JP2018203698A - 細胞性免疫活性化用組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明に係る細胞性免疫活性化組成物は、菌体外多糖体を有効成分とする。なお、菌体外多糖体は、乳酸菌によって生成されるものであることが好ましい。また、乳酸菌は、ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス(Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus)であることが好ましい。
【選択図】図1
Description
ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス(Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus OLL1073R-1)の10質量%脱脂粉乳培地培養物中の菌体外多糖体を精製した。具体的には、以下に示すようにして菌体外多糖体を精製した。
100μLのComplete Freund’s Adjuvant(和光純薬工業株式会社)、10μLのメラノーマ抗原溶液(H−2Db human gp100 Peptide KVPRNQDWL,MBL社製,抗原濃度:10mg/mL)、80μLのリン酸緩衝液、および、10μLのヒトB型肝炎ウイルス抗原(I−Ad HBc helper peptide TPPAYRPPNAPIL,MBL社製、抗原濃度:10mg/mL)を量り取って混ぜ合わせた後、この混合液を十分に乳化させて200μLの抗原乳化液を調製した。なお、この抗原乳化液には、100μgのメラノーマ抗原が含まれている。そして、この抗原乳化液200μLを4つ調製した後、各抗原乳化液を8週齢の雌のC57BL/6Jマウス(日本チャールスリバー社製)4匹それぞれの腹腔に注射した。すなわち、各マウスには100μgのメラノーマ抗原が注入されたことになる。なお、各マウスへのメラノーマ抗原注入後、各マウスの体内でメラノーマ抗原に特異的なCD8+T細胞が増殖し、やがて機能的に成熟した細胞傷害性T細胞となって、マウスの体内を循環する。
脾細胞培養時、メラノーマ抗原が0.1μg/mLとなるように培地にメラノーマ抗原溶液を添加した以外は、実施例1と同様にして抗原乳化液を調製してマウスの腹腔に注射し、実施例1と同様にして脾細胞を5well培養し、実施例1と同様にしてインターフェロンγの上清濃度を測定してその測定値の平均と標準誤差を求めた。その結果、その平均は256pg/mLであり、標準誤差は85pg/mLであった。
抗原乳化液調製時および培地への抗原添加時においてメラノーマ抗原溶液(H−2Db human gp100 Peptide KVPRNQDWL,MBL社製,抗原濃度:10mg/mL)をインフルエンザウイルス抗原溶液(H−2Db Influenza NP peptide ASNENMDTM,MBL社製)に代えた以外は、実施例1と同様にして抗原乳化液を調製してマウスの腹腔に注射し、実施例1と同様にして脾細胞を5well培養し、実施例1と同様にしてインターフェロンγの上清濃度を測定してその測定値の平均と標準誤差を求めた。その結果、その平均は13240pg/mLであり、標準誤差は3818pg/mLであった。
50μLのComplete Freund’s Adjuvant(和光純薬工業株式会社)、5μLのヒトB型肝炎ウイルス抗原溶液(I−Ad HBc helper peptide TPPAYRPPNAPIL,MBL社製,抗原濃度:10mg/mL)、45μLのリン酸緩衝液を量り取って混ぜ合わせた後、この混合液を十分に乳化させて100μLの抗原乳化液を調製した。なお、この抗原乳化液には、50μgのヒトB型肝炎ウイルス抗原が含まれている。そして、この抗原乳化液100μLを3つ調製した後、各抗原乳化液を8週齢の雌のC57BL/6Jマウス(日本チャールスリバー社製)3匹それぞれの尾根部皮下に注射した。すなわち、各マウスには50μgのヒトB型肝炎ウイルス抗原が注入されたことになる。なお、各マウスへのヒトB型肝炎ウイルス抗原注入後、各マウスの体内でヒトB型肝炎ウイルス抗原に特異的なCD4+T細胞が増殖し、やがて機能的に成熟し、細胞性免疫を強力に誘導するTh1細胞となって、マウスの体内を循環する。
脾細胞培養時の培地に菌体外多糖体を添加しなかった以外は、実施例1と同様にして抗原乳化液を調製してマウスの尾根部皮下に注射し、実施例1と同様にして脾細胞を5well培養し、実施例1と同様にしてインターフェロンγの上清濃度を測定してその測定値の平均と標準誤差を求めた。その結果、その平均は168pg/mLであり、標準誤差は48pg/mLであった。
脾細胞培養時の培地に菌体外多糖体を添加しなかった以外は、実施例1と同様にして抗原乳化液を調製してマウスの尾根部皮下に注射し、実施例2と同様にして脾細胞を5well培養し、実施例1と同様にしてインターフェロンγの上清濃度を測定してその測定値の平均と標準誤差を求めた。その結果、その平均は74pg/mLであり、標準誤差は13pg/mLであった。
培地への抗原添加時においてメラノーマ抗原溶液をインフルエンザウイルス抗原溶液(H−2Db Influenza NP peptide ASNENMDTM,MBL社製)に代え、脾細胞培養時の培地に菌体外多糖体を添加しなかった以外は、実施例1と同様にして抗原乳化液を調製してマウスの尾根部皮下に注射し、実施例1と同様にして脾細胞を5well培養し、実施例1と同様にしてインターフェロンγの上清濃度を測定してその測定値の平均と標準誤差を求めた。その結果、その平均は37pg/mLであり、標準誤差は12pg/mLであった。
培地への抗原添加時においてメラノーマ抗原溶液をインフルエンザウイルス抗原溶液(H−2Db Influenza NP peptide ASNENMDTM,MBL社製)に代えた以外は、実施例1と同様にして抗原乳化液を調製してマウスの尾根部皮下に注射し、実施例1と同様にして脾細胞を5well培養し、実施例1と同様にしてインターフェロンγの上清濃度を測定してその測定値の平均と標準誤差を求めた。その結果、その平均は137pg/mLであり、標準誤差は58pg/mLであった。
抗原乳化液調製時においてメラノーマ抗原溶液をインフルエンザウイルス抗原溶液(H−2Db Influenza NP peptide ASNENMDTM,MBL社製)に代え、脾細胞培養時の培地に菌体外多糖体を添加しなかった以外は、実施例1と同様にして抗原乳化液を調製してマウスの尾根部皮下に注射し、実施例1と同様にして脾細胞を5well培養し、実施例1と同様にしてインターフェロンγの上清濃度を測定してその測定値の平均と標準誤差を求めた。その結果、その平均は169pg/mLであり、標準誤差は23pg/mLであった。
抗原乳化液調製時においてメラノーマ抗原溶液をインフルエンザウイルス抗原溶液(H−2Db Influenza NP peptide ASNENMDTM,MBL社製)に代えた以外は、実施例1と同様にして抗原乳化液を調製してマウスの尾根部皮下に注射し、実施例1と同様にして脾細胞を5well培養し、実施例1と同様にしてインターフェロンγの上清濃度を測定してその測定値の平均と標準誤差を求めた。その結果、その平均は569pg/mLであり、標準誤差は146pg/mLであった。
脾細胞培養時の培地に菌体外多糖体を添加しなかった以外は、実施例3と同様にして抗原乳化液を調製してマウスの尾根部皮下に注射し、実施例3と同様にして脾細胞を5well培養し、実施例1と同様にしてインターフェロンγの上清濃度を測定してその測定値の平均と標準誤差を求めた。その結果、その平均は2538pg/mLであり、標準誤差は327pg/mLであった。
50μLのComplete Freund’s Adjuvant(和光純薬工業株式会社)、50μLのリン酸緩衝液を量り取って混ぜ合わせた後、この混合液を十分に乳化させて100μLの抗原未添加液を調製した。そして、この抗原未添加液100μLを3つ調製した後、各抗原未添加液を8週齢の雌のC57BL/6Jマウス(日本チャールスリバー社製)3匹それぞれの尾根部皮下に注射した。
脾細胞培養時、菌体外多糖体(実施例1で調製したものと同一のもの)が150μg/mLとなるように培地に菌体外多糖体を添加した以外は、比較例8と同様にして抗原未添加液を調製してマウスの尾根部皮下に注射し、比較例8と同様にして脾細胞を8well培養し、比較例8と同様にしてインターフェロンγの上清濃度を測定してその測定値の平均と標準誤差を求めた。その結果、その平均は84pg/mLであり、標準誤差は6pg/mLであった。
脾細胞培養時、ヒトB型肝炎ウイルス抗原が10μg/mLとなるように培地にヒトB型肝炎ウイルス抗原溶液(I−Ad HBc helper peptide TPPAYRPPNAPIL,MBL社製,抗原濃度:10mg/mL)を添加した以外は、比較例8と同様にして抗原未添加液を調製してマウスの尾根部皮下に注射し、比較例8と同様にして脾細胞を8well培養し、比較例8と同様にしてインターフェロンγの上清濃度を測定してその測定値の平均と標準誤差を求めた。その結果、その平均は79pg/mLであり、標準誤差は4pg/mLであった。
脾細胞培養時、ヒトB型肝炎ウイルス抗原が10μg/mLとなるように、また、菌体外多糖体(実施例1で調製したものと同一のもの)が150μg/mLとなるように培地にヒトB型肝炎ウイルス抗原溶液(I−Ad HBc helper peptide TPPAYRPPNAPIL,MBL社製,抗原濃度:10mg/mL)および菌体外多糖体を添加した以外は、比較例8と同様にして抗原未添加液を調製してマウスの尾根部皮下に注射し、比較例8と同様にして脾細胞を8well培養し、比較例8と同様にしてインターフェロンγの上清濃度を測定してその測定値の平均と標準誤差を求めた。その結果、その平均は76pg/mLであり、標準誤差は3pg/mLであった。
脾細胞培養時の培地にヒトB型肝炎ウイルス抗原溶液および菌体外多糖体を添加しなかった以外は、実施例4と同様にして抗原乳化液を調製してマウスの尾根部皮下に注射し、実施例4と同様にして脾細胞を8well培養し、実施例1と同様にしてインターフェロンγの上清濃度を測定してその測定値の平均と標準誤差を求めた。その結果、その平均は74pg/mLであり、標準誤差は2pg/mLであった。
脾細胞培養時の培地にヒトB型肝炎ウイルス抗原溶液を添加しなかった以外は、実施例4と同様にして抗原乳化液を調製してマウスの尾根部皮下に注射し、実施例4と同様にして脾細胞を8well培養し、実施例1と同様にしてインターフェロンγの上清濃度を測定してその測定値の平均と標準誤差を求めた。その結果、その平均は161pg/mLであり、標準誤差は55pg/mLであった。
脾細胞培養時の培地に菌体外多糖体を添加しなかった以外は、実施例4と同様にして抗原乳化液を調製してマウスの尾根部皮下に注射し、実施例4と同様にして脾細胞を8well培養し、実施例1と同様にしてインターフェロンγの上清濃度を測定してその測定値の平均と標準誤差を求めた。その結果、その平均は10056pg/mLであり、標準誤差は998pg/mLであった。
以上の実施例および比較例に記載の条件および結果を以下の表1にまとめた。なお、表1中、「gp100」は「メラノーマ抗原」を示し、「NP」は「インフルエンザウイルス抗原」を示し、「HBc」は「ヒトB型肝炎ウイルス抗原」を示し、「EPS」は「菌体外多糖体」を示し、「IFL−γ」は「インターフェロンγ」を示し、「−」は「未添加であること」を示す。
図1のグラフ図に示される結果より、ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス(Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus OLL1073R-1)から得られた菌体外多糖体は、メラノーマ抗原免疫マウスの脾細胞培養時において培地に添加する抗原の種類に関わらず、インターフェロンγの産生を促進する効果があることが明らかとなった。また、メラノーマ抗原免疫マウスの脾細胞培養時において培地に添加する抗原を、マウス免疫時と同じ抗原であるメラノーマ抗原とした場合、菌体外多糖体はCD8+T細胞が産生する抗原特異的なインターフェロンγの産生を促進する効果をさらに高められること、さらに、その添加抗原濃度が高い程その効果が高くなることが明らかとなった。
Claims (3)
- 菌体外多糖体を有効成分とする細胞性免疫活性化組成物。
- 前記菌体外多糖体は、菌体外多糖体生成乳酸菌によって生成される
請求項1に記載の細胞性免疫活性化組成物。 - 前記乳酸菌は、ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス(Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus)である
請求項1に記載の細胞性免疫活性化組成物。
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