JP2018184435A - 大環状広域抗生物質 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2012年11月21日に出願された米国仮特許出願番号61/729,249号と、2012年11月21日に出願された米国仮特許出願番号61/729,253号の優先権の利益を主張するものであり、両文献は全体として参照することで本明細書に組み入れられる。
E1は、(C1−C6)アルキル、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
E2は、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
L1は単結合、−O−、−S−、−NR4−、−C(O)−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2S−、−SCH2−、−CH2NR4−、−NR4CH2−、−NR4C(O)−、−C(O)NR4−、−NR4S(O)2−、−S(O)2NR4−、−NR4C(O)NR4−、−NR4C(O)O−、−OC(O)NR4−、またはOH、CN、NO2、ハロゲン、(C1−C6)アルキルで随意に置換した(C1−C4)アルキレンであり、
L2は単結合または随意に置換された(C1−C6)アルキレンであり、
Xは以下の式の基であり、
XはCO2H、CH2CO2H、C(=O)NHCH2C(=O)H、CH2C(=O)H、C(=O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)、または、
R5はアリール、ヘテロアリール、または約1−22の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル鎖であり、ここで、R5は、それが直接あるいはOまたはNR4によって付いているカルボニル炭素に結合することで、アミド、カルバメート、または尿素結合をそれぞれ提供し、鎖内にまたは鎖の末端で、随意に随意されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換された
R2とR3はそれぞれ、独立してニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、グリコシルオキシ(glycosyloxy)、アミノ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アシルオキシ、(C1−C4)アルキル、または、式(I)の化合物を提供するための生理的な条件下で開裂可能な基であり、ここで、R2またはR3はそれぞれヒドロキシであり、任意の炭素原子はJで随意に置換され、
n1とn2は独立して0または1であり、
n3とn8は独立して0、1、または2であり、
それぞれのmは独立して0または1であり、
R1は水素または1〜3つのJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R1はE1と一緒に環を形成し、
R4、R4’、およびR4’’はそれぞれの出現時に、独立して、水素、または、1〜3つのJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
R6は、水素、または1〜3つのJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R6はRA4と一緒に環を形成し、
RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10、およびRA10’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5乃至7員環ヘテロアリール、5乃至7員環ヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1〜3つのJで随意に置換され、
RA6は、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5乃至7員環ヘテロアリール、5乃至7員環ヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールは、1〜3つのJで随意に置換され、
Jはハロゲン、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、(CH2)0−pN(R’)2、(CH2)0−pSR’、(CH2)0−pS(O)2R’、(CH2)0−pS(O)2N(R’)2、(CH2)0−pSO3R’、(CH2)0−pC(O)R’、(CH2)0−pC(O)OR’、(CH2)0−pC(O)N(R’)2、(CH2)0−pOC(O)N(R’)2、(CH2)0−pNH−C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)SO2R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0−pN(R’)C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)N(R’)2、または、(CH2)0−pC(=NH)N(R’)2であり、ここで、pは4であり、
それぞれのR’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C7)−アルケニル、(C2−C7)−アルキニル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OCH3、−NH2、−N((C1−C4)アルキル)2−、−NH(C1−C4)アルキル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、またはC1−C6ヘテロアルキルから選択された置換基で随意に置換される。
E1は、(C1−C6)アルキル、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
E2は、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
L1は単結合、−O−、−S−、−NR4−、−C(O)−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2S−、−SCH2−、−CH2NR4−、−NR4CH2−、−NR4C(O)−、−C(O)NR4−、−NR4S(O)2−、−S(O)2NR4−、−NR4C(O)NR4−、−NR4C(O)O−、−OC(O)NR4−、またはOH、CN、NO2、ハロゲン、(C1−C6)アルキルで随意に置換した(C1−C4)アルキレンであり、
L2は単結合または随意に置換された(C1−C6)アルキレンであり、
Xは以下の式の基であり、
R21bとR22bはそれぞれの出現時に、独立して、水素、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5乃至7員環ヘテロアリール、5乃至7員環ヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1〜3Jで随意に置換され、R25はH、OH、ORC、
R5はアリール、ヘテロアリール、または約1−22の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル鎖であり、鎖内にまたは鎖の末端で、随意に随意されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換された
R2とR3はそれぞれ独立して、ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、グリコシルオキシ、アミノ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アシルオキシ、(C1−C4)アルキル、または式(II)の化合物を提供するための生理的な条件下で開裂可能な基であり、ここで、R2またはR3はそれぞれヒドロキシであり、任意の炭素原子はJで随意に置換され、
n1とn2は独立して0または1であり、
n3とn8は独立して0、1、または2であり、
それぞれのmは独立して0または1であり、
R1は水素または1〜3つのJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R1はE1と一緒に環を形成し、
R4、R4’、およびR4’’はそれぞれの出現時にそれぞれ独立して、水素、または1〜3つのJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
R6は、水素、または1〜3つのJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R6はRA4と一緒に環を形成し、
RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA6、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10、およびRA10’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5乃至7員環ヘテロアリール、5乃至7員環ヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1〜3つのJで随意に置換され、
Jはハロゲン、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、(CH2)0−pN(R’)2、(CH2)0−pSR’、(CH2)0−pS(O)2R’、(CH2)0−pS(O)2N(R’)2、(CH2)0−pSO3R’、(CH2)0−pC(O)R’、(CH2)0−pC(O)OR’、(CH2)0−pC(O)N(R’)2、(CH2)0−pOC(O)N(R’)2、(CH2)0−pNH−C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)SO2R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0−pN(R’)C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)N(R’)2、または、(CH2)0−pC(=NH)N(R’)2であり、ここで、pは4であり、
それぞれのR’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C7)−アルケニル、(C2−C7)−アルキニル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OCH3、−NH2、−N((C1−C4)アルキル)2−、−NH(C1−C4)アルキル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、またはC1−C6ヘテロアルキルから選択された置換基で随意に置換される。
E1は、(C1−C6)アルキル、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
E2は、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
L1は単結合、−O−、−S−、−NR4−、−C(O)−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2S−、−SCH2−、−CH2NR4−、−NR4CH2−、−NR4C(O)−、−C(O)NR4−、−NR4S(O)2−、−S(O)2NR4−、−NR4C(O)NR4−、−NR4C(O)O−、−OC(O)NR4−、またはOH、CN、NO2、ハロゲン、(C1−C6)アルキルで随意に置換した(C1−C4)アルキレンであり、
L2は単結合または随意に置換された(C1−C6)アルキレンであり、
Xは以下の式の基であり、
XはCO2H、CH2CO2H、C(=O)NHCH2C(=O)H、CH2C(=O)H、C(=O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)、または
R5はアリール、ヘテロアリール、または約1−22の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル鎖であり、ここで、R5は、それが直接あるいはOまたはNR4によって付いているカルボニル炭素に結合することで、アミド、カルバメート、または尿素結合をそれぞれ提供し、鎖内にまたは鎖の末端で、随意に随意されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換された
R2とR3はそれぞれ独立して、ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、グリコシルオキシ、アミノ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アシルオキシ、(C1−C4)アルキル、または式(III)の化合物を提供するための生理的な条件下で開裂可能な基であり、ここで、R2またはR3はそれぞれヒドロキシであり、任意の炭素原子はJで随意に置換され、
n3とn8は独立して0、1、または2であり、
それぞれのmは独立して0または1であり、
R1は水素または1〜3つのJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R1はE1と一緒に環を形成し、
R4、R4’、およびR4’’はそれぞれの出現時にそれぞれ独立して、水素、または1〜3つのJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
R6は、水素、または1〜3つのJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R6はRA4と一緒に環を形成し、
RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10、およびRA10’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5乃至7員環ヘテロアリール、5乃至7員環ヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1〜3Jで随意に置換され、
Jはハロゲン、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、(CH2)0−pN(R’)2、(CH2)0−pSR’、(CH2)0−pS(O)2R’、(CH2)0−pS(O)2N(R’)2、(CH2)0−pSO3R’、(CH2)0−pC(O)R’、(CH2)0−pC(O)OR’、(CH2)0−pC(O)N(R’)2、(CH2)0−pOC(O)N(R’)2、(CH2)0−pNH−C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)SO2R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0−pN(R’)C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)N(R’)2、または、(CH2)0−pC(=NH)N(R’)2であり、ここで、pは4であり、
それぞれのR’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C7)−アルケニル、(C2−C7)−アルキニル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OCH3、−NH2、−N((C1−C4)アルキル)2−、−NH(C1−C4)アルキル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、またはC1−C6ヘテロアルキルから選択された置換基で随意に置換される。
E1は、(C1−C6)アルキル、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
E2は、独立して(C1−C6)アルキル、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
E3は単結合または−O−であり、
L1は単結合、−O−、−S−、−NR4−、−C(O)−、−CH2O−、−OCH2−、−OCH2CH2CH2O−、−OCH2CH2CH2CH2O−、−CH2S−、−SCH2−、−CH2NR4−、−NR4CH2−、−NR4C(O)−、−C(O)NR4−、−NR4S(O)2−、−S(O)2NR4−、−NR4C(O)NR4−、またはOH、CN、NO2、ハロゲン、(C1−C6)アルキルで随意に置換された(C1−C4)アルキレンであり、
L2は単結合または随意に置換された(C1−C6)アルキレンであり、
Xは以下の式の基であり、
あるいは、XはCO2H、CH2CO2H、C(=O)NHCH2C(=O)H、CH2C(=O)H、C(=O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)、または
R5はアリール、ヘテロアリール、または約1−22の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル鎖であり、ここで、R5は、それが直接あるいはOまたはNR4によって付いているカルボニル炭素に結合することで、アミド、カルバメート、または尿素結合をそれぞれ提供し、鎖内にまたは鎖の末端で、随意に随意されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換された
R2とR3はそれぞれ独立して、ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、グリコシルオキシ、アミノ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アシルオキシ、(C1−C4)アルキル、または式(IV)の化合物を提供するための生理的な条件下で開裂可能な基であり、ここで、R2またはR3はそれぞれヒドロキシであり、任意の炭素原子はJで随意に置換され、
n1とn2は独立して0または1であり、
n3とn8は独立して0、1、または2であり、
それぞれのmは独立して0または1であり、
R1は水素または1〜3つのJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R1はE1と一緒に環を形成し、
R4、R4’、およびR4’’はそれぞれの出現時に、独立して、水素、または、1〜3つのJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
R6は、水素、または1〜3つのJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R6はRA4と一緒に環を形成し、
RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10、およびRA10’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5乃至7員環ヘテロアリール、5乃至7員環ヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1〜3つのJで随意に置換され、
RA6は、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5乃至7員環ヘテロアリール、5乃至7員環ヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールは、1〜3つのJで随意に置換され、
Jはハロゲン、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、(CH2)0−pN(R’)2、(CH2)0−pSR’、(CH2)0−pS(O)2R’、(CH2)0−pS(O)2N(R’)2、(CH2)0−pSO3R’、(CH2)0−pC(O)R’、(CH2)0−pC(O)OR’、(CH2)0−pC(O)N(R’)2、(CH2)0−pOC(O)N(R’)2、(CH2)0−pNH−C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)SO2R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0−pN(R’)C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)N(R’)2、または、(CH2)0−pC(=NH)N(R’)2であり、ここで、pは4であり、
それぞれのR’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C7)−アルケニル、(C2−C7)−アルキニル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OCH3、−NH2、−N((C1−C4)アルキル)2−、−NH(C1−C4)アルキル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、またはC1−C6ヘテロアルキルから選択された置換基で随意に置換される。
E1は、(C1−C6)アルキル、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
E2は、独立して(C1−C6)アルキル、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
E3は単結合または−O−であり、
L1は単結合、−O−、−S−、−NR4−、−C(O)−、−CH2O−、−OCH2−、−OCH2CH2CH2O−、−OCH2CH2CH2CH2O−、−CH2S−、−SCH2−、−CH2NR4−、−NR4CH2−、−NR4C(O)−、−C(O)NR4−、−NR4S(O)2−、−S(O)2NR4−、−NR4C(O)NR4−、またはOH、CN、NO2、ハロゲン、(C1−C6)アルキルで随意に置換された(C1−C4)アルキレンであり、
L2は単結合または随意に置換された(C1−C6)アルキレンであり、
Xは以下の式の基であり、
XはCO2H、CH2CO2H、C(=O)NHCH2C(=O)H、CH2C(=O)H、C(=O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)、または
R5はアリール、ヘテロアリール、または約1−22の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル鎖であり、ここで、R5は、それが直接あるいはOまたはNR4によって付いているカルボニル炭素に結合することで、アミド、カルバメート、または尿素結合をそれぞれ提供し、鎖内にまたは鎖の末端で、随意に随意されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換された
R2とR3はそれぞれ独立して、ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、グリコシルオキシ、アミノ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アシルオキシ、(C1−C4)アルキル、または式(IVa)の化合物を提供するための生理的な条件下で開裂可能な基であり、ここで、R2またはR3はそれぞれヒドロキシであり、任意の炭素原子はJで随意に置換され、
n1とn2は独立して0または1であり、
n3とn8は独立して0、1、または2であり、
それぞれのmは独立して0または1であり、
R1は水素または1〜3つのJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R1はE1と一緒に環を形成し、
R4、R4’、およびR4’’はそれぞれの出現時に、独立して、水素、または、1〜3つのJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
R6は、水素、または1〜3つのJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R6はRA4と一緒に環を形成し、
RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10、およびRA10’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5乃至7員環ヘテロアリール、5乃至7員環ヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1〜3つのJで随意に置換され、
RA6は、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5乃至7員環ヘテロアリール、5乃至7員環ヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールは、1〜3つのJで随意に置換され、
Jはハロゲン、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、(CH2)0−pN(R’)2、(CH2)0−pSR’、(CH2)0−pS(O)2R’、(CH2)0−pS(O)2N(R’)2、(CH2)0−pSO3R’、(CH2)0−pC(O)R’、(CH2)0−pC(O)OR’、(CH2)0−pC(O)N(R’)2、(CH2)0−pOC(O)N(R’)2、(CH2)0−pNH−C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)SO2R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0−pN(R’)C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)N(R’)2、または、(CH2)0−pC(=NH)N(R’)2であり、ここで、pは4であり、
それぞれのR’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C7)−アルケニル、(C2−C7)−アルキニル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OCH3、−NH2、−N((C1−C4)アルキル)2−、−NH(C1−C4)アルキル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、またはC1−C6ヘテロアルキルから選択された置換基で随意に置換される。
本明細書に記載されるすべての公開物、特許、および特許出願は、それぞれの個々の公開物、特許、および、特許出願が参照によって組み込まれるように具体的かつ個別にあたかも指示されているような程度で、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
本明細書や特許請求の範囲で使用されているように、単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈で他の方法で明示されない限り、複数の指示物を含んでいる。
(互変異性)
本開示内では、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)、または(IVb)の化合物、あるいはその塩は、互変異性の現象を示すこともあり、それによって、2つの化合物は、水素原子を、水素原子がいずれかと共有結合を形成する2つの原子間で交換することでより容易な相互転換ができる。互変体の化合物が互いに対して平衡移動状態で存在するので、こうした化合物は同じ化合物の異なる異性体の形態とみなされることもある。本明細書内の定型の図面は可能な互変異性型のほんの1つしか表すことができないことが理解されよう。しかしながら、本開示は任意の互変異性型も包含し、定型の図面内で利用される任意の1つの互変異性型に限定されないことも理解されよう。本明細書内の定型図面は可能な互変異性型のただ1つだけを表わすことができ、本明細書は、本明細書の図表で示すのに都合の良い形態だけではなく、描かれた化合物のあらゆる互変異性型を包含することが理解されよう。例えば、互変異性は、波線で示されるように結合したピラゾリル基によって示されることもある。両方の置換基は4−ピラゾリル基と名付けられることもあるが、異なる窒素原子が各構造中の水素原子を有することは明白である。
例えば、平衡:
本開示の化合物が1つ以上のキラル中心を含んでいる場合、化合物は、純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態、あるいはラセミ混合物で存在することもあれば、純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態、あるいはラセミ混合物として単離していることもあることが理解されよう。したがって、本開示は、本明細書に記載された化合物の任意の可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、またはその混合物を含む。
カラムはメーカーの指示によって操作される。
アミド結合リンケージ(以下に例証される)の回りの制限された回転の化学的性質(つまり、C−N結合に対して二重結合形質を与える共鳴)によって、別々の回転異性体種を観察し、いくつかの条件下ではこうした種を単離することができることが理解されよう(以下を参照)。アミド窒素上の立体容積または置換基を含む特定の構造要素が、化合物が単離し、単一の安定した回転異性体として永久的に存在する程度に、回転異性体の安定性を高めることもあることが理解されよう。したがって、本開示は、癌あるいは他の増殖性疾患の状態の処置で生物学的に活性な式(I)のあらゆる可能な安定した回転異性体を含んでいる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物は、化合物のクラスによって実証される構造活性関係に関連付けられる、芳香環上での置換基の特別な空間的配置を有する。こうした置換基の配置は番号方式によって表示されることが多いが、しかしながら、番号方式は異なる環系で一致しないことがしばしばある。6員の芳香族系では、空間的配置は、以下に示されるように、1,4−置換については共通の用語「パラ(para)」によって、1,3−置換については「メタ(meta)」によって、1,2−置換については「オルト(ortho)」によって、指定される。
本明細書に記載された1つの態様では、式(I)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または、プロドラッグがあり、
E1は、(C1−C6)アルキル、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
E2は、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
L1は単結合、−O−、−S−、−NR4−、−C(O)−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2S−、−SCH2−、−CH2NR4−、−NR4CH2−、−NR4C(O)−、−C(O)NR4−、−NR4S(O)2−、−S(O)2NR4−、−NR4C(O)NR4−、−NR4C(O)O−、−OC(O)NR4−、またはOH、CN、NO2、ハロゲン、(C1−C6)アルキルで随意に置換した(C1−C4)アルキレンであり、
L2は単結合または随意に置換された(C1−C6)アルキレンであり、
Xは以下の式の基であり、
XはCO2H、CH2CO2H、C(=O)NHCH2C(=O)H、CH2C(=O)H、C(=O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)、または
R5はアリール、ヘテロアリール、または約1−22の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル鎖であり、ここで、R5は、それが直接あるいはOまたはNR4によって付いているカルボニル炭素に結合することで、アミド、カルバメート、または尿素結合をそれぞれ提供し、鎖内にまたは鎖の末端で、随意に随意されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換された
R2とR3はそれぞれ、独立してニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、グリコシルオキシ(glycosyloxy)、アミノ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アシルオキシ、(C1−C4)アルキル、または、式(I)の化合物を提供するための生理的な条件下で開裂可能な基であり、ここで、R2またはR3はそれぞれヒドロキシであり、任意の炭素原子はJで随意に置換され、
n1とn2は独立して0または1であり、
n3とn8は独立して0、1、または2であり、
それぞれのmは独立して0または1であり、
R1は水素または1〜3つのJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R1はE1と一緒に環を形成し、
R4、R4’、およびR4’’はそれぞれの出現時に、独立して、水素、または、1〜3つのJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
R6は、水素、または1〜3つのJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R6はRA4と一緒に環を形成し、
RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10、およびRA10’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5乃至7員環ヘテロアリール、5乃至7員環ヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1〜3つのJで随意に置換され、
RA6は、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5乃至7員環ヘテロアリール、5乃至7員環ヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールは、1〜3つのJで随意に置換され、
Jはハロゲン、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、(CH2)0−pN(R’)2、(CH2)0−pSR’、(CH2)0−pS(O)2R’、(CH2)0−pS(O)2N(R’)2、(CH2)0−pSO3R’、(CH2)0−pC(O)R’、(CH2)0−pC(O)OR’、(CH2)0−pC(O)N(R’)2、(CH2)0−pOC(O)N(R’)2、(CH2)0−pNH−C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)SO2R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0−pN(R’)C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)N(R’)2、または、(CH2)0−pC(=NH)N(R’)2であり、ここで、pは4であり、
それぞれのR’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C7)−アルケニル、(C2−C7)−アルキニル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OCH3、−NH2、−N((C1−C4)アルキル)2−、−NH(C1−C4)アルキル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、またはC1−C6ヘテロアルキルから選択された置換基で随意に置換される。
E1は、(C1−C6)アルキル、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
E2は、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
L1は単結合、−O−、−S−、−NR4−、−C(O)−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2S−、−SCH2−、−CH2NR4−、−NR4CH2−、−NR4C(O)−、−C(O)NR4−、−NR4S(O)2−、−S(O)2NR4−、−NR4C(O)NR4−、−NR4C(O)O−、−OC(O)NR4−、またはOH、CN、NO2、ハロゲン、(C1−C6)アルキルで随意に置換した(C1−C4)アルキレンであり、
L2は単結合または随意に置換された(C1−C6)アルキレンであり、
Xは以下の式の基であり、
XはCO2H、CH2CO2H、C(=O)NHCH2C(=O)H、CH2C(=O)H、C(=O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)、または
R5はアリール、ヘテロアリール、または約1−22の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル鎖であり、ここで、R5は、それが直接あるいはOまたはNR4によって付いているカルボニル炭素に結合することで、アミド、カルバメート、または尿素結合をそれぞれ提供し、鎖内にまたは鎖の末端で、随意に随意されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換された
R2とR3はそれぞれ、独立してニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、グリコシルオキシ(glycosyloxy)、アミノ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アシルオキシ、(C1−C4)アルキル、または、式(Ia)の化合物を提供するための生理的な条件下で開裂可能な基であり、ここで、R2またはR3はそれぞれヒドロキシであり、任意の炭素原子はJで随意に置換され、
n1とn2は独立して0または1であり、
n3とn8は独立して0、1、または2であり、
それぞれのmは独立して0または1であり、
R1は水素または1〜3つのJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R1はE1と一緒に環を形成し、
R4、R4’、およびR4’’はそれぞれの出現時に、独立して、水素、または、1〜3つのJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
R6は、水素、または1〜3つのJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R6はRA4と一緒に環を形成し、
RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10、およびRA10’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5乃至7員環ヘテロアリール、5乃至7員環ヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1〜3つのJで随意に置換され、
RA6は、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5乃至7員環ヘテロアリール、5乃至7員環ヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールは、1〜3つのJで随意に置換され、
Jはハロゲン、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、(CH2)0−pN(R’)2、(CH2)0−pSR’、(CH2)0−pS(O)2R’、(CH2)0−pS(O)2N(R’)2、(CH2)0−pSO3R’、(CH2)0−pC(O)R’、(CH2)0−pC(O)OR’、(CH2)0−pC(O)N(R’)2、(CH2)0−pOC(O)N(R’)2、(CH2)0−pNH−C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)SO2R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0−pN(R’)C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)N(R’)2、または、(CH2)0−pC(=NH)N(R’)2であり、ここで、pは4であり、
それぞれのR’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C7)−アルケニル、(C2−C7)−アルキニル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OCH3、−NH2、−N((C1−C4)アルキル)2−、−NH(C1−C4)アルキル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、またはC1−C6ヘテロアルキルから選択された置換基で随意に置換される。
L2は単結合または随意に置換された(C1−C6)アルキレンであり、
Xは以下の式の基であり、
XはCO2H、CH2CO2H、C(=O)NHCH2C(=O)H、CH2C(=O)H、C(=O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)、または
R5はアリール、ヘテロアリール、または約1−22の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル鎖であり、ここで、R5は、それが直接あるいはOまたはNR4によって付いているカルボニル炭素に結合することで、アミド、カルバメート、または尿素結合をそれぞれ提供し、鎖内にまたは鎖の末端で、随意に随意されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換された
mは独立して0または1であり、
R1は水素または1〜3つのJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
R4は、水素、または1〜3Jで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
R6は、水素、または1〜3つのJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R6はRA4と一緒に環を形成し、
RA3は、水素、または1〜3Jで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
RA4は(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5−乃至7−員のヘテロアリール、5−乃至7−員のヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1〜3Jで随意に置換され、
RA6は、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5乃至7員環ヘテロアリール、5乃至7員環ヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールは、1〜3つのJで随意に置換され、
Jはハロゲン、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、(CH2)0−pN(R’)2、(CH2)0−pSR’、(CH2)0−pS(O)2R’、(CH2)0−pS(O)2N(R’)2、(CH2)0−pSO3R’、(CH2)0−pC(O)R’、(CH2)0−pC(O)OR’、(CH2)0−pC(O)N(R’)2、(CH2)0−pOC(O)N(R’)2、(CH2)0−pNH−C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)SO2R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0−pN(R’)C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)N(R’)2、または、(CH2)0−pC(=NH)N(R’)2であり、ここで、pは4であり、
それぞれのR’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C7)−アルケニル、(C2−C7)−アルキニル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OCH3、−NH2、−N((C1−C4)アルキル)2−、−NH(C1−C4)アルキル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、またはC1−C6ヘテロアルキルから選択された置換基で随意に置換される。
L2は単結合、又は随意に置換された(C1−C6)アルキレンであり;
Xは以下の式の基であり、
5乃至7員環ヘテロシクリル、又は5乃至7員環ヘテロアリール、或いは(C6−C10)アリールであり;RCは独立して、それぞれの出現時に、H又は(C1−C6)アルキルであり、波状の線は、Xを有する式(Ie)の炭素に対するXの付着点を示し;或いは、XはCO2H、CH2CO2H、C(=O)NHCH2C(=O)H、CH2C(=O)H、C(=O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)、又は
R5はアリール、ヘテロアリール、又は約1−22の炭素原子の直鎖又は分枝鎖のアルキル鎖であり、ここで、R5は、直接又はO又はNR4によって付着するカルボニル炭素に結合することで、アミド、カルバメート、又は尿素結合をそれぞれ提供し;任意に、鎖内に又は鎖の末端で、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換された以下の式を含み
R1は水素、又は1乃至3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり;
R4は、水素、又は1乃至3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり;
R6は、水素、又は1乃至3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり;或いは、R6はRA4と一緒に環を形成し;
RA3は、水素、又は1乃至3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり;
RA4は、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5乃至7員環ヘテロアリール、5乃至7員環ヘテロシクリル、又は(C6−C10)アリールを含み、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、1乃至3のJで随意に置換され;
RA6は、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5乃至7員環ヘテロアリール、5乃至7員環ヘテロシクリル、又は(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、1乃至3のJで随意に置換され;
Jはハロゲン、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、(CH2)0−pN(R’)2、(CH2)0−pSR’、(CH2)0−pS(O)2R’、(CH2)0−pS(O)2N(R’)2、(CH2)0−pSO3R’、(CH2)0−pC(O)R’、(CH2)0−pC(O)OR’、(CH2)0−pC(O)N(R’)2、(CH2)0−pOC(O)N(R’)2、(CH2)0−pNH−C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)SO2R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0−pN(R’)C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)N(R’)2、又は(CH2)0−pC(=NH)N(R’)2であり、ここで、pは4であり;
各R’は独立して、それぞれの出現時に、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C7)−アルケニル、(C2−C7)−アルキニル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−シクロアルケニル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、又はヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OCH3、−NH2、−N((C1−C4)アルキル)2−、−NH(C1−C4)アルキル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、又はC1−C6ヘテロアルキルから選択された置換基で随意に置換される。
E1は、(C1−C6)アルキル、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリールであり;
E2は、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリールであり;
L1は単結合、−O−、−S−、−NR4−、−C(O)−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2S−、−SCH2−、−CH2NR4−、−NR4CH2−、−NR4C(O)−、−C(O)NR4−、−NR4S(O)2−、−S(O)2NR4−、−NR4C(O)NR4−、−NR4C(O)O−、−OC(O)NR4−、又は、OH、CN、NO2、ハロゲン、(C1−C6)アルキルで随意に置換された(C1−C4)アルキレンであり;
L2は単結合、又は随意に置換された(C1−C6)アルキレンであり;
Xは以下の式の基であり、
R5はアリール、ヘテロアリール、又は約1乃至22の炭素原子の直鎖又は分枝鎖のアルキル鎖であり、任意に、鎖内に又は鎖の末端で、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換された以下の式を含み
R2とR3はそれぞれ独立して、ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、グリコシルオキシ、アミノ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アシルオキシ、(C1−C4)アルキル、又は式(II)の化合物を提供するための生理的な条件下で開裂可能な基であり、式中、R2又はR3はそれぞれヒドロキシであり、任意の炭素原子は、Jで随意に置換され;
n1とn2は独立して0又は1であり;
n3とn8は独立して0、1、又は2であり;
各mは独立して0又は1であり;
R1は水素、又は1乃至3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり;或いは、R1はE1と一緒に環を形成し;
R4、R4’、及びR4”は各々独立し、それぞれの出現時に、水素、又は1乃至3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり;
R6は、水素、又は1乃至3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり;或いは、R6はRA4と一緒に環を形成し;
RA1、RA1’、RA2、RA2’、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA6、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10、及びRA10’はそれぞれ独立して、それぞれの出現時に、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5乃至7員環ヘテロアリール、5乃至7員環ヘテロシクリル、又は(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、1乃至3のJで随意に置換され;
Jはハロゲン、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、(CH2)0−pN(R’)2、(CH2)0−pSR’、(CH2)0−pS(O)2R’、(CH2)0−pS(O)2N(R’)2、(CH2)0−pSO3R’、(CH2)0−pC(O)R’、(CH2)0−pC(O)OR’、(CH2)0−pC(O)N(R’)2、(CH2)0−pOC(O)N(R’)2、(CH2)0−pNH−C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)SO2R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0−pN(R’)C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)N(R’)2、又は(CH2)0−pC(=NH)N(R’)2であり、ここで、pは4であり;
各R’は独立して、それぞれの出現時に、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C7)−アルケニル、(C2−C7)−アルキニル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−シクロアルケニル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、又はヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OCH3、−NH2、−N((C1−C4)アルキル)2−、−NH(C1−C4)アルキル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、又はC1−C6ヘテロアルキルから選択された置換基で随意に置換される。
E1は、(C1−C6)アルキル、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリールであり;
E2は、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリールであり;
L1は単結合、−O−、−S−、−NR4−、−C(O)−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2S−、−SCH2−、−CH2NR4−、−NR4CH2−、−NR4C(O)−、−C(O)NR4−、−NR4S(O)2−、−S(O)2NR4−、−NR4C(O)NR4−、−NR4C(O)O−、−OC(O)NR4−、又は、OH、CN、NO2、ハロゲン、(C1−C6)アルキルで随意に置換された(C1−C4)アルキレンであり;
L2は単結合、又は随意に置換された(C1−C6)アルキレンであり;
Xは以下の式の基であり、
R5はアリール、ヘテロアリール、又は約1−22の炭素原子の直鎖又は分枝鎖のアルキル鎖であり、ここで、R5は、直接又はO又はNR4によって付着するカルボニル炭素に結合することで、アミド、カルバメート、又は尿素結合をそれぞれ提供し;任意に、鎖内に又は鎖の末端で、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換された以下の式を含み
R2とR3はそれぞれ独立して、ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、グリコシルオキシ、アミノ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アシルオキシ、(C1−C4)アルキル、又は式(III)の化合物を提供するための生理的な条件下で開裂可能な基であり、式中、R2又はR3はそれぞれヒドロキシであり、任意の炭素原子は、Jで随意に置換され;
n3とn8は独立して0、1、又は2であり;
各mは独立して0又は1であり;
R1は水素、又は1乃至3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり;或いは、R1はE1と一緒に環を形成し;
R4、R4’、及びR4”は各々独立し、それぞれの出現時に、水素、又は1乃至3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり;
R6は、水素、又は1乃至3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり;或いは、R6はRA4と一緒に環を形成し;
RA1、RA1’、RA2、RA2’、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10、及びRA10’はそれぞれ独立して、それぞれの出現時に、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5乃至7員環ヘテロアリール、5乃至7員環ヘテロシクリル、又は(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、1乃至3のJで随意に置換され;
Jはハロゲン、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、(CH2)0−pN(R’)2、(CH2)0−pSR’、(CH2)0−pS(O)2R’、(CH2)0−pS(O)2N(R’)2、(CH2)0−pSO3R’、(CH2)0−pC(O)R’、(CH2)0−pC(O)OR’、(CH2)0−pC(O)N(R’)2、(CH2)0−pOC(O)N(R’)2、(CH2)0−pNH−C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)SO2R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0−pN(R’)C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)N(R’)2、又は(CH2)0−pC(=NH)N(R’)2であり、ここで、pは4であり;
各R’は独立して、それぞれの出現時に、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C7)−アルケニル、(C2−C7)−アルキニル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−シクロアルケニル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、又はヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OCH3、−NH2、−N((C1−C4)アルキル)2−、−NH(C1−C4)アルキル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、又はC1−C6ヘテロアルキルから選択された置換基で随意に置換される。
E1は、(C1−C6)アルキル、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリールであり;
E2は独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり;
E3は単結合又は−O−であり;
L1は単結合、−O−、−S−、−NR4−、−C(O)−、−CH2O−、−OCH2−、−OCH2CH2CH2O−、−OCH2CH2CH2CH2O−、−CH2S−、−SCH2−、−CH2NR4−、−NR4CH2−、−NR4C(O)−、−C(O)NR4−、−NR4S(O)2−、−S(O)2NR4−、−NR4C(O)NR4−、又は、OH、CN、NO2、ハロゲン、(C1−C6)アルキルで随意に置換された(C1−C4)アルキレンであり;
L2は単結合、又は随意に置換された(C1−C6)アルキレンであり;
Xは以下の式の基であり、
R5はアリール、ヘテロアリール、又は約1−22の炭素原子の直鎖又は分枝鎖のアルキル鎖であり、ここで、R5は、直接又はO又はNR4によって付着するカルボニル炭素に結合することで、アミド、カルバメート、又は尿素結合をそれぞれ提供し;任意に、鎖内に又は鎖の末端で、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換された以下の式を含み
R2とR3はそれぞれ独立して、ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、グリコシルオキシ、アミノ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アシルオキシ、(C1−C4)アルキル、又は式(IV)の化合物を提供するための生理的な条件下で開裂可能な基であり、式中、R2又はR3はそれぞれヒドロキシであり、任意の炭素原子は、Jで随意に置換され;
n1とn2は独立して0又は1であり;
n3とn8は独立して0、1、又は2であり;
各mは独立して0又は1であり;
R1は水素、又は1乃至3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり;
或いは、R1はE1と一緒に環を形成し;
R4、R4’、及びR4”はそれぞれ独立して、それぞれの出現時に、水素、又は1乃至3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり;
R6は、水素、又は1乃至3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり;或いは、R6はRA4と一緒に環を形成し;
RA1、RA1’、RA2、RA2’、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10、及びRA10’はそれぞれ独立して、それぞれの出現時に、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5乃至7員環ヘテロアリール、5乃至7員環ヘテロシクリル、又は(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、1乃至3のJで随意に置換され;
RA6は、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5乃至7員環ヘテロアリール、5乃至7員環ヘテロシクリル、又は(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、1乃至3のJで随意に置換され;
Jはハロゲン、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、(CH2)0−pN(R’)2、(CH2)0−pSR’、(CH2)0−pS(O)2R’、(CH2)0−pS(O)2N(R’)2、(CH2)0−pSO3R’、(CH2)0−pC(O)R’、(CH2)0−pC(O)OR’、(CH2)0−pC(O)N(R’)2、(CH2)0−pOC(O)N(R’)2、(CH2)0−pNH−C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)SO2R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0−pN(R’)C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)N(R’)2、又は(CH2)0−pC(=NH)N(R’)2であり、ここで、pは4であり;
各R’は独立して、それぞれの出現時に、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C7)−アルケニル、(C2−C7)−アルキニル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−シクロアルケニル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、又はヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OCH3、−NH2、−N((C1−C4)アルキル)2−、−NH(C1−C4)アルキル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、又はC1−C6ヘテロアルキルから選択された置換基で随意に置換される。
E1は、(C1−C6)アルキル、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリールであり;
E2は独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり;
E3は単結合又は−O−であり;
L1は単結合、−O−、−S−、−NR4−、−C(O)−、−CH2O−、−OCH2−、−OCH2CH2CH2O−、−OCH2CH2CH2CH2O−、−CH2S−、−SCH2−、−CH2NR4−、−NR4CH2−、−NR4C(O)−、−C(O)NR4−、−NR4S(O)2−、−S(O)2NR4−、−NR4C(O)NR4−、又は、OH、CN、NO2、ハロゲン、(C1−C6)アルキルで随意に置換された(C1−C4)アルキレンであり;
L2は単結合、又は随意に置換された(C1−C6)アルキレンであり;
Xは以下の式の基であり、
R5はアリール、ヘテロアリール、又は約1−22の炭素原子の直鎖又は分枝鎖のアルキル鎖であり、ここで、R5は、直接又はO又はNR4によって付着するカルボニル炭素に結合することで、アミド、カルバメート、又は尿素結合をそれぞれ提供し;任意に、鎖内に又は鎖の末端で、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換された以下の式を含み
R2とR3はそれぞれ独立して、ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、グリコシルオキシ、アミノ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アシルオキシ、(C1−C4)アルキル、又は式(IVa)の化合物を提供するための生理的な条件下で開裂可能な基であり、式中、R2又はR3はそれぞれヒドロキシであり、任意の炭素原子は、Jで随意に置換され;
n1とn2は独立して0又は1であり;
n3とn8は独立して0、1、又は2であり;
各mは独立して0又は1であり;
R1は水素、又は1乃至3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり;或いは、R1はE1と一緒に環を形成し;
R4、R4’、及びR4”は各々独立し、それぞれの出現時に、水素、又は1乃至3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり;
R6は、水素、又は1乃至3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり;或いは、R6はRA4と一緒に環を形成し;
RA1、RA1’、RA2、RA2’、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10、及びRA10’はそれぞれ独立して、それぞれの出現時に、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5乃至7員環ヘテロアリール、5乃至7員環ヘテロシクリル、又は(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、1乃至3のJで随意に置換され;
RA6は、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5乃至7員環ヘテロアリール、5乃至7員環ヘテロシクリル、又は(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、1乃至3のJで随意に置換され;
Jはハロゲン、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、(CH2)0−pN(R’)2、(CH2)0−pSR’、(CH2)0−pS(O)2R’、(CH2)0−pS(O)2N(R’)2、(CH2)0−pSO3R’、(CH2)0−pC(O)R’、(CH2)0−pC(O)OR’、(CH2)0−pC(O)N(R’)2、(CH2)0−pOC(O)N(R’)2、(CH2)0−pNH−C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)SO2R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0−pN(R’)C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)N(R’)2、又は(CH2)0−pC(=NH)N(R’)2であり、ここで、pは4であり;
各R’は独立して、それぞれの出現時に、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C7)−アルケニル、(C2−C7)−アルキニル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−シクロアルケニル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、又はヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OCH3、−NH2、−N((C1−C4)アルキル)2−、−NH(C1−C4)アルキル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、又はC1−C6ヘテロアルキルから選択された置換基で随意に置換される。
E1は、(C1−C6)アルキル、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリールであり;
E2は独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり;
E3は単結合又は−O−であり;
L1は単結合、−O−、−S−、−NR4−、−C(O)−、−CH2O−、−OCH2−、−OCH2CH2CH2O−、−OCH2CH2CH2CH2O−、−CH2S−、−SCH2−、−CH2NR4−、−NR4CH2−、−NR4C(O)−、−C(O)NR4−、−NR4S(O)2−、−S(O)2NR4−、−NR4C(O)NR4−、又は、OH、CN、NO2、ハロゲン、(C1−C6)アルキルで随意に置換された(C1−C4)アルキレンであり;
L2は単結合、又は随意に置換された(C1−C6)アルキレンであり;
Xは以下の式の基であり、
或いは、RB3とRB4はホウ素原子と一緒に、随意に置換された5又は6員環ホウ素含有環を形成し;
R5はアリール、ヘテロアリール、又は約1−22の炭素原子の直鎖又は分枝鎖のアルキル鎖であり、ここで、R5は、直接又はNR4によって付着するカルボニル炭素に結合することで、アミド、カルバメート、又は尿素結合をそれぞれ提供し;任意に、鎖内に又は鎖の末端で、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換された以下の式を含み
R2とR3はそれぞれ独立して、ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、グリコシルオキシ、アミノ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アシルオキシ、(C1−C4)アルキル、又は式(IVb)の化合物を提供するための生理的な条件下で開裂可能な基であり、式中、R2又はR3はそれぞれヒドロキシであり、任意の炭素原子は、Jで随意に置換され;
n3とn8は独立して0、1、又は2であり;
R1は水素、又は1乃至3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり;或いは、R1はE1と一緒に環を形成し;
R4は、水素、又は1乃至3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり;
R6は、水素、又は1乃至3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり;或いは、R6はRA4と一緒に環を形成し;
RA3は、水素、又は1乃至3のJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり;或いは、R6はRA4と一緒に環を形成し;
RA4は、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5乃至7員環ヘテロアリール、5乃至7員環ヘテロシクリル、又は(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、1乃至3のJで随意に置換され;
Jはハロゲン、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、(CH2)0−pN(R’)2、(CH2)0−pSR’、(CH2)0−pS(O)2R’、(CH2)0−pS(O)2N(R’)2、(CH2)0−pSO3R’、(CH2)0−pC(O)R’、(CH2)0−pC(O)OR’、(CH2)0−pC(O)N(R’)2、(CH2)0−pOC(O)N(R’)2、(CH2)0−pNH−C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)SO2R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0−pN(R’)C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)N(R’)2、又は(CH2)0−pC(=NH)N(R’)2であり、ここで、pは4であり;
各R’は独立して、それぞれの出現時に、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C7)−アルケニル、(C2−C7)−アルキニル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−シクロアルケニル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、又はヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OCH3、−NH2、−N((C1−C4)アルキル)2−、−NH(C1−C4)アルキル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、又はC1−C6ヘテロアルキルから選択された置換基で随意に置換される。
Staphylococcus aureus(S.aureus)、球状の細菌は、感染症の最も共通の原因である。S.aureusは、ざ瘡、膿痂疹、おでき、蜂巣炎毛包炎、フルンケル、カルブンケル、熱傷様皮膚症候群、膿瘍などの小規模な皮膚感染から、肺炎、髄膜炎、骨髄炎心内膜炎、トキシックショック症候群、及び敗血症などの生死にかかわる疾患までに及ぶ病気を引き起こすと知られてきた。更に、S.aureusは、手術後の創傷感染を頻繁に引き起こす院内感染の最多の共通の原因の1つである。
バンコマイシン中間物Staphylococcus aureus及びバイコマイシン耐性Staphylococcus aureusは、バンコマイシン処置に抵抗性がある抗菌耐性のStaph bacteriaの特異的な種である。バンコマイシンMICが4−8μg/mLであるS.aureus分離体はバンコマイシン中間物として分類され、バンコマイシンMICが≧16μg/mLである分離体は、バンコマイシン耐性として分類される(Clinical and Laboratory Standards Institute/NCCLS.Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing.Sixteenth informational supplement.M100−S16.Wayne,PA:CLSI,2006)。
Enterococciは通常、ヒトの腸、及び女性生殖管に存在し、大抵は環境において見出される細菌である。これら細菌は時に感染を引き起こす。幾つかの場合、Enterococciは、バンコマイシンに耐性を持つようになった(バンコマイシン耐性のEnterococci又はVREとしても知られる)。バンコマイシンに対する抵抗性の共通の形態は腸内球菌の株に生じる。腸内球菌の株は、D−Ala−D−Alaの代わりにD−Ala−D−Lacを組み込むために、ペプチドグリカン前駆体を配向するタンパク質をコード化する遺伝子のセットの獲得に関係する。腸球菌によって示される6つの異なるタイプのバンコマイシン抵抗性は次のとおりである:Van−A、Van−B、Van−C、Van−D、Van−E、及びVan−F。幾つかの場合、Van−A VREは、バンコマイシン及びテイコプラニンの両方に耐性があり、一方で他の場合、Van−B VREはバンコマイシンに耐性があるが、テイコプラニンに敏感である;更なる場合において、Van−Cは、バンコマイシンに部分的に耐性があり、テイコプラニンに敏感である。
本明細書に記載される医薬組成物は、1以上の薬学的に許容可能な担体と共に処方される、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)、又は(IVb)の化合物の治療上効果的な量を含む。本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容可能な担体」は、非毒性で不活性の固体、半固体、又は液体の充填剤、希釈剤、カプセル化物質、又は任意の種類の製剤補助剤を意味する。薬学的に許容可能な担体として機能し得る材料の幾つかの例は、ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖;トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン;カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体;トラガント粉末;麦芽;ゼラチン;タルク;ココアバター及び坐薬のワックスなどの賦形剤;落花生油、綿実油などの油;サフラワー油;ゴマ油;オリーブ油;コーン油及び大豆油;プロピレングリコールなどのグリコール;オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル;寒天;水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤;アルギン酸;発熱物質を含まない水;等張の食塩水;リンガー溶液;エチルアルコール、及びリン酸緩衝液、同様に、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒な適合性の潤滑剤、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味剤及び芳香剤、防腐剤及び抗酸化剤を含み、これらはまた、処方する人の判断によって組成物中に存在し得る。本明細書に記載される医薬組成物は、経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所(粉末、軟膏、又は滴剤などによる)、頬側、又は経口或いは鼻内の噴霧として、或いは吸入用の液体のエアロゾル又は乾燥粉末製剤として、ヒト及び他の動物に投与され得る。
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
DMF:ジメチルホルムアミド
DCM:ジクロロメタン
TFA:トリフルオロ酢酸
EDC:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HCTU:O−(6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HOBt:ヒドロキシベンゾトリアゾール
pyBOP:(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate)
DMDO:3,3−ジメチルジオキシラン
(R)−BoroAla−(+)−ピナンジオールHCl:(R)−1−((3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−4,6−メタノベンゾ[d][1,3,2]ジオキサボロル(dioxaborol)−2−イル)エタンアミン塩酸塩(1:1)
BoroGly−(+)−ピナンジオールHCl:((3aS,4S,6S,7aR)−3a,5,5−トリメチルヘキサヒドロ−4,6−メタノベンゾ[d][1,3,2]ジオキサボロル−2−イル)メタンアミン塩酸塩(1:1)
THF:テトラヒドロフラン
MeOH:メタノール
EtOAc:酢酸エチル
Trt樹脂:2−塩化クロロトリチル樹脂
Boc:t−ブトキシカルボニル
TLC:薄層クロマトグラフィー
結果として生じる混合物を、一晩室温で撹拌し、水で希釈した。沈澱物をろ過し、結果として生じるケークを、水で洗浄し、吸引によって乾燥して、化合物101D(40mg、68%)を得た。
混合物をEA(5mL×3)で抽出した。混ぜ合わせた有機質層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4によって乾燥した。溶媒を除去して、化合物106A1(0.6g、収率38%)を得た。
沈澱物をろ過し、結果として生じるケークを、水で洗浄し、真空によって乾燥して、化合物114D(80mg、69%)を得た。
m/z 809(M+H)+。
m/z 321.9(M+Na)+。
溶液を、30分間室温で維持し、その後、減圧下で濃縮して、白色固形物としてL−アラニンN,N−ジメチルアミド塩酸塩(176mg、100%)を得た。
m/z 390(M+H)。
実施例47:最小阻止濃度の決定
各化合物のインビトロでの抗菌活性を、Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)((Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard - Eighth Edition. CLSI document M07−A8。Wayne PA: Clinical and Laboratroy Standards; 2009)によって承認されるようなブイヨンミクロ希釈技術(broth micro−dilution technique)を使用して、最小阻止濃度(MIC)を測定することにより決定した。抗菌活性を次の2系統の細菌に対して測定した:メチシリン耐性黄色ブドウ球菌株であるUSA300(NRS384)、および、IMP4213を有する大腸菌の株、ここでIMP4213は外膜浸透性の増加を引き起こす(B Martin and Silhavy T. Imp/OstA is required for cell envelope biogenesis in Escherichia coli. (2002) Molecular Microbiology, 45(5), 1289−1302)。細胞を、20時間35℃でトリプチケース大豆寒天培地(Trypyticase Soy Agar)あるいはルリア寒天培地のプレート上にそれぞれ播種した。接種物懸濁液を、1mlの試験用の培地(0.002% v/vのTween−80を補って陽イオンを調節したミューラー・ヒントン・ブロス)に細胞をこすり落とし、最終OD600nmが0.01になるまで希釈することにより調製した。
全長のHisタグをつけた大腸菌および黄色ブドウ球菌SPaseタンパク質を、先に記述されたように(PA Smith, TC Roberts, FE Romesberg, Broad−spectrum antibiotic activity of the arylomycin natural products is masked by natural target mutations, Chem Biol, 2010, 17:1223−1231. PMCID: 3003444)、プラスミドpET23−lepBおよびpCDF1−SaSpsBをそれぞれ含む大腸菌BL21(DE3)中に発現させた。簡潔に言えば、大腸菌のSPaseの発現については、アンピシリンを補われた20mlのルリア−ベルターニ培地中で育てられた、飽和した一晩の培養物を、1.5Lのルリア−ベルターニ培地中で二次培養し、600nmの吸光度が0.4−0.5に達するまで、37℃で振とうする。タンパク質発現を終濃度0.5μMのイソプロピルβ−D−1−チオガラクトピラノシド(ITPG)によって誘導し、先に記述されるように(3)、ニッケル・アフィニティークロマトグラフィーを使用して精製した。黄色ブドウ球菌SPaseを、次の例外を除いて、同様に発現させ、精製した。Ni−NTA Superflow 樹脂上で精製に先立ち、SPaseタンパク質を、300mMのNaCl、20mMのトリスpH8.06、5mMのイミダゾール、10%のグリセロール、1%のTritonX−100を使用して可溶化した。樹脂に結合したタンパク質を、300mMイミダゾールを補われたウォッシュバッファー中のタンパク質溶出に先立ち、TritonX−100の代わりに1%Elugentを含む同様のバッファー中で洗浄した。タンパク質純度(purify)は、SDS−PAGEと続くクーマシー染色(Comassie staining)の外観検査によって95%を上回るように判断された。タンパク濃度はすべてBCAアッセイによって決定された。
目的:この研究は、C.ディフィシレに関連する下痢の症状の処置のために本明細書に示され、下痢の繰り返しの発症のリスクを低下させる化合物の安全性および有効性を決定することを目的とする。化合物は最新の標準抗生物質処置と比較して評価されるため、患者はみな有効な投薬を受ける。研究関連の治療はすべて、診察、健康診断、検体検査および研究投薬を含んで提供される。参加の合計の長さはおよそ10週である。
少なくとも18歳である;
活動中の軽度から中程度のC.ディフィシレに関連する下痢(CDAD)を有する;
経口投薬に耐え得る;
妊娠しておらず、または授乳していない;および、
インフォームド・コンセント用紙に署名し日付をつける。
目的:この研究は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)骨髄炎の治療用バンコマイシンと比較して、本明細書に示された化合物の有効性を決定することを目標とする。
組み入れ基準:
手術室または無菌の生検手法で硬骨部位から得られ、培養で証明されたMRSA。感染およびサンプリングの部位は、骨あるいは骨に隣接する深い軟組織部位のいずれかの中にある;またはMRSAについて陽性の血液培養と同時の、骨髄炎と一致するX線写真の異常;必要に応じた、感染部位の外科的創面切除術;被験者は書面のインフォームド・コンセントを提供することができる;および被験者は、外来患者の注射療法を12週間受けることができる。
除外基準:
式(I),(Ia),(Ib),(Ic),(Id),(Ie),(II),(IIa),(IIb),(IIc),(III),(IIIa),(IIIb),(IIIc),(IV),(IVa),または(IVb)の化合物またはバンコマイシンに対する過敏症、;
式(I),(Ia),(Ib),(Ic),(Id),(Ie),(II),(IIa),(IIb),(IIc),(III),(IIIa),(IIIb),(IIIc),(IV),(IVa),または(IVb)の化合物またはバンコマイシンに耐性のある黄色ブドウ球菌、;
慢性の開いた傷口から直接発症する骨髄炎;
多微生物性の培養(唯一の例外は、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌が培養物中にあり、臨床的な評価によりそれが汚染菌であるとされる場合);
被検体は研究登録で妊娠テストに陽性を示す;
試験薬の投与を妨げるベースラインの腎不全または肝不全;
3か月間静脈内に抗生物質を投与する安全条件なしの、活発な注射薬使用;および、
骨髄炎以外の感染症のために14日間以上抗生物質の使用が予想される場合。
目的:この研究は、VREによって引き起こされた、選択された重大な感染症の処置において、式(I),(Ia),(Ib),(Ic),(Id),(Ie),(II),(IIa),(IIb),(IIc),(III),(IIIa),(IIIb),(IIIc),(IV),(IVa),または(IVb)の化合物についての安全性および有効性を決定することを目的とする。
組み入れ基準:
以下の多重抗生物質耐性菌のうちの1つの単離:バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウム、バイコマイシン耐性エンテロコッカス・フェカリス(単独でまたは複数菌感染症の一部として);および静脈内の抗生物質治療(IV)の投与を必要とする、重大な感染症(すなわち[もし除外された感染症によらなければ]菌血症、複雑な腹腔内感染、複雑な皮膚および皮膚組織感染症、または肺炎)の確定診断を有する。
除外基準:
任意の付随する条件を備えた被検体、または、研究者の見解において治療の熟考された経過または追跡評価が完了しそうにない、または被検体のこの研究への参加に関連したリスクを実質的に増加させる、あらゆる併用薬を摂取する被検体。
7日未満の抗生物質治療の予想される長さ
I.非経口の組成物
注射による投与に適している非経口の医薬組成物を調製するために、式(I),(Ia),(Ib),(Ic),(Id),(Ie),(II),(IIa),(IIb),(IIc),(III),(IIIa),(IIIb),(IIIc),(IV),(IVa)または(IVb)の化合物100mgをDMSOに溶かし、その後、10mLの0.9%無菌生理食塩水と混合した。その混合物は注射による投与に適している投薬単位形態に組込まれる。
経口送達のための医薬組成物を調製するために、式(I),(Ia),(Ib),(Ic),(Id),(Ie),(II),(IIa),(IIb),(IIc),(III),(IIIa),(IIIb),(IIIc),(IV),(IVa),または(IVb)の化合物100mgを、750mgのデンプンと混合する。その混合物を、硬ゼラチンカプセルのような経口の投薬単位形態に組み入れ、それは経口投与に適している。
製薬の局所的なゲル状組成物を調製するために、式(I),(Ia),(Ib),(Ic),(Id),(Ie),(II),(IIa),(IIb),(IIc),(III),(IIIa),(IIIb),(IIIc),(IV),(IVa),または(IVb)の化合物100mgを、1.75gのヒドロキシプロピル・セルロース、10mLのプロピレングリコール、10mLのイソプロピルミリステート、および精製された100mLのアルコールUSPと混合する。その後、生じたゲル混合物を、チューブのような包装容器に組込み、それは局所的な投与に適している。
Claims (86)
- 式Iの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または、プロドラッグであって、
E1は、(C1−C6)アルキル、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
E2は、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
L1は単結合、−O−、−S−、−NR4−、−C(O)−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2S−、−SCH2−、−CH2NR4−、−NR4CH2−、−NR4C(O)−、−C(O)NR4−、−NR4S(O)2−、−S(O)2NR4−、−NR4C(O)NR4−、−NR4C(O)O−、−OC(O)NR4−、またはOH、CN、NO2、ハロゲン、(C1−C6)アルキルで随意に置換した(C1−C4)アルキレンであり、
L2は単結合または随意に置換された(C1−C6)アルキレンであり、
Xは以下の式の基であり、
XはCO2H、CH2CO2H、C(=O)NHCH2C(=O)H、CH2C(=O)H、C(=O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)、または、
R5はアリール、ヘテロアリール、または約1−22の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル鎖であり、ここで、R5は、それが直接あるいはOまたはNR4によって付いているカルボニル炭素に結合することで、アミド、カルバメート、または尿素結合をそれぞれ提供し、鎖内にまたは鎖の末端で、随意に随意されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換された
R2とR3はそれぞれ、独立してニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、グリコシルオキシ、アミノ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アシルオキシ、(C1−C4)アルキル、または、式(I)の化合物を提供するための生理的な条件下で開裂可能な基であり、ここで、R2またはR3はそれぞれヒドロキシであり、任意の炭素原子はJで随意に置換され、
n1とn2は独立して0または1であり、
n3とn8は独立して0、1、または2であり、
それぞれのmは独立して0または1であり、
R1は水素または1〜3つのJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R1はE1と一緒に環を形成し、
R4、R4’、およびR4’’はそれぞれの出現時に、独立して、水素、または、1〜3つのJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
R6は、水素、または1〜3つのJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R6はRA4と一緒に環を形成し、
RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10、およびRA10’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5乃至7員環ヘテロアリール、5乃至7員環ヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1〜3つのJで随意に置換され、
RA6は、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5乃至7員環ヘテロアリール、5乃至7員環ヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールは、1〜3つのJで随意に置換され、
Jはハロゲン、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、(CH2)0−pN(R’)2、(CH2)0−pSR’、(CH2)0−pS(O)2R’、(CH2)0−pS(O)2N(R’)2、(CH2)0−pSO3R’、(CH2)0−pC(O)R’、(CH2)0−pC(O)OR’、(CH2)0−pC(O)N(R’)2、(CH2)0−pOC(O)N(R’)2、(CH2)0−pNH−C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)SO2R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0−pN(R’)C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)N(R’)2、または、(CH2)0−pC(=NH)N(R’)2であり、ここで、pは4であり、
それぞれのR’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C7)−アルケニル、(C2−C7)−アルキニル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OCH3、−NH2、−N((C1−C4)アルキル)2−、−NH(C1−C4)アルキル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、またはC1−C6ヘテロアルキルから選択された置換基で随意に置換される、化合物。 - 式(Ia)の構造を有する、請求項1に記載の化合物。
- 式(Ib)の構造を有する、請求項1に記載の化合物。
- 式(Ic)の構造を有する、請求項1に記載の化合物。
- RA1、RA1’、R4’、およびR4’’はHである、請求項1乃至4のいずれか1つに記載の化合物。
- L2は単結合である、請求項5に記載の化合物。
- R1はCH3である、請求項6に記載の化合物。
- n1は1であり、n2は1である、請求項7に記載の化合物。
- RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10、およびRA10’はそれぞれ独立して、水素、または1〜3つのJで随意に置換した(C1−C6)アルキルである、請求項8に記載の化合物。
- RA6はアミノまたは1〜3つのJで随意に置換した(C1−C6)アルキルである、請求項9に記載の化合物。
- n1は0であり、n2は1である、請求項7に記載の化合物。
- RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA9、RA9’、RA10、およびRA10’はそれぞれ独立して、水素、または1〜3つのJで随意に置換した(C1−C6)アルキルである、請求項11に記載の化合物。
- R4は水素である、請求項12に記載の化合物。
- n1は0であり、n2は0である、請求項7に記載の化合物。
- XはCO2Hである、請求項1乃至14のいずれか1つに記載の化合物。
- XはC(=O)NHCH2B(OH)2である、請求項1乃至14のいずれか1つに記載の化合物。
- XはC(=O)NHCH(CH3)B(OH)2である、請求項1乃至14のいずれか1つに記載の化合物。
- Xは以下の通りである、請求項1乃至14のいずれか1つに記載の化合物。
- 式IIの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または、プロドラッグであって、
E1は、(C1−C6)アルキル、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
E2は、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
L1は単結合、−O−、−S−、−NR4−、−C(O)−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2S−、−SCH2−、−CH2NR4−、−NR4CH2−、−NR4C(O)−、−C(O)NR4−、−NR4S(O)2−、−S(O)2NR4−、−NR4C(O)NR4−、−NR4C(O)O−、−OC(O)NR4−、またはOH、CN、NO2、ハロゲン、(C1−C6)アルキルで随意に置換した(C1−C4)アルキレンであり、
L2は単結合または随意に置換された(C1−C6)アルキレンであり、
Xは以下の式の基であり、
R5はアリール、ヘテロアリール、または約1−22の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル鎖であり、鎖内にまたは鎖の末端で、随意に随意されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換された
R2とR3はそれぞれ独立して、ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、グリコシルオキシ、アミノ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アシルオキシ、(C1−C4)アルキル、または式(II)の化合物を提供するための生理的な条件下で開裂可能な基であり、ここで、R2またはR3はそれぞれヒドロキシであり、任意の炭素原子はJで随意に置換され、
n1とn2は独立して0または1であり、
n3とn8は独立して0、1、または2であり、
それぞれのmは独立して0または1であり、
R1は水素または1〜3つのJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R1はE1と一緒に環を形成し、
R4、R4’、およびR4’’はそれぞれの出現時にそれぞれ独立して、水素、または1〜3つのJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
R6は、水素、または1〜3つのJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R6はRA4と一緒に環を形成し、
RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA6、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10、およびRA10’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5乃至7員環ヘテロアリール、5乃至7員環ヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1〜3つのJで随意に置換され、
Jはハロゲン、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、(CH2)0−pN(R’)2、(CH2)0−pSR’、(CH2)0−pS(O)2R’、(CH2)0−pS(O)2N(R’)2、(CH2)0−pSO3R’、(CH2)0−pC(O)R’、(CH2)0−pC(O)OR’、(CH2)0−pC(O)N(R’)2、(CH2)0−pOC(O)N(R’)2、(CH2)0−pNH−C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)SO2R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0−pN(R’)C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)N(R’)2、または、(CH2)0−pC(=NH)N(R’)2であり、ここで、pは4であり、
それぞれのR’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C7)−アルケニル、(C2−C7)−アルキニル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OCH3、−NH2、−N((C1−C4)アルキル)2−、−NH(C1−C4)アルキル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、またはC1−C6ヘテロアルキルから選択された置換基で随意に置換される、化合物。 - 式(IIa)の構造を有する、請求項19に記載の化合物。
- 式(IIb)の構造を有する、請求項20に記載の化合物。
- 式(IIc)の構造を有する、請求項21に記載の化合物。
- RA1、RA1’、R4’、およびR4’’はHである、請求項19乃至22のいずれか1つに記載の化合物。
- L2は単結合である、請求項23に記載の化合物。
- R1はCH3である、請求項24に記載の化合物。
- n1は1であり、n2は1である、請求項25に記載の化合物。
- RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA6、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10、およびRA10’はそれぞれ独立して、水素、または1〜3つのJで随意に置換された(C1−C6)アルキルである、請求項26に記載の化合物。
- RA6は水素である、請求項27に記載の化合物。
- XはCO2Hである、請求項19乃至28のいずれか1つに記載の化合物。
- XはC(=O)NHCH2B(OH)2である、請求項19乃至28のいずれか1つに記載の化合物。
- XはC(=O)NHCH(CH3)B(OH)2である、請求項19乃至28のいずれか1つに記載の化合物。
- Xは以下の通りである、請求項19乃至28のいずれか1つに記載の化合物。
- 式(III)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または、プロドラッグであって、
E1は、(C1−C6)アルキル、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
E2は、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
L1は単結合、−O−、−S−、−NR4−、−C(O)−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2S−、−SCH2−、−CH2NR4−、−NR4CH2−、−NR4C(O)−、−C(O)NR4−、−NR4S(O)2−、−S(O)2NR4−、−NR4C(O)NR4−、−NR4C(O)O−、−OC(O)NR4−、またはOH、CN、NO2、ハロゲン、(C1−C6)アルキルで随意に置換した(C1−C4)アルキレンであり、
L2は単結合または随意に置換された(C1−C6)アルキレンであり、
Xは以下の式の基であり、
XはCO2H、CH2CO2H、C(=O)NHCH2C(=O)H、CH2C(=O)H、C(=O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)、または
R5はアリール、ヘテロアリール、または約1−22の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル鎖であり、ここで、R5は、それが直接あるいはOまたはNR4によって付いているカルボニル炭素に結合することで、アミド、カルバメート、または尿素結合をそれぞれ提供し、鎖内にまたは鎖の末端で、随意に随意されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換された
R2とR3はそれぞれ独立して、ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、グリコシルオキシ、アミノ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アシルオキシ、(C1−C4)アルキル、または式(III)の化合物を提供するための生理的な条件下で開裂可能な基であり、ここで、R2またはR3はそれぞれヒドロキシであり、任意の炭素原子はJで随意に置換され、
n3とn8は独立して0、1、または2であり、
それぞれのmは独立して0または1であり、
R1は水素または1〜3つのJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R1はE1と一緒に環を形成し、
R4、R4’、およびR4’’はそれぞれの出現時にそれぞれ独立して、水素、または1〜3つのJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
R6は、水素、または1〜3つのJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R6はRA4と一緒に環を形成し、
RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10、およびRA10’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5乃至7員環ヘテロアリール、5乃至7員環ヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1〜3つのJで随意に置換され、
Jはハロゲン、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、(CH2)0−pN(R’)2、(CH2)0−pSR’、(CH2)0−pS(O)2R’、(CH2)0−pS(O)2N(R’)2、(CH2)0−pSO3R’、(CH2)0−pC(O)R’、(CH2)0−pC(O)OR’、(CH2)0−pC(O)N(R’)2、(CH2)0−pOC(O)N(R’)2、(CH2)0−pNH−C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)SO2R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0−pN(R’)C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)N(R’)2、または、(CH2)0−pC(=NH)N(R’)2であり、ここで、pは4であり、
それぞれのR’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C7)−アルケニル、(C2−C7)−アルキニル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OCH3、−NH2、−N((C1−C4)アルキル)2−、−NH(C1−C4)アルキル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、またはC1−C6ヘテロアルキルから選択された置換基で随意に置換される、化合物。 - 式(IIIa)の構造を有する、請求項33に記載の化合物。
- 式(IIIb)の構造を有する、請求項34に記載の化合物。
- 式(IIIc)の構造を有する、請求項35に記載の化合物。
- RA1、RA1’、R4’、およびR4’’はHである、請求項33乃至36のいずれか1つに記載の化合物。
- L2は単結合である、請求項37に記載の化合物。
- R1はCH3である、請求項38に記載の化合物。
- RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10、およびRA10’はそれぞれ独立して、水素、または1〜3つのJで随意に置換された(C1−C6)アルキルである、請求項39に記載の化合物。
- RA8およびRA8’は水素である、請求項40に記載の化合物。
- XはCO2Hである、請求項33乃至41のいずれか1つに記載の化合物。
- XはC(=O)NHCH2B(OH)2である、請求項33乃至41のいずれか1つに記載の化合物。
- XはC(=O)NHCH(CH3)B(OH)2である、請求項33乃至41のいずれか1つに記載の化合物。
- Xは以下のとおりである、請求項33乃至41のいずれか1つに記載の化合物。
- 式(IV)の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または、プロドラッグであって、
E1は、(C1−C6)アルキル、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
E2は、独立して(C1−C6)アルキル、(C2−C7)アルケニル、(C2−C7)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
E3は単結合または−O−であり、
L1は単結合、−O−、−S−、−NR4−、−C(O)−、−CH2O−、−OCH2−、−OCH2CH2CH2O−、−OCH2CH2CH2CH2O−、−CH2S−、−SCH2−、−CH2NR4−、−NR4CH2−、−NR4C(O)−、−C(O)NR4−、−NR4S(O)2−、−S(O)2NR4−、−NR4C(O)NR4−、またはOH、CN、NO2、ハロゲン、(C1−C6)アルキルで随意に置換された(C1−C4)アルキレンであり、
L2は単結合または随意に置換された(C1−C6)アルキレンであり、
Xは以下の式の基であり、
XはCO2H、CH2CO2H、C(=O)NHCH2C(=O)H、CH2C(=O)H、C(=O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)、または
R5はアリール、ヘテロアリール、または約1−22の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル鎖であり、ここで、R5は、それが直接あるいはOまたはNR4によって付いているカルボニル炭素に結合することで、アミド、カルバメート、または尿素結合をそれぞれ提供し、鎖内にまたは鎖の末端で、随意に随意されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換された
R2とR3はそれぞれ独立して、ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、グリコシルオキシ、アミノ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アシルオキシ、(C1−C4)アルキル、または式(IV)の化合物を提供するための生理的な条件下で開裂可能な基であり、ここで、R2またはR3はそれぞれヒドロキシであり、任意の炭素原子はJで随意に置換され、
n1とn2は独立して0または1であり、
n3とn8は独立して0、1、または2であり、
それぞれのmは独立して0または1であり、
R1は水素または1〜3つのJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R1はE1と一緒に環を形成し、
R4、R4’、およびR4’’はそれぞれの出現時に、独立して、水素、または、1〜3つのJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、
R6は、水素、または1〜3つのJで随意に置換された(C1−C6)アルキルであり、あるいは、R6はRA4と一緒に環を形成し、
RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10、およびRA10’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5乃至7員環ヘテロアリール、5乃至7員環ヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、1〜3つのJで随意に置換され、
RA6は、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、5乃至7員環ヘテロアリール、5乃至7員環ヘテロシクリル、または(C6−C10)アリールであり、ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または、ヘテロアリールは、1〜3つのJで随意に置換され、
Jはハロゲン、R’、OR’、CN、CF3、OCF3、(CH2)0−pN(R’)2、(CH2)0−pSR’、(CH2)0−pS(O)2R’、(CH2)0−pS(O)2N(R’)2、(CH2)0−pSO3R’、(CH2)0−pC(O)R’、(CH2)0−pC(O)OR’、(CH2)0−pC(O)N(R’)2、(CH2)0−pOC(O)N(R’)2、(CH2)0−pNH−C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)SO2R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)OR’、(CH2)0−pN(R’)C(O)R’、(CH2)0−pN(R’)C(O)N(R’)2、または、(CH2)0−pC(=NH)N(R’)2であり、ここで、pは4であり、
それぞれのR’は、それぞれの出現時に、独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C7)−アルケニル、(C2−C7)−アルキニル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OCH3、−NH2、−N((C1−C4)アルキル)2−、−NH(C1−C4)アルキル、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、またはC1−C6ヘテロアルキルから選択された置換基で随意に置換される、化合物。 - 式(IVa)の構造を有する、請求項46に記載の化合物。
- RA1、RA1’、R4’、およびR4’’ はHである、請求項46または47に記載の化合物。
- L2は単結合である、請求項48に記載の化合物。
- R1はHである、請求項49に記載の化合物。
- RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10、およびRA10’は、それぞれ独立して、水素、または1〜3つのJで随意に置換された(C1−C6)アルキルである、請求項50に記載の化合物。
- n1は1であり、n2は0である、請求項51に記載の化合物。
- RA6は1〜3つのJで随意に置換された(C1−C6)アルキルである、請求項52に記載の化合物。
- E1は(C1−C6)アルキルである、請求項53に記載の化合物。
- E2は(C1−C6)アルキルである、請求項54に記載の化合物。
- L1は−O−である、請求項55に記載の化合物。
- L1は−OCH2CH2CH2CH2O−である、請求項55に記載の化合物。
- L1は−C(O)NH−である、請求項55に記載の化合物。
- E1はアリールである、請求項53に記載の化合物。
- E1はフェニルである、請求項59に記載の化合物。
- E2は(C1−C6)アルキルである、請求項60に記載の化合物。
- L1は−O−である、請求項61に記載の化合物。
- L1は−OCH2CH2CH2CH2O−である、請求項61に記載の化合物。
- L1は−C(O)NH−である、請求項61に記載の化合物。
- E3は単結合である、請求項46乃至64のいずれか1つに記載の化合物。
- E3は−O−である、請求項46乃至64のいずれか1つに記載の化合物。
- それぞれのmは0である、請求項46乃至66のいずれか1つに記載の化合物。
- n3は0であり、n8は0である、請求項46乃至67のいずれか1つに記載の化合物。
- n3は1であり、n8は0である、請求項46乃至67のいずれか1つに記載の化合物。
- XはCO2Hである、請求項46乃至69のいずれか1つに記載の化合物。
- XはC(=O)NHCH2B(OH)2である、請求項46乃至69のいずれか1つに記載の化合物。
- XはC(=O)NHCH(CH3)B(OH)2である、請求項46乃至69のいずれか1つに記載の化合物。
- Xは以下のとおりである、請求項46乃至69のいずれか1つに記載の化合物。
- 請求項1乃至73のいずれか1つの化合物の水和物または代謝物を含む化合物。
- 請求項1乃至74のいずれか1つの化合物と薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
- 患者における細菌感染の処置のための薬物を調整するための請求項1乃至74のいずれか1つの化合物の使用。
- 哺乳動物における細菌感染を処置するための方法であって、
哺乳動物に有用な効果を与えるのに十分な期間および頻度で、有効な量の請求項1乃至74のいずれか1つの化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。 - 細菌感染は、Pseudomonas aeruginosa、Pseudomonas fluorescens、Pseudomonas acidovorans、Pseudomonas alcaligenes、Pseudomonas putida、Stenotrophomonas maltophilia、Burkholderia cepacia、Aeromonas hydrophilia、Escherichia coli、Citrobacter freundii、Salmonella typhimurium、Salmonella typhi、Salmonella paratyphi、Salmonella enteritidis、Shigella dysenteriae、Shigella flexneri、Shigella sonnei、Enterobacter cloacae、Enterobacter aerogenes、Klebsiella pneumoniae、Klebsiella oxytoca、Serratia marcescens、Francisella tularensis、Morganella morganii、Proteus mirabilis、Proteus vulgaris、Providencia alcalifaciens、Providencia rettgeri、Providencia stuartii、Acinetobacter baumannii、Acinetobacter calcoaceticus、Acinetobacter haemolyticus、Yersinia enterocolitica、Yersinia pestis、Yersinia pseudotuberculosis、Yersinia intermedia、Bordetella pertussis、Bordetella parapertussis、Bordetella bronchiseptica、Haemophilus influenzae、Haemophilus parainfluenzae、Haemophilus haemolyticus、Haemophilus parahaemolyticus、Haemophilus ducreyi、Pasteurella multocida、Pasteurella haemolytica、Branhamella catarrhalis、Helicobacter pylori、Campylobacter fetus、Campylobacter jejuni、Campylobacter coli、Borrelia burgdorferi、Vibrio cholerae、Vibrio parahaemolyticus、Legionella pneumophila、Listeria monocytogenes、Neisseria gonorrhoeae、Neisseria meningitidis、Kingella、Moraxella、Gardnerella vaginalis、Bacteroides fragilis、Bacteroides distasonis、Bacteroides 3452A homology group、Bacteroides vulgatus、Bacteroides ovalus、Bacteroides thetaiotaomicron、Bacteroides uniformis、Bacteroides eggerthii、Bacteroides splanchnicus、Clostridium difficile、Mycobacterium tuberculosis、Mycobacterium avium、Mycobacterium intracellulare、Mycobacterium leprae、Corynebacterium diphtheriae、Corynebacterium ulcerans、Streptococcus pneumoniae、Streptococcus agalactiae、Streptococcus pyogenