部を有する。平均粒径（Ｄ_５０）は、その後篩分けの結果から算出される。Ｄ_５０は、試料粉の（粒子の）かたまりの５０％が小粒径を有し、こうして材料の５０％が粗いまま残存する、相当直径として定義される。Ｄ_５０は、したがって、平均粒径として記載され得る。

本明細書中で使用されるように、「誘導体」は、オリジナルＡＰＩの所望の効果または特性をいまだ保持する化学的変性禁止剤または刺激剤を言う。かかる誘導体は、親分子に１以上の化学部分の付加、除去、または置換によって誘導され得る。かかる部分には、それらに限定はされないが、水素またはハライドなどの元素、またはメチル基などの分子基を包含し得る。かかる誘導体は、当業者に知られている任意の方法によって調製され得る。かかる誘導体の特性は、当業者に知られている任意の手段によって所望の特性のために評価され得る。本明細書中で使用されるように、「類似体」には、構造的同等物または模倣物を包含する。

さまざまの投与経路が、必要な患者にＡＰＩを送達するために入手可能である。選択される特定の経路は、選択される特定の薬品、患者の体重と年齢、ならびに治療効果のために要求される調剤に依拠するであろう。医薬組成物は、便利なことに単位調剤形態で提供され得る。本開示に従う使用に好適なＡＰＩ、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、誘導体、類似物、プロドラッグ、およびそれらの溶媒和物は、単独で投与可能であるが、一般的には、意図される投与経路および標準医薬プラクティスに関して選択された、好適な賦形剤、希釈剤、または担体との混合物で投与されるであろう。

ＡＰＩは、タブレット、カプセル、または懸濁物のような経口送達、肺および鼻の送達；エマルジョン、軟膏またはクリームのような経皮送達；および懸濁液、マイクロエマルジョンまたはデポーのような非経口送達を包含するさまざまな適用様式に用いられ得る。本明細書中で使用されるように、用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、または注入投与経路を包含する。

溶液中に用いられる溶液剤は、水、１以上の有機溶媒、またはそれらの組合せなどの水性であり得る。用いられる場合、有機溶媒は水混合性または非水混合性である。好適な有機溶媒は、それらに限定されないが、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、塩化メチレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、ペンタン、およびそれらの組合せを包含する。

現在開示される組成物および複合材に用いられ得る賦形剤および補助薬は、例えば抗酸化剤の如く、潜在的には自分自身の権利でいくらかの活動をしている間に、一般的にこの適用に対して、効果的成分の効率および／または効能を増大させる化合物として定義づけされる。また、与えられた溶液中の１つ以上の有効成分を有することができ、形成された粒子は、１つの有効成分以上を含有することになる。
述べたように、賦形剤および補助薬は、ＡＰＩの効能および効率を増大させるために用い得る。
熱接着剤もまた、現在開示される組成物および複合材に用いられ得る。

所望の投与形態に依拠して、配合物は、当業者に周知の異なる放出モデルに適するように設計し得る：なぜならば、即時、迅速または長期放出、遅延放出または制御放出、徐放性調剤形態、または１つ以上の活性薬品成分に対して２以上の放出プロファイルを含有する混合放出、時限放出調剤形態、標的放出調剤形態、拍動放出調剤形態、または他の放出形態があるからである。

本明細書中で記載されている結果として生じる複合材または組成物は、配合された難水溶性薬品の増大した溶解速度を発揮するために、また配合し得る。

米国薬局方−国民医薬品集は、医薬調剤形態での使用が許容し得るポリビニルアルコールが８５〜８９％の加水分解率、ならびに５００〜５０００の重合度を有さなければならないことを義務付けている。重合度（ＤＭ）は次の式：
ＤＭ＝（モル質量）／（（８６）−（０．４２（加水分解度）））
で計算される。

欧州薬局方は、医薬調剤形態での使用に許容し得るポリビニルアルコールは、エステル価が２８０未満で、平均相対分子量が２０，０００〜１５０，０００でなければならないことを義務付けている。加水分解率（Ｈ）は、以下の式：
Ｈ＝（１００−（０．１５３５）（ＥＶ））／（１００−（０．０７４９）（ＥＶ）））×１００
式中、ＥＶはポリマーのエステル価である、
から計算することができる。したがって、欧州薬局方のモノグラフによれば、７２．２％を超えるパーセンテージの加水分解を有するポリマーのみが許容し得る。

ポリビニルアルコールは非熱可塑性プラスチックであるという事実のために、従来の溶融法（ホットメルト押出）による処理によって、固体分散体を配合することは、この混合手順にはいくつかの変化があるけれども、不適当である。

近年、新しい混合方法が開発され、熱および運動エネルギーの影響が組み合わされ、同時に混合がせん断応力によって行われる。
ＵＳ８，４８６，４２３Ａには、難溶性活性医薬成分の溶解度を増大させるために、この熱運動コンパウンディング方法を記載する。この研究は、セルロース誘導体、アクリル誘導体、およびポリビニル誘導体などの薬学的に許容し得るポリマーと難溶性の活性医薬成分とのブレンドにおける化合物の熱力学的処理の使用を開示する。当該特許はまた、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の薬学的に許容し得るグレードはマトリクスポリマーに好適であり得ることを開示している。

Kinetisol（登録商標）法として専門家にも知られているこの熱力学的コンパウンディングは、溶融押出に匹敵する結果をもたらすことが示されている。熱力学的コンパウンディング方法の利点は、高いガラス転移温度のポリマーに対して、ポリマーを処理するために追加の可塑剤を必要としないことである。

ＵＳ８，４８６，４２３号Ａに記載されているような熱力学的コンパウンディングは、短い処理時間、低い処理温度、高いせん断速度、および熱的に非相溶性の材料をより均質な複合材料にコンパウンド化する能力などの多くの利点を提供する。この方法は、医薬担体およびＡＰＩを溶解するための有機溶媒または水性溶媒を必要とせず、およびポリマー担体のメルトフロー特性を高めるために、可塑剤を必要としない。

ＵＳ８，４８６，４２３号に記載されているような熱力学的コンパウンダーの一例は、シャフトの回転軸に垂直に外方に延びる歯状突出部を有する水平シャフトの回転を駆動する高馬力モータを有する。突出部を含むシャフトの部分は、コンパウンディング操作が行われる第２の閉鎖容器、すなわち熱力学的チャンバー内に収容される。

シャフト突出部の設計と結合されたシャフトの高い回転速度は、処理される材料上に運動エネルギーを与える。コンパウンダーはデジタル制御システムによって操作され、コンパウンディング操作に先立って操作パラメータ、すなわち毎分回転数および吐出温度を設定することを可能にする。温度アナライザは、コンパウンダー内の平均温度を測定する。機械は、自動モードで動作させることができ、このモードでは、一度容器内の設定温度に達するとデジタル制御システムが材料を吐出する。

ポリビニルアルコールは、公知のホットメルト押出法では処理することができないが、新しい熱力学コンパウンディング法（ＴＫＣ法）は、ポリビニルアルコール中に均一に分散した医薬品有効成分の固溶体を製造するのに適していることが判明した。特に、難溶性の医薬品有効成分は、ＰＶＡと均一に混合して固体分散体を構築することができる。さらに、種々の加水分解度のＰＶＡは、難溶性活性成分、特に欧州薬局方のモノグラフに従うＰＶＡであるＴＫＣ法によって均質に混合することができ、それは７２．２％〜９０％の加水分解グレードの薬学的に許容し得るＰＶＡであることが見出され、特にＵＳＰ（８５〜８９％の加水分解）またはＰｈ．Ｅｕｒ．（７２．２％より大で、９０％未満の加水分解）のいずれかによって薬学的に許容し得るＰＶＡのグレードを包含する。これらのＰＶＡ品質は、１４，０００ｇ／ｍｏｌ〜２５０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の分子量を有する。

本発明によれば、１４，０００ｇ／モル〜２５０，０００ｇ／モルの範囲の異なる分子量の１以上のＰＶＡグレードを含む生物学的活性成分の組成物、または異なる加水分解度の１以上のＰＶＡグレードを含む生物学的活性成分を処理することは可能である。

本発明による組成物は、薬学的に許容し得るＰＶＡと組み合わされた生物学的に活性な成分を含み得、それは別の薬学的に許容し得るポリマーと組み合わされる。かかる薬学的に許容し得るポリマーはまた、親水性ポリマーの群から選択することができ、本明細書に開示される組成物に包含され得る第１または第２のポリマー担体であり得、ポリエチレン−ポリプロピレングリコール（例えばPOLOXAMER（商標）、カーボマー、ポリカーボフィル、またはキトサンを包含する。

本発明で使用のための親水性ポリマーは、また、１以上のヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロース、ヒドロキプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、グアーガム、ガムアカシア、ガムトラガント、ガムキサンタンなどの天然ガム類、およびポビドンを包含する。親水性ポリマーはまた、ポリエチレンオキサイド、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシポリメチレン、ポリエチレングリコール、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリホスファジン、ポリオキサゾリジン、ポリ（ヒドロキシアルキルカルボン酸）、カラジーナート アルギナート、カーボマー、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、またはそれらの混合物を包含する。

本発明の別の形態において、生物学的に活性な成分の組成物は、薬学的に許容し得るＰＶＡおよび１種以上の薬学的に許容し得る賦形剤または複数の賦形剤と組み合わせ得る。かかる賦形剤は、生物学的に活性な成分との限定された混和性を有してもよく、ポリマー性または非ポリマー性の賦形剤であってもよい。好適な賦形剤は、ラクトース、グルコース、デンプン、結晶性セルロース、単純シロップ、グルコース溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、粉末寒天、カルメロースカルシウム、デンプンとラクトースの混合物、スクロース、グリセリンおよびデンプン、ラクトース、スクロースエステル、シクロデキストリン、セルロース誘導体、およびそれらの組合せからなる賦形剤の群から選択され得、および／または炭酸カルシウム、カオリン、ケイ酸、ベントナイト、コロイド状ケイ酸、タルクおよびそれらの組合せからなる賦形剤の群から選択され得、および／またはホスファチジルコリン誘導体、バター、硬化油、第４級アンモニウム塩基およびラウリル硫酸ナトリウムの混合物、ジパルミトイルホスファチジルコリン、デオキシコール酸およびその塩、ナトリウムフシダート、ステアリン酸塩、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイン酸、ラウリン酸、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、およびそれらの組合せからなる群から選択されるか、またはグリコール酸、グリコール酸の塩、またはそれらの組合せからなる群から選択される。すなわち、１以上の賦形剤は、薬学的に許容し得るポリマー、熱不安定性のポリマー賦形剤、または非ポリマー賦形剤からなる群から選択される。

本発明の好ましい態様においては、生物学的に活性な成分の組成物は、薬学的に許容し得るＰＶＡおよび１種以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせることができ、１種以上の賦形剤は、デンプン、結晶性セルロース、デンプン溶液、カルボキシメチルセルロース、シェラック、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、乾燥デンプン、カルメロースカルシウム、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポロキサマー（ポリエチレン−ポリプロピレングリコールブロックコポリマー）、ポリオキシエチル化グリコール化グリセリド、ポリエチレングリコール、ポリグリコール化グリセリド、ポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸エステル、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、およびそれらのブレンド、組合せ、およびコポリマーから選択された生体適合性ポリマーからなる群から選択される。

本発明はまた、生物学的に活性な成分が組成物中に、非晶性、ナノ結晶性、または微結晶形態で存在する、組成物を包含する。
熱力学的コンパウンディング方法の際に特定の条件のために、従来の方法において生産し得るよりも高い濃度を含有する活性化合物の配合物を調製することが可能である。特に、組成物は、生物学的活性成分が、生物学的活性成分単独の熱動力学的溶解度に比べて少なくとも１．２倍高い係数で溶解する本発明の主題である。

本発明の組成物から、錠剤、ビーズ、顆粒、カプセル等々の形態の経口調剤が調製し得る。これら調剤形態は、適用された加水分解度に依拠し、および調剤形態に依拠して処理後に結晶性、半結晶性、または非晶性の適用ＰＶＡを含み得る。

一般的に加水分解度に拘わらずホットメルト押出法によって異なるＰＶＡを組入れる問題があるけれども、新規の熱力学的コンパウンディング法（ＴＫＣ法）は、水性媒体に貧溶の生物学的活性剤であるＡＰＩを含む固体分散体にＰＶＡを使用することを可能にする。これに関連して、特に、いわゆるKinetisol（登録商標）法がこの物理的形態において異なるＰＶＡの使用を可能にすることが好適であると見出された。生物学的活性剤（ＡＰＩ）は、弱塩基、中性分子または弱酸であり得る。特に好ましい活性成分は、イトラコナゾール、イブプロフェン、またはニフェジピンであり得る。

ＴＫＣ法は、組成物中に低いまたは極めて高い濃度でＰＶＡを組入れることを可能にする。こうして、生物学的活性剤（ＡＰＩ）として弱酸を包含する配合物において、活性剤とＰＶＡとの重量比は、１：９９〜１：１の範囲内であり得る。好ましくは、活性剤とＰＶＡとの比は１：７０〜１：２の範囲内である。

その結果、例えば、１ｇの貧溶の薬品および９９ｇのＰＶＡは、丁度ラボラトリースケールで３３．３ｇの同じ活性成分を６６．７ｇのＰＶＡと混合したが如きである。
しかし弱塩基が活性成分としてこのようなやり方および比率でＰＶＡと混合し得るばかりではなく、中性分子または弱酸も同じやり方で処理でき、同じ重量比でＰＶＡと適用可能である。

Kinetisol（登録商標）法は、商業的プラスチックのコンパウンディング法に基づく経口薬品送達配合物の生産の解法を提供し、それは、ｃＧＭＰ対応薬学的操作へと開発された。この方法は、商業的スケールで医薬品製造を可能にする。

Kinetisol（登録商標）法を実行するために、組成物は室温で分散機の処理室へ充填され、コンピュータ制御モジュールが所望の回転処理速度および吐出セットポイントを設定するために利用される（Dispersol Technologies LLC (Austin, TX, USA)）。ブレードは高速で回転するので、熱がチャンバー内でせん断力と摩擦によって発生する。回転速度および処理室内温度は、監視され、コンピュータ制御モジュールによってリアルタイムで記録され、次のセクションで詳述される。本発明の組成物は、１００〜２２０℃の範囲の温度で数秒間処理されるが、１００〜１８５℃の範囲の温度が、集中コンパウンディングには十分であった。１００〜１５０°の範囲の処理温度で、非常に均一な分散が既に達成されており、実験は１００〜１３０°の範囲の温度で、ＰＶＡマトリクス中のＡＰＩの分散が満足できることを示しているので、活性成分を低温でコンパウンドし、分解を回避することができる。

所定の処理温度に達した後で、コンパウンダーは溶融材料を直接液体窒素中に吐出し、急速に材料を冷却する。コンパウンドされた材料は、３０分間真空下に置かれ、湿気吸着を防ぐ。続いて、生成した混合物は粉砕される。ラボラトリースケールで、例えば、Laboratory L1 A Fitzmill (Fitzpatrick Inc., Elmhurst)がこの粉砕ステップに使用され得る。この粉砕機は、０．００２０インチスクリーンで、ナイフ前進配置で設置され、９０００ｒｐｍで操作される。

実行された実験は、好適な加水分解度のＰＶＡは、記載されたKinetisol（登録商標）法によって難溶薬品と完全に混合し得ることを示した。
一般的に活性成分の低水溶解度は薬学的操作における投与の後で低生体利用性を伴うので、本発明の調製されたシステムは、それが弱塩基性、弱酸性または中性に関わらず、水に溶け難い成分の生体利用性を改善することに貢献する。

