JP2018501215A - Ｃｄ３８阻害剤及び治療の方法 - Google Patents
Ｃｄ３８阻害剤及び治療の方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018501215A JP2018501215A JP2017529357A JP2017529357A JP2018501215A JP 2018501215 A JP2018501215 A JP 2018501215A JP 2017529357 A JP2017529357 A JP 2017529357A JP 2017529357 A JP2017529357 A JP 2017529357A JP 2018501215 A JP2018501215 A JP 2018501215A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mmol
- cyclohexyl
- indole
- reaction
- stirred
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 title abstract description 31
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 title abstract description 29
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 37
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 181
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 104
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 83
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 77
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 66
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 64
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 45
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 26
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 26
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 26
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 25
- -1 N-protected indoline Chemical class 0.000 description 23
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 22
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 21
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 19
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 15
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 15
- WIYSFOZLEUNHCX-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-1H-indole-7-carboxylic acid Chemical compound IC=1C=C2C=CNC2=C(C=1)C(=O)O WIYSFOZLEUNHCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 8
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 102000007698 Alcohol dehydrogenase Human genes 0.000 description 7
- 108010021809 Alcohol dehydrogenase Proteins 0.000 description 7
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Substances CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 5
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 5
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 5
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- RWMDJQJCEISWRT-UHFFFAOYSA-N 4-(dibenzylamino)cyclohexan-1-ol Chemical compound C1CC(O)CCC1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 RWMDJQJCEISWRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 208000011444 chronic liver failure Diseases 0.000 description 4
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 4
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- XOPQZFHOYMUJCJ-OOMBGRCJSA-N (3R)-N,N-dibenzyl-3-methyl-3-(trifluoromethyl)-1-oxa-4-azaspiro[4.5]decan-8-amine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C1CCC2(N[C@](CO2)(C(F)(F)F)C)CC1)CC1=CC=CC=C1 XOPQZFHOYMUJCJ-OOMBGRCJSA-N 0.000 description 3
- QKSJSPSVDXGEPN-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-1,1,1-trifluorobutan-2-ol hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(O)(CN)C(F)(F)F QKSJSPSVDXGEPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IVCQKNKGXMVJOZ-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound NC(=O)C(O)(C)C(F)(F)F IVCQKNKGXMVJOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVUJGRASRVJDBB-UHFFFAOYSA-N 5-imidazol-1-yl-1H-indole-7-carboxylic acid Chemical compound N1(C=NC=C1)C=1C=C2C=CNC2=C(C=1)C(=O)O PVUJGRASRVJDBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126634 CD38 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- VJQALSOBHVEJQM-UHFFFAOYSA-N COCCOC1CCC(CC1)Nc1cc(=O)n(C)c2ccc(cc12)-c1cncs1 Chemical compound COCCOC1CCC(CC1)Nc1cc(=O)n(C)c2ccc(cc12)-c1cncs1 VJQALSOBHVEJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZSUVVFXGNYLKRL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-bromo-3-(2-trimethylsilylethynyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC(C#C[Si](C)(C)C)=C1N ZSUVVFXGNYLKRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YSFZPMNRVJTVIV-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-1h-indole-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC2=C1NC=C2 YSFZPMNRVJTVIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MJHFUOYGBAHLMX-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-3-propan-2-yl-1H-indole-7-carboxylate Chemical compound BrC=1C=C2C(=CNC2=C(C=1)C(=O)OC)C(C)C MJHFUOYGBAHLMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RHUBBOICESAOCN-UHFFFAOYSA-N methyl 5-iodo-1h-indole-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(I)=CC2=C1NC=C2 RHUBBOICESAOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DASDRSJPOAGPMG-UHFFFAOYSA-N methyl 5-iodo-2,3-dihydro-1H-indole-7-carboxylate Chemical compound IC=1C=C2CCNC2=C(C=1)C(=O)OC DASDRSJPOAGPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGLLSSPDPJPLOR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=C(C)C WGLLSSPDPJPLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRFGSWSBBYIOMA-UHFFFAOYSA-N 2-[[(4-aminocyclohexyl)amino]methyl]-1,1,1-trifluorobutan-2-ol Chemical compound NC1CCC(CC1)NCC(C(F)(F)F)(CC)O JRFGSWSBBYIOMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVSMQKKMAYLKMM-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=CNC2=C1 GVSMQKKMAYLKMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKRIOGBUUMIBCV-XNWIYYODSA-N 4-N-[(2R)-1-methylsulfonylpropan-2-yl]cyclohexane-1,4-diamine Chemical compound CS(=O)(=O)C[C@@H](C)NC1CCC(CC1)N HKRIOGBUUMIBCV-XNWIYYODSA-N 0.000 description 2
- VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-indole Chemical group BrC1=CC=C2NC=CC2=C1 VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZYDZTIPNOBVNC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-indole-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CC2=C1NC=C2 VZYDZTIPNOBVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REHFWLFBRABSCT-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-propan-2-yl-1h-indole-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C(C)C)=CNC2=C1C(O)=O REHFWLFBRABSCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVQLYTUWUQMGMP-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-1h-indole Chemical compound IC1=CC=C2NC=CC2=C1 TVQLYTUWUQMGMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNFNZZDIWXYXKV-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-N-[4-(1-methylsulfonylpropan-2-ylamino)cyclohexyl]-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound IC=1C=C2C=CNC2=C(C=1)C(=O)NC1CCC(CC1)NC(CS(=O)(=O)C)C HNFNZZDIWXYXKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSDXVZZNAKETOC-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3,6-dihydro-2H-indole-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C)CC=CC2=C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC2 NSDXVZZNAKETOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000074 ADP-ribosyl Cyclase Human genes 0.000 description 2
- 108010080394 ADP-ribosyl Cyclase Proteins 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJAHGFWKAVIGFH-UHFFFAOYSA-N C1=CNC2=C(C=C(C=C21)N3C=CN=C3)C(=O)N Chemical compound C1=CNC2=C(C=C(C=C21)N3C=CN=C3)C(=O)N CJAHGFWKAVIGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030808 Clear cell renal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 101710095468 Cyclase Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGUKNHWLXXFZNK-UHFFFAOYSA-N N-[4-[[2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)butyl]amino]cyclohexyl]-5-iodo-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound CCC(O)(CNC1CCC(CC1)NC(=O)C1=C2NC=CC2=CC(I)=C1)C(F)(F)F BGUKNHWLXXFZNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWJFNRJRHXWEPT-AOOZFPJJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2r,3r,4r)-2,3,4-trihydroxy-5-oxopentyl] hydrogen phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O)[C@@H](O)[C@H]1O PWJFNRJRHXWEPT-AOOZFPJJSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZPQTZZNNJUOLS-UHFFFAOYSA-N beta-lapachone Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)C(=O)C2=C1OC(C)(C)CC2 QZPQTZZNNJUOLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 206010073251 clear cell renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- WDVGNXKCFBOKDF-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[3,6-dimethoxy-2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C=2C(=CC(=CC=2C(C)C)C(C)C)C(C)C)=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WDVGNXKCFBOKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 102000052645 human CD38 Human genes 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005991 hyperphosphatemia Diseases 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- URKPJJUYMNHIJW-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-dihydro-1H-indole-7-carboxylate 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.COC(=O)c1cccc2CCNc12 URKPJJUYMNHIJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYKVKANRUGAWAL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-bromo-3-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC(I)=C1N NYKVKANRUGAWAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- QOTXBMGJKFVZRD-HISDBWNOSA-O nicotinic acid-adenine dinucleotide phosphate Chemical compound [N+]1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@H]2O)O)COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@@H]([C@@H]2O)OP(O)(O)=O)N2C=3N=CN=C(C=3N=C2)N)=CC=CC(C(O)=O)=C1 QOTXBMGJKFVZRD-HISDBWNOSA-O 0.000 description 2
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- HFSBIFIRTRMWOR-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-e]benzimidazole Chemical compound C1=CC2=CC=NC2=C2N=CN=C21 HFSBIFIRTRMWOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEYLUKDSKVSMSZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-aminocyclohexyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCC(N)CC1 FEYLUKDSKVSMSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZXGNLASDUYGVFG-SCSAIBSYSA-N (2r)-1-methylsulfanylpropan-2-amine Chemical compound CSC[C@@H](C)N ZXGNLASDUYGVFG-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- USMQWERBIFCAKK-GSVOUGTGSA-N (2r)-2-amino-3,3,3-trifluoro-2-methylpropan-1-ol Chemical compound OC[C@](N)(C)C(F)(F)F USMQWERBIFCAKK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- VFNZMRZUHIKJOP-UHFFFAOYSA-N 1-imidazol-1-ylindole-7-carboxamide Chemical compound N1(C=NC=C1)N1C=CC2=CC=CC(=C12)C(=O)N VFNZMRZUHIKJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZXXPQCELMJEJG-UHFFFAOYSA-N 1-iodoindole-7-carboxamide Chemical compound IN1C=CC2=CC=CC(=C12)C(=O)N QZXXPQCELMJEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLJNKQJTQGASIL-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 7-o-methyl 2,3-dihydroindole-1,7-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC2 FLJNKQJTQGASIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 1
- NKULBUOBGILEAR-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoroethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F NKULBUOBGILEAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDOXMWLUHDGJSX-UHFFFAOYSA-N 2-(bromoamino)benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1NBr UDOXMWLUHDGJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSPDBUHIZWUADI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-bromo-3-iodobenzoic acid Chemical class NC1=C(I)C=C(Br)C=C1C(O)=O DSPDBUHIZWUADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFDZRGPBIWWYFA-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)butanenitrile Chemical compound CCC(O)(C#N)C(F)(F)F MFDZRGPBIWWYFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTGJACFEVDCYMC-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(C)C(F)(F)F CTGJACFEVDCYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNIQECRMTVGZBM-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)pyridine;7h-purin-6-amine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1NC=N2.CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 MNIQECRMTVGZBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVSJHYFLAANPJS-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2-methylprop-1-ene Chemical compound CC(=C)CI HVSJHYFLAANPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDHRRHRWHFBMQV-UHFFFAOYSA-N 4-(dibenzylamino)cyclohexan-1-one Chemical compound C1CC(=O)CCC1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 ZDHRRHRWHFBMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKTQEVMZBCBOSB-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-ol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1CCC(O)CC1 RKTQEVMZBCBOSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKRIOGBUUMIBCV-UHFFFAOYSA-N 4-n-(1-methylsulfonylpropan-2-yl)cyclohexane-1,4-diamine Chemical compound CS(=O)(=O)CC(C)NC1CCC(N)CC1 HKRIOGBUUMIBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009062 ADP Ribose Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108010049290 ADP Ribose Transferases Proteins 0.000 description 1
- PWJFNRJRHXWEPT-UHFFFAOYSA-N ADP ribose Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(O)C(O)C(O)C=O)C(O)C1O PWJFNRJRHXWEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079768 ADP-ribosylarginine hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010001598 Alcohol intolerance Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 1
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQOHYSXSASDCEA-KEOHHSTQSA-N Cyclic ADP-Ribose Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)N1C=2N=CN3C(C=2N=C1)=N)O)O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O1 BQOHYSXSASDCEA-KEOHHSTQSA-N 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000002877 Epileptic Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 241000235058 Komagataella pastoris Species 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 102000009645 Mitochondrial Aldehyde Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010009513 Mitochondrial Aldehyde Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 101100407078 Mus musculus Parp1 gene Proteins 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-O NAD(+) Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-O 0.000 description 1
- 102000002250 NAD+ Nucleosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010000193 NAD+ Nucleosidase Proteins 0.000 description 1
- 108010088865 Nicotinamide N-Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000009063 Nicotinamide N-methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 208000037158 Partial Epilepsies Diseases 0.000 description 1
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 102100023712 Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Human genes 0.000 description 1
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000011990 Sirtuin Human genes 0.000 description 1
- 108050002485 Sirtuin Proteins 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010043189 Telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- ICNHOLCERMYLRZ-KEOHHSTQSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2r,3s,4r,5r)-3,4,5-trihydroxyoxolan-2-yl]methyl hydrogen phosphate Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)OP(O)(O)=O)N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O ICNHOLCERMYLRZ-KEOHHSTQSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHXBIBFCJISKFA-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(4-oxocyclohexyl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC1CCC(=O)CC1 VHXBIBFCJISKFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 description 1
- 235000020934 caloric restriction Nutrition 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007357 dehydrogenase reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 201000007186 focal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002476 indolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000002311 liver mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- IMJZMELPOAMWJA-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-dihydro-1h-indole-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=C1NCC2 IMJZMELPOAMWJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVNYNHCNNGKULA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-bromobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1N QVNYNHCNNGKULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007128 oxidoreductase reaction Methods 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000035806 respiratory chain Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009056 telangiectasis Diseases 0.000 description 1
- GWAXLDLPPZPQLO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,3-dihydroindole-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1 GWAXLDLPPZPQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHHKPEUQJIEKOA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[6-(nitromethyl)-6-bicyclo[3.2.0]hept-3-enyl]acetate Chemical compound C1C=CC2C(CC(=O)OC(C)(C)C)(C[N+]([O-])=O)CC21 DHHKPEUQJIEKOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001946 ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
式(I)の化合物、及びCD38酵素の阻害を介して細胞NAD+レベルを調節することにより代謝疾患を治療する方法が開示される。式(I)。【化１】【選択図】なし
Description
本発明は、化合物に関し、CD38酵素の阻害を介して細胞NAD+レベルを調節することにより代謝疾患を治療する方法に関する。
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD+)は、すべての細胞内に見られる生化学物質であり、オキシドレダクターゼ反応におけるその役割により100年以上前に最初に特徴づけられたものである。それ以来、NAD+及びその関連ピリジンヌクレオチドであるNADH、NADP+及びNADPHは、すべての有機体における主要な酸化還元担体として認識されている。これらのピリジンジヌクレオチドは、サイトゾル及びミトコンドリアの酸化還元状態を調節するものであり、細胞の代謝状態をモニターする重要な関与物質である。その理由は、NAD+及びNADHが、解糖、TCAサイクル及び呼吸鎖に関与する代謝酵素のための補因子を受容及び供与する水素化物として作用し、それにより、これらの異化プロセスから生成される還元当量を新しい生体分子のデノボ合成に再分配するからである。(Houtkooperら、Endo Reviews (2010) 31:194〜223; Koch-Nolteら (2009) Science Signalling 2:mr1 ; Houtkooper and Auwerx (2012) J. Cell Biol 199:205〜209; Bergerら、Trends in Bioch Sci 29:11〜118)
オキシドレダクターゼのための補因子としての長い間認識されてきたその役割に加えて、より最近の研究では、NAD+が様々な酵素の基質でもあり、そのADPリボースを受容体分子に供与するプロセスにおいてNAD+が消費されることが示されている。NAD+を大量に消費する酵素は、ADPリボシルトランスフェラーゼ(すなわち、PARP及びARTの酵素ファミリー)、サーチュイン(Sirt1〜7)及びADPリボシルシクラーゼ/ヒドロラーゼ(CD38/CD157)である。これらの酵素は、Ca++シグナル伝達、遺伝子転写、DNA修復、細胞生存、エネルギー代謝及び酸化ストレスを調節する経路に関与している。したがって、NAD+並びにそのリン酸化関連体NADP及びNAADP(その両方がNAD+に由来する)はシグナル伝達分子としても作用する。NAD+はまた、細胞代謝をクロマチンリモデリング及び遺伝子転写に結びつける日々の振幅を伴う概日周期の重要な要素でもある。運動及びカロリー制限はNAD+レベルを上昇させる一方、加齢及び肥満は細胞NAD+レベルを減少させることが知られている。細胞はストレス時にそのエネルギー状態を維持しようとするため、かなりの量のNAD++を消費する疾患状態においてNAD++レベルを回復することは医学的利点を有するであろう。(Tevyら (2103) Trends in Endo and Metab 24:229〜237; Pughら (2013) Aging Cell 12:672〜681; Massudi ら、PLoS ONE 7:e42357; Xu and Sauve (2010) Mech of Ageing and Development 131:287〜298; Sassone-Corsi (2012) 153:1〜5)
細胞NAD+は、トリプトファンからのデノボ合成経路、又はニコチン酸(ナイアシン)及びニコチンアミド(この両方が食物源から得られる)などの前駆体からのサルベージ合成経路のいずれかにより産生される。細胞NAD+レベルを調節する第3の方法は、NAD+を消費する酵素を阻害することによりNAD+の消費を遮断することである。CD38は、そのようなNAD+を消費するものの1つである。ADPリボシルシクラーゼとしても知られているCD38は、II型の膜アンカー型酵素である。これはニコチンアミド及びADPRへのNAD+の分解を効率的に触媒し、NAADPをADPRPに加水分解する。CD38は、シクラーゼとしての方がヒドロラーゼとしてよりも100倍効率が低いが、NAD+をcADPRに変換するシクラーゼとしても作用し得る。CD38は最初に免疫細胞上の表面抗原として特徴づけられ、体内のほとんどの組織にわたって広く分布している。これは原形質膜上、及び細胞核及びミトコンドリアなどの細胞内小器官の膜上に存在する。そのNAD+グリコヒドロラーゼとしての機能から予測される通り、CD38 KOマウスでは野生型対照と比較してNAD+レベルが上昇している。同様に、CD38酵素活性の阻害剤も、NAD+組織レベルを調節するものであり、CD38が過剰発現した又は細胞NAD+レベルが低下若しくは非同期化した様々な疾患を治療するのに有用である。(Malavasiら (2008) 88:841〜886)
NAD+レベルを調節することの利点を示唆する多くの参考文献がある。CD38を阻害し、それによりNAD+レベルを上昇させる化合物は、NAD+から恩恵を受けることが示されている疾患又は状態を治療するのに有用であり得る。以下は参考文献を含む例である:
- 急性肺損傷/ARDS、例えば、Nicotinamide abrogates acute lung injury caused by ischaemia/reperfusion、Su, C.-F.; Liu, D. D.; Kao, S. J.; Chen, H. I. European Respiratory Journal (2007)、30(2)、199〜204を参照;
- 高リン酸塩血症、例えば、Nicotinamide suppresses hyperphosphatemia in hemodialysis patients、Takahashi, Yutaka; Tanaka, Araki; Nakamura, Tsukasa; Fukuwatari, Tsutomu; Shibata, Katsumi; Shimada, Noriaki; Ebihara, Isao; Koide, Hikaru、Kidney International (2004)、65(3)、1099〜1104を参照;
- アルコール不耐性、例えば、Disruption of the coenzyme binding site and dimer interface revealed in the crystal structure of mitochondrial aldehyde dehydrogenase "Asian" variant、Larson, Heather N.; Weiner, Henry; Hurley, Thomas D. Journal of Biological Chemistry (2005)、280(34)、30550〜30556を参照;
- 狼瘡、例えば、CD38 polymorphisms in Spanish patients with systemic lupus erythematosus、Gonzalez-Escribano Maria Francisca; Aguilar Francisco; Torres Belen; Sanchez-Roman Julio; Nunez-Roldan Antonio Human immunology (2004)、65(6)、660-4、及びIncreased CD38 expression in T cells and circulating anti-CD38 IgG autoantibodies differentially correlate with distinct cytokine profiles and disease activity in systemic lupus erythematosus patients Pavon, Esther J.; Zumaquero, Esther; Rosal-Vela, Antonio; Khoo, Keng-Meng; Cerezo-Wallis, Daniela; Garcia-Rodriguez, Sonia; Carrascal, Montserrat; Abian, Joaquin; Graeff, Richard; Callejas-Rubio, Jose-Luisら、Cytokine+ (2013)、62(2)、232〜243を参照;
- 関節リウマチ、例えば、Mice deficient in CD38 develop an attenuated form of collagen type II-induced arthritis Postigo, Jorge; Iglesias, Marcos; Cerezo-Wallis, Daniela; Rosal-Vela, Antonio; Garcia-Rodriguez, Sonia; Zubiaur, Mercedes; Sancho, Jaime; Merino, Ramon; Merino, Jesus PLoS One (2012)、7(3)、e33534を参照;
- 毛細血管拡張性運動失調症、例えば、Accumulation of DNA damage and reduced levels of nicotine adenine dinucleotide in the brains of Atm-deficient mice Stern, Nora; Hochman, Ayala; Zemach, Naty; Weizman, Nir; Hammel, Ilan; Shiloh, Yosef; Rotman, Galit; Barzilai, Ari、Journal of Biological Chemistry (2002)、277(1)、602〜608を参照;
- 睡眠障害、例えば、The effects of nicotinamide upon sleep in humans Robinson C R; Pegram G V; Hyde P R; Beaton J M; Smythies J R Biological psychiatry (1977))、12(1)、139〜43を参照;
- てんかん、例えば、Partial epilepsy with pericentral spikes: a new familial epilepsy syndrome with evidence for linkage to chromosome 4p15 Kinton Lucy; Johnson Michael R; Smith Shelagh J M; Farrell Fiona; Stevens John; Rance James B; Claudino Angelica M; Duncan John S; Davis Mary B; Wood Nicholas Wら、Annals of neurology (2002)、51(6)、740〜9を参照;
- 運動不耐性、例えば、Effects of exercise on oxidative activities in rat liver mitochondria、Glick, J. Leslie American Journal of Physiology (1966)、210(6)、1215〜21を参照;
