JP2018500276A - 免疫障害を処置するための複数の可変il−2用量レジメン - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2014年10月9日に出願された米国仮出願第62/061,952号の利益を主張する;上記出願の全体の内容は、この参照によってその全体が本明細書に援用される。
本明細書では、冠詞「1つの(a)」および「1つの(an)」を使用して、冠詞の文法的目的語のうちの1つまたは1つを超える(すなわち、少なくとも1つ)を指す。例を目的として述べると、「要素」とは、1つの要素または1つを超える要素を意味する。
調節性T細胞(Treg)とは、循環CD4+ T細胞集団の約5〜10%を構成し、自己反応性リンパ球を主に抑制し、先天および適応免疫応答を制御するように作用する、天然に存在するCD4+ CD25+FOXP3+ Tリンパ球である(PiccirilloおよびShevach(2004年)、Semin. Immunol.、16巻:81〜88頁;FehervariおよびSakaguchi(2004年)、Curr. Opin. Immunol.、16巻:203〜208頁;Azumaら(2003年)、Cancer Res.、63巻:4516〜4520頁;Cederbomら(2000年)、Eur. J. Immunol.、30巻:1538〜1543頁;Maloyら(2003年)、J. Exp. Med.、197巻:111〜119頁;Serraら(2003年)、Immunity、19巻:877〜889頁;ThorntonおよびShevach(1998年)、J. Exp. Med.、188巻:287〜296頁;Janssensら(2003年)、J. Immunol.、171巻:4604〜4612頁;Gasteigerら(2013年)、J. Exp. Med.、210巻:1167〜1178頁;Sitrinら(2013年)、J. Exp. Med.、210巻:1153〜1165頁)。Tregは、従来型T細胞(Tcon)の増殖、拡大、およびエフェクター活性を阻害することにより、この抑制を、少なくとも部分的に達成する。Tregはまた、T細胞の補助(help)および活性化を阻害することにより細胞間接触を介して、またはIL−10もしくはTGF−βなど、免疫抑制性サイトカインの放出を介して、エフェクターT細胞がそれらの(自己)標的を破壊することも抑制する。Treg細胞の枯渇は、IL−2誘導性抗腫瘍免疫を増強することが示された(Imaiら(2007年)、Cancer Sci.、98巻:416〜23頁)。
「インターロイキン2(IL−2)」または「T細胞増殖因子(TCGF)」という用語は、リンパ球の発生、生存、およびホメオスタシスにおいて中心的な役割を果たす、15.5kDaの球状の糖タンパク質を指す。用語は、免疫阻害効果を所有する(例えば、Tregの増大、Tregの、Tconに対する比の増大、Tregの増殖の増大、Tregの機能の増大などにより)、任意の精製または組換えIL−2分子であって、修飾天然IL−2分子、切断型IL−2分子、改変体IL−2分子、および共有結合的に修飾されたIL−2分子(例えば、グリコシル化または融合タンパク質形態)を含むがこれらに限定されないIL−2分子を含む。
遺伝暗号
アラニン(Ala、A) GCA、GCC、GCG、GCT
アルギニン(Arg、R) AGA、ACG、CGA、CGC、CGG、CGT
アスパラギン(Asn、N) AAC、AAT
アスパラギン酸(Asp、D) GAC、GAT
システイン(Cys、C) TGC、TGT
グルタミン酸(Glu、E) GAA、GAG
グルタミン(Gln、Q) CAA、CAG
グリシン(Gly、G) GGA、GGC、GGG、GGT
ヒスチジン(His、H) CAC、CAT
イソロイシン(Ile、I) ATA、ATC、ATT
ロイシン(Leu、L) CTA、CTC、CTG、CTT、TTA、TTG
リシン(Lys、K) AAA、AAG
メチオニン(Met、M) ATG
フェニルアラニン(Phe、F) TTC、TTT
プロリン(Pro、P) CCA、CCC、CCG、CCT
セリン(Ser、S) AGC、AGT、TCA、TCC、TCG、TCT
トレオニン(Thr、T) ACA、ACC、ACG、ACT
トリプトファン(Trp、W) TGG
チロシン(Tyr、Y) TAC、TAT
バリン(Val、V) GTA、GTC、GTG、GTT
終結シグナル(終了) TAA、TAG、TGA
一実施形態では、抗免疫障害処置が施行されるか、または抗免疫障害療法(例えば、複数の可変用量のIL−2単独、または1もしくは複数の他の抗免疫障害療法と組み合わせた、複数の可変用量のIL−2)に対して効果的に応答することが予測される対象が、決定され、この対象は、哺乳動物(例えば、マウス、ラット、霊長動物、非ヒト哺乳動物、イヌ、ネコ、ウシ、ウマなどの家畜動物)であり、好ましくはヒトである。成体対象のほか、小児対象も想定される。小児対象は、本明細書で記載される通りに処置しうるほか、最大で成体対象のために使用される用量の治療剤を使用して処置することもできる。
本発明の方法(例えば、複数の可変用量のIL−2単独、または1もしくは複数の他の抗免疫障害療法と組み合わせた、複数の可変用量のIL−2)は、所望の対象に投与することもでき、対象が、このような療法に対するレスポンダーの可能性が高いと示された場合に投与することもできる。別の実施形態では、本発明の治療法は、対象が、療法に対するレスポンダーである可能性が高くないと示される場合は回避することができ、標的化および/または非標的化抗免疫療法などの代替的処置レジメンを施行することができる。
臨床有効性は、当技術分野で公知の任意の方法により測定することができる。例えば、応答は、罹患面積の百分率の変化など、定量的に記録することもでき、半定量的方法を使用して、「病理学的完全応答」(pCR)、「臨床的完全寛解」(cCR)、「臨床的部分寛解」(cPR)、「臨床的安定病態」(cSD)、「臨床的進行性疾患」(cPD)、または他の定性的基準など、定性的に記録することもできる。腫瘍応答の評価は、治療開始後の任意の時点、例えば、数時間後、数日間後、数週間後、または、好ましくは数カ月間後において実施することができる。
バイオマーカー核酸および/またはバイオマーカーポリペプチドを、本明細書で記載されている方法および当業者に公知の技法に従い解析して、診断および予後診断の目的で有用な、このような遺伝子または発現の変更を同定することができる。例えば、Tregおよび/またはTconを同定するバイオマーカーのほか、それらの活性についての細胞内のバイオマーカーも検出することができる。このような方法は、1)バイオマーカー転写物またはポリペプチドのレベルの変更、2)バイオマーカー遺伝子からの、1または複数のヌクレオチドの欠失または付加、4)バイオマーカー遺伝子の1または複数のヌクレオチドの置換、5)発現調節領域など、バイオマーカー遺伝子の異常な修飾などを含むがこれらに限定されない。
一部の実施形態では、対象に由来する試料中の、バイオマーカーの存在、非存在、量、および/または活性の測定値を、所定の対照(標準)試料と比較する。対象に由来する試料は、免疫障害細胞または組織などの罹患組織に由来することが典型的である。対照試料は、同じ対象に由来する場合もあり、異なる対象に由来する場合もある。対照試料は、正常な非罹患試料であることが典型的である。しかし、疾患の病期分類のため、または処置の有効性を評価するためなど、一部の実施形態では、対照試料は、罹患組織に由来する場合がある。対照試料は、何例かの異なる対象に由来する試料の組合せでありうる。一部の実施形態では、対象に由来するバイオマーカーの量および/または活性の測定値を、所定のレベルと比較する。この所定のレベルは、被験試料が得られた種と同じ種のメンバーの細胞もしくは組織型、または被験試料が得られた対象に由来する非罹患細胞もしくは組織における、バイオマーカーの正常なコピー数、量、または活性など、正常試料から得られることが典型的である。本明細書で記載される通り、「所定の」バイオマーカーの量および/または活性の測定値は、例だけを目的として述べると、処置のために選択されうる対象を評価し、抗免疫障害療法に対する応答(例えば、複数の可変用量によるIL−2療法単独、または1もしくは複数の他の抗免疫障害療法と組み合わせた、複数の可変用量によるIL−2療法)を評価するのに使用される、バイオマーカーの量および/または活性の測定値でありうる。所定のバイオマーカーの量および/または活性の測定値は、免疫障害を伴うかまたは伴わない患者の集団内で決定することができる。所定のバイオマーカーの量および/または活性の測定値は、あらゆる患者に同等に適用可能な、単一の数である場合があり、または所定のバイオマーカーの量および/または活性の測定値は、患者の特異的な部分集団に従い変動しうる。対象の年齢、体重、身長、および他の因子は、個体の所定のバイオマーカーの量および/または活性の測定値に影響を及ぼしうる。さらに、所定のバイオマーカーの量および/または活性は、各対象について個別に決定することができる。一実施形態では、本明細書で記載される方法により決定および/または比較される量は、絶対測定値に基づく。別の実施形態では、本明細書で記載される方法により決定および/または比較される量は、比(例えば、ハウスキーピング遺伝子の発現、または多様な時点における遺伝子発現に照らして正規化されたバイオマーカーの発現)などの相対測定値に基づく。
当業者には、バイオマーカー核酸のコピー数および/またはゲノム核酸の状態(例えば、変異)を評価する方法が周知である。染色体の増加または減少の存在または非存在は、本明細書で同定される領域またはマーカーのコピー数の決定により、簡単に評価することができる。
バイオマーカーの発現は、転写された分子またはタンパク質の発現を検出するための、多種多様な周知の方法のうちのいずれかにより評価することができる。このような方法の非限定的な例は、分泌タンパク質、細胞表面タンパク質、細胞質タンパク質、または核タンパク質を検出するための免疫学的方法、タンパク質の精製法、タンパク質機能または活性アッセイ、核酸ハイブリダイゼーション法、核酸逆転写法、および核酸増幅法を含む。
バイオマーカータンパク質の活性またはレベルは、発現したポリペプチドを検出または定量化することにより、検出および/または定量化することができる。ポリペプチドは、当業者に周知の多数の手段のうちのいずれかにより、検出および定量化することができる。バイオマーカー核酸および機能的に類似するそのホモログであって、その断片または遺伝子の変更(例えば、その調節性またはプロモーター領域内の)を含むホモログによりコードされるポリペプチドのポリペプチド発現の異常なレベルは、免疫障害の、抗免疫障害療法(例えば、複数の可変用量によるIL−2療法単独、または1もしくは複数の他の抗免疫障害療法と組み合わせた、複数の可変用量によるIL−2療法)に対する応答の可能性と関連する。ポリペプチドを検出するための、当技術分野で公知の任意の方法を使用することができる。このような方法は、免疫拡散、免疫電気泳動、ラジオイムノアッセイ(RIA)、酵素免疫測定アッセイ(ELISA)、免疫蛍光アッセイ、ウェスタンブロット法、結合剤−リガンドアッセイ、免疫組織化学法、凝集反応、補体アッセイ、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、薄層クロマトグラフィー(TLC)、ハイパーディフュージョンクロマトグラフィー(hyperdiffusion chromatography)など(例えば、参照により組み込まれる、Basic and Clinical Immunology、SitesおよびTerr編、Appleton and Lange、Norwalk、Conn.、217〜262頁、1991年)を含むがこれらに限定されない。抗体を、1または複数のエピトープと反応させるステップと、標識されたポリペプチドまたはその誘導体を、競合的に置換するステップとを含む、結合剤−リガンド免疫アッセイ法が好ましい。
以下の例示的な方法を使用して、例えば、Treg、Tcon、および/またはTreg:Tcon比に影響を及ぼす配列または薬剤を同定するために、バイオマーカー核酸分子および/またはバイオマーカーポリペプチド分子内の構造的変更の存在を同定することができる。
本発明はまた、診断アッセイ、予後診断アッセイ、および臨床試験のモニタリングを、予後診断(予測)の目的で使用して、これにより、個体を予防的に処置し、かつ/または有効性の可能性を決定する予測医学の分野にも関する。したがって、本発明の一態様は、表1で列挙されるバイオマーカーなど、本明細書で記載されるバイオマーカーの存在、非存在、量、および/または活性レベルを、生体試料(例えば、血液、血清、細胞、または組織)の文脈で決定して、これにより、元の免疫障害においてであれ、再発性免疫障害においてであれ、免疫障害に罹患した個体が、抗免疫障害療法(例えば、複数の可変用量によるIL−2療法単独、または1もしくは複数の他の抗免疫障害療法と組み合わせた、複数の可変用量によるIL−2療法)に応答する可能性が高いかどうかを決定するための診断アッセイに関する。このようなアッセイを、予後診断または予測の目的で使用して、これにより、バイオマーカーポリペプチド、核酸の発現または活性を特徴とするか、またはこれらと関連する障害の発症の前、または再発の後で、個体を予防的に処置することができる。当業者は、任意の方法により、表1で列挙されるバイオマーカーなど、本明細書で記載されるバイオマーカーのうちの1または複数(例えば、組合せ)を使用しうることを理解するであろう。
本発明は、部分的に、生体試料が、抗免疫障害療法(例えば、複数の可変用量によるIL−2療法単独、または1もしくは複数の他の抗免疫障害療法と組み合わせた、複数の可変用量によるIL−2療法)に応答する可能性が高い免疫障害と関連するかどうかを正確に分類するための方法、系、およびコードを提供する。一部の実施形態では、本発明は、統計学的アルゴリズムおよび/または経験的データ(例えば、本明細書で記載されるバイオマーカーの量または活性)を使用して、試料(例えば、対象に由来する)を、抗免疫障害療法(例えば、複数の可変用量によるIL−2療法単独、または1もしくは複数の他の抗免疫障害療法と組み合わせた、複数の可変用量によるIL−2療法)に応答するかまたは応答しない免疫障害と関連するかまたはこの危険性があるものとして分類するのに有用である。
本明細書で記載される診断法はさらに、抗免疫障害療法(例えば、複数の可変用量によるIL−2療法単独、または1もしくは複数の他の抗免疫障害療法と組み合わせた、複数の可変用量によるIL−2療法)に応答性である可能性が高いか、またはその可能性が低い免疫障害を有するか、またはこれを発症する危険性がある対象を同定するのに活用することができる。前出の診断アッセイまたは以下のアッセイなど、本明細書で記載されるアッセイを活用して、免疫障害などにおける、本発明の少なくとも1つのバイオマーカーの量もしくは活性の誤調節と関連する障害を有するか、またはこれを発症する危険性がある対象を同定することができる。代替的に、予後診断アッセイを活用して、免疫障害などにおける、本発明の少なくとも1つのバイオマーカーの誤調節と関連する障害を有するか、またはこれを発症する危険性がある対象を同定することができる。さらに、本明細書で記載される予後診断アッセイを使用して、対象に、薬剤(例えば、アゴニスト、アンタゴニスト、ペプチド模倣剤(peptidomimetic)、ポリペプチド、ペプチド、核酸、小分子、または他の薬物候補)を投与して、異常なバイオマーカーの発現または活性と関連する疾患または障害を処置しうるかどうかを決定することができる。
本発明の別の態様は、本明細書で記載される1または複数のバイオマーカー(例えば、Tregの増殖、Treg数、Tregの活性、Tregのアポトーシス、Treg:Tcon比、表1および実施例で列挙されるバイオマーカーまたはそれらの断片など)の発現または活性を、治療目的でモジュレートする方法に関する。本発明のバイオマーカーは、免疫障害の処置と相関することが裏付けられている。したがって、バイオマーカーの活性および/または発現のほか、1または複数のバイオマーカーまたはそれらの断片と、その自然の結合パートナーまたはそれらの断片との間の相互作用も、免疫障害を処置するためにモジュレートすることができる。
臨床において、低用量IL−2は、Tregを増強しうる。ステロイド不応性cGVHDについてのフェーズ1研究では、8週間毎日の皮下IL−2(1×106IU/m2)療法は、安全かつ忍容可能であった(最大で3×10IU/m2の用量)(Korethら(2011年)、N. Engl. J. Med.、365巻:2055〜2066頁)。適格性は、4週間にわたる、少なくとも0.25mg/kgのプレドニゾンに応答しなかったcGVHD、感染の非存在、および事前の、4週間にわたる免疫抑制の安定的な用量を含んだ。研究は、3つの用量レベル(8週間にわたり0.3、1、および3×106IU/m2/日)を伴う、フェーズ1の用量漸増デザインを有した。
以下では、本発明の、複数の可変用量によるIL−2治療法についての、代表的な非限定的実施形態を提示する。
1)参加者数:20例(成人10例;小児10例);
2)研究デザインおよび方法:不応性cGVHDを伴う、成人(n=10)および小児(n=10)患者に、3つの用量レベルにわたり、2週間ごとに、各患者において用量漸増される、毎日のSC IL−2(DLTまたは重度のDLT以外のAEの非存在下で)を施し、それらの個々のMTDで、6週間にわたり維持した。
3)フェーズI
1)リンパ球サブセットについての表現型解析:末梢血の、リンパ球マーカーに特異的なモノクローナル抗体とのインキュベーションを使用して、機能的に異なるリンパ球サブセットを同定する。末梢血細胞の、蛍光色素とコンジュゲートさせたモノクローナル抗体との直接的なインキュベーションの後、個々のサブセットを、フローサイトメトリーにより数え上げる。CD4+ Tregのほか、他のCD4およびCD8 T細胞のサブセット、B細胞、およびナチュラルキラー細胞についての抗体パネルを開発した。この表現型解析は、胸腺新生のほか、表現型的に十分に規定されたT細胞サブセットの増殖およびアポトーシス感受性を評価する定量的方法を提示する。これらは、用量漸増IL−2療法に応答する、各T細胞集団のホメオスタシス均衡の測定を可能とする。ECPを組み合わせる研究では、これらの変化を、ECPで処置された細胞の用量であって、各ECP手順により再注入されるバフィーコートの、フローサイトメトリーの細胞カウントにより決定される用量と相関させる。
登録前の4週間にわたり、他の免疫抑制医薬(例えば、カルシニューリン阻害剤、シロリムス、ミコフェノール酸モフェチル)の追加または削減を伴わない。免疫抑制薬の用量は、その薬物の治療範囲に基づき調整することができる。
1)肝臓:肝機能不全が、推定されるcGVHDの症状発現でない限りにおいて、肝機能が十分である(総ビリルビン≦2.0mg/dl−ギルバート症候群を伴う参加者において許容される例外;AST(SGOT)/ALT(SGPT)≦2×施設のULN)こと。LFTの異常を、cGVHDの唯一の症状発現として伴う参加者には、登録の前に、肝臓生検についてのGVHDの記録が必要である。主治医が、LFTの異常を、肝臓cGVHDと符合すると記録する場合は、他の臓器系に及ぶ活動性のcGVHDの文脈におけるLFTの異常もまた、許容することができ、この状況では、肝臓生検は、必須でなくなる;
2)肺:肺機能不全が、慢性GVHDに起因するとみなされない限りにおいて、FEV1≧予測値の50%またはDLCO(Hb)≧予測値の40%であること;
3)腎臓:血清クレアチニン≦施設のULNまたはクレアチニンレベルが施設の正常値を上回る参加者については、クレアチニンクリアランス>60mL/分/1.73m2であること;
4)小児患者は、血清クレアチニンレベルに関わらず、クレアチニンクリアランス≧60mL/分/1.73m2を有さなければならない;
5)増殖因子または輸血を伴わずに、絶対好中球カウント(ANC)≧1000/mcLおよび血小板≧50,000/mcLにより示される十分な骨髄機能;
6)心臓:登録前6カ月以内の心筋梗塞またはNYHAクラスIIIもしくはIVの心不全、制御不良の狭心症、重度の制御不良の心室性不整脈、あるいは急性虚血症または活動性伝導系の異常(active conduction system abnormality)についての心電図によるエビデンスがないこと。研究への登録の前に、スクリーニング時における、任意のECG異常は、研究者が、医療上関与性ではないものとして記録しなければならないこと;
7)カルノフスキー/ランスキーパフォーマンスステータス≧60%であること(表4);
9)IL−2の、発生しつつあるヒト胎児に対する効果は未知である。この理由で、かつ、化学療法剤は、催奇形性であることが公知であるため、出産の潜在的可能性のある参加者および父親となる潜在的可能性のある参加者は、研究登録の前に、研究参加期間にわたり、十分な避妊(産児制限のホルモンまたはバリア法;禁欲)を使用することに同意しなければならない。女性またはその配偶者が本研究に参加している間に、その女性が妊娠するかまたは妊娠していることが疑われる場合、その女性は、自らの主治医に速やかに通知するものとする。本プロトコールで処置または登録される男性もまた、研究の前、研究参加期間、およびIL−2投与の完了後4カ月間にわたり、十分な避妊を使用することに同意しなければならないこと;ならびに
10)参加者またはそれらの親/法的に認証された代表者の、書面でのインフォームドコンセント文書を理解する能力および/またはこれに署名する意向。
各参加者には、8週間にわたる自己投与として、毎日の皮下IL−2を施す。各参加者の初期登録は、適切な場合、成人または小児への投与のための、IL−2の用量レベルAでなされる。下記のシェーマ(表5)に従い、成人および小児の各参加者(n=10ずつ)には、DLTまたは重度のDLT以外のAEの非存在下で、2週目(用量レベルBへと)および4週目において(用量レベルCへと)用量漸増される、毎日のSC IL−2を施し、のべ4週間にわたり、MTD IL−2を持続する。小児は、IL−2に誘導される胸腺Tregの発生が、成人と比較して大きいと予測され、結果として、より少ないIL−2を必要とする場合がある。一連の患者PBMC試料は、処置の効果をモニタリングするために、ベースラインおよびIL−2療法中において得る。略述すると、それらは、Treg、Tcon、CD8、B、NK、およびDCの測定値のほか、血漿サイトカインレベル(例えば、IL−2、IL−7、IL−10、IL−15)を含む。IL−2の免疫学的影響についての詳細な評価は、TregおよびTconのホメオスタシスに焦点を絞る。Treg濃縮生成物および患者PBMCのアリコートは、TCRシークエンシングを経る。
組換えヒトIL−2(アルデスロイキン)(Proleukin(登録商標)(Novartis Inc.およびPrometheus Labs,Inc.))は、Prometheus Laboratories,Inc.により供給されている。組換えヒトIL−2(Proleukin(登録商標))は、静脈内(IV)投与を意図される、22MIUのアルデスロイキンを含有する単回使用用バイアル内の、滅菌、白色〜オフホワイトで、凍結乾燥させたケーキとして供給されている。2200万国際単位(MIU)のバイアルでは、1.2mLの注射用滅菌水(SWFI)で再構成した場合、各mLは、約170mcgの一塩基性リン酸ナトリウムおよび890mcgの二塩基性リン酸ナトリウムにより、7.5(範囲:7.2〜7.8)のpHへと緩衝化された18MIU(1.1mg)のIL−2、50mgのマンニトール、および約180mcgのドデシル硫酸ナトリウムを含有する。再構成の後、結果として得られる溶液は、無色透明〜黄色がかった液体となるはずである。記載されている手順以外の再構成および希釈手順は、IL−2の送達および/または薬理学を変更する可能性があり、推奨されない。
表6:体表面積(BSA)およびクレアチニンクリアランス
体表面積(BSA)は、デュボアの式を使用して計算するものとし、これにより、平方メートル(m2)単位の以下の結果:
BSA=(W0.425×H0.725)×0.007184
[式中、体重は、キログラム単位であり、身長は、センチメートル単位である]がもたらされる。
アナフィラキシー:IL−2と関連する重篤なアナフィラキシーは、IL−2の中断を必要とし、DLTと考えられる;
血栓性微小血管症(TMA):CNS機能不全、血液透析/CVVHを必要とする腎機能不全、または入院の必要を伴うTMAは、IL−2の中断を必要とし、DLTと考えられる;
CTCグレード4の毒性:IL−2と関連する、グレード4の非血液毒性は、無症候性の、是正可能な検査室値(例えば、尿酸)だけを表すのでない限りにおいて、IL−2の中断を必要とし、DLTと考えられる;
CTCグレード3の毒性:無症候性の、是正可能な検査室値(例えば、尿酸)だけを表すのでない限りにおいて、グレード3の、予測外の非血液毒性が見られれば、IL−2を差し控える。毒性が、2週間以内に、グレード1またはそれを下回るように消失する場合、IL−2を、再漸増しない、50%の用量(用量レベルAにおける毒性である場合)または以前の低用量レベル(用量レベルBまたはCにおける毒性である場合)で再開することができる。毒性が、2週間以内に、グレード1もしくはそれを下回るように消失しないか、または、低用量のIL−2を再開した後で、グレード3もしくはそれを上回るように再帰する場合、IL−2を中断し、DLTと考える;
重度の血液毒性:悪性疾患の再発、感染症、または他の病因と関連しない、末梢カウントの重度の低下(ANC<500、血小板<10,000)が見られれば、IL−2を差し控える。カウントが、2週間以内に改善すれば(ANC>1000、血小板>20,000)、IL−2を、再漸増しない、50%の用量(用量レベルAにおける毒性である場合)または以前の低用量レベル(用量レベルBまたはCにおける毒性である場合)で再開する。末梢カウントが、2週間以内に改善しないか、またはIL−2を再開した後で、再度降下する(ANC<500、血小板<10,000)場合、IL−2を中断し、DLTと考える;
死:処置に関する死は、DLTと考えられる。
感染症:cGVHDおよび併用の免疫抑制医薬のいずれも、感染症の公知の危険性因子であるので、感染症は、処置関連であると考えられないことに留意されたい。感染症は、cGVHDの予測される合併症であると考えられる。しかし、IL−2療法の8週目を完了する前に、CTCグレード3またはそれ超の感染症を発症する参加者には、IL−2を差し控える場合がある。IL−2を差し控える場合、感染症の制御後に、主治医の裁量で、IL−2の再開について検討することができる。IL−2用量は、以下の通りである。処置の途絶≦1週間または用量レベルAの場合、同じ用量で再開し;処置の途絶>1週間であり、用量レベルがBまたはCの場合、これを下回る1つの用量レベルで再開し、シェーマに従い、2週間ごとに漸増する;
再発:同様に、cGVHD患者は、公知の再発率を有するので、血液悪性疾患の再発もまた、処置関連であると考えられない。しかし、全ての再発症例は記録し、IL−2は差し控える;
処置の途絶:より短いIL−2療法のクールによるcGVHDの客観的改善が記録されていない限りにおいて、IL−2療法の>4週間の途絶の結果、参加者は、応答について評価不可能と考えられる;
予測される非血液毒性:CTCAEグレード3未満の毒性(例えば、遷延性の全身性症状)が見られれば、患者の忍容性の利益で、かつ、主治医の裁量により、IL−2を差し控えることもでき、かつ/または、用量漸増しない、50%の用量(用量レベルAにおける毒性である場合)または以前の用量レベル(用量レベルBまたはCにおける毒性である場合)で再開することもできる;
cGVHDの増悪:新規の免疫抑制医薬の追加(主治医の裁量で)を必要とする、8週間のIL−2療法中のGVHDの増悪は、IL−2中断の基準である。8週目の前における、ベースラインを上回るコルチコステロイド用量の増大は、cGVHDの増悪のエビデンスであると考えられる。治療レベルのみを維持する、他の免疫抑制医薬の用量の変化では、IL−2中断の基準となったり、cGHVD増悪のエビデンスと考えられたりすることはない。
部分応答:臓器応答:cGVHDと関連する疾患症状発現を測定するのに使用されるスケールにおける、少なくとも50%の改善(例えば、皮膚発疹の50%の減少であって、BSAのうちの80%からBSAのうちの40%への減少)であって、開始値の百分率だけと対比した、フルスケールにおける、最低25%の改善(表8);全体応答:他の任意の臓器または部位における尺度の進行を伴わない、少なくとも1つの臓器または部位における尺度の改善。包括的評定および類別スケールでは、3または7ポイントのスケールにおける1ポイントの変化、または0〜10ポイントのスケール上の2〜3ポイントの変化(0.5 SDの変化)を、臨床的に有意義であると考えられることに留意されたい。加えて、閉塞性細気管支炎症候群(BOS)に対する治療への応答についての特徴は、3カ月間中のFEV1のさらなる減少を伴わない、肺機能の安定化である。非レスポンダー(例えば、わずかな応答、安定病態)は、部分応答または疾患進行についてのNIH基準を満たす、cGVHDの変化を示さない。
以下では、調節性T細胞の投与と組み合わせた低用量IL−2治療レジメンについての、代表的な非限定的実施形態を提示する。他の実施形態では、低用量IL−2治療レジメンを、実施例1および/または本明細書で記載されている方法であって、任意の実施例からの任意の組合せを含む方法による複数の可変用量によるIL−2治療レジメンで置きかえることができる。例えば、かつ、そうでないことが言明されない限りにおいて、実施例2による基準を、完全にまたは部分的に、下記の実施例3で記載される基準と共に使用することができる。
1)参加者数:2〜25;
2)研究デザインおよび方法:ステロイド不応性慢性移植片対宿主病(cGVHD)における、調節性T細胞(Treg)について濃縮された細胞に加えた8週間の毎日の低用量インターロイキン2(IL−2)の、安全性および最大耐量レベル(MTD)を評価する。
3)フェーズI
用量レベルA:1kg当たりの細胞0.1×106個(開始用量レベル)
用量レベルB:1kg当たりの細胞0.3×106個
用量レベルC:1kg当たりの細胞1×106個
1)HLA 8抗原(HLA−A、HLA−B、HLA−C、HLA−DRB1)中7〜8抗原をマッチさせた同種造血幹細胞移植のレシピエント;
2)参加者は、2つまたはそれ超の治療の使用にも拘らず、ステロイド不応性cGVHDを有さなければならない。ステロイド不応性cGVHDとは、≧0.25mg/kg/日(または0.5mg/kgずつ隔日)で、少なくとも4週間にわたるプレドニゾンの使用(または代替的なグルココルチコイドの同等の投与)にも拘らず、cGVHDの遷延性の徴候および症状(表2および3)を有し、徴候および症状の完全な消失を伴わないことと規定される。全身療法を必要とする、広範性の慢性GVHDまたは限局性の慢性GVHDを伴う参加者は、適格である;
3)登録前の4週間にわたる、安定用量のグルココルチコイド;
4)登録前の4週間にわたり、他の免疫抑制医薬(例えば、カルシニューリン阻害剤、シロリムス、ミコフェノール酸モフェチル)の追加または削減を伴わない。免疫抑制薬の用量は、その薬物の治療範囲に基づき調整することができる;
5)患者年齢≧18歳とする。<18歳の参加者におけるIL−2の使用についての投与または有害事象データは、現在入手可能ではないため、小児は、この研究から除外する;
6)ECOGパフォーマンスステータスを0〜2とする(表4);
7)参加者は、規定される通りの十分な臓器機能を有さなければならない。a)肝臓:肝機能不全が、推定されるcGVHDの症状発現でない限りにおいて、肝機能が十分である(総ビリルビン<2.0mg/dl−ギルバート症候群を伴う参加者において許容される例外;AST(SGOT)/ALT(SGPT)≦2×ULN)こと。LFTの異常を、cGVHDの唯一の症状発現として伴う参加者には、登録の前に、肝臓生検についてのGVHDの記録が必要である。主治医が、LFTの異常を、肝臓cGVHDと符合すると記録する場合は、他の臓器系に及ぶ活動性のcGVHDの文脈におけるLFTの異常もまた、許容することができ、この状況では、肝臓生検は、必須でなくなる;b)肺:肺機能不全が、慢性GVHDに起因するとみなされない限りにおいて、FEV1≧予測値の50%またはDLCO(Hb)≧予測値の40%であること;c)腎:血清クレアチニンが、施設の正常限界の上限未満であるか、またはクレアチニンレベルが施設の正常値を上回る参加者については、クレアチニンクリアランス≧60mL/分/1.73m2であること;d)増殖因子または輸血を伴わずに、ANC>1000/mm3および血小板>50,000/mm3により示される十分な骨髄機能;およびe)心臓:登録前6カ月以内の心筋梗塞またはNYHAクラスIIIもしくはIVの心不全、制御不良の狭心症、重度の制御不良の心室性不整脈、あるいは急性虚血症または活動性伝導系の異常についての心電図によるエビデンスがないこと。研究への登録の前に、スクリーニング時における、任意のECG異常は、研究者が、医療上関与性ではないものとして記録しなければならないこと;
8)IL−2の、発生しつつあるヒト胎児に対する効果は未知である。この理由で、かつ、化学療法剤は、催奇形性であることが公知であるため、出産の潜在的可能性のある女性および男性は、研究登録の前に、研究参加期間にわたり、十分な避妊(産児制限のホルモンまたはバリア法;禁欲)を使用することに同意しなければならない。女性が、本研究に参加している間に、妊娠するかまたは妊娠していることが疑われる場合、その女性は、自らの主治医に速やかに通知するものとすること;ならびに
9)書面でのインフォームドコンセント文書を理解する能力およびこれに署名する意向。
ドナー白血球アフェレーシス:本研究のためのアフェレーシスは、通例の非改変型白血球アフェレーシスと比較して、ドナーに対する危険性の付加を伴わない。同じ元の造血幹細胞ドナーにアフェレーシスを施して、ドナーリンパ球を得る。可能な場合、これは、末梢静脈内アクセスを介して実施する。ドナーの評価およびアフェレーシスは、他の施設(国外の試験施設を含む)で実施しうるが、各ドナーの施設の標準操作手順に従う、適切な同意および医学的評価の完遂を必要とする。全てのドナーは、21 CFR 1271のPart Cに従い評価し、移植レシピエントおよびそれらのそれぞれのドナーについての法規に準拠して応対する。ドナーリンパ球は、単回のアフェレーシスで回収することが好ましい。アフェレーシスの後、生成物のアリコートに、ベースラインの細胞カウント、生存率を決定するように解析を施し、微生物学的/滅菌性検査を施す。生成物は、CMCFに従い、十分であれば、下記で詳述する通りに加工し、加工が完了して36時間以内に注入する。
以下では、ECPと組み合わせた低用量IL−2治療レジメンについての、代表的な非限定的実施形態を提示する。他の実施形態では、低用量IL−2治療レジメンを、実施例1および/または本明細書で記載されている方法であって、任意の実施例からの任意の組合せを含む方法による複数の可変用量によるIL−2治療レジメンで置きかえることができる。例えば、かつ、そうでないことが言明されない限りにおいて、実施例2による基準を、完全にまたは部分的に、下記の実施例4で記載される基準と共に使用することができる。
1)参加者数:25〜34例;
2)研究デザインおよび方法:
1)骨髄破壊的または非骨髄破壊的前処置レジメンによるHLA 8抗原中7〜8抗原をマッチさせた、成人ドナーの同種幹細胞移植のレシピエント;
2)参加者は、ステロイド不応性cGVHDを有さなければならない。ステロイド不応性cGVHDとは、≧0.25mg/kg/日(または0.5mg/kgずつ隔日)で、少なくとも4週間にわたるプレドニゾンの使用(または代替的なコルチコステロイドの同等の投与)にも拘らず、cGVHDの遷延性の徴候および症状(表2および3)を有し、徴候および症状の完全な消失を伴わないことと規定される。全身療法を必要とする、広範性の慢性GVHDまたは限局性の慢性GVHDを伴う患者は、適格である;
3)登録前の4週間にわたる、安定用量のコルチコステロイド;
4)登録前の4週間にわたり、他の免疫抑制医薬(例えば、カルシニューリン阻害剤、シロリムス、ミコフェノール酸モフェチル)の追加または削減を伴わない。免疫抑制薬の用量は、その薬物の治療範囲に基づき調整することができる;
5)患者年齢≧18歳とする。<18歳の参加者におけるIL−2の使用についての投与または有害事象データは、現在入手可能ではないため、小児は、この研究から除外する;
6)推定平均余命が3カ月より長いこと;
7)ECOGパフォーマンスステータスを0〜2とする(表4);
8)参加者は、規定される通りの十分な臓器機能を有さなければならない。a)肝臓:肝機能不全が、推定されるcGVHDの症状発現でない限りにおいて、肝機能が十分である(総ビリルビン<2.0mg/dl−ギルバート症候群を伴う患者において許容される例外;AST(SGOT)/ALT(SGPT)≦2×ULN)こと。LFTの異常を、cGVHDの唯一の症状発現として伴う患者には、登録の前に、肝臓生検についてのGVHDの記録が必要である。主治医が、LFTの異常を、肝臓cGVHDと符合すると記録する場合は、他の臓器系に及ぶ活動性のcGVHDの文脈におけるLFTの異常もまた、許容することができ、この状況では、肝臓生検は、必須でなくなる;b)腎:血清クレアチニンが、施設の正常限界以内であるか、またはクレアチニンレベルが施設の正常値を上回る参加者については、クレアチニンクリアランス≧60mL/分/1.73m2であること;c)増殖因子または輸血を伴わずに、ANC>1000/mm3および血小板>50,000/mm3により示される十分な骨髄機能;およびd)心臓:登録前6カ月以内の心筋梗塞またはNYHAクラスIIIもしくはIVの心不全、制御不良の狭心症、重度の制御不良の心室性不整脈、あるいは急性虚血症または活動性伝導系の異常についての心電図によるエビデンスがないこと。研究への登録の前に、スクリーニング時における、任意のECG異常は、研究者が、医療上関与性ではないものとして記録しなければならないこと;
9)IL−2の、発生しつつあるヒト胎児に対する効果は未知である。この理由で、かつ、化学療法剤は、催奇形性であることが公知であるため、出産の潜在的可能性のある女性および男性は、研究登録の前に、および研究参加期間にわたり、十分な避妊(産児制限のホルモンまたはバリア法;禁欲)を使用することに同意しなければならない。女性が、本研究に参加している間に、妊娠するかまたは妊娠していることが疑われる場合、その女性は、自らの主治医に速やかに通知するものとすること;ならびに
10)書面でのインフォームドコンセント文書を理解する能力およびこれに署名する意向。
各研究参加者には、輸血薬についてのSOPに従い、標準治療である、毎週2回のECPを、16週間にわたり施す。略述すると、ECPは、Therakos UVAR XTSシステムにより実施する。加工される血液体積および8−MOPの投与は、製造元のガイドラインに従い、対象のヘマトクリットおよび血液体積により決定する。ECP再循環バッグからの500μLのバフィーコートアリコートもまた、光活性化の前に回収し、WBCサブセットの絶対数について特徴付けることができる。ECPおよびIL−2を加えたECPの免疫学的影響についての詳細な評価は、末梢血中のTreg、Tcon、CD8、B、NK、およびDC細胞のサブセットであって、アポトーシス集団を含むサブセットに対して実施することができる。サイトカインは、各ECPサイクルの後で測定する。ある時間にわたる、応答の、プレドニゾンの使用、全生存、無進行生存、再発を伴わない死亡、および再発についての解析を含む、免疫学的変数との関連もまた、決定する。アフェレーシス担当医は、出血、血球減少症、および手順に対する非忍容性(すなわち、全身症状または心血管の不安定性)を含むECPに関する毒性について評価することができる。任意のECPまたはIL−2を加えたECPを施される参加者における処置毒性も、モニタリングする。以前のcGVHD治療の数の影響を含む、単変量解析などを使用して、応答についての予測因子もまた、決定する。
本明細書で言及される、全ての刊行物、特許、および特許出願は、各個別の刊行物、特許、または特許出願が参照により組み込まれることが、具体的かつ個別に示された場合と同様に、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。利益相反の場合は、本明細書における任意の定義を含む本出願により処理する。
当業者は、慣用的な実験だけを使用して、本明細書で記載される、本発明の具体的な実施形態に対する多くの同等物を認識するか、またはこれらを確認することが可能であろう。このような同等物は、以下の特許請求の範囲により包含されることを意図する。
Claims (40)
- 免疫障害に罹患した対象を処置する、複数の可変IL−2用量による方法であって、
a)前記対象の血漿IL−2レベルを上昇させ、前記対象における、調節性Tリンパ球(Treg)の、従来型Tリンパ球(Tcon)に対する比(Treg:Tcon)を増大させる用量で、前記対象に、インターロイキン2(IL−2)を持続的に投与することを含む誘導レジメンを、前記対象に施行するステップと;
b)その後、前記誘導レジメンの用量より高量であり、i)前記対象の血漿IL−2レベルを、さらに上昇させ、ii)Tregの、Tconに対する前記比を、さらに増大させる、IL−2の維持用量を、前記対象に持続的に投与することを含む少なくとも1つの維持レジメンを、前記対象に施行し、これにより前記対象を処置するステップと
を含む、方法。 - 前記IL−2維持レジメンが、前記対象の血漿IL−2レベルを、前記誘導レジメンにより誘導されたピーク血漿IL−2レベルを超えて上昇させる、請求項1に記載の方法。
- 前記血漿IL−2レベルを、IL−2の投与後1回または複数回、IL−2のタンパク質レベル、IL−2のタンパク質活性、IL−2の核酸レベル、Tregの増殖、Tregの活性、Tregのリン酸化STAT5レベル、TregのFOXP3レベル、およびTregのアポトーシスを解析することにより決定する、請求項1または2に記載の方法。
- 前記誘導レジメンの用量が、約0.3×106IU/m2/日〜約3.0×106IU/m2/日である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記誘導レジメンの用量が、約6.0×106IU/m2/日未満である、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記誘導レジメンの前記持続的投与が、1日1回の投与を含み、患者が、臨床的利益を享受し続ける限りにおいて、無期限に持続される、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記誘導レジメンの前記持続的投与が、連続する少なくとも1〜14日間中に、1日1回の投与を含む、請求項6に記載の方法。
- 前記維持レジメンにおけるTreg:Tconを、前記誘導レジメン中の最大のTreg:Tconから少なくとも20%増大させる、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記維持レジメンの用量が、前記誘導レジメンの用量より少なくとも約20%高量である、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記維持レジメンの用量が、約0.3×106IU/m2/日〜約3.0×106IU/m2/日である、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記維持レジメンの用量が、約6.0×106IU/m2/日未満である、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、臨床的利益を享受し続ける限りにおいて、前記維持レジメンの前記持続的投与が、無期限の投与を含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記維持レジメンの前記持続的投与が、連続する少なくとも1〜42日間中に、1日1回の投与を含む、請求項12に記載の方法。
- 前記IL−2を、薬学的に許容される製剤により投与する、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記IL−2を、皮下、静脈内、腹腔内、および筋内からなる群より選択される投与経路により投与する、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記IL−2を、皮下投与する、請求項15に記載の方法。
- 前記免疫障害が、移植片対宿主病(GVHD)、固形臓器の移植拒絶、血管炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、1型糖尿病(T1D)、多発性硬化症(MS)、乾癬、関節リウマチ(RA)、炎症性腸疾患(IBD)、およびアレルギー性喘息からなる群より選択される、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫障害が、cGVHDである、請求項17に記載の方法。
- 前記対象の、全身ステロイドに対する応答が、不十分であった、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、ステロイドを含む、少なくとも2回の以前の全身療法にも拘らず、遷延性または再発性の慢性GVHDを有する、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、IL−2投与の前に、体外フォトフェレーシス(ECP)を受けていた、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記誘導レジメンおよび/または前記維持レジメンが、前記免疫障害を処置する、1または複数のさらなる治療の施行をさらに含む、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1または複数のさらなる治療が、ECPおよびTregからなる群より選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記Tregを、Treg以外のT細胞を含む組成物として投与する、請求項23に記載の方法。
- 前記組成物が、少なくとも1:2のTreg:Tcon比を有する、請求項24に記載の方法。
- 前記組成物を、T細胞を含む生体材料に対する、CD8+およびCD19+の共枯渇ならびにCD25+の陽性選択から得る、請求項23から25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Tregを、体重約1kg当たりの細胞0.1×106個〜体重1kg当たりの細胞1.0×106個の間で投与する、請求項23から26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象自身のTregを、前記対象に投与する、請求項23から27のいずれか一項に記載の方法。
- 造血幹細胞移植片を得た、同じ造血幹細胞ドナーに由来するTregを使用する、請求項23から27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Treg組成物が、70%超の総細胞生存率、陰性グラム染色、90%以上のCD4+ CD25+細胞、かつ/または50%以上のFoxP3+細胞を有する、請求項23から29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Tregを、注入として投与する、請求項23から30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Tregを、IL−2の投与前に、IL−2の投与と共時的に、またはIL−2の投与後に投与する、請求項23から31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Tregを、IL−2の投与前に投与する、請求項32に記載の方法。
- 前記対象が、哺乳動物である、請求項1から33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、免疫障害の動物モデルである、請求項34に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項34に記載の方法。
- 毎日の固定IL−2用量による処置法からの利益に従い、免疫障害に罹患した対象を層別化する方法であって、前記方法は、Tリンパ球を含む生体試料を、対象から得るステップと、前記対象試料中の、調節性Tリンパ球(Treg)の、従来型Tリンパ球(Tcon)に対する比(Treg:Tcon)を決定するステップとを含み、ここで約0.07を超えるかまたはそれと等しいTreg:Tcon比は、前記対象が、前記毎日の固定IL−2用量による処置法から利益を得ることを示し、そして約0.07未満のTreg:Tcon比は、前記対象が、前記毎日の固定IL−2用量による処置法から利益を得ないことを示す、方法。
- 毎日の固定IL−2用量による処置法からの利益に従い、免疫障害に罹患した対象を層別化する方法であって、前記方法は、誘導レジメンの後で、Tリンパ球を含む生体試料を、対象から得るステップと、前記対象試料中の、調節性Tリンパ球(Treg)の、従来型Tリンパ球(Tcon)に対する比(Treg:Tcon)を決定するステップとを含み、ここで約0.20を超えるかまたはそれと等しいTreg:Tcon比は、前記対象が、前記毎日の固定IL−2用量による処置法から利益を得ることを示し、そして約0.20未満のTreg:Tcon比は、前記対象が、前記毎日の固定IL−2用量による処置法から利益を得ないことを示す、方法。
- 前記免疫障害が、前記毎日の固定IL−2用量による処置法から利益を得ると決定される場合に、毎日の固定IL−2用量による処置法または請求項1から23のいずれか一項に記載の処置法を、推奨するか、処方するか、または施行するステップをさらに含む、請求項37または38に記載の方法。
- 前記免疫障害が、毎日の固定IL−2用量による処置法から利益を得ないと決定される場合に、毎日の固定IL−2用量による処置法以外の抗免疫障害療法を、推奨するか、処方するか、または施行するステップをさらに含む、請求項37または38に記載の方法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020040300A1 (ja) * | 2018-08-24 | 2020-02-27 | 国立大学法人九州大学 | 被検体に生じるイベントを予測するための判別器の生成方法、及び前記判別器を用いた被検体の層別化方法 |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ728175A (en) | 2014-08-11 | 2023-03-31 | Delinia Inc | Modified il-2 variants that selectively activate regulatory t cells for the treatment of autoimmune diseases |
US20170204154A1 (en) | 2016-01-20 | 2017-07-20 | Delinia, Inc. | Molecules that selectively activate regulatory t cells for the treatment of autoimmune diseases |
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IL292352B2 (en) * | 2017-03-14 | 2024-03-01 | Juno Therapeutics Inc | Methods of freezing |
US20220370563A1 (en) * | 2019-10-25 | 2022-11-24 | Neoleukin Therapeutics, Inc. | Methods of administration of il-2 receptor agonists |
WO2022109477A1 (en) * | 2020-11-23 | 2022-05-27 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Use of insulin-like growth factors with gamma-chain cytokines to induce homeostatic proliferation of lymphocytes |
EP4016078A1 (en) * | 2020-12-18 | 2022-06-22 | Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn | Method useful in tolerance induction therapy and kits therefore |
EP4169524A1 (en) * | 2021-10-25 | 2023-04-26 | Ellennbe GmbH | Immunomodulatory substance for use in a method for treatment and/or prevention of a disease |
WO2023072850A1 (en) * | 2021-10-25 | 2023-05-04 | Ellennbe Gmbh | Pharmaceutical composition comprising an immunomodulatory substance for treating diseases |
WO2023081320A1 (en) * | 2021-11-04 | 2023-05-11 | Orca Biosystems, Inc. | Therapeutic compositions and methods for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation |
WO2024084038A1 (en) * | 2022-10-20 | 2024-04-25 | Ellennbe Gmbh | Platform technology for treatment of inflammatory, immunological and/or autoimmunological diseases |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014510725A (ja) * | 2011-03-11 | 2014-05-01 | アシスタンス ピュブリク−オピトー ドゥ パリ | 自己免疫関連障害または炎症性障害の治療のための低用量il−2の使用 |
Family Cites Families (74)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US33653A (en) | 1861-11-05 | Improvement in swivel hooks and rings | ||
US548257A (en) | 1895-10-22 | Hay rake and loader | ||
US4405712A (en) | 1981-07-01 | 1983-09-20 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | LTR-Vectors |
US4853332A (en) | 1982-10-19 | 1989-08-01 | Cetus Corporation | Structural genes, plasmids and transformed cells for producing cysteine depleted muteins of biologically active proteins |
GB8308235D0 (en) | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
JPS60115528A (ja) | 1983-11-28 | 1985-06-22 | Takeda Chem Ind Ltd | ヒトインタ―ロイキン―2蛋白質を含有する抗腫瘍用または免疫機能低下疾患治療用組成物 |
US4569790A (en) | 1984-03-28 | 1986-02-11 | Cetus Corporation | Process for recovering microbially produced interleukin-2 and purified recombinant interleukin-2 compositions |
US4530787A (en) | 1984-03-28 | 1985-07-23 | Cetus Corporation | Controlled oxidation of microbially produced cysteine-containing proteins |
US4604377A (en) | 1984-03-28 | 1986-08-05 | Cetus Corporation | Pharmaceutical compositions of microbially produced interleukin-2 |
GB8422238D0 (en) | 1984-09-03 | 1984-10-10 | Neuberger M S | Chimeric proteins |
US4959314A (en) | 1984-11-09 | 1990-09-25 | Cetus Corporation | Cysteine-depleted muteins of biologically active proteins |
US4572798A (en) | 1984-12-06 | 1986-02-25 | Cetus Corporation | Method for promoting disulfide bond formation in recombinant proteins |
US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
US4683195A (en) | 1986-01-30 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences |
US4748234A (en) | 1985-06-26 | 1988-05-31 | Cetus Corporation | Process for recovering refractile bodies containing heterologous proteins from microbial hosts |
US4777127A (en) | 1985-09-30 | 1988-10-11 | Labsystems Oy | Human retrovirus-related products and methods of diagnosing and treating conditions associated with said retrovirus |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
US4861719A (en) | 1986-04-25 | 1989-08-29 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | DNA constructs for retrovirus packaging cell lines |
US5322770A (en) | 1989-12-22 | 1994-06-21 | Hoffman-Laroche Inc. | Reverse transcription with thermostable DNA polymerases - high temperature reverse transcription |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
GB8702816D0 (en) | 1987-02-07 | 1987-03-11 | Al Sumidaie A M K | Obtaining retrovirus-containing fraction |
US5219740A (en) | 1987-02-13 | 1993-06-15 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Retroviral gene transfer into diploid fibroblasts for gene therapy |
US4980289A (en) | 1987-04-27 | 1990-12-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Promoter deficient retroviral vector |
WO1989002468A1 (en) | 1987-09-11 | 1989-03-23 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Transduced fibroblasts and uses therefor |
WO1989005349A1 (en) | 1987-12-09 | 1989-06-15 | The Australian National University | Method of combating viral infections |
AP129A (en) | 1988-06-03 | 1991-04-17 | Smithkline Biologicals S A | Expression of retrovirus gag protein eukaryotic cells |
JP3082204B2 (ja) | 1988-09-01 | 2000-08-28 | ホワイトヘッド・インスティチュート・フォー・バイオメディカル・リサーチ | 両栄養性および環境栄養性宿主域を持つ組換え体レトロウイルス |
IL162181A (en) | 1988-12-28 | 2006-04-10 | Pdl Biopharma Inc | A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same |
JP2752788B2 (ja) | 1989-01-23 | 1998-05-18 | カイロン コーポレイション | 感染および過剰増殖障害の為の組換え療法 |
DK0465529T3 (da) | 1989-03-21 | 1998-10-05 | Vical Inc | Ekspression af exogene polynukleotidsekvenser i et hvirveldyr |
US5703055A (en) | 1989-03-21 | 1997-12-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery |
US5328470A (en) | 1989-03-31 | 1994-07-12 | The Regents Of The University Of Michigan | Treatment of diseases by site-specific instillation of cells or site-specific transformation of cells and kits therefor |
US5459039A (en) | 1989-05-12 | 1995-10-17 | Duke University | Methods for mapping genetic mutations |
EP0487587A1 (en) | 1989-08-18 | 1992-06-03 | Chiron Corporation | Recombinant retroviruses delivering vector constructs to target cells |
GB8919607D0 (en) | 1989-08-30 | 1989-10-11 | Wellcome Found | Novel entities for cancer therapy |
AU647741B2 (en) | 1989-12-01 | 1994-03-31 | Regents Of The University Of California, The | Methods and compositions for chromosome-specific staining |
EP1231282A3 (en) | 1990-12-06 | 2005-05-18 | Affymetrix, Inc. | Methods and compositions for identification of polymers |
DE69233482T2 (de) | 1991-05-17 | 2006-01-12 | Merck & Co., Inc. | Verfahren zur Verminderung der Immunogenität der variablen Antikörperdomänen |
WO1993010218A1 (en) | 1991-11-14 | 1993-05-27 | The United States Government As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Vectors including foreign genes and negative selective markers |
GB9125623D0 (en) | 1991-12-02 | 1992-01-29 | Dynal As | Cell modification |
US5856097A (en) | 1992-03-04 | 1999-01-05 | The Regents Of The University Of California | Comparative genomic hybridization (CGH) |
EP1134293A3 (en) | 1992-03-04 | 2004-01-07 | The Regents of The University of California | Comparative genomic hybridization (CGH) |
US5229109A (en) | 1992-04-14 | 1993-07-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Low toxicity interleukin-2 analogues for use in immunotherapy |
CA2135073C (en) | 1992-05-06 | 2002-11-19 | Daniel L. Kacian | Nucleic acid sequence amplification method, composition and kit |
JPH07507689A (ja) | 1992-06-08 | 1995-08-31 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 特定組織のターゲティング方法及び組成物 |
EP0644946A4 (en) | 1992-06-10 | 1997-03-12 | Us Health | VECTOR PARTICLES RESISTANT TO HUMAN SERUM INACTIVATION. |
GB2269175A (en) | 1992-07-31 | 1994-02-02 | Imperial College | Retroviral vectors |
CA2153387A1 (en) | 1993-01-07 | 1994-07-21 | Hubert Koester | Dna sequencing by mass spectrometry |
US5419900A (en) | 1993-05-19 | 1995-05-30 | The United States Of America As Represented By The Department Of Of Health And Human Services | Immunologic enhancement with intermittent interleukin-2 therapy |
US5696079A (en) | 1993-05-19 | 1997-12-09 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Immunologic enhancement with intermittent interleukin-2 therapy |
US5679647A (en) | 1993-08-26 | 1997-10-21 | The Regents Of The University Of California | Methods and devices for immunizing a host against tumor-associated antigens through administration of naked polynucleotides which encode tumor-associated antigenic peptides |
US5631236A (en) | 1993-08-26 | 1997-05-20 | Baylor College Of Medicine | Gene therapy for solid tumors, using a DNA sequence encoding HSV-Tk or VZV-Tk |
US5498531A (en) | 1993-09-10 | 1996-03-12 | President And Fellows Of Harvard College | Intron-mediated recombinant techniques and reagents |
DE4344726C2 (de) | 1993-12-27 | 1997-09-25 | Deutsches Krebsforsch | Verfahren zum Nachweis von nicht balanciertem genetischen Material einer Spezies oder zum Nachweis der Genexpression in Zellen einer Spezies |
US5648211A (en) | 1994-04-18 | 1997-07-15 | Becton, Dickinson And Company | Strand displacement amplification using thermophilic enzymes |
US6379897B1 (en) | 2000-11-09 | 2002-04-30 | Nanogen, Inc. | Methods for gene expression monitoring on electronic microarrays |
US5830645A (en) | 1994-12-09 | 1998-11-03 | The Regents Of The University Of California | Comparative fluorescence hybridization to nucleic acid arrays |
US6045788A (en) | 1996-02-28 | 2000-04-04 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method of stimulation of immune response with low doses of IL-2 |
US6465611B1 (en) | 1997-02-25 | 2002-10-15 | Corixa Corporation | Compounds for immunotherapy of prostate cancer and methods for their use |
GB9816781D0 (en) | 1998-07-31 | 1998-09-30 | Univ London | Herpes virus vectors for dendritic cells |
CA2255430C (en) | 1998-12-10 | 2003-08-26 | P. Wedge Co. Ltd. | A swivel device for a windcone tower assembly |
US6921530B1 (en) * | 1999-09-24 | 2005-07-26 | Cornell Research Foundation, Inc. | Low dose IL-2 for potentiation of immunity |
CA2448253A1 (en) | 2001-05-25 | 2002-11-28 | Genset S.A. | Human cdnas and proteins and uses thereof |
US7371371B2 (en) | 2001-08-13 | 2008-05-13 | University Of Southern California | Interleukin-2 mutants with reduced toxicity |
US20030215858A1 (en) | 2002-04-08 | 2003-11-20 | Baylor College Of Medicine | Enhanced gene expression system |
US7651855B2 (en) * | 2003-04-17 | 2010-01-26 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Regulatory T cells and their use in immunotherapy and suppression of autoimmune responses |
US7569215B2 (en) | 2003-07-18 | 2009-08-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Mutant interleukin-2 (IL-2) polypeptides |
WO2007136518A2 (en) * | 2006-05-17 | 2007-11-29 | Torrey Pines Institute For Molecular Studies | Treatment of autoimmune disorders |
WO2010101870A1 (en) | 2009-03-03 | 2010-09-10 | St. Jude Children's Research Hospital | Compositions and methods for generating interleukin-35-induced regulatory t cells |
US20130071860A1 (en) | 2010-02-24 | 2013-03-21 | Matthew B. Hale | Methods for autoimmune disease diagnosis, prognosis, and treatment` |
WO2011139738A2 (en) * | 2010-04-28 | 2011-11-10 | Tenx Biopharma, Inc. | Therapies using zanolimumab to enhance the immune response |
CN103796680A (zh) | 2011-06-21 | 2014-05-14 | 约翰霍普金斯大学 | 用于增强针对赘生物的基于免疫的治疗的聚焦放射 |
-
2015
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-
2020
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014510725A (ja) * | 2011-03-11 | 2014-05-01 | アシスタンス ピュブリク−オピトー ドゥ パリ | 自己免疫関連障害または炎症性障害の治療のための低用量il−2の使用 |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
BLOOD, vol. 107, JPN6019045665, 2006, pages 3074 - 3080, ISSN: 0004159953 * |
BLOOD, vol. 124(4), JPN6019045666, 24 July 2014 (2014-07-24), pages 638 - 644, ISSN: 0004159954 * |
JOURNAL OF IMMUNOLOGY RESEARCH, vol. 2015, JPN6020027784, 7 October 2015 (2015-10-07), pages 352934 - 1, ISSN: 0004466147 * |
N ENGL J MED., vol. 365, JPN6019045664, 2011, pages 2055 - 2066, ISSN: 0004466146 * |
SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE, vol. 5(179-182), JPN6019045663, April 2013 (2013-04-01), pages 51 - 61, ISSN: 0004159951 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020040300A1 (ja) * | 2018-08-24 | 2020-02-27 | 国立大学法人九州大学 | 被検体に生じるイベントを予測するための判別器の生成方法、及び前記判別器を用いた被検体の層別化方法 |
JP2020028278A (ja) * | 2018-08-24 | 2020-02-27 | 国立大学法人九州大学 | 被検体に生じるイベントを予測するための判別器の生成方法、及び前記判別器を用いた被検体の層別化方法 |
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