かかる薬学的活性成分の例は、弱塩基であり、アセトリプタン(ｐＫａ４．９)アシクロビア、アミトリプチリン、アムロジピン、アテノロール、アトロピン、シプロフロキサシン、ジアゼパム、ジリチアゼム、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、エピネフリン、エフェドリン、グルコサミン、グルコサミン硫酸塩、ヒドロクロロチアジド、イマチニブ、ロラタジン、メトプロロール、ネルフィナビア、ネビラピン（ｐＫ_ａ ２．８）、ノルトリプチリン、フェニトイン、プロポキシフェン、プロプラノロ−ル［プロプラノロール塩酸塩((±)−１−イソプロピルアミノ−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン−２−オール塩酸塩）］、プレドニゾロン、レセルピン、テルフェナジン、テトラシクリン、テオフィリン、パーゴリド、プシュードエフェドリン、バルデナフィル塩酸塩、またはベラパミル塩酸塩、およびそれらの混合物を包含する。

弱酸である薬学的活性成分の例は、カプトプリル、ジクロフェナック、エナラプリル、フロセミド、ケトプロフェン、フェノバービタル、ナプロキセン、イブプロフェン、ロブスタチン、ペニシリンＧ、ピロキシカム、およびラニチジンを包含する。
弱酸および弱塩基、およびその特性は、Physical Pharmacy. 4^th Edition, ed. Alfred Martin, Lippincott Williams & Wilkins, 1993, Chapter 7で詳細に議論されている。

中性である薬学的活性成分の例は、テトラサイクリン(Tetracyclines)、ペニシリン(Penicillins)またはスルホンアミドを包含する。
有利には、担体としての活性成分およびＰＶＡは、ＴＫＣ法によって溶媒および当業者に既知の添加剤の添加なしに融点未満の温度で混合し得、しかしまた担体の融点を超えてはならない。

適用ＴＫＣ法は、フレキシブルで、効果の程度を変化させて、凝集（ポリマーを溶融させる）を伴いまたはなしに前記材料をブレンドできる。このフレキシビリティは、添加剤が特別の理由で必要な場合に、特に有用である。用語、熱力学的コンパウンディングは、溶融ブレンドのために用いられる熱力学的混合を指す。この方法のＨＭＥ法との比較における主な利点は、材料が非常に短い時間熱に晒され、そして混合物中で未だ完全に異なる物質が互いに結合され得ることである。これらの物質の１つが非溶融である一方で、その他の物質が熱可塑性になり得る。結果は、異なる化合物が単純に混合するのではなく、２つの物質がより熱に敏感な物質を分解することなしに、結合されることである。これは、処理時間が短く、材料の熱曝露が最小化されることを意味する。

本発明の組成物は、異なる加水分解度のＰＶＡを含み、僅か数秒間処理され得る。ＰＶＡマトリクス中で難溶性ポリマーの非常に早く良好な分布を達成するために、熱力学的コンパウンディングを実施する前に、結晶性物質を粉砕することが加えて有用であり得る。組成物の添加された成分に依拠して、混合時間が変化し得る。全てのスケールにおいて組成物に対して、混合は僅か数秒しか続かない。かかる熱力学的処理時間の低減の利点は、活性成分（ＡＰＩ）の起こり得る分解の実質低減であるが、賦形剤または担体、ここではＰＶＡの実質低減でもある。この利点は、熱的不安定なＡＰＩに対して重要であり、それは、熱処理中の著しい分解を典型的には被り、酸化に付されるＡＰＩも同様である。
活性成分の本質に依拠して、熱力学的コンパウンディングの後に、それは非晶性、結晶性、または中間の形態を示す。

短い処理時間の賦形剤または担体中の活性物質の均一分布を達成するために、すでに述べたとおり、活性物質を平均サイズで１μｍ〜１０００μｍに粉砕またはミルすることは、助けになる。これは、ＡＰＩが特に結晶性の場合に適用する。こうして、ＡＰＩ材料の平均粒子サイズは、ドライミルによって１μｍ〜１００μｍの範囲へ、好ましくは１０μｍ〜１００μｍの範囲へ設定され得る。

活性物質の粒子サイズを低減または設定するための好適な方法は、
−バルク材料の粒子サイズを低減するために結晶性ＡＰＩをドライミルすること、
−バルク材料の粒子サイズを低減するために薬学的に許容し得る溶媒で結晶性ＡＰＩをウェットミルすること、
−バルク材料の粒子サイズを低減するために、結晶性ＡＰＩで限定された混和性を有する１以上の溶融薬学的に許容し得る賦形剤で結晶性ＡＰＩを溶融ミルすること、
−微細な薬品が賦形剤粒子の表面に接着するか、および／または賦形剤粒子が微細な薬品の表面に接着する、注文された混合物を作り出すために、ポリマー状または非ポリマー状の賦形剤の存在下に、結晶性ＡＰＩをミルすること、
である。

すでに上述したように、熱力学的処理は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、７５、１００、１２０、１５０、１８０、２４０および３００秒未満の間実施し得る。一般的に、熱力学的処理は、コンパウンド材料の熱曝露を最小化するために、５〜１２０秒間、好ましくは７〜１８０秒間、より好ましくは７〜６０秒間、しかし最も好ましくは１０〜３０秒間実施し得る。熱力学的コンパウンディングでポリマー材料、ここではＰＶＡは、外的な熱の付与ではなく、力学的エネルギーの機械的発生によって溶融され、したがって、ポリマー材料のＴｇ以下の温度で溶融処理が達成され得る。こうして、処理は非溶媒処理の如きホットメルトの押出の利点と同様の利点を提供し、溶融状態で材料の密接な混合および高効率的な拡張可能の製造をもたらす。

以下に記載される実験によって、可塑剤または熱的潤滑剤などの処理剤を使用せずに熱力学的コンパウンディングによって、ＰＶＡおよび難溶性ＡＰＩの非晶性固体分散系が生成されることが見出された。それにもかかわらず、安定な固体分散配合物が生成され、添加剤の影響を受けない薬品放出特性を有する配合物が生成される。したがって、ＰＶＡおよび難溶性ＡＰＩの非晶性固体分散系をＴＫＣ法により、融点およびガラス転移温度以下の温度で調製することにより、両方の改良された分散系を生成することができ、それは、錠剤化、カプセル化、および射出成形、圧縮成形、フィルムプレス、ペレット化、ホットメルト押出、溶融造粒、錠剤圧縮、カプセル充填、およびフィルムコーティングなどの当業者に既知のその他の薬学的に許容し得る調剤形態開発技術のために、任意にさらなる処理ステップの後に、好適である。

例
何のさらなる説明がなくても、当業者は上文の記載をその最も広い範囲の使用にし得ることが考えられる。好ましい実施態様および例は、したがって、単に記述的と見なされるが、開示を限定するようには見なされない。
より良い理解のため、説明のため、本発明の保護の範囲内である例は、以下に与えられる。これらの例は、また可能な変形の説明ために役立つ。

上述、または以下に述べる全ての出願、特許および公開の完全な開示は、本願における参照によって組み入れられ、明確性に疑義がある場合に役立てられる。
与えられた例、および明細書の残りにおける両方において、組成物に存在する成分の引用されたパーセンテイジ・データは常に合算して合計１００％までであり、それ以上はない。与えられた温度は℃で測定される。

イトラコナゾール（ＩＴＺ）組成物
処理
イトラコナゾール、ＰＶＡ、およびＰＶＰ Ｋ２５（使用時）（表１）をまず粉末ミキサー中でブレンドし、ブレンド均一性を達成した。次いで、得られた混合物をKinetisol（登録商標）コンパウンダーに投薬し、表１に見出された条件に従って処理した。予め設定した吐出温度に達したら、材料をコンパウンダーから吐き出し、皿状にプレスし、室温に冷却した。クエンチングに続いて、組成物をFitzpatrick L1A FitzMillを用いて粉砕した。当該ミルをハンマー順方向に操作し、５００μｍのスクリーンを５，０００の操作ＲＰＭで取り付けた。２５０μｍのふるいを通過した粒子を、さらなる試験のために選択した。

キャラクタリゼーション
ITZ-PVA KinetiSol（登録商標）処理試料および対応する対照を、Equinox 100ベンチトップＸ線回折装置（Inel, Inc., Stratham, NH）を用いてＸ線回折（ＸＲＤ）によって結晶性について分析した。試料をアルミニウム坩堝に入れ、回転する試料ホルダーに装填した。試料は、４２ｋＶおよび０．８１ｍＡで動作するＣｕ Ｋ線源（λ=1.5418A）を用いて、０〜１５０°の２θ範囲で６００秒間分析した。結果はＩＴＺによるＸ線の回折の主要領域であるため、１０〜３５°（２シータ）から報告されている。

溶解
全ての溶解試験は、Vankel（商標）VK-7000（Varian, Inc．）ＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）溶解試験機で行った。溶解媒体は、再循環ヒーターを用いて３７℃に維持し、試験を通して７５ＲＰＭのパドル速度は一定であった。試験は、非沈降（non-sink）、胃転移モデルを用いて行った。７５０ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌを容器に加え、３７℃に加熱した。粉砕した粉末１８７．５ｍｇ（イトラコナゾール３７．５ｍｇと同等）を容器に加え、７５ＲＰＭで１２０分間撹拌した。この時点で、０．２０Ｍ Ｎａ_３ＰＯ_４の２５０ｍｌアリコートの添加により、媒体の容量およびｐＨを１０００ｍｌおよびｐＨ６．８に増加させた。溶解実験をさらに１８０分間実施し、その時点で実験を終了した。試料を６０，１２０，１３５，１５０，１８０，２４０および３００分の実験を通して採取し、ＨＰＬＣにより溶解したイトラコナゾールの量を分析した。得られた溶解プロファイルを、Sporanox（登録商標）カプセルからのイトラコナゾールの溶解に関する文献値と比較し（Dinunzio, et al. Molecular Pharmaceutics, Vol. 5 No. 6, pp. 968-980 (2008)）、表２および表３に示した。溶解曲線下の面積（ＡＵＤＣ）は、ｐＨ６．８媒体中で生じた溶解実験の部分の台形則を用いて計算し、その値も表２および表３に示す。

インビボ薬物動態学的検討
インビトロデータがインビボでの生体利用性の増加につながるかどうかを調べるために、ラットモデルで薬物動態学検討を行うことが決定された。薬物動態学検討のために、組成物２を利用し、Sporanox（登録商標）カプセルおよびOnMel（登録商標）錠と比較した。

用量の調製
上述のように、Kinetisol（登録商標）によって製造されたイトラコナゾール配合物（組成物２と同等）を調製した。Sporanox（登録商標）ペレットをカプセル殻から抽出し、乳鉢および乳棒で粉砕して粉末を生成した。OnMel（登録商標）錠剤を乳鉢および乳棒で粉砕して粉末を製造した。全ての３つの場合において、粉末を６０メッシュスクリーンに通して、２５０μｍ未満の粒子サイズを得た。
調剤ビヒクルは水に溶解したヒドロキシプロピル セルロース（２％）およびTween 80（０．１％）であり、ｐＨ２．０に滴定した。
検討の日に、各用量配合物はこうして調製された（表４）：

グループ１の用量配合物について、用量ビヒクル（水中２％ＨＰＣ／０．１％Tween 80、ｐＨ２．０、５０．０１ｇ）をガラス容器中に秤量し、磁気撹拌プレート上で急速に撹拌した。撹拌ビヒクル溶液にＫＳＤ粉末（１．５００３ｇ）を徐々に加えた。配合物を撹拌プレート上で６０分間混合し、２５〜３０℃の水浴中で３分間超音波処理して、経口投与のための６ｍｇＡＰＩ／ｍＬの標的濃度で黄色の均一な懸濁液を生成した。

グループ２については、用量ビヒクル（５０．０１ｇ）をガラス容器に秤量し、磁気撹拌プレート上で急速に撹拌した。Sporanox粉末（１．３８００ｇ）を撹拌ビヒクル溶液に徐々に添加した。配合物を撹拌プレート上で５１分間混合し、２５〜３０℃の水浴中で３分間超音波処理して、経口投与のための６ｍｇ ＡＰＩ／ｍＬの目標濃度の白色均質懸濁液を生成した。

グループ３では、用量ビヒクル（５０．００ｇ）をガラス容器に秤量し、磁気撹拌プレート上で急速に撹拌した。OnMel（登録商標）粉末（１．３８０２ｇ）を撹拌ビヒクル溶液に徐々に添加した。配合物を撹拌プレート上で３８分間混合し、２５〜３０℃の水浴中で３分間超音波処理して、経口投与のための６ｍｇＡＰＩ／ｍＬの目標濃度の白色均一懸濁液を生成した。
用量配合物は、均一性を確保するために投与完了まで、磁気撹拌プレート上で連続的に混合した。

検討デザインおよび投与
Charles River Laboratories（Kingston, NY）から１２匹の雄Sprague-Dawleyラットを受け取った。各動物に採血を容易にするために外科的に埋め込まれた内頸静脈カテーテルを装備した。スタッフの獣医師が決定されたカテーテル開存率および許容し得る健康状態に基づいて、１２匹の動物を検討に割り当てた。動物を１グループあたり４匹の３つのグループに分けた。全ての動物を用量投与前に一晩絶食させ、投与後４時間の採血後に食物を戻した。最終的な検討デザインは表４に見出し得る。

各動物は、３０ｍｇＡＰＩ／ｋｇの標的用量レベルおよび５ｍＬ／ｋｇの投与量で経口胃管栄養法による適切な調製試験物品の単一回投与を受けた。投与前の動物の体重を含む用量投与データを表５に示す。

血液試料（０．２５ｍＬ；ヘパリンナトリウム抗凝固剤）を、内頸静脈カテーテルから採取するか、またはカテーテルが閉鎖になった場合には尾静脈の静脈穿刺によって採取した。経口投与後２、３、３．５、４、５、６、８、１２および２４時間後に各動物から血液試料を採取した。すべての全血試料を収集直後に湿った氷上に置き、２〜８℃で遠心分離して血漿を単離した。得られた血漿を個々のポリプロピレンチューブに移し、すぐに名目上−２０℃で保存するまでドライアイス上に置き、イトラコナゾール濃度の分析を実施した。

研究用グレードのＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイを用いて、イトラコナゾール濃度について血漿試料を分析した。
標準的な非コンパートメント法を使用し、適切な分析ソフトウェア（Watson 7.2 Bioanalytical LIMS, Thermo Electron Corp）を利用して、血漿濃度−時間データから薬物動態学パラメータを推定した。

結果および議論
処理
組成物１〜６は、材料吐出温度１２０〜１８０℃の範囲を利用して、有害事象なくすべて処理された。処理時間から、ＰＶＡ ４−８８およびＰＶＡ ４−９８をそれぞれ含む組成物１〜３および６は、ＰＶＡ ４−３８およびＰＶＡ ４−７５をそれぞれ含む組成物４および５よりも長い処理時間を有した。処理時間の増加は、恐らく８８％および９８％加水分解グレードの高結晶化度のためである。ポリマーの結晶化度を妨害するにはより多くのエネルギーとせん断力が必要とされ、それは製造時間の増加に変換する。

組成物７および８とそれぞれＰＶＡ ２６−８８および４０−８８との透明な／半透明なブレンドを作ることは可能ではなかった。吐出された物質は、色が暗褐色で、ポリマーか、ＩＴＺか、またはその両方に処理中に何らかの損害が起こったことを示す。着色のもっともらしい理由は、ポリマー鎖長の増大が処理中の高い程度のポリマー鎖の絡まりを導き、熱の増加、続いて熱分解をもたらした。これに対する貢献要因は、短鎖ポリマーに比べて長鎖ポリマーにおける大量の結晶化度の存在でもあり得る。

この問題を解消するために、長鎖ポリマーが短鎖ポリマーのＰＶＡ ４−８８と１：１でブレンドされた。短鎖ポリマーの添加は、着色の問題を解消し、および透明な／半透明な組成物が達成可能であった（組成物９および１０）。
最後に、ＰＶＰ Ｋ２５（組成物１１）の添加が中性媒体中のＩＴＺの高い過飽和状態へ導くことを調べるために、ＰＶＡ ４−８８はＰＶＰ Ｋ２５とブレンドされた。

キャラクタリゼーション
組成物４（図４）を除いてすべての調査された組成物（図１、図２、図３、図５、図６、図７、図８、図９）に対して、ＸＲＤディフラクトグラムが、１９．５°（２シータ）の領域に幅広い回折ピークを示し、ＰＶＡが半結晶化状態にあることを示していた。ＩＴＺに対しては対応するピークは見られず、ＡＰＩが非晶状態にあることを示していた。ＰＶＡ ４−３８を使用した組成物４に対してポリマーとＩＴＺの両方が非晶性であった。ポリマーに存在する多量のアセテート基は、非晶性の原因である。アセテート官能基数の増加に伴って、ポリマー結晶化度は減少し、ＰＶＡのヒドロキシル化パーセントが増加するにつれて、最大で１９．５°（２シータ）で狭くて高さが増加し始めることが見出され得る。

組成物１KinetiSol（登録商標）(KSD)製品（１８０℃吐出温度）の純粋なＰＶＡ ４−８８および純粋なＩＴＺとのＸＲＤディフラクトグラム・オーバーレイ 組成物２KinetiSol（登録商標）(KSD)製品（１５０℃吐出温度）の対応する物理的混合物、純粋なＰＶＡ ４−８８および純粋なＩＴＺとのＸＲＤディフラクトグラム・オーバーレイ 組成物２KinetiSol（登録商標）(KSD)製品の対応する物理的混合物、純粋なＰＶＡ ４−９８および純粋なＩＴＺとのＸＲＤディフラクトグラム・オーバーレイ 組成物４KinetiSol（登録商標）(KSD)製品の対応する物理的混合物、純粋なＰＶＡ ４−３８および純粋なＩＴＺ組成物とのＸＲＤディフラクトグラム・オーバーレイ 組成物５KinetiSol（登録商標）(KSD)製品の対応する物理的混合物、純粋なＰＶＡ ４−７５および純粋なＩＴＺ組成物とのＸＲＤディフラクトグラム・オーバーレイ 組成物６KinetiSol（登録商標）(KSD)製品の対応する物理的混合物、純粋なＰＶＡ ４−９８および純粋なＩＴＺとのＸＲＤディフラクトグラム・オーバーレイ 組成物９KinetiSol（登録商標）(KSD)製品の純粋なＩＴＺ組成物、組成物９とのＸＲＤディフラクトグラム・オーバーレイ 組成物１０KinetiSol（登録商標）(KSD)製品の純粋なＩＴＺ組成物とのＸＲＤディフラクトグラム・オーバーレイ 組成物１１KinetiSol（登録商標）(KSD)製品の対応する物理的混合物、ＰＶＡ ４−８８／ＰＶＰ Ｋ２５および純粋なＩＴＺとのＸＲＤディフラクトグラム・オーバーレイ 対応する物理混合物（ＰＭ）、純粋なＰＶＡ ４−８８、および純粋なＮＩＦでの組成物１２KinetiSol（登録商標）（ＫＳＤ）製品のＸＲＤディフラクトグラム・オーバーレイ 対応する物理混合物（ＰＭ）、純粋なＰＶＡ ４−３８、および純粋なＮＩＦでの組成物１３KinetiSol（登録商標）（ＫＳＤ）製品のＸＲＤディフラクトグラム・オーバーレイ 対応する物理混合物（ＰＭ）、純粋なＰＶＡ ４−７５、および純粋なＮＩＦでの組成物１４KinetiSol（登録商標）（ＫＳＤ）製品のＸＲＤディフラクトグラム・オーバーレイ 対応する物理混合物（ＰＭ）、純粋なＰＶＡ ４−８８／ＰＶＰ Ｋ２５KinetiSol（登録商標）製品、および純粋なＮＩＦでの組成物１５KinetiSol（登録商標）（ＫＳＤ）製品のＸＲＤディフラクトグラム・オーバーレイ 対応する物理混合物（ＰＭ）、純粋なＰＶＡ ４−３８、および純粋なＩＢＵとの組成物１６KinetiSol（登録商標）（ＫＳＤ）製品のＸＲＤディフラクトグラム・オーバーレイ 対応する物理混合物（ＰＭ）、純粋なＰＶＡ ４−７５、および純粋なＩＢＵとの、組成物２０KinetiSol（登録商標）（ＫＳＤ）製品（簡潔のため、レジェンドにおけるＩＢＵ：ＰＶＡ４−７５ＫＳＤとして示された）のＸＲＤディフラクトグラム・オーバーレイ 対応する物理混合物（ＰＭ）、Kinetisol（登録商標）処理プラセボ、純粋なＰＶＡ ４−８８、および純粋なＩＢＵとの組成物２１KinetiSol（登録商標）（ＫＳＤ）製品（簡潔のため、レジェンドにおけるＩＢＵ：ＰＶＡ４−８８ＫＳＤとして示された）のＸＲＤディフラクトグラム・オーバーレイ 対応する物理混合物（ＰＭ）、Kinetisol（登録商標）処理プラセボ、純粋なＰＶＡ ４−９８、および純粋なＩＢＵとの組成物２２KinetiSol（登録商標）（ＫＳＤ）製品（簡潔のため、レジェンドにおけるＩＢＵ：ＰＶＡ４−７５ＫＳＤとして示された）のＸＲＤディフラクトグラム・オーバーレイ

溶解
４つのKinetiSol（登録商標）処理されたＩＴＺ−ＰＶＡの比較溶解分析は表２および３において再度参照され得る。Sporanoxペレットの溶解結果は、Dinunzioによって報告(Dinunzio, et al. Molecular Pharmaceutics, Vol. 5 No. 6, pp. 968-980 (2008))されたように、３７．５ｍｇのＩＴＺが１２０分の時点で試験の酸性相で溶解されることを示し、１００％薬品の放出に等しい。媒体がｐＨ６．８で中和されたときに、ｐＨ変化の後１５分時点で約２ｍｇの溶解されたＩＴＺフラクションの減少があり、ｐＨ変化後３０分時点で溶解されたイトラコナゾールが本質的にないことが続く。これは、中性媒体よりも酸性媒体中で弱塩基性薬品がより多く溶解するためである。中性媒体中で、薬品は難溶で、減少する被溶解フラクションは、不安定な過飽和状態に起因する薬品の造核および再結晶化によって説明することができる。

ＰＶＡ配合物のすべては溶解検討の中性相において溶解された薬品のフラクションの減少を示すけれども、この速度の減少は、ＰＶＡの濃度増大特性のために（理論上の薬品充填の１００％は、また、これらの配合物に対する酸試験の終期に回収された）、組成物１、２、３、５、９、および１１の場合のSporanox配合物よりもずっと遅い。事実、組成物２は１５０℃の吐出温度（ポリマーおよび薬品の両方の融点よりも低い）を有し、１８０℃の吐出温度を有する組成物１よりも中性媒体において溶解曲線下の面積（ＡＵＤＣ）のずっと狭い標準偏差を示す。組成物３、それはＩＴＡ：ＰＶＡの１：２混合であり、中性媒体において非常に高いＡＵＤＣを有し、配合物中の薬品濃度の増加が中性媒体に著しいネガティブな影響を有しないことを示している。

組成物４は酸相において溶解された薬品約１５ｍｇのみを達成し、中性媒体中の非常に劣った性能を伴った。酸相の劣った性能は、粉体の低いぬれ性、および３８％の水酸機能性基および６２％の疎水性アセテート基からなるＰＶＡ ４−３８の不溶性特性に起因する。組成物６は、同様に酸性相で劣った溶解を示し、中性相における劣った性能を伴うが、しかしながら、これは、ＰＶＡ４−９８の低いぬれ性のためではなく、ポリマーの遅い溶解速度のためである。

水酸基の数が増加するにつれてポリマーの結晶化度も増加することはよく知られている。しかしながら、この結晶化度およびポリマーの親水性の増加は高結晶性ポリマーの溶解速度の減少を伴う。組成物１０は、溶解検討の酸性相において溶解するＩＴＺが理論的に１００％に到達するけれども、溶解検討の中性相において溶解するＩＴＺのフラクションの非常に早い減少を示した。この場合、高分子量ＰＶＡ ４０−８８は、低分子量ＰＶＡが示した同じ濃度増大効果を有していなかった。

Dinunzio (Dinunzio, et al. Molecular Pharmaceutics, Vol. 5 No. 6, pp. 968-980 (2008))によって報告された、組成物１−１１のＡＵＤＣをSopranoxカプセルのそれと比べて、組成物２は、Sopranoxよりも２．４５倍高いＡＵＤＣを有し、さらなるインビボ検討のために選択された。

インビボ薬物動態学検討
入手可能なプラズマデータおよび投与経路（ＡＵＣ_０−２４、ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}、Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、Ｔ_１／２）にふさわしい薬物動態学パラメータは、表６に見出し得る。Sporanoxカプセルは、投与当たり１００ｍｇのＩＴＺを含有し、１日毎に２回服用するように意図される。配合物は、ハイプロメロースおよびＩＴＺを一般的な溶媒または共溶媒中で溶解することによって製造される。可溶化された薬品およびポリマーはその後不活性ペレット上に層状にされ、ハイプロメロース中のＩＴＺの固体分散体を作る。OnMel（登録商標）の毎日１回の錠剤は、投与当たりＩＴＺ２００ｍｇを含有し、１００ｍｇの１日２回のSporanoxカプセルと同等の生体利用性を有し、ハイプロメロースを連続相として、およびプロピレングリコールを可塑剤として、錠剤調剤形態を配合するために用いられるその他の賦形剤を用いて溶融押出法によって生産される。

前に述べたとおり、組成物２は、薬物動態学検討において進めるモデルとして選択され、それはＡＵＤＣがSporanoxよりも溶解実験の中性相において２．４５倍高いからである。溶解検討の中性相においてより高いＡＵＤＣは、インビボのより高い生体利用性に関係するはずであると信じられていた。
表６に見られ得るように、組成物２は、０から無限のプラズマ対時間データの曲線下面積（ＡＵＤ_{０−ｉｎｆ}）がSporanoxカプセルのそれよりも３．９倍大きく、OnMel（登録商標）錠剤のそれよりも著しく高くはなく、同等と見なすべきであるけれども、いくらか高い。組成物２の変形の量は極めて高いと思われるけれども、２つの商業的に生産される調剤形態と同じオーダーであると、表６からも分かり得る。

ニフェジピン（ＮＩＦ）組成物
方法
処理

キャラクタリゼーション
ＮＩＦ−ＰＶＡ KinetiSol処理試料および対応する対照は結晶性をＸ線回折計（ＸＲＤ）によって、Equinox 100卓上Ｘ線回折計 (Inel, Inc., Stratham, NH)を使用して分析された。試料はアルミニウム製ルツボに入れ、回転試料ホルダーに充填した。試料は、Ｃｕ Ｋ照射源（λ＝１．５４１８Å）用いて６００秒間分析され、０〜１５０°の２θ範囲で４２ｋＶおよび０．８１ｍＡで操作した。結果は５−３０°（２シータ）と報告され、これはＮＩＦによるＸ線の回折のための主領域であるからである。

溶解
全ての溶解試験は、Vankel VK-7000 (Varian, Inc.) USP 装置ＩＩ（パドル）溶解試験機によって行われた。溶解媒体は、再循環ヒーターで３７℃に維持され、５０ｒｐｍのパドル速度は試験を通して一定であった。ＮＩＦの９０ｍｇの理論等量（ＫＳＤ製品４５０ｍｇ）、熱力学的溶解度の１０倍に等しい量、が溶解媒体９００ｍｌを含有する各容器に添加された（ｎ＝３）。利用された溶解媒体はＵＳＰ ｐＨ６．８リン酸塩緩衝溶液であった。溶解媒体は、加熱／超音波法によって試験に先立ち脱気された。

１８０分間溶解試験中の溶液中のＮＩＦの濃度は、表８に示す。試料は実験を通して１５、３０、６０、１２０、および１８０分で採取された。試料は２００ｎｍＰＴＦＥシリンジフィルタを通して濾過され、アセトニトリルで１：１に希釈し、ＨＰＬＣによって溶解されたニフェジピンの量を分析した。得られた溶解プロファイルは、以前に公表された報告（Tanno, et al. Drug Development and Industrial Pharmacy, Vol. 30 No. 1, pp. 9-17 (2004)）からニフェジピンの溶解に対する文献値と比較された。

結果と議論
処理
１１０℃の吐出温度は組成物１２−１４に対して最適であることが見出された。組成物１５のＰＶＰ Ｋ２５の添加のために、必要とされる吐出温度は、ＮＩＦを非晶性にするために１３０℃に上げることが必要であった。

キャラクタリゼーション
組成物１２KinetiSol（登録商標）製品のＸＲＤ分析の結果を図１０に示す。KinetiSol（登録商標）製品はＮＩＦに関してＸＲＤ非晶性であることがこの図で分かる。この分析において、また、純粋なＰＶＡ ４−８８は適度に結晶性であることが分かり、１９．５°２−シータで最大のブロードな回折ピークによって描かれる。

組成物１３KinetiSol（登録商標）製品のＸＲＤ分析の結果を図１１に示す。KinetiSol（登録商標）製品は、ＮＩＦの特徴的な結晶性のピークがないことを示し、全く非晶性であることがこの図で分かる。この分析で、また、純粋なＰＶＡ ４−３８は全く非晶性であることが分かる。

組成物１４KinetiSol（登録商標）製品のＸＲＤ分析の結果を図１２に示す。KinetiSol（登録商標）製品はＮＩＦに関してＸＲＤ非晶性であることがこの図で分かる。この分析で、また、純粋なＰＶＡ ４−７５は適度に結晶性であることが分かり、約１９．５°の２−シータで最大のブロードな回折ピークとして描かれる。

組成物１５KinetiSol（登録商標）製品のＸＲＤ分析の結果を図１３に示す。KinetiSol（登録商標）製品はＮＩＦおよびＰＶＰ Ｋ２５に関してＸＲＤ非晶性であることがこの図で分かる。この分析で、また、純粋なＰＶＡ ４−８８は適度に結晶性であることが分かり、１９．５°の２−シータで最大のブロードな回折ピークとして描かれる。

溶解
４つのKinetiSol（登録商標）処理ＮＩＦ−ＰＶＡ製品の比較溶解分析は、表８において再度参照され得る。以前に公表された文献(Tanno, et al. Drug Development and Industrial Pharmacy, Vol. 30 No. 1, pp. 9-17 (2004))から、ｐＨ６．８緩衝でのＮＩＦの最大溶解度は、約９μｇ／ｍｌである。組成物１２は上手く濡れ、分散し、Ｃ_ｍａｘにおいて１．５２倍過飽和を達成した（１５．２３μｇ／ｍｌ）。Ｔ_ｍａｘは３０分、１８０分の時点で、約１４μｇ／ｍｌに溶解薬品の低下が続いた。組成物１３は、濡れ難く、溶解槽への導入に際してゲル化した塊を形成した。これは、組成物のために用いられたＰＶＡの３８％加水分解グレードの不溶性に最も起因するようである。

ＮＩＦはゆっくり放出され、Ｃ_ｍａｘはＮＩＦの熱動力学的溶解度の５１％（５．１４μｇ／ｍｌ）で、およびＴ_ｍａｘは１８０分時点である。組成物１４はゆっくり濡れ、分散した。これは、Ｃ_ｍａｘ（１４．１４μｇ／ｍｌ）およびＴ_ｍａｘ（１２０分）のゆっくりした達成によって反映される。これは、加水分解度の低いポリビニルアルコールは一般的に高い加水分解度のそれらに比べて溶解性ではないという事実に恐らく起因する。配合物は、Ｃ_ｍａｘにおいて１．４１倍の過飽和を達成した。最後に、組成物１５は上手く濡れ、分散した。これは、水溶性ポリマーのポリビニルピロリドンの添加に起因する。Ｃ_ｍａｘ（１５．８３μｇ／ｍｌ）において、１．５８倍の過飽和があり、Ｔ_ｍａｘ（１５分）は検討されたその他全ての組成物よりも早く到達された。早く、高い過飽和度は、配合物に添加された極可溶性ＰＶＰ Ｋ２５の添加に帰する。

イブプロフェン（ＩＢＵ）組成物
方法
処理
イブプロフェン、ＰＶＡ、およびＰＶＰＶＡ６４（使用の場合）（表９）は、ブレンド均一性を達成するために粉体ミキサーにて先ずブレンドされた。得られた混合物は、その後KinetiSol（登録商標）コンパウンダーに投薬され、表９に見出される条件に従って処理された。予めセットされた吐出温度に達したら、材料はコンパウンダーから吐出され、皿状に圧縮され、室温まで冷却した。クエンチングに続いて、組成物はFitzpatrick L1A FitzMillを用いてミルされた。ミルは、ハンマー順方向に、５０００の操作ｒｐｍで５００μｍスクリーンを取り付けて操作された。２５０μｍ篩を通過する粒子は、さらなる試験のために選択された。

キャラクタリゼーション
ＩＢＵ−ＰＶＡ KinetiSol（登録商標）処理試料および対応する対照は、結晶性をｘ線回折計（ＸＲＤ）によって、Equinox 100卓上ｘ線回折計 (Inel, Inc., Stratham, NH)を使用して分析された。試料はアルミニウム製ルツボに入れ、回転試料ホルダーに充填した。試料は、Ｃｕ Ｋ照射源（λ＝１．５４１８Å）用いて６００秒間分析され、０〜１５０°の２シータ範囲の４２ｋＶおよび０．８１ｍＡで操作した。結果は５−４５°（２シータ）から報告され、それはＩＢＵによるｘ線の回折のための主領域であるからである。

溶解
全ての溶解試験は、Vankel VK-7000 (Varian, Inc.) USP apparatus II (パドル)溶解試験器内で行われた。溶解媒体は、再循環ヒーターで３７℃に維持され、パドル速度７５ＲＰＭは試験を通して一定であった。ＩＢＵの２００ｍｇと理論等量（ＫＳＤ製品１．０ｇ）が溶解媒体１Ｌを含有する各容器に入れられた（ｎ＝３）。ＫＳＤ製品は、調剤前に塊を解砕するために８５０μｍのスクリーンを通した。溶解媒体処方（ＳＧＦｓｐ）は、純水計１Ｌ中に２．０ｇのＮａＣｌおよび８０ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌからなる（ｐＨ＝１．２）。溶解媒体は、加熱／超音波法による試験に先立って脱気された。

１２０分溶解試験の最中、溶液中のＩＢＵ濃度は、１ｍｍ経路長プローブ先端を有するPion Spectra in-situ fiber-optic UV-diss system (Pion, Inc., Billerica, MA)を用いて、毎分１回測定された。濃度は４５０ｎｍのベースライン補正で２１６〜２２２ｎｍの波長範囲のＵＶ吸収曲線下の面積を積算して決定した。直線性は、０．９９９２の補正係数で１．４〜２００μｇ／ｍｌの範囲に渡って確立された。７：３（Ｖ／Ｖ）ＳＧＦｓｐ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード、１９０ｎｍ超にＵＶ吸収なし）からなる希釈剤がＩＢＵ標準曲線を作るために用いられた。

結果および議論
処理
均一非晶性生成物（ＩＢＵに関して）を生成する能力は、ＰＶＡグレードの加水分解度（パーセント結晶化度に関するので）に大きく依存することが、ＩＢＵ−ＰＶＡ二成分系の処理中に見出された。主として非晶性のＰＶＡ ４−３８グレードがＩＢＵで良好に処理され、１回の反復で許容可能な純度を有する非晶性組成物が得られることが見出された。同じことは、ＰＶＡ ４−７５でＩＢＵを処理する場合にも見られた。しかしながら、より結晶性の高い４−８８および４−９８のグレードをＩＢＵで処理することは、重要な課題であることが分かった。さまざまなＲＰＭおよび吐出温度の多くの試みにもかかわらず、容認できる純度を有する均一な非晶性生成物は、ＰＶＡ ４−８８および４−９８を含むＩＢＵ組成物では達成できなかった。

処理の問題は、ＩＢＵ（７７℃）およびポリマー；ＰＶＡ ４−８８（〜１９０℃）およびＰＶＡ ４−９８（〜２２０℃）間の融点差に帰する。均一な非晶性薬品−ポリマー複合体を生み出すために、ポリマーは、薬品の融点の前、または近辺で溶融していなければならない。ＰＶＡ ４−３８および４−７５は大部分非晶性であるから、これらのポリマーはＩＢＵの溶融転移近辺でのプロセスによって軟化し得る。したがって、ポリマーは非晶性組成物を生み出すために、溶融状態でＩＢＵを吸収できた。代わりに、ＰＶＡ ４−８８および４−９８グレードは、大部分結晶性であるから、ＩＢＵの溶融転移近辺でのプロセスによって軟化され得なかった。結果的に、一旦溶融すると、ＩＢＵは、処理時間内および／またはＩＢＵを分解しない温度で、必要なせん断およびポリマーを溶融させるのに必要な摩擦エネルギーの発生を防ぐ滑剤として作用する。

この問題を解消するために、ＰＶＰＶＡ６４がＰＶＡ ４−８８および４−９８を１０％（Ｗ／Ｗ）のレベルで有するＩＢＵ組成物に添加され、８０℃の低い吐出温度で均一な非晶性製品の発生を可能にする可塑化および結着効果をもたらす。二成分系のＩＢＵ：ＰＶＡ ４−７５KinetiSol（登録商標）組成物が許容され得るとして見出されたが、ＰＶＰＶＡ６４もまた、キーのＰＶＡグレード間の溶解比較を巻き込まないようにこの配合物に包含された。

キャラクタリゼーション
組成物１６KinetiSol（登録商標）のＸＲＤ分析の結果は、図１４に示される。この図において、KinetiSol（登録商標）製品はＩＢＵの特徴的結晶性ピークを全く示さない全体に非晶性であることが分かる。また、純粋なＰＶＡ４−３８は、全体にＸＲＤ非晶性で、それは、ポリマーを溶融するために必要な処理エネルギーの減少のために、より結晶性のＰＶＡグレードに対して、ＰＶＡ４−３８の良好な処理可能性に関する前の議論を実証する。

組成物２０KinetiSol（登録商標）のＸＲＤ分析の結果は、図１５に示される。この図において、KinetiSol（登録商標）製品はＩＢＵに関してＸＲＤ非晶性であり、ポリマーに関係するいくらかの結晶性特性を含有することが分かる。また、純粋なＰＶＡ４−７５は、僅かに結晶性であることのみが見られ、それは、ポリマーを溶融させるのに必要な処理エネルギーの減少のためにより結晶性のＰＶＡグレ−ドに対してＩＢＵとのＰＶＡ４−７５の良好な処理可能性に関する前の議論を実証する。

組成物２１KinetiSol（登録商標）のＸＲＤ分析の結果は、図１６に示される。この図において、KinetiSol（登録商標）製品はＩＢＵに関してＸＲＤ非晶性であり、ポリマーに関係するいくらかの結晶性特性を含有することが分かる。また、Kinetisol（登録商標）処理プラセボがまたこの分析に包含され、２３°（２−シータ）の結晶性ピークはKinetisol（登録商標）処理後のＰＶＡ４−８８の再結晶化と関連しており、ＩＢＵには関係していないことを証明する。純粋なＰＶＡ４−８８は、適度に結晶性であることがこの分析においてまた分かり、それは、ポリマーを溶融させるのに必要なかなりの処理エネルギーのために、ＩＢＵとのＰＶＡ４−８８の低い処理可能性に関する前の議論を実証する。

組成物２２KinetiSol（登録商標）のＸＲＤ分析の結果は、図１７に示される。この図において、KinetiSol（登録商標）製品はＩＢＵに関してＸＲＤ非晶性であり、ポリマーに関するかなりの結晶性特性を含有することが分かる。また、Kinetisol（登録商標）処理プラセボがまたこの分析に包含され、２３°（２−シータ）の結晶性ピークはKinetisol（登録商標）処理後のＰＶＡ４−９８の再結晶化と関連しており、ＩＢＵには関係していないことを証明する。純粋なＰＶＡ４−９８は、適度に結晶性であることがこの分析において分かり、それは、ポリマーを溶融させるのに必要なかなりの処理エネルギーのために、ＩＢＵとのＰＶＡ４−９８の低い処理可能性に関する前の議論を実証する。

要約すれば、ＸＲＤ分析は、ＩＢＵのＰＶＡ４−３８、４−７５、４−８８および４−９８との非晶性固体分散体は、KinetiSol処理によって生産し得ることを決定する。また、ＰＶＡ結晶性は加水分解度の増加に伴って増加し、それはＩＢＵのＰＶＡ４−８８および４−９８と遭遇する処理問題を説明する。

溶解
４つのKinetisol（登録商標）処理ＩＢＵ ＰＶＡ製品対純粋ＩＢＵの比較溶解分析は、表１０を参照し得る。純粋ＩＢＵの溶解速度は遅く、２時間後に０．０２ｍｇ／ｍｌを丁度超えた最終濃度に到達する。組成物１６は、純粋ＩＢＵに対して幾分早い溶解速度を示し、２時間で０．０４３ｍｇ／ｍｌの最終濃度に達する。組成物２２は、ＩＢＵに対して大幅により早い溶解速度を示し、組成物１６は２時間で０．０７８ｍｇ／ｍｌの最終濃度に達する。組成物２１は、組成物２２と比べてより早い溶解速度を示すが、２時間で０．０７７ｍｇ／ｍｌの類似した最終濃度に達する。最後に、組成物２０は組成物２１と比べて類似の初期溶解速度を示すが、２時間で０．０８８ｍｇ／ｍｌの著しく大きな最終濃度を達成する。

結晶性ＩＢＵの溶解限界は、この実験から観察された純粋ＩＢＵの遅くて限定された溶解から明らかである。ＩＢＵを非晶性形態に変換することのいくつかの利点は、純粋なＩＢＵと比較して、溶解の速度および程度の両方が改善されたため、組成物１６の溶解性能に見られる。しかしながら、４つのKinetisol（登録商標）製品のうち、組成物１６は最も性能が低く、ポリマー官能基は主に（６２％）疎水性アセテート部分であることを考慮することが想定される。組成物２２は、純粋ＡＰＩおよび組成物１６に比べてＩＢＵ溶解の速度と程度においてかなりの改善が示されが、しかしながら、その溶解速度は、組成物２１よりも幾分遅く、その溶解の速度と程度の両方は、組成物２０よりもかなり低かった。

組成物１６に対する改善された溶解性能は、３８％加水分解グレード（組成物１６）に対する９８％加水分解グレード（組成物２２）の大幅により親水性に起因する；しかしながら、高加水分解度は、ポリマー溶解速度を著しく低下させるポリマーに大幅により高い結晶性を授け、こうしてＰＶＡ４−８８（組成物２１）および４−７５（組成物２０）ベースの組成物に比べて劣った溶解性能をもたらす。組成物２１は、また、ＩＢＵ溶解の速度と程度を３０分時点でＩＢＵ濃度の１２倍の増加の大幅に改善し、純粋ＩＢＵに対して２時間で３倍増加することを証明した。

興味深いことは、組成物２０は、最大のＩＢＵ溶解度／４つのKinetisol（登録商標）組成物の溶解増大を提供することが証明され、純粋ＩＢＵに対して３０分時点でＩＢＵ濃度の１４倍増加、および２時間時点で約４倍増加を生じさせる。組成物（組成物２０）に基づくＰＶＡ４−７５のより優れた性能は、２５％疎水性アセテート基および７５％親水性アルコール基を包含することにおいて、ポリマーの両親媒性に帰することができる。ＩＢＵはポリマーの疎水性アセテート部分と恐らく相互作用をし、溶液の過飽和薬品を安定化させ、一方で、アルコール基は、薬品−ポリマー錯体の水和と溶解を可能にするために必要な親水性を提供する。親水性と疎水性のこの組合せは、ＰＶＡ４−７５がポリマー状界面活性剤として作用し、ＩＢＵの溶解速度と溶液濃度を増加させることを可能にする。

Claims (16)

1. 機能的賦形剤としてのポリビニルアルコール（ＰＶＡ）マトリクス中に均一に分散される１以上の難溶性医薬品有効成分を含む組成物であって、
   ａ）ＰＶＡ、少なくとも１の難溶性医薬品有効成分、および任意に少なくとも１の処理剤が熱運動学的ミキサーのチャンバーに入れられ、
   ｂ）投入された物質は熱運動学的ミキサーで、調合材料の熱曝露を最小化するために、３００秒未満、好ましくは５〜１８０秒、より好ましくは７〜６０秒、最も好ましくは１０〜３０秒の滞留時間、徹底的に調合され、
   それによって、熱運動学的ミキサーのチャンバーの温度は、回転せん断力および摩擦エネルギーによって、１００〜２００℃に、好ましくは１００〜１５０℃の範囲の温度に、特に１００〜１３０℃の範囲の温度に昇温され、および
   ｃ）それによって、医薬品有効成分、機能的賦形剤および任意に投入される処理剤が溶融混合した医薬品組成物を生成する、
   ことを特徴とする方法で得られる、前記組成物。
2. 含む薬学的に許容し得るＰＶＡが、ヨーロッパ薬局方の要求によって７２．２％より大で、９０％より小なる範囲で加水分解度を有するか、または米国薬局方によって８５〜８９％で加水分解度を有し、ならびに１４０００ｇ／ｍｏｌ〜２５００００ｇ／ｍｏｌの範囲で分子量を有する、請求項１に記載の組成物。
3. 難溶性医薬品有効成分が、弱塩基、弱酸、または中性分子の形態において生物学的活性剤である、請求項１または２に記載の組成物。
4. 含む薬学的に許容し得るＰＶＡが、異なる分子量および異なる加水分解の１以上のグレードのＰＶＡから構成される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
5. 含む薬学的に許容し得るＰＶＡが別の賦形剤と組み合わされる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
6. 機能的賦形剤としてのＰＶＡが別の薬学的に許容し得るポリマーと組み合わされる、請求項５に記載の組成物。
7. 生物学的活性剤としての弱塩基およびＰＶＡを１：９９〜１：１の範囲の重量比で含む、好ましくは活性剤とＰＶＡの比が１：７０〜１：２の範囲である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
8. 含む活性剤が、処理前に、１〜１０００μｍの範囲の平均粒径まで、好ましくは１〜１００μｍの範囲の平均粒径まで、最も好ましくは１０〜１００μｍの範囲まで粉砕または予備ミルされる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
9. 非晶性のナノ結晶性または微結晶形態の医薬品有効成分を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
10. 医薬品有効成分が、溶解に際し、ポリマーマトリクス中の単独の前記成分の熱運動学的溶解度と比べて、少なくとも１．２倍高い係数分だけ溶解する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
11. 含むＰＶＡが処理後に結晶性、半結晶性、または非晶性である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
12. 難溶性の医薬品有効成分がイトラコナゾール、イブプロフェン、およびニフェジピンの群から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
13. 非晶性固体分散体中にイトラコナゾールを含み、イトラコナゾールおよび薬学的に許容し得るポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、好ましくはＰＶＡ４−８８が、１：９９〜１：１の範囲の重量比、好ましくは１：７０〜１：２の範囲のイトラコナゾールとＰＶＡの重量比である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
14. 非晶性固体分散体中にニフェジピンを含み、ニフェジピンおよび薬学的に許容し得るポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、好ましくはＰＶＡ４−８８が、１：９９〜１：１の範囲の重量比、好ましくは１：７０〜１：２の範囲のニフェジピンとＰＶＡの重量比である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
15. 非晶性固体分散体中にイブプロフェンを含み、イブプロフェンおよび薬学的に許容し得るポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、好ましくはＰＶＡ４−７５が、１：９９〜１：１の範囲の重量比、好ましくは１：７０〜１：２の範囲のイブプロフェンとＰＶＡの重量比である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
16. 錠剤、ビーズ、顆粒、ペレット、カプセル、懸濁物、乳化物、ジェル、フィルムの形態の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物を含む経口調剤形態。