- 肺小細胞癌、例えば、β-Lapachone Micellar Nanotherapeutics for Non-Small Cell Lung Cancer Therapy、Blanco, Elvin; Bey, Erik A.; Khemtong, Chalermchai; Yang, Su-Geun; Setti-Guthi, Jagadeesh; Chen, Huabing; Kessinger, Chase W.; Carnevale, Kevin A.; Bornmann, William G.; Boothman, David A.ら、Cancer Research (2010)、70(10)、3896〜3904を参照;
- 腎明細胞癌、例えば、Identification of nicotinamide N-methyltransferase as a novel tumor marker for renal clear cell carcinoma Sartini, Davide; Muzzonigro, Giovanni; Milanese, Giulio; Pierella, Francesca; Rossi, Valentina; Emanuelli, Monica Journal of Urology (New York、NY、米国) (2006)、176(5)、2248〜2254を参照;
- 高血圧症、例えば、Mice lacking the ADP ribosyl cyclase CD38 exhibit attenuated renal vasoconstriction to angiotensin II, endothelin-1, and norepinephrine Thai Tiffany L; Arendshorst William J American journal of physiology. Renal physiology (2009)、297(1)、F169〜76を参照;
- 低酸素性肺血管収縮、例えば、Adp-ribosyl cyclase and cyclic ADP-ribose hydrolase act as a redox sensor. a primary role for cyclic ADP-ribose in hypoxic pulmonary vasoconstriction、Wilson H L; Dipp M; Thomas J M; Lad C; Galione A; Evans A M The Journal of biological chemistry (2001)、276(14)、11180〜8を参照;
- ハンセン病、例えば、Nicotinamide adenine dinucleotide glycohydrolase in normal and leprous armadillos Dhople, Arvind M.; Johnson, Kara J.; Williams, Sharon L.; Zeigler, Joseph A.; Cook, Camille A.; Storrs, Eleanor E. Microbios Letters (1985)、28(109)、17〜20を参照;
- 結核、例えば、NAD+ auxotrophy is bactericidal for the tubercle bacilli、Vilcheze, Catherine; Weinrick, Brian; Wong, Ka-Wing; Chen, Bing; Jacobs, William R., Jr. Molecular Microbiology (2010)、76(2)、365〜377を参照;
- リーシュマニア症、例えば、The NAD+ metabolism of Leishmania, notably the enzyme nicotinamidase involved in NAD+ salvage, offers prospects for development of anti-parasite chemotherapy Michels Paul A M; Avilan Luisana Molecular microbiology (2011)、82(1)、4〜8を参照;
- 心肥大/CHF、例えば、Exogenous NAD+ Blocks Cardiac Hypertrophic Response via Activation of the SIRT3-LKB1-AMP-activated Kinase Pathway Pillai, Vinodkumar B.; Sundaresan, Nagalingam R.; Kim, Gene; Gupta, Madhu; Rajamohan, Senthilkumar B.; Pillai, Jyothish B.; Samant, Sadhana; Ravindra, P. V.; Isbatan, Ayman; Gupta, Mahesh P.、Journal of Biological Chemistry (2010)、285(5)、3133〜3144を参照;
- 筋ジストロフィー、例えば、NAD+ biosynthesis ameliorates a zebrafish model of muscular dystrophy、Goody, Michelle F.; Kelly, Meghan W.; Reynolds, Christine J.; Khalil, Andre; Crawford, Bryan D.; Henry, Clarissa A. PLoS Biology (2012)、10(10)、e1001409を参照;
- 脳卒中、例えば、CD38 exacerbates focal cytokine production, postischemic inflammation and brain injury after focal cerebral ischemia、Choe, Chi-un; Lardong, Kerstin; Gelderblom, Mathias; Ludewig, Peter; Leypoldt, Frank; Koch-Nolte, Friedrich; Gerloff, Christian; Magnus, Tim PLoS One (2011)、6(5)、e19046を参照;
- 臓器再灌流傷害、例えば、Mouse embryonic fibroblasts from CD38 knockout mice are resistant to oxidative stresses through inhibition of reactive oxygen species production and Ca2+ overload Ge, Yan; Jiang, Wei; Gan, Lu; Wang, Li-Jun; Sun, Chang-Yan; Ni, Pei-Yan; Liu, Yin; Wu, Si-Si; Gu, Lun-Da; Zheng, Weiら、Biochemical and Biophysical Research Communications (2010)、399(2)、167〜172を参照;
- 特発性肺線維症、例えば、Biochemical mechanisms for the attenuation of bleomycin-induced lung fibrosis by treatment with niacin in hamsters: the role of NAD+ and ATP O'Neill, Charles A.; Giri, Shri N. Experimental Lung Research (1994)、20(1)、41〜56を参照;
- 膵炎、例えば、The Renin-Angiotensin System and Reactive Oxygen Species: Implications in Pancreatitis Chan, Yuk Cheung; Leung, Po Sing Antioxidants & Redox Signaling (2011)、15(10)、2743〜2755を参照;
- 嚢胞性線維症、例えば、Metabolomic Profiling Reveals Biochemical Pathways and Biomarkers Associated with Pathogenesis in Cystic Fibrosis Cells Wetmore, Diana R.; Joseloff, Elizabeth; Pilewski, Joseph; Lee, Douglas P.; Lawton, Kay A.; Mitchell, Matthew W.; Milburn, Michael V.; Ryals, John A.; Guo, Lining、Journal of Biological Chemistry (2010)、285(40)、30516〜30522を参照;
- 喘息、例えば、Role of CD38 in airway function、Kang, Bit Na; Guedes, Alonso G. P.; Tirumurugaan, K. G.; Jude, Joseph A.; Deshpande, Deepak A.; Panettieri, Reynold A.; Amrani, Yassine; Lund, Frances E.; Walseth, Timothy F.; Kannan, Mathur S. Current Respiratory Medicine Reviews (2006)、2(2)、143〜156を参照;
- COPD、例えば、Systemic poly(ADP-ribose) polymerase-1 activation, chronic inflammation, and oxidative stress in COPD patients、Hageman, Geja J.; Larik, Ingrid; Pennings, Herman-Jan; Haenen, Guido R. M. M.; Wouters, Emiel F. M.; Bast, Aalt Free Radical Biology & Medicine (2003)、35(2)、140〜148を参照;
- 過敏性腸症候群/大腸炎、例えば、Adenosine 5'-diphosphate-ribose is a neural regulator in primate and murine large intestine along with β-NAD+ Durnin, Leonie; Hwang, Sung Jin; Ward, Sean M.; Sanders, Kenton M.; Mutafova-Yambolieva, Violeta N. Journal of Physiology (Oxford、英国) (2012)、590(8)、1921〜1941を参照;
- 痛風、例えば、Genome-wide scan identifies a quantitative trait locus at 4p15.3 for serum urate、Cummings Nik; Dyer Thomas D; Kotea Navaratnam; Kowlessur Sudhir; Chitson Pierrot; Zimmet Paul; Blangero John; Jowett Jeremy B M European journal of human genetics : EJHG (2010)、18(11)、1243〜7を参照;
- 肥満/サルコペニア肥満、例えば、The enzyme CD38 (a NAD+ glycohydrolase, EC 3.2.2.5) is necessary for the development of diet-induced obesity Barbosa Maria Thereza P; Soares Sandra M; Novak Colleen M; Sinclair David; Levine James A; Aksoy Pinar; Chini Eduardo Nunes、FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology (2007)、21(13)、3629〜39を参照;
- メタボリック症候群、例えば、Flavonoid apigenin is an inhibitor of the NAD+ ase CD38: implications for cellular NAD+ metabolism, protein acetylation, and treatment of metabolic syndrome、Escande Carlos; Nin Veronica; Price Nathan L; Capellini Verena; Gomes Ana P; Barbosa Maria Thereza; O'Neil Luke; White Thomas A; Sinclair David A; Chini Eduardo N Diabetes (2013)、62(4)、1084〜93を参照;
- 末期腎疾患、例えば、A genome scan for all-cause end-stage renal disease in African Americans、Freedman, Barry I.; Bowden, Donald W.; Rich, Stephen S.; Valis, Christopher J.; Sale, Michele M.; Hicks, Pamela J.; Langefeld, Carl D. Nephrology, Dialysis, Transplantation (2005)、20(4)、712〜718を参照;
- 脂質異常症、例えば、A genome-wide screen for interactions reveals a new locus on 4p15 modifying the effect of waist-to-hip ratio on total cholesterol、Surakka Ida; Isaacs Aaron; Karssen Lennart C; Laurila Pirkka-Pekka P; Middelberg Rita P S; Tikkanen Emmi; Ried Janina S; Lamina Claudia; Mangino Massimo; Igl Wilmarら、PLoS genetics (2011)、7(10)、e1002333を参照;
- 聴力損失、例えば、Sirt3 mediates reduction of oxidative damage and prevention of age-related hearing loss under caloric restriction Someya, Shinichi; Yu, Wei; Hallows, William C.; Xu, Jinze; Vann, James M.; Leeuwenburgh, Christiaan; Tanokura, Masaru; Denu, John M.; Prolla, Tomas A. Cell (Cambridge、MA、米国) (2010)、143(5)、802〜812を参照
- 脂肪症/NASH、例えば、Elevated microRNA-34a in obesity reduces NAD+(+) levels and SIRT1 activity by directly targeting NAMPT Choi Sung-E; Fu Ting; Seok Sunmi; Kim Dong-Hyun; Yu Eunkyung; Lee Kwan-Woo; Kang Yup; Li Xiaoling; Kemper Byron; Kemper Jongsook Kim Aging cell (2013)を参照;
- アルツハイマー病、例えば、Nicotinamide riboside restores cognition through an upregulation of proliferator-activated receptor-γcoactivator 1α regulated β-secretase 1 degradation and mitochondrial gene expression in Alzheimer's mouse models Gong Bing; Pan Yong; Vempati Prashant; Zhao Wei; Knable Lindsay; Ho Lap; Wang Jun; Sastre Magdalena; Ono Kenjiro; Sauve Anthony Aら、 Neurobiology of aging (2013)、34(6)、1581〜8を参照;
- 多発性硬化症、例えば、The importance of NAD+ in multiple sclerosis、Penberthy, W. Todd; Tsunoda, Ikuo Current Pharmaceutical Design (2009)、15(1)、64〜99を参照;
- 神経認知障害、例えば、CD38/cyclic ADP-ribose regulates astrocyte calcium signaling: implications for neuroinflammation and HIV-1-associated dementia Banerjee Sugato; Walseth Timothy F; Borgmann Kathleen; Wu Li; Bidasee Keshore R; Kannan Mathur S; Ghorpade Anuja Journal of neuroimmune pharmacology : The official journal of the Society on NeuroImmune Pharmacology (2008)、3(3)、154〜64を参照;
- 視神経症、例えば、Axonal and cell body protection by nicotinamide adenine dinucleotide in tumor necrosis factor-induced optic neuropathy Kitaoka, Yasushi; Hayashi, Yasuhiro; Kumai, Toshio; Takeda, Hiroyuki; Munemasa, Yasunari; Fujino, Hiromi; Kitaoka, Yuka; Ueno, Satoki; Sadun, Alfredo A.; Lam, Tim T. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology (2009)、68(8)、915〜927を参照;
- 閉経後骨粗鬆症、例えば、CD38 is associated with premenopausal and postmenopausal bone mineral density and postmenopausal bone loss Drummond Frances J; Mackrill John J; O'sullivan Kathleen; Daly Mary; Shanahan Fergus; Molloy Michael G Journal of bone and mineral metabolism (2006)、24(1)、28〜35を参照;
- 双極性障害/統合失調症、例えば、Association analysis of the chromosome 4p15-p16 candidate region for bipolar disorder and schizophrenia、Christoforou, A.; Le Hellard, S.; Thomson, P. A.; Morris, S. W.; Tenesa, A.; Pickard, B. S.; Wray, N. R.; Muir, W. J.; Blackwood, D. H.; Porteous, D. J.; Molecular Psychiatry (2007)、12(11)、1011〜1025を参照;
- ハンチントン病、例えば、The gene coding for PGC-1alpha modifies age at onset in Huntington's Disease、Weydt Patrick; Soyal Selma M; Gellera Cinzia; Didonato Stefano; Weidinger Claus; Oberkofler Hannes; Landwehrmeyer G Bernhard; Patsch Wolfgang Molecular neurodegeneration (2009)、4、3を参照;
- 糖尿病、例えば、Evidence of a novel quantitative-trait locus for obesity on chromosome 4p in mexican Americans Arya, Rector; Duggirala, Ravindranath; Jenkinson, Christopher P.; Almasy, Laura; Blangero, John; O'Connell, Peter; Stern, Michael P. American Journal of Human Genetics (2004)、74(2)、272〜282を参照;
- ハートナップ病、例えば、Hartnup disease Jepson, John B.; Spiro, Mary Jane、Metabolic Basis of Inherited Disease (1960)、1338〜64を参照;
- ペラグラ、例えば、Pellagra: A clue as to why energy failure causes diseases? Williams, Adrian C.; Ramsden, David B. Medical Hypotheses (2007)、69(3)、618〜628を参照;
- 皮膚色素沈着過剰、例えば、Oxidation of reduced nicotinamide adenine dinucleotide by melanin、Van Woert M H Life sciences (1967)、6(24)、2605〜12を参照;
- 糖尿病性神経障害、例えば、Functional and biochemical evidence indicating beneficial effect of Melatonin and Nicotinamide alone and in combination in experimental diabetic neuropathy、Negi Geeta; Kumar Ashutosh; Kaundal Ravinder K; Gulati Anil; Sharma Shyam S、Neuropharmacology (2010)、58(3)、585〜92を参照;
- 放射線防護、例えば、NAD+ administration significantly attenuates synchrotron radiation X-ray-induced DNA damage and structural alterations of rodent testes Sheng, Caibin; Chen, Heyu; Wang, Ban; Liu, Tengyuan; Hong, Yunyi; Shao, Jiaxiang; He, Xin; Ma, Yingxin; Nie, Hui; Liu, Naら、International Journal of Physiology, Pathophysiology and Pharmacology (2012)、4(1)、1〜9を参照;
- UV皮膚損傷、例えば、NAD in skin: therapeutic approaches for niacin Benavente, Claudia A.; Jacobson, Myron K.; Jacobson, Elaine L. Current Pharmaceutical Design (2009)、15(1)、29〜38を参照;
- 乾癬、例えば、In search for new antipsoriatic agents: NAD+ topical composition、Wozniacka A; Szajerski P; Adamus J; Gebicki J; Sysa-Jedrzejowska A Skin pharmacology and physiology (2007)、20(1)、37〜42を参照;
- 歯周病、例えば、CD38 expression in neutrophils from patients with localized aggressive periodontitis、Fujita Tsuyoshi; Kantarci Alpdogan; Warbington Martha L; Zawawi Khalid H; Hasturk Hatice; Kurihara Hidemi; Van Dyke Thomas E Journal of periodontology (2005)、76(11)、1960〜5を参照;
- 慢性リンパ性白血病、例えば、CD38 as a molecular compass guiding topographical decisions of chronic lymphocytic leukemia cells、Deaglio, Silvia; Vaisitti, Tiziana; Zucchetto, Antonella; Gattei, Valter; Malavasi, Fabio Seminars in Cancer Biology (2010)、20(6)、416〜423を参照;
- 筋萎縮性(amyelotrophic)側索硬化症、例えば、Biochemical alterations associated with ALS、Lawton, Kay A.; Cudkowicz, Merit E.; Brown, Meredith V.; Alexander, Danny; Caffrey, Rebecca; Wulff, Jacob E.; Bowser, Robert; Lawson, Robert; Jaffa, Matt; Milburn, Michael V.ら、Amyotrophic Lateral Sclerosis (2012)、13(1)、110〜118を参照;
- パーキンソン病、例えば、Nicotinamide-N-methyltransferase is higher in the lumbar cerebrospinal fluid of patients with Parkinson's disease、Aoyama K; Matsubara K; Kondo M; Murakawa Y; Suno M; Yamashita K; Yamaguchi S; Kobayashi S Neuroscience letters (2001)、298(1)、78〜80を参照;
- レーバー先天性黒内障、例えば、Mutations in NMNAT1 cause Leber congenital amaurosis and identify a new disease pathway for retinal degeneration Koenekoop, Robert K.; Wang, Hui; Majewski, Jacek; Wang, Xia; Lopez, Irma; Ren, Huanan; Chen, Yiyun; Li, Yumei; Fishman, Gerald A.; Genead, Mohammedら、Nature Genetics (2012)、44(9)、1035〜1039を参照;
- インスリン抵抗性、例えば、Nicotinamide Mononucleotide, a Key NAD+ Intermediate, Treats the Pathophysiology of Diet- and Age-Induced Diabetes in Mice、Yoshino, Jun; Mills, Kathryn F.; Yoon, Myeong Jin; Imai, Shin-ichiro、Cell Metabolism (2011)、14(4)、528〜536を参照;
- I型糖尿病、例えば、The use of nicotinamide in the prevention of type 1 diabetes、Elliott, R. B.; Pilcher, C. C.; Stewart, A.; Fergusson, D.; McGregor, M. A. Annals of the New York Academy of Sciences (1993)、696(Immunosuppressive and Antiinflammatory Drugs)、333〜41を参照。
- 急性肺損傷/ARDS、例えば、Nicotinamide abrogates acute lung injury caused by ischaemia/reperfusion、Su, C.-F.; Liu, D. D.; Kao, S. J.; Chen, H. I. European Respiratory Journal (2007)、30(2)、199〜204を参照;
- 高リン酸塩血症、例えば、Nicotinamide suppresses hyperphosphatemia in hemodialysis patients、Takahashi, Yutaka; Tanaka, Araki; Nakamura, Tsukasa; Fukuwatari, Tsutomu; Shibata, Katsumi; Shimada, Noriaki; Ebihara, Isao; Koide, Hikaru、Kidney International (2004)、65(3)、1099〜1104を参照;
- アルコール不耐性、例えば、Disruption of the coenzyme binding site and dimer interface revealed in the crystal structure of mitochondrial aldehyde dehydrogenase "Asian" variant、Larson, Heather N.; Weiner, Henry; Hurley, Thomas D. Journal of Biological Chemistry (2005)、280(34)、30550〜30556を参照;
- 狼瘡、例えば、CD38 polymorphisms in Spanish patients with systemic lupus erythematosus、Gonzalez-Escribano Maria Francisca; Aguilar Francisco; Torres Belen; Sanchez-Roman Julio; Nunez-Roldan Antonio Human immunology (2004)、65(6)、660-4、及びIncreased CD38 expression in T cells and circulating anti-CD38 IgG autoantibodies differentially correlate with distinct cytokine profiles and disease activity in systemic lupus erythematosus patients Pavon, Esther J.; Zumaquero, Esther; Rosal-Vela, Antonio; Khoo, Keng-Meng; Cerezo-Wallis, Daniela; Garcia-Rodriguez, Sonia; Carrascal, Montserrat; Abian, Joaquin; Graeff, Richard; Callejas-Rubio, Jose-Luisら、Cytokine+ (2013)、62(2)、232〜243を参照;
- 関節リウマチ、例えば、Mice deficient in CD38 develop an attenuated form of collagen type II-induced arthritis Postigo, Jorge; Iglesias, Marcos; Cerezo-Wallis, Daniela; Rosal-Vela, Antonio; Garcia-Rodriguez, Sonia; Zubiaur, Mercedes; Sancho, Jaime; Merino, Ramon; Merino, Jesus PLoS One (2012)、7(3)、e33534を参照;
- 毛細血管拡張性運動失調症、例えば、Accumulation of DNA damage and reduced levels of nicotine adenine dinucleotide in the brains of Atm-deficient mice Stern, Nora; Hochman, Ayala; Zemach, Naty; Weizman, Nir; Hammel, Ilan; Shiloh, Yosef; Rotman, Galit; Barzilai, Ari、Journal of Biological Chemistry (2002)、277(1)、602〜608を参照;
- 睡眠障害、例えば、The effects of nicotinamide upon sleep in humans Robinson C R; Pegram G V; Hyde P R; Beaton J M; Smythies J R Biological psychiatry (1977))、12(1)、139〜43を参照;
- てんかん、例えば、Partial epilepsy with pericentral spikes: a new familial epilepsy syndrome with evidence for linkage to chromosome 4p15 Kinton Lucy; Johnson Michael R; Smith Shelagh J M; Farrell Fiona; Stevens John; Rance James B; Claudino Angelica M; Duncan John S; Davis Mary B; Wood Nicholas Wら、Annals of neurology (2002)、51(6)、740〜9を参照;
- 運動不耐性、例えば、Effects of exercise on oxidative activities in rat liver mitochondria、Glick, J. Leslie American Journal of Physiology (1966)、210(6)、1215〜21を参照;
- 肺小細胞癌、例えば、β-Lapachone Micellar Nanotherapeutics for Non-Small Cell Lung Cancer Therapy、Blanco, Elvin; Bey, Erik A.; Khemtong, Chalermchai; Yang, Su-Geun; Setti-Guthi, Jagadeesh; Chen, Huabing; Kessinger, Chase W.; Carnevale, Kevin A.; Bornmann, William G.; Boothman, David A.ら、Cancer Research (2010)、70(10)、3896〜3904を参照;
- 腎明細胞癌、例えば、Identification of nicotinamide N-methyltransferase as a novel tumor marker for renal clear cell carcinoma Sartini, Davide; Muzzonigro, Giovanni; Milanese, Giulio; Pierella, Francesca; Rossi, Valentina; Emanuelli, Monica Journal of Urology (New York、NY、米国) (2006)、176(5)、2248〜2254を参照;
- 高血圧症、例えば、Mice lacking the ADP ribosyl cyclase CD38 exhibit attenuated renal vasoconstriction to angiotensin II, endothelin-1, and norepinephrine Thai Tiffany L; Arendshorst William J American journal of physiology. Renal physiology (2009)、297(1)、F169〜76を参照;
- 低酸素性肺血管収縮、例えば、Adp-ribosyl cyclase and cyclic ADP-ribose hydrolase act as a redox sensor. a primary role for cyclic ADP-ribose in hypoxic pulmonary vasoconstriction、Wilson H L; Dipp M; Thomas J M; Lad C; Galione A; Evans A M The Journal of biological chemistry (2001)、276(14)、11180〜8を参照;
- ハンセン病、例えば、Nicotinamide adenine dinucleotide glycohydrolase in normal and leprous armadillos Dhople, Arvind M.; Johnson, Kara J.; Williams, Sharon L.; Zeigler, Joseph A.; Cook, Camille A.; Storrs, Eleanor E. Microbios Letters (1985)、28(109)、17〜20を参照;
- 結核、例えば、NAD+ auxotrophy is bactericidal for the tubercle bacilli、Vilcheze, Catherine; Weinrick, Brian; Wong, Ka-Wing; Chen, Bing; Jacobs, William R., Jr. Molecular Microbiology (2010)、76(2)、365〜377を参照;
- リーシュマニア症、例えば、The NAD+ metabolism of Leishmania, notably the enzyme nicotinamidase involved in NAD+ salvage, offers prospects for development of anti-parasite chemotherapy Michels Paul A M; Avilan Luisana Molecular microbiology (2011)、82(1)、4〜8を参照;
- 心肥大/CHF、例えば、Exogenous NAD+ Blocks Cardiac Hypertrophic Response via Activation of the SIRT3-LKB1-AMP-activated Kinase Pathway Pillai, Vinodkumar B.; Sundaresan, Nagalingam R.; Kim, Gene; Gupta, Madhu; Rajamohan, Senthilkumar B.; Pillai, Jyothish B.; Samant, Sadhana; Ravindra, P. V.; Isbatan, Ayman; Gupta, Mahesh P.、Journal of Biological Chemistry (2010)、285(5)、3133〜3144を参照;
- 筋ジストロフィー、例えば、NAD+ biosynthesis ameliorates a zebrafish model of muscular dystrophy、Goody, Michelle F.; Kelly, Meghan W.; Reynolds, Christine J.; Khalil, Andre; Crawford, Bryan D.; Henry, Clarissa A. PLoS Biology (2012)、10(10)、e1001409を参照;
- 脳卒中、例えば、CD38 exacerbates focal cytokine production, postischemic inflammation and brain injury after focal cerebral ischemia、Choe, Chi-un; Lardong, Kerstin; Gelderblom, Mathias; Ludewig, Peter; Leypoldt, Frank; Koch-Nolte, Friedrich; Gerloff, Christian; Magnus, Tim PLoS One (2011)、6(5)、e19046を参照;
- 臓器再灌流傷害、例えば、Mouse embryonic fibroblasts from CD38 knockout mice are resistant to oxidative stresses through inhibition of reactive oxygen species production and Ca2+ overload Ge, Yan; Jiang, Wei; Gan, Lu; Wang, Li-Jun; Sun, Chang-Yan; Ni, Pei-Yan; Liu, Yin; Wu, Si-Si; Gu, Lun-Da; Zheng, Weiら、Biochemical and Biophysical Research Communications (2010)、399(2)、167〜172を参照;
- 特発性肺線維症、例えば、Biochemical mechanisms for the attenuation of bleomycin-induced lung fibrosis by treatment with niacin in hamsters: the role of NAD+ and ATP O'Neill, Charles A.; Giri, Shri N. Experimental Lung Research (1994)、20(1)、41〜56を参照;
- 膵炎、例えば、The Renin-Angiotensin System and Reactive Oxygen Species: Implications in Pancreatitis Chan, Yuk Cheung; Leung, Po Sing Antioxidants & Redox Signaling (2011)、15(10)、2743〜2755を参照;
- 嚢胞性線維症、例えば、Metabolomic Profiling Reveals Biochemical Pathways and Biomarkers Associated with Pathogenesis in Cystic Fibrosis Cells Wetmore, Diana R.; Joseloff, Elizabeth; Pilewski, Joseph; Lee, Douglas P.; Lawton, Kay A.; Mitchell, Matthew W.; Milburn, Michael V.; Ryals, John A.; Guo, Lining、Journal of Biological Chemistry (2010)、285(40)、30516〜30522を参照;
- 喘息、例えば、Role of CD38 in airway function、Kang, Bit Na; Guedes, Alonso G. P.; Tirumurugaan, K. G.; Jude, Joseph A.; Deshpande, Deepak A.; Panettieri, Reynold A.; Amrani, Yassine; Lund, Frances E.; Walseth, Timothy F.; Kannan, Mathur S. Current Respiratory Medicine Reviews (2006)、2(2)、143〜156を参照;
- COPD、例えば、Systemic poly(ADP-ribose) polymerase-1 activation, chronic inflammation, and oxidative stress in COPD patients、Hageman, Geja J.; Larik, Ingrid; Pennings, Herman-Jan; Haenen, Guido R. M. M.; Wouters, Emiel F. M.; Bast, Aalt Free Radical Biology & Medicine (2003)、35(2)、140〜148を参照;
- 過敏性腸症候群/大腸炎、例えば、Adenosine 5'-diphosphate-ribose is a neural regulator in primate and murine large intestine along with β-NAD+ Durnin, Leonie; Hwang, Sung Jin; Ward, Sean M.; Sanders, Kenton M.; Mutafova-Yambolieva, Violeta N. Journal of Physiology (Oxford、英国) (2012)、590(8)、1921〜1941を参照;
- 痛風、例えば、Genome-wide scan identifies a quantitative trait locus at 4p15.3 for serum urate、Cummings Nik; Dyer Thomas D; Kotea Navaratnam; Kowlessur Sudhir; Chitson Pierrot; Zimmet Paul; Blangero John; Jowett Jeremy B M European journal of human genetics : EJHG (2010)、18(11)、1243〜7を参照;
- 肥満/サルコペニア肥満、例えば、The enzyme CD38 (a NAD+ glycohydrolase, EC 3.2.2.5) is necessary for the development of diet-induced obesity Barbosa Maria Thereza P; Soares Sandra M; Novak Colleen M; Sinclair David; Levine James A; Aksoy Pinar; Chini Eduardo Nunes、FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology (2007)、21(13)、3629〜39を参照;
- メタボリック症候群、例えば、Flavonoid apigenin is an inhibitor of the NAD+ ase CD38: implications for cellular NAD+ metabolism, protein acetylation, and treatment of metabolic syndrome、Escande Carlos; Nin Veronica; Price Nathan L; Capellini Verena; Gomes Ana P; Barbosa Maria Thereza; O'Neil Luke; White Thomas A; Sinclair David A; Chini Eduardo N Diabetes (2013)、62(4)、1084〜93を参照;
- 末期腎疾患、例えば、A genome scan for all-cause end-stage renal disease in African Americans、Freedman, Barry I.; Bowden, Donald W.; Rich, Stephen S.; Valis, Christopher J.; Sale, Michele M.; Hicks, Pamela J.; Langefeld, Carl D. Nephrology, Dialysis, Transplantation (2005)、20(4)、712〜718を参照;
- 脂質異常症、例えば、A genome-wide screen for interactions reveals a new locus on 4p15 modifying the effect of waist-to-hip ratio on total cholesterol、Surakka Ida; Isaacs Aaron; Karssen Lennart C; Laurila Pirkka-Pekka P; Middelberg Rita P S; Tikkanen Emmi; Ried Janina S; Lamina Claudia; Mangino Massimo; Igl Wilmarら、PLoS genetics (2011)、7(10)、e1002333を参照;
- 聴力損失、例えば、Sirt3 mediates reduction of oxidative damage and prevention of age-related hearing loss under caloric restriction Someya, Shinichi; Yu, Wei; Hallows, William C.; Xu, Jinze; Vann, James M.; Leeuwenburgh, Christiaan; Tanokura, Masaru; Denu, John M.; Prolla, Tomas A. Cell (Cambridge、MA、米国) (2010)、143(5)、802〜812を参照
- 脂肪症/NASH、例えば、Elevated microRNA-34a in obesity reduces NAD+(+) levels and SIRT1 activity by directly targeting NAMPT Choi Sung-E; Fu Ting; Seok Sunmi; Kim Dong-Hyun; Yu Eunkyung; Lee Kwan-Woo; Kang Yup; Li Xiaoling; Kemper Byron; Kemper Jongsook Kim Aging cell (2013)を参照;
- アルツハイマー病、例えば、Nicotinamide riboside restores cognition through an upregulation of proliferator-activated receptor-γcoactivator 1α regulated β-secretase 1 degradation and mitochondrial gene expression in Alzheimer's mouse models Gong Bing; Pan Yong; Vempati Prashant; Zhao Wei; Knable Lindsay; Ho Lap; Wang Jun; Sastre Magdalena; Ono Kenjiro; Sauve Anthony Aら、 Neurobiology of aging (2013)、34(6)、1581〜8を参照;
- 多発性硬化症、例えば、The importance of NAD+ in multiple sclerosis、Penberthy, W. Todd; Tsunoda, Ikuo Current Pharmaceutical Design (2009)、15(1)、64〜99を参照;
- 神経認知障害、例えば、CD38/cyclic ADP-ribose regulates astrocyte calcium signaling: implications for neuroinflammation and HIV-1-associated dementia Banerjee Sugato; Walseth Timothy F; Borgmann Kathleen; Wu Li; Bidasee Keshore R; Kannan Mathur S; Ghorpade Anuja Journal of neuroimmune pharmacology : The official journal of the Society on NeuroImmune Pharmacology (2008)、3(3)、154〜64を参照;
- 視神経症、例えば、Axonal and cell body protection by nicotinamide adenine dinucleotide in tumor necrosis factor-induced optic neuropathy Kitaoka, Yasushi; Hayashi, Yasuhiro; Kumai, Toshio; Takeda, Hiroyuki; Munemasa, Yasunari; Fujino, Hiromi; Kitaoka, Yuka; Ueno, Satoki; Sadun, Alfredo A.; Lam, Tim T. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology (2009)、68(8)、915〜927を参照;
- 閉経後骨粗鬆症、例えば、CD38 is associated with premenopausal and postmenopausal bone mineral density and postmenopausal bone loss Drummond Frances J; Mackrill John J; O'sullivan Kathleen; Daly Mary; Shanahan Fergus; Molloy Michael G Journal of bone and mineral metabolism (2006)、24(1)、28〜35を参照;
- 双極性障害/統合失調症、例えば、Association analysis of the chromosome 4p15-p16 candidate region for bipolar disorder and schizophrenia、Christoforou, A.; Le Hellard, S.; Thomson, P. A.; Morris, S. W.; Tenesa, A.; Pickard, B. S.; Wray, N. R.; Muir, W. J.; Blackwood, D. H.; Porteous, D. J.; Molecular Psychiatry (2007)、12(11)、1011〜1025を参照;
- ハンチントン病、例えば、The gene coding for PGC-1alpha modifies age at onset in Huntington's Disease、Weydt Patrick; Soyal Selma M; Gellera Cinzia; Didonato Stefano; Weidinger Claus; Oberkofler Hannes; Landwehrmeyer G Bernhard; Patsch Wolfgang Molecular neurodegeneration (2009)、4、3を参照;
- 糖尿病、例えば、Evidence of a novel quantitative-trait locus for obesity on chromosome 4p in mexican Americans Arya, Rector; Duggirala, Ravindranath; Jenkinson, Christopher P.; Almasy, Laura; Blangero, John; O'Connell, Peter; Stern, Michael P. American Journal of Human Genetics (2004)、74(2)、272〜282を参照;
- ハートナップ病、例えば、Hartnup disease Jepson, John B.; Spiro, Mary Jane、Metabolic Basis of Inherited Disease (1960)、1338〜64を参照;
- ペラグラ、例えば、Pellagra: A clue as to why energy failure causes diseases? Williams, Adrian C.; Ramsden, David B. Medical Hypotheses (2007)、69(3)、618〜628を参照;
- 皮膚色素沈着過剰、例えば、Oxidation of reduced nicotinamide adenine dinucleotide by melanin、Van Woert M H Life sciences (1967)、6(24)、2605〜12を参照;
- 糖尿病性神経障害、例えば、Functional and biochemical evidence indicating beneficial effect of Melatonin and Nicotinamide alone and in combination in experimental diabetic neuropathy、Negi Geeta; Kumar Ashutosh; Kaundal Ravinder K; Gulati Anil; Sharma Shyam S、Neuropharmacology (2010)、58(3)、585〜92を参照;
- 放射線防護、例えば、NAD+ administration significantly attenuates synchrotron radiation X-ray-induced DNA damage and structural alterations of rodent testes Sheng, Caibin; Chen, Heyu; Wang, Ban; Liu, Tengyuan; Hong, Yunyi; Shao, Jiaxiang; He, Xin; Ma, Yingxin; Nie, Hui; Liu, Naら、International Journal of Physiology, Pathophysiology and Pharmacology (2012)、4(1)、1〜9を参照;
- UV皮膚損傷、例えば、NAD in skin: therapeutic approaches for niacin Benavente, Claudia A.; Jacobson, Myron K.; Jacobson, Elaine L. Current Pharmaceutical Design (2009)、15(1)、29〜38を参照;
- 乾癬、例えば、In search for new antipsoriatic agents: NAD+ topical composition、Wozniacka A; Szajerski P; Adamus J; Gebicki J; Sysa-Jedrzejowska A Skin pharmacology and physiology (2007)、20(1)、37〜42を参照;
- 歯周病、例えば、CD38 expression in neutrophils from patients with localized aggressive periodontitis、Fujita Tsuyoshi; Kantarci Alpdogan; Warbington Martha L; Zawawi Khalid H; Hasturk Hatice; Kurihara Hidemi; Van Dyke Thomas E Journal of periodontology (2005)、76(11)、1960〜5を参照;
- 慢性リンパ性白血病、例えば、CD38 as a molecular compass guiding topographical decisions of chronic lymphocytic leukemia cells、Deaglio, Silvia; Vaisitti, Tiziana; Zucchetto, Antonella; Gattei, Valter; Malavasi, Fabio Seminars in Cancer Biology (2010)、20(6)、416〜423を参照;
- 筋萎縮性(amyelotrophic)側索硬化症、例えば、Biochemical alterations associated with ALS、Lawton, Kay A.; Cudkowicz, Merit E.; Brown, Meredith V.; Alexander, Danny; Caffrey, Rebecca; Wulff, Jacob E.; Bowser, Robert; Lawson, Robert; Jaffa, Matt; Milburn, Michael V.ら、Amyotrophic Lateral Sclerosis (2012)、13(1)、110〜118を参照;
- パーキンソン病、例えば、Nicotinamide-N-methyltransferase is higher in the lumbar cerebrospinal fluid of patients with Parkinson's disease、Aoyama K; Matsubara K; Kondo M; Murakawa Y; Suno M; Yamashita K; Yamaguchi S; Kobayashi S Neuroscience letters (2001)、298(1)、78〜80を参照;
- レーバー先天性黒内障、例えば、Mutations in NMNAT1 cause Leber congenital amaurosis and identify a new disease pathway for retinal degeneration Koenekoop, Robert K.; Wang, Hui; Majewski, Jacek; Wang, Xia; Lopez, Irma; Ren, Huanan; Chen, Yiyun; Li, Yumei; Fishman, Gerald A.; Genead, Mohammedら、Nature Genetics (2012)、44(9)、1035〜1039を参照;
- インスリン抵抗性、例えば、Nicotinamide Mononucleotide, a Key NAD+ Intermediate, Treats the Pathophysiology of Diet- and Age-Induced Diabetes in Mice、Yoshino, Jun; Mills, Kathryn F.; Yoon, Myeong Jin; Imai, Shin-ichiro、Cell Metabolism (2011)、14(4)、528〜536を参照;
- I型糖尿病、例えば、The use of nicotinamide in the prevention of type 1 diabetes、Elliott, R. B.; Pilcher, C. C.; Stewart, A.; Fergusson, D.; McGregor, M. A. Annals of the New York Academy of Sciences (1993)、696(Immunosuppressive and Antiinflammatory Drugs)、333〜41を参照。
簡潔には、一態様において、本発明は、式Iの化合物
R1は、C1〜5アルキルS(O)2CH3又はC1〜6アルキルであり、前記アルキルは、直鎖部分、分岐鎖部分、シクロアルキル部分を含んでいてもよく、前記C1〜6アルキルは、1個のOH又はOCH3により任意選択で置換されており、前記C1〜6アルキルは、1〜3個のフッ素原子により任意選択でさらに置換されており、
R2は、H、C1〜3アルキル又はハロゲンである]
を開示する。
別の態様において、本発明は、式Iの化合物の薬学的に許容される塩を開示する。
別の態様において、本発明は、NAD+の増加から恩恵を受ける疾患又は状態を治療する方法であって、本発明の化合物又は塩を投与することを含む方法を開示する。
好ましくは、R2はH又はClである。最も好ましくは、R2はHである。
好ましくは、式Iの化合物は、以下に描かれているシクロヘキシル環上のトランス配向を有する。
本発明は、CD38が過剰発現した、又はNAD+レベルを上昇させることが疾患の進行を弱めることにより有益な効果を有する疾患に使用され得る、CD38酵素の特定の阻害剤の発見に関する。本発明者らは、齧歯動物に与えた場合にCD38を強力に阻害し、かつ血液及び組織のNAD+レベルを上昇させる化合物をここに示す。NAD++がエネルギー代謝、酸化ストレス、Ca++恒常性、遺伝子転写、ミトコンドリア機能及び細胞アポトーシスにおいて役割を果たしているために、これらの阻害剤は様々な疾患の治療に使用され得る。CD38阻害剤の投与から恩恵を受け得る疾患の例は、背景技術の項に記載されている。
特に、本発明の化合物は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び関節リウマチ(RA)を治療するのに有用であり得る。
[実施例]
本発明の化合物は、周知の標準的な合成方法を含む様々な方法により作製することができる。例示的な一般的合成方法を以下に説明し、次いで本発明の具体的な化合物を実施例において調製する。
本発明の化合物は、周知の標準的な合成方法を含む様々な方法により作製することができる。例示的な一般的合成方法を以下に説明し、次いで本発明の具体的な化合物を実施例において調製する。
以下に記載するすべてのスキームにおいて、合成化学の一般原理に従って必要である場合には、感受性又は反応性の基に対して保護基を使用する。保護基は有機合成の標準的な方法に従って操作される(T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons、保護基に関して参照により組み込まれる)。これらの基は、当業者には容易に明らかとなる方法を用いて化合物合成の都合のよい段階で除去される。プロセス並びに反応条件及びそれらの実施順序の選択は、式(I)の化合物の調製に合致するものであるとする。
当業者は式(I)の化合物に立体中心が存在するか否かを認識するであろう。したがって、本発明には、可能性のあるすべての立体異性体が含まれ、ラセミ化合物だけでなく個々のエナンチオマーも含まれる。化合物を単一エナンチオマーとして所望する場合、そのような化合物は、立体特異的合成により、又は最終生成物若しくは任意の好都合な中間体の分割により得ることができる。最終生成物、中間体又は出発物質の分割は、当技術分野で公知の適切な任意の方法により行うことができる。例えば、E. L. Eliel、S. H. Wilen及びL. N. ManderによるStereochemistry of Organic Compounds (Wiley-Interscience、1994)を参照されたい(立体化学に関して参照により組み込まれる)。
式(I)に描かれているイミダゾインドールを合成し得る1つの方法は、適切にN保護されたインドリンからのものであることを当業者は認識するであろう。限定するものではないが典型的にはジエチルエーテルのような適切な溶媒中でのsec-ブチルリチウムのような有機リチウム試薬による指向性脱プロトン化、続いてクロロギ酸メチルのようなクロロギ酸アルキルを用いるアシル化により、7-カルボニル化インドリンを生成する。次いで、保護基を、限定するものではないが典型的にはTFAのような酸性条件下で除去して、NHインドリンを得ることができる。限定するものではないが典型的にはNIS又はNBSを用いてハロゲン化を行って、5-ハロゲン化インドリンを得ることができる。次いで、限定するものではないが典型的にはジオキサンのような適切な溶媒中で、エステルを水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムで加水分解して、酸を生成することができる。次いで、限定するものではないが典型的な、DIPEAのような塩基、及びアミドをもたらすHATUのようなカップリング試薬の存在下での適切なアミンとの反応によりアミドを形成する。次いで、限定するものではないが典型的な、熱的条件下でのヨウ化銅のような金属塩及びイミダゾールの存在下でNMPのような適切な溶媒を使用してイミダゾールを合成する。加水分解反応の後にイミダゾールを付加することができるように、合成ステップの順序を切り換えることもできる(スキーム1)。
式(I)に描かれているインドールコアを構築する代替的な合成経路が存在することを当業者は認識するであろう。
例えば、限定するものではないが典型的な、酸性条件下におけるNISのようなハロゲン化条件下でのブロモアントラニル酸エステルの反応により、3-ヨード-5-ブロモアントラニル酸エステルを得る。限定するものではないが典型的な条件である、トリエチルアミンのような有機塩基及びヨウ化銅の存在下でトリメチルシリルアセチレンと共にパラジウムを用いるなどの金属触媒カップリング反応により、所望のインドールを得る。次いで、インドールを、上記の条件を利用してイミダゾインドールに変換することができる(スキーム2)。
上記のインドールコアからC3置換インドールを合成することができることを当業者は認識するであろう。例えば、限定するものではないが典型的には、5-ブロモ又は5-ヨードインドールのいずれかをDMF中NCSで処理することにより3-クロロインドールを熱的に生成する。あるいは、TMSOTfのようなルイス酸条件下での5-ブロモ又は5-ヨードインドールとアセトンのようなケトンとの反応、続いて、限定するものではないが典型的なトリエチルシランを用いる還元により3-アルキル置換インドールを得、これを前記と同様の条件によりイミダゾインドールに変換することができる(スキーム3)。
略語
本明細書中で使用する場合、これらのプロセス、スキーム及び実施例において使用する記号及び慣例は、現代の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Society又はthe Journal of Biological Chemistryで使用されているものと一致する。具体的には、以下の略語が実施例において及び明細書全体を通して使用され得る:
g(グラム);mg(ミリグラム);
L(リットル);mL(ミリリットル);
μL(マイクロリットル);N(規定);
M(モル濃度);mM(ミリモル濃度);
Hz(ヘルツ);MHz(メガヘルツ);
mol(モル);mmol(ミリモル);
rt(室温);min(分);
h(時間);d(日);
MS(質量分析);LCMS(液体クロマトグラフィー質量分析);
ESI(エレクトロスプレーイオン化);SFC(超臨界流体クロマトグラフィー);
TLC(薄層クロマトグラフィー);Rf(保持係数);
HPLC(高速液体クロマトグラフィー);
UV(紫外線);ee(エナンチオマー過剰率);
VCD(振動円二色性);PS(ポリマー担持);
NH4Cl(塩化アンモニウム);THF(テトラヒドロフラン);
MP-TSOH(マクロ多孔性ポリスチレン樹脂担持p-トルエンスルホン酸);
NaH(水素化ナトリウム);NaBH4(水素化ホウ素ナトリウム);
ZnI2(ヨウ化亜鉛);TMSCN(トリメチルシリルシアニド);
Pd(PPh3)4(パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン);
LiOH(水酸化リチウム);LiBH4(水素化ホウ素リチウム);
CuCN(シアン化銅);NH4OH(水酸化アンモニウム);
NBS(N-ブロモスクシンイミド);JLR(ジャケット付き実験室反応器);
CH2Cl2又はDCM(塩化メチレン);NaOH(水酸化ナトリウム);
TEA(トリエチルアミン);TFA(トリフルオロ酢酸);
CDCl3(重水素化クロロホルム);CD3OD(重水素化メタノール);
SiO2(シリカ);DMSO(ジメチルスルホキシド);
EtOAc(EtOAc);Na2SO4(硫酸ナトリウム);
HCl(塩酸);CHCl3(クロロホルム);
DMF(N,N-ジメチルホルムアミド);FA(ギ酸);
Cs2CO3(炭酸セシウム);Me(メチル);
Et(エチル);EtOH(エタノール);
MeOH(メタノール);t-Bu(tert-ブチル);
Et2O(ジエチルエーテル);N2(窒素);
sat'd(飽和);MgSO4(硫酸マグネシウム);
NaHCO3(重炭酸ナトリウム);Na2CO3(炭酸ナトリウム);
K2CO3(炭酸カリウム);TMEDA(テトラメチルエチレンジアミン);
IPA(イソプロピルアルコール);NCS(N-クロロスクシンイミド)
n-BuLi(n-ブチルリチウム);NMP(N-メチル-2-ピロリドン);
HATU(O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N'N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート);
DIEA(ジイソプロピルエチルアミン);MCPBA(m-クロロ過安息香酸);
MeCN又はCH3CN(アセトニトリル);PTSA(p-トルエンスルホン酸);
DIAD(アゾジカルボン酸ジイソプロピル);CsF(フッ化セシウム);
Zn(CN)2(シアン化亜鉛);H2SO4(硫酸);
TBME(t-ブチルメチルエーテル);dppf(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン);
Pd2(dba)3(トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0))
DMI(ジメチルイソソルビド);atm(気圧);
Brett phos(2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6-ジメトキシ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル);
DMEA(ジメチルアミノエタノール);CuI(ヨウ化銅);
(Ph3P)2PdCl2(ビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)クロリド)
s-BuLi(sec-ブチルリチウム);NIS(N-ヨードスクシンイミド);
MnO2(二酸化マンガン)
本明細書中で使用する場合、これらのプロセス、スキーム及び実施例において使用する記号及び慣例は、現代の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Society又はthe Journal of Biological Chemistryで使用されているものと一致する。具体的には、以下の略語が実施例において及び明細書全体を通して使用され得る:
g(グラム);mg(ミリグラム);
L(リットル);mL(ミリリットル);
μL(マイクロリットル);N(規定);
M(モル濃度);mM(ミリモル濃度);
Hz(ヘルツ);MHz(メガヘルツ);
mol(モル);mmol(ミリモル);
rt(室温);min(分);
h(時間);d(日);
MS(質量分析);LCMS(液体クロマトグラフィー質量分析);
ESI(エレクトロスプレーイオン化);SFC(超臨界流体クロマトグラフィー);
TLC(薄層クロマトグラフィー);Rf(保持係数);
HPLC(高速液体クロマトグラフィー);
UV(紫外線);ee(エナンチオマー過剰率);
VCD(振動円二色性);PS(ポリマー担持);
NH4Cl(塩化アンモニウム);THF(テトラヒドロフラン);
MP-TSOH(マクロ多孔性ポリスチレン樹脂担持p-トルエンスルホン酸);
NaH(水素化ナトリウム);NaBH4(水素化ホウ素ナトリウム);
ZnI2(ヨウ化亜鉛);TMSCN(トリメチルシリルシアニド);
Pd(PPh3)4(パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン);
LiOH(水酸化リチウム);LiBH4(水素化ホウ素リチウム);
CuCN(シアン化銅);NH4OH(水酸化アンモニウム);
NBS(N-ブロモスクシンイミド);JLR(ジャケット付き実験室反応器);
CH2Cl2又はDCM(塩化メチレン);NaOH(水酸化ナトリウム);
TEA(トリエチルアミン);TFA(トリフルオロ酢酸);
CDCl3(重水素化クロロホルム);CD3OD(重水素化メタノール);
SiO2(シリカ);DMSO(ジメチルスルホキシド);
EtOAc(EtOAc);Na2SO4(硫酸ナトリウム);
HCl(塩酸);CHCl3(クロロホルム);
DMF(N,N-ジメチルホルムアミド);FA(ギ酸);
Cs2CO3(炭酸セシウム);Me(メチル);
Et(エチル);EtOH(エタノール);
MeOH(メタノール);t-Bu(tert-ブチル);
Et2O(ジエチルエーテル);N2(窒素);
sat'd(飽和);MgSO4(硫酸マグネシウム);
NaHCO3(重炭酸ナトリウム);Na2CO3(炭酸ナトリウム);
K2CO3(炭酸カリウム);TMEDA(テトラメチルエチレンジアミン);
IPA(イソプロピルアルコール);NCS(N-クロロスクシンイミド)
n-BuLi(n-ブチルリチウム);NMP(N-メチル-2-ピロリドン);
HATU(O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N'N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート);
DIEA(ジイソプロピルエチルアミン);MCPBA(m-クロロ過安息香酸);
MeCN又はCH3CN(アセトニトリル);PTSA(p-トルエンスルホン酸);
DIAD(アゾジカルボン酸ジイソプロピル);CsF(フッ化セシウム);
Zn(CN)2(シアン化亜鉛);H2SO4(硫酸);
TBME(t-ブチルメチルエーテル);dppf(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン);
Pd2(dba)3(トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0))
DMI(ジメチルイソソルビド);atm(気圧);
Brett phos(2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6-ジメトキシ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル);
DMEA(ジメチルアミノエタノール);CuI(ヨウ化銅);
(Ph3P)2PdCl2(ビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)クロリド)
s-BuLi(sec-ブチルリチウム);NIS(N-ヨードスクシンイミド);
MnO2(二酸化マンガン)
別段の指示がない限り、温度はすべて℃(摂氏度)で表す。反応はすべて、別段の断りがない限り、不活性雰囲気下室温で行った。合成の詳細なしに使用される試薬は、市販されているか、又は文献の手順に従って作製される。中心性キラリティー又は軸性キラリティーを含む化合物はすべて、別段の指示がない限りラセミ体である。
UPLC-MS分析は、寸法2.1×50mmのWaters BEH C18カラムを用いるWaters Acquity UPLCシステム上で40℃で、又はPhenomenex Kinetex 1.7um 2.1×50mm XB-C18 100Aカラム上で40℃で行った。ニードルオーバーフィル注入を用いる0.5μLの部分ループを作製し、UV検出を、Waters Acquity PDA検出器で、40Hzにて210〜350nmの走査で行った。水+0.2%ギ酸v/v(溶媒A)/アセトニトリル+0.15%ギ酸v/v(溶媒B)の勾配を、1.10分間かけて初期条件95/5%(A/B)から1/99%で実行し、1.5分まで保持した。1mL/分の流速を用いた。質量スペクトル分析は、105ミリ秒の走査時間及びの20ミリ秒の走査間遅延で125〜1000amuを走査する交互正/負エレクトロスプレー又は大気化学イオン化を用いるWaters Acquity SQDで実施した。
1H NMRスペクトルを、Varian Inova 400 MHz又はBruker AS400 NMR分析計で取得した。試料は、各試料について示した通りに、99.9%重水素化クロロホルム-d、DMSO-d6又はメタノール-d4に溶解した。化学シフトは、百万分率(ppm、δ単位)で表す。結合定数は、ヘルツ(Hz)単位である。分裂パターンは見かけの多重度を記載し、s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、quin(五重線)、m(多重線)又はb(幅広)で示す。
[実施例1]
N-((1r,4r)-4-((2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)ブチル)アミノ)シクロヘキシル)-5-(1Hイミダゾール-1-イル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
A.1-t-ブチル7-メチルインドリン-1,7-ジカルボキシレート
N-((1r,4r)-4-((2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)ブチル)アミノ)シクロヘキシル)-5-(1Hイミダゾール-1-イル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
A.1-t-ブチル7-メチルインドリン-1,7-ジカルボキシレート
B.メチルインドリン-7-カルボキシレートトリフルオロアセテート
C.メチル5-ヨードインドリン-7-カルボキシレート
D.メチル5-ヨード-1H-インドール-7-カルボキシレート
E.5-ヨード-1H-インドール-7-カルボン酸
F.2-(アミノメチル)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-オール塩酸塩
G.ベンジル(4-((2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)ブチル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート
H.2-(((4-アミノシクロヘキシル)アミノ)メチル)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-オール
I.N-(4-((2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)ブチル)アミノ)シクロヘキシル)-5-ヨード-1H-インドール-7-カルボキサミド
J.N-((1r,4r)-4-((2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)ブチル)アミノ)シクロヘキシル)-5-(1Hイミダゾール-1-イル)-1H-インドール-7-カルボキサミド及びN-((1s,4s)-4-((2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)ブチル)アミノ)シクロヘキシル)-5-(1Hイミダゾール-1-イル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
[実施例2]
5-(1H-イミダゾール-1-イル)-N-((1R,4r)-4-(((R)-1,1,1-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
A.5-(1H-イミダゾール-1-イル)-1H-インドール-7-カルボン酸
5-(1H-イミダゾール-1-イル)-N-((1R,4r)-4-(((R)-1,1,1-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
A.5-(1H-イミダゾール-1-イル)-1H-インドール-7-カルボン酸
B.(R)-N,N-ジベンジル-3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1-オキサ-4-アザスピロ[4.5]デカン-8-アミン
C.(R)-2-(((1r,4R)-4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロパン-1-オール
D.(R)-2-(((1r,4R)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロパン-1-オール
E.5-(1H-イミダゾール-1-イル)-N-((1R,4r)-4-(((R)-1,1,1-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
[実施例3]
N-((1r,4r)-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)シクロヘキシル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-7-カルボキサミド
A.メチル5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-7-カルボキシレート
N-((1r,4r)-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)シクロヘキシル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-7-カルボキサミド
A.メチル5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-7-カルボキシレート
B.5-ブロモ-3-イソプロピル-1H-インドール-7-カルボン酸
C.5-ブロモ-N-((1r,4r)-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)シクロヘキシル)-3-イソプロピル-1H-インドール-7-カルボキサミド
D.N-((1r,4r)-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)シクロヘキシル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)-3-イソプロピル-1H-インドール-7-カルボキサミド
[実施例4]
5-(1H-イミダゾール-1-イル)-N-((1s,4s)-4-(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
A.メチル2-アミノ-5-ブロモ-3-ヨードベンゾエート
5-(1H-イミダゾール-1-イル)-N-((1s,4s)-4-(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
A.メチル2-アミノ-5-ブロモ-3-ヨードベンゾエート
B.メチル2-アミノ-5-ブロモ-3-((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエート
C.メチル5-ブロモ-1H-インドール-7-カルボキシレート
D.5-ブロモ-1H-インドール-7-カルボン酸
E.5-ブロモ-N-((1s,4s)-4-(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
F.5-(1H-イミダゾール-1-イル)-N-((1s,4s)-4-(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
[実施例5]
5-(1H-イミダゾール-1-イル)-N-((1s,4s)-4-(2-メトキシエトキシ)シクロヘキシル)-1H-インドール-7-カルボキサミドの合成
A.5-ヨード-N-((1r,4r)-4-(2-メトキシエトキシ)シクロヘキシル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
5-(1H-イミダゾール-1-イル)-N-((1s,4s)-4-(2-メトキシエトキシ)シクロヘキシル)-1H-インドール-7-カルボキサミドの合成
A.5-ヨード-N-((1r,4r)-4-(2-メトキシエトキシ)シクロヘキシル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
B.5-(1H-イミダゾール-1-イル)-N-((1s,4s)-4-(2-メトキシエトキシ)シクロヘキシル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
[実施例6]
N-((1r,4r)-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)シクロヘキシル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
A.(1r,4r)-4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキサノール
N-((1r,4r)-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)シクロヘキシル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
A.(1r,4r)-4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキサノール
B.tert-ブチル2-(((1r,4r)-4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)オキシ)アセテート
C.1-(((1r,4r)-4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)オキシ)-2-メチルプロパン-2-オール
D.1-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)オキシ)-2-メチルプロパン-2-オール
E.N-((1r,4r)-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)シクロヘキシル)-5-ヨード-1H-インドール-7-カルボキサミド
F.N-((1r,4r)-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)シクロヘキシル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
[実施例7]
N-((1r,4r)-4-(2-ヒドロキシプロポキシ)シクロヘキシル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
A.(1r,4r)-N,N-ジベンジル-4-((2-メチルアリル)オキシ)シクロヘキサンアミン
N-((1r,4r)-4-(2-ヒドロキシプロポキシ)シクロヘキシル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
A.(1r,4r)-N,N-ジベンジル-4-((2-メチルアリル)オキシ)シクロヘキサンアミン
B.3-(((1r,4r)-4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)オキシ)-2-メチルプロパン-1-オール
C.3-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)オキシ)-2-メチルプロパン-1-オール
D.N-((1r,4r)-4-(2-ヒドロキシプロポキシ)シクロヘキシル)-5-ヨード-1H-インドール-7-カルボキサミド
E.N-((1r,4r)-4-(2-ヒドロキシプロポキシ)シクロヘキシル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
[実施例8]
3-クロロ-N-((1r,4r)-4-(2-ヒドロキシプロポキシ)シクロヘキシル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
A.3-クロロ-N-((1r,4r)-4-(2-ヒドロキシプロポキシ)シクロヘキシル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
3-クロロ-N-((1r,4r)-4-(2-ヒドロキシプロポキシ)シクロヘキシル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
A.3-クロロ-N-((1r,4r)-4-(2-ヒドロキシプロポキシ)シクロヘキシル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
[実施例9]
5-(1H-イミダゾール-1-イル)-N-((1r,4r)-4-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)シクロヘキシル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
A.2-(((1r,4r)-4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)オキシ)酢酸塩酸塩
5-(1H-イミダゾール-1-イル)-N-((1r,4r)-4-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)シクロヘキシル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
A.2-(((1r,4r)-4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)オキシ)酢酸塩酸塩
B.2-(((1r,4r)-4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)オキシ)-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド
C.1-(((1r,4r)-4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)オキシ)プロパン-2-オン
D.3-(((1r,4r)-4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)オキシ)-1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-オール
E.3-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)オキシ)-1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-オール
F.5-ヨード-N-((1r,4r)-4-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)シクロヘキシル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
G.5-(1H-イミダゾール-1-イル)-N-((1r,4r)-4-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)シクロヘキシル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
[実施例10]
5-(1H-イミダゾール-1-イル)-N-((1r,4r)-4-((3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
A.tert-ブチル((1r,4r)-4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)カルバメート
5-(1H-イミダゾール-1-イル)-N-((1r,4r)-4-((3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
A.tert-ブチル((1r,4r)-4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)カルバメート
B.(1r,4r)-N1,N1-ジベンジルシクロヘキサン-1,4-ジアミン
C.N-((1r,4r)-4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド
(1r,4r)-N1,N1-ジベンジルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(0.95g、3.23mmol)をDMF(31mL)中で撹拌し、次いでHATU(1.472g、3.87mmol)、3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(0.561g、3.55mmol)及びDIPEA(1mL、5.73mmol)を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した後、DCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、20〜60%酢酸エチル/ヘプタンの勾配で溶出するISCO Combiflash(24gのカラム)によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。回収した画分により、白色固体をN-((1r,4r)-4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド(1.09g、2.509mmol)として得た。LCMS (ES API) MH+ = 435.
D.3-(((1r,4r)-4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-オール
E.3-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-オール
F.5-ヨード-N-((1r,4r)-4-((3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
G.5-(1H-イミダゾール-1-イル)-N-((1r,4r)-4-((3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
[実施例11]
5-(1H-イミダゾール-1-イル)-N-((1r,4r)-4-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)シクロヘキシル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
A.N-((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド
5-(1H-イミダゾール-1-イル)-N-((1r,4r)-4-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)シクロヘキシル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
A.N-((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド
B.5-ヨード-N-((1r,4r)-4-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)シクロヘキシル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
C.5-(1H-イミダゾール-1-イル)-N-((1r,4r)-4-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)シクロヘキシル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
[実施例12]
N-((1r,4r)-4-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)シクロヘキシル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
A.tert-ブチル(trans-4-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート
N-((1r,4r)-4-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)シクロヘキシル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
A.tert-ブチル(trans-4-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート
B.trans-N1-(2,2-ジフルオロエチル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン二塩酸塩
C.N-((1r,4r)-4-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)シクロヘキシル)-5-ヨード-1H-インドール-7-カルボキサミド
D.N-((1r,4r)-4-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)シクロヘキシル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
[実施例13]
3-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)シクロヘキシル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
A.3-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)シクロヘキシル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
3-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)シクロヘキシル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
A.3-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)シクロヘキシル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
[実施例14]
N-((1r,4r)-4-(2-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)シクロヘキシル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
A.2-(((1r,4r)-4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)オキシ)酢酸塩酸塩
N-((1r,4r)-4-(2-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)シクロヘキシル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
A.2-(((1r,4r)-4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)オキシ)酢酸塩酸塩
B.2-(((1r,4r)-4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)オキシ)-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド
C.1-(((1r,4r)-4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)オキシ)-3-メチルブタン-2-オン
D.1-(((1r,4r)-4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)オキシ)-3-メチルブタン-2-オール
E.1-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)オキシ)-3-メチルブタン-2-オール
F.N-((1r,4r)-4-(2-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)シクロヘキシル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
NMP(2.5mL)中の粗製のN-((1r,4r)-4-(2-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)シクロヘキシル)-5-ヨード-1H-インドール-7-カルボキサミド、イミダゾール(0.053g、0.784mmol)、K2CO3(0.108g、0.784mmol)及びヨウ化銅(I)(9.95mg、0.052mmol)を、150℃で終夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、20〜80%ACN:水:0.1%NH4OHの勾配で溶出する逆相C18 Agilent HPLCにより精製した。回収した物質をジエチルエーテルとすり混ぜて、褐色固体をN-((1r,4r)-4-(2-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)シクロヘキシル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)-1H-インドール-7-カルボキサミド(19.2mg、0.044mmol)として得た。1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.12 (br. s., 1H) 7.89 (s, 1H) 7.77 (s, 1H) 7.60 (br. s., 1H) 7.47 (d, J = 3.01 Hz, 1H) 7.18 (br. s., 1H) 6.62 (d, J = 3.01 Hz, 1H) 3.97 (t, J = 10.9 Hz, 1H) 3.52 - 3.60 (m, 1H) 3.41 - 3.48 (m, 2H) 3.33 - 3.38 (m, 1H) 2.03 - 2.20 (m, 4H) 1.71 - 1.82 (m, 1H) 1.34 - 1.58 (m, 4H), 0.94 (d, J = 6.78 Hz, 6H). LCMS (ES API) MH+ = 411.
[実施例15]
N-((1r,4r)-4-(2-シクロプロピル-2-ヒドロキシプロポキシ)シクロヘキシル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
A.1-(((1r,4r)-4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)オキシ)-2,3-ジメチルブタン-2-オール
N-((1r,4r)-4-(2-シクロプロピル-2-ヒドロキシプロポキシ)シクロヘキシル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
A.1-(((1r,4r)-4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)オキシ)-2,3-ジメチルブタン-2-オール
B.1-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)オキシ)-2,3-ジメチルブタン-2-オール
C.N-((1r,4r)-4-(2-シクロプロピル-2-ヒドロキシプロポキシ)シクロヘキシル)-5-ヨード-1H-インドール-7-カルボキサミド
D.N,N-((1r,4r)-4-(2-シクロプロピル-2-ヒドロキシプロポキシ)シクロヘキシル)-5-(1H-イミダゾール-1-イル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
[実施例16]
5-(1H-イミダゾール-1-イル)-N-((1R,4r)-4-(((R)-1-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
A.ベンジル(4-(((R)-1-(メチルチオ)プロパン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート
5-(1H-イミダゾール-1-イル)-N-((1R,4r)-4-(((R)-1-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
A.ベンジル(4-(((R)-1-(メチルチオ)プロパン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート
B.(R)-ベンジル(4-((1-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート
C.(R)-N1-(1-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン
D.5-ヨード-N-(4-((1-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
E.5-(1H-イミダゾール-1-イル)-N-((1R,4r)-4-(((R)-1-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
5-(1H-イミダゾール-1-イル)-N-((1S,4s)-4-(((R)-1-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-インドール-7-カルボキサミド(5.6mg、0.012mmol)。1H NMR (MeOH-d4) δ: 1.23 (d, J = 6.53 Hz, 3H) 1.63 - 1.90 (m, 8H) 2.93 (br. s., 1H) 3.08 (s, 3H) 3.19 - 3.24 (m, 1H) 3.43- 3.50 (m, 1H) 4.06 (br. s., 1H) 6.62 (d, J = 3.01 Hz, 1H) 7.16 (br. s., 1H) 7.47 (d, J = 3.26 Hz, 1H) 7.60 (br. s., 1H) 7.80 (d, J = 1.76 Hz, 1H) 7.90(d, J = 1.76 Hz, 1H) 8.12 (br. s., 1H). LCMS (ELSD) MH+ = 444.
NAD++化合物インビボ分析のためのLCMS方法
60%高脂肪食で自由給餌されたDIO(食餌誘発性肥満)マウス、及びCD-1マウスに、pH約3.5に調整した0.5%HPMC:0.1%Tween80の製剤として実施例5を、0、0.03、0.1、0.3、1、3及び10mg/kgで投与した。血液及び組織を投与2時間後に収集し、血液は水中5%EDTAで1:1に希釈し、混合し、ドライアイス上で凍結させた。肝臓試料は100〜250mgにスライスし、湿重量を記録し、組織を管に入れ、液体窒素中で急速凍結させた。
60%高脂肪食で自由給餌されたDIO(食餌誘発性肥満)マウス、及びCD-1マウスに、pH約3.5に調整した0.5%HPMC:0.1%Tween80の製剤として実施例5を、0、0.03、0.1、0.3、1、3及び10mg/kgで投与した。血液及び組織を投与2時間後に収集し、血液は水中5%EDTAで1:1に希釈し、混合し、ドライアイス上で凍結させた。肝臓試料は100〜250mgにスライスし、湿重量を記録し、組織を管に入れ、液体窒素中で急速凍結させた。
試料を-80℃で貯蔵し、室温のマトリックス中ではNAD+が不安定であるため、試料調製は試料を冷凍庫から取り出した直後に実施した。CD38阻害剤及びO18NAD+を含有する80:20 アセトニトリル:水で試料を4倍に希釈したものとともに、メダルビーズ溶解マトリックス(Medal bead Lysing matrix)を各管に添加した。試料をMP FastPrep-24で6m/秒にて60秒間ホモジナイズした。ホモジネートを13,000rpmで5分間遠心分離し、上清を96ウェルプレートに移し、水で1:10に希釈した。NAD+に関して664〜428トランジションを、O18NAD+内部標準に関して668〜136をモニターするAgilent 1290 HPLC及びSciex API4000質量分析計上のZorbax Hillic Plusカラムに10μLを注入することにより、NAD+の分析を実施した。移動相Aの0.1%酢酸アンモニウム含有水、及び移動相Bの0.1%ギ酸含有アセトニトリルを用い、98%移動相Aから出発し、続いて5%移動相までの0.5分間の勾配とすることにより、LC分離を達成した。データは、O18NAD+内部標準に対するNAD+の面積比として報告した。
阻害剤IC50値の決定
CD38阻害剤について、ヒトCD38酵素活性を阻害するその能力を比色ベースのアッセイで試験した(Preugschatら、(2008) Archives of Biochem and Biophys 479:114)。ヒトCD38の細胞外ドメインをピキア・パストリス(pichia pastoris)に発現させ、均質化するまで精製した。酵素活性アッセイを合計容量20μLにて低容量384ウェルプレート中で実施した。200nLのDMSO中の一定濃度範囲の試験化合物をアッセイプレートウェル中に送達した。プレートのカラム6及び18は化合物なしのDMSOを含有しており、それぞれ高シグナル及び低シグナルの対照(CD38は添加せず)として機能した。プレートへのアッセイ試薬の添加はすべて、Multidrop Combiを使用して行い、各添加後3〜5秒間プレートを振とうした。反応開始前の30分間、100mM HEPES、pH7.4、4mM EDTA及び1mM CHAPSを含有する10μL中で、CD38(0.8nM)を試験化合物とともにインキュベートした。5mM酢酸ナトリウム、pH4.5、1mM CHAPS、200μM NAD+及び500uM GW323424Xを含有する10μLの添加により、反応を開始した。2回の添加のそれぞれについて溶液を個々の成分の濃縮ストックから毎日新たに調製した。アッセイ中の最終濃度は、50mM HEPES、2mM EDTA、1mM CHAPS、及び2.5mM酢酸ナトリウム、100uM NAD+、250μM GW323434X、及び0.4nM CD38であった。GW323434Xは、NAD+上のニコチンアミドとの塩基交換反応に参加する求核試薬として作用して、405nmで吸収する新規ジヌクレオチドを形成する4-ピリジナル(4-pyridynal)化合物である。触媒によるこの新規発色団の形成を、Envisionマイクロプレートリーダーにおいて典型的には反応の最初の45分間に30分間隔の2つの時点で吸収を読み取ることにより追跡した。これらの時点は、決定された比率が確実に生成物形成の線形範囲内になるように経験的に確定した。データ解析は、ActivityBase XE(Abase XE)を使用して以下の方法で実施した。15及び45分の読み取りからのデータを、各プレートウェルについて45分の読み取り値マイナス15分の読み取り値の減算機能を実行することにより処理した。非対照ウェルについて得られた値を、式100×((U-C1)/(C2-C1))[式中、Uは試験ウェルの値であり、C1は高シグナル(カラム6)対照ウェルの値の平均であり、C2は低シグナル(カラム18)対照ウェルの値の平均である]を用いて、%阻害に変換した。パーセント阻害(y)を阻害剤濃度(x)に対してプロットし、次の4パラメーター方程式:y=A+((B-A)/(1+(10^x/10^C)^D))[式中、Aは最小応答であり、Bは最大応答であり、Cはlog10IC50であり、Dはヒル傾斜である]を用いて曲線の当てはめを行った。各化合物についての結果を、pIC50値(上記方程式における-C)として記録した。
CD38阻害剤について、ヒトCD38酵素活性を阻害するその能力を比色ベースのアッセイで試験した(Preugschatら、(2008) Archives of Biochem and Biophys 479:114)。ヒトCD38の細胞外ドメインをピキア・パストリス(pichia pastoris)に発現させ、均質化するまで精製した。酵素活性アッセイを合計容量20μLにて低容量384ウェルプレート中で実施した。200nLのDMSO中の一定濃度範囲の試験化合物をアッセイプレートウェル中に送達した。プレートのカラム6及び18は化合物なしのDMSOを含有しており、それぞれ高シグナル及び低シグナルの対照(CD38は添加せず)として機能した。プレートへのアッセイ試薬の添加はすべて、Multidrop Combiを使用して行い、各添加後3〜5秒間プレートを振とうした。反応開始前の30分間、100mM HEPES、pH7.4、4mM EDTA及び1mM CHAPSを含有する10μL中で、CD38(0.8nM)を試験化合物とともにインキュベートした。5mM酢酸ナトリウム、pH4.5、1mM CHAPS、200μM NAD+及び500uM GW323424Xを含有する10μLの添加により、反応を開始した。2回の添加のそれぞれについて溶液を個々の成分の濃縮ストックから毎日新たに調製した。アッセイ中の最終濃度は、50mM HEPES、2mM EDTA、1mM CHAPS、及び2.5mM酢酸ナトリウム、100uM NAD+、250μM GW323434X、及び0.4nM CD38であった。GW323434Xは、NAD+上のニコチンアミドとの塩基交換反応に参加する求核試薬として作用して、405nmで吸収する新規ジヌクレオチドを形成する4-ピリジナル(4-pyridynal)化合物である。触媒によるこの新規発色団の形成を、Envisionマイクロプレートリーダーにおいて典型的には反応の最初の45分間に30分間隔の2つの時点で吸収を読み取ることにより追跡した。これらの時点は、決定された比率が確実に生成物形成の線形範囲内になるように経験的に確定した。データ解析は、ActivityBase XE(Abase XE)を使用して以下の方法で実施した。15及び45分の読み取りからのデータを、各プレートウェルについて45分の読み取り値マイナス15分の読み取り値の減算機能を実行することにより処理した。非対照ウェルについて得られた値を、式100×((U-C1)/(C2-C1))[式中、Uは試験ウェルの値であり、C1は高シグナル(カラム6)対照ウェルの値の平均であり、C2は低シグナル(カラム18)対照ウェルの値の平均である]を用いて、%阻害に変換した。パーセント阻害(y)を阻害剤濃度(x)に対してプロットし、次の4パラメーター方程式:y=A+((B-A)/(1+(10^x/10^C)^D))[式中、Aは最小応答であり、Bは最大応答であり、Cはlog10IC50であり、Dはヒル傾斜である]を用いて曲線の当てはめを行った。各化合物についての結果を、pIC50値(上記方程式における-C)として記録した。
マウスCD38の組換え細胞外ドメインをCHO CGE細胞に発現させ、均質化するまで精製した。低容量384-ウェルアッセイプレート中容量10μLで酵素反応が起こる蛍光ベースのアッセイにおいて酵素を使用して、マウスCD38に対する阻害剤のpIC50値を生成した。アッセイでは、反応時間の45分間にわたってCD38触媒NAD+加水分解の量を計り、反応時間において進行度は線形であった。100nLのDMSO中の一定濃度範囲の試験化合物をアッセイプレートウェル中に送達した。プレートのカラム6及び18はDMSOを含有しており、それぞれ低シグナル及び高シグナルの対照として機能した。カラム18は強力なマウスCD38阻害剤を含有しており、高シグナル(酵素活性なし)対照を規定した。化合物以外のプレートへの添加は、Multidrop Combiを使用して行い、各添加後3〜5秒間プレートを振とうした。反応開始前の30分間、20mM HEPES、pH7.2、1mM EDTA、1mM CHAPSを含有する5uL中で、CD38(0.45nM)を試験化合物とともにインキュベートした。20mM HEPES、pH7.2、1mM EDTA、1mM CHAPS及び60μM NAD+を含有する5μLの添加により、反応を開始した。アッセイ中の最終濃度は、20mM HEPES、pH7.2、1mM EDTA、1mM CHAPS、30μM NAD+及び0.225nMマウスCD38であった。反応時間の後、アルコールデヒドロゲナーゼ(ADH)を使用して、残っているNAD+をNADHに変換することにより、残っているNAD+の量を計った。9U/mL ADH、90mMピロリン酸ナトリウム、pH8.8、90mMエタノール、1mM EDTA及び1mM CHAPSを含有する5μL中に、ADHを添加した。0.8Mジチオトレイトール(DTT)を含有する5μLの1M HEPES、pH7.0、1.0mM EDTA及び1mM CHAPSの添加により、アルコールデヒドロゲナーゼ反応を停止させ、NADH蛍光をEnvisionプレートリーダーにおいて測定した(340nm励起、460nm発光)。固体から毎日新たに調製したDTTを除いて、4回の添加のそれぞれについて溶液を個々の成分の濃縮ストックから毎日新たに調製した。このアッセイでは、酵素活性が増加すると、測定される蛍光シグナルは減少する結果となる。各化合物プレートは、ADHあり(プレートA)及びADHなし(プレートB)で全く同様に実行した。対のプレートを読み取り、プレートAの値からプレートBの値を減算することによりデータを取得して、「補正された」データ(試験化合物からの固有蛍光を説明するもの)を得た。Abase XEを使用し、式100-100×((U-C2)/(C1-C2))[式中、Uは試験ウェルの「補正された」蛍光シグナル値であり、C1は低シグナル(カラム6、完全なCD38酵素活性)対照ウェルの「補正された」蛍光値の平均であり、C2は高シグナル(カラム18、100%阻害されたCD38酵素活性)対照ウェルの「補正された」蛍光値の平均である]を用いて、非対照ウェルについての「補正された」蛍光シグナルをパーセント阻害値に変換した。上記の4パラメーター曲線当てはめ方程式を用いて、パーセント阻害データを当てはめた。提示されたデータについて、式IC50=10^-pIC50に従って、pIC50値をモル濃度IC50値に変換した。IC50値に統計処理を行った。
Claims (8)
- 式Iの化合物
R1は、C1〜5アルキルS(O)2CH3又はC1〜6アルキルであり、前記アルキルは、直鎖部分、分岐鎖部分、シクロアルキル部分を含んでいてもよく、前記C1〜6アルキルは、1個のOH又はOCH3により任意選択で置換されており、前記C1〜6アルキルは、1〜3個のフッ素原子により任意選択でさらに置換されており、
R2は、H、C1〜3アルキル又はハロゲンである]。 - 請求項1に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
- R2がH又はClである、請求項1に記載の化合物又は請求項2に記載の塩。
- R2がHである、請求項1に記載の化合物又は請求項2に記載の塩。
- シクロヘキシル環上の配向が、以下に描かれている通りトランスである、請求項1から4のいずれかに記載の化合物又は塩。
- 化合物。
- NAD+の増加から恩恵を受ける疾患又は状態を治療する方法であって、請求項1から6のいずれかに記載の化合物又は塩を投与することを含む方法。
- 前記疾患又は状態が、NASH、COPD又はRAである、請求項7に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201462086844P | 2014-12-03 | 2014-12-03 | |
| US62/086,844 | 2014-12-03 | ||
| PCT/IB2015/058965 WO2016087975A1 (en) | 2014-12-03 | 2015-11-19 | Cd38 inhibitors and methods of treatment |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2018501215A true JP2018501215A (ja) | 2018-01-18 |
| JP2018501215A5 JP2018501215A5 (ja) | 2018-11-01 |
| JP6550132B2 JP6550132B2 (ja) | 2019-07-24 |
Family
ID=54708091
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2017529357A Active JP6550132B2 (ja) | 2014-12-03 | 2015-11-19 | Ｃｄ３８阻害剤及び治療の方法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9840496B2 (ja) |
| EP (1) | EP3227275B1 (ja) |
| JP (1) | JP6550132B2 (ja) |
| KR (1) | KR20170090478A (ja) |
| CN (1) | CN107428733A (ja) |
| AU (1) | AU2015356721B2 (ja) |
| BR (1) | BR112017011642A2 (ja) |
| CA (1) | CA2969178A1 (ja) |
| ES (1) | ES2717260T3 (ja) |
| RU (1) | RU2017121002A (ja) |
| WO (1) | WO2016087975A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11337975B2 (en) | 2016-11-23 | 2022-05-24 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical combinations comprising a histone deacetylase inhibitor and a CD38 inhibitor and methods of use thereof |
| MX2021008094A (es) | 2019-01-11 | 2021-09-21 | Omeros Corp | Metodos y composiciones para el tratamiento del cancer. |
| JP2022542396A (ja) * | 2019-07-31 | 2022-10-03 | ライボン・セラピューティクス・インコーポレイテッド | Ｃｄ３８の阻害剤としてのヘテロ二環式アミド |
| WO2021087087A1 (en) | 2019-10-30 | 2021-05-06 | Mitobridge Inc. | N-cyclohexyl-5-(thiazol-5-yl)-1h-indole-7-carboxamide derivatives and related compounds as cd38 inhibitors for increasing nad+ and for the treatment of e.g. muscular disorders |
| AR121759A1 (es) | 2020-04-07 | 2022-07-06 | Mitobridge Inc | Inhibidores de cd38 |
| AR124718A1 (es) | 2021-01-29 | 2023-04-26 | Ribon Therapeutics Inc | Quinolinas y azaquinolinas como inhibidores de cd38 |
| CN117715897A (zh) * | 2021-04-30 | 2024-03-15 | 南京艾美斐生物医药科技有限公司 | 化合物及其作为cd38抑制剂的用途 |
| AU2022310682A1 (en) * | 2021-07-12 | 2024-01-25 | Cytokinetics, Inc. | Cd38 modulators and methods of use thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002059084A2 (en) * | 2001-01-04 | 2002-08-01 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Inhibitors of adp-ribosyl transferases, cyclases, and hydrolases, and uses thereof |
| US7022680B2 (en) | 2002-05-30 | 2006-04-04 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Inhibitors of ADP-ribosyl transferases, cyclases, and hydrolases |
| EP2801573A1 (en) * | 2013-05-09 | 2014-11-12 | Sanofi | Hydantoine derivatives as CD38 inhibitors |
-
2015
- 2015-11-19 KR KR1020177018180A patent/KR20170090478A/ko unknown
- 2015-11-19 ES ES15801951T patent/ES2717260T3/es active Active
- 2015-11-19 CN CN201580073761.2A patent/CN107428733A/zh active Pending
- 2015-11-19 AU AU2015356721A patent/AU2015356721B2/en not_active Ceased
- 2015-11-19 RU RU2017121002A patent/RU2017121002A/ru not_active Application Discontinuation
- 2015-11-19 WO PCT/IB2015/058965 patent/WO2016087975A1/en active Application Filing
- 2015-11-19 US US15/529,120 patent/US9840496B2/en active Active
- 2015-11-19 CA CA2969178A patent/CA2969178A1/en not_active Abandoned
- 2015-11-19 EP EP15801951.3A patent/EP3227275B1/en active Active
- 2015-11-19 BR BR112017011642A patent/BR112017011642A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-11-19 JP JP2017529357A patent/JP6550132B2/ja active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP6550132B2 (ja) | 2019-07-24 |
| KR20170090478A (ko) | 2017-08-07 |
| RU2017121002A3 (ja) | 2019-03-15 |
| AU2015356721B2 (en) | 2018-03-15 |
| US9840496B2 (en) | 2017-12-12 |
| ES2717260T3 (es) | 2019-06-20 |
| CN107428733A (zh) | 2017-12-01 |
| RU2017121002A (ru) | 2019-01-11 |
| EP3227275A1 (en) | 2017-10-11 |
| AU2015356721A1 (en) | 2017-06-08 |
| BR112017011642A2 (pt) | 2018-03-06 |
| EP3227275B1 (en) | 2019-01-02 |
| WO2016087975A1 (en) | 2016-06-09 |
| US20170260164A1 (en) | 2017-09-14 |
| CA2969178A1 (en) | 2016-06-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6550132B2 (ja) | Ｃｄ３８阻害剤及び治療の方法 | |
| CN110028491B (zh) | 纤维母细胞生长因子受体抑制剂 | |
| EP2630123B1 (en) | Substituted 6-amino-nicotinamides as kcnq2/3 modulators | |
| JP2019529519A (ja) | 置換されたピロリジン類及び使用方法 | |
| AU2015339196A1 (en) | Substituted tetrahydropyrans and method of use | |
| AU2019265022A1 (en) | KDM1A inhibitors for the treatment of disease | |
| EA029644B1 (ru) | Индолкарбоксамидные производные в качестве антагонистов p2xрецепторов | |
| UA80184C2 (en) | Heterocyclyl-3-sulfonylindazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands | |
| EP3694330B1 (en) | Indazolyl-spiro[2.2]pentane-carbonitrile derivatives as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof | |
| WO2002085892A1 (en) | Heterocyclyloxy-, -thioxy- and -aminobenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands | |
| CN102770435A (zh) | 吡唑并嘧啶类化合物及其作为pde10 抑制剂的用途 | |
| SA06270365B1 (ar) | مشتقات جديدة من 3H – اميدازو [4 ، 5 – b ] بيريدين | |
| KR20220143770A (ko) | 아미노피리딘 유도체 및 이의 선택적 alk-2 억제제로서의 용도 | |
| WO2018021977A1 (en) | Glycine metabolism modulators and uses thereof | |
| Mésangeau et al. | Preparation and pharmacological evaluation of a novel series of 2-(phenylthio) benzo [b] thiophenes as selective MT2 receptor ligands | |
| EP2368876A1 (en) | Derivatives of aminoindanes, their preparation and their application in therapeutics | |
| CA2955062A1 (en) | Novel 2,5-substituted pyrimidines as pde inhibitors | |
| EP3487853B1 (en) | Bicyclic proline compounds | |
| EP2029537B1 (en) | Bicyclic tetrahydropyrrole compounds | |
| US8912183B2 (en) | Substituted pyridazine derivatives | |
| EP3426638B1 (en) | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase | |
| CN118359542A (zh) | 一种多取代的吡唑类化合物及其制备方法和用途 | |
| JP2022550886A (ja) | 新規なピリジン－２（１ｈ）オン誘導体、その調製、及び疼痛を処置するためのその使用 | |
| EA042551B1 (ru) | Ингибиторы тирозинкиназы брутона | |
| KR20240155367A (ko) | 아미노피리딘 유도체 및 이의 선택적 alk-2 억제제로서의 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180918 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180918 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20190613 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190625 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190628 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6550132 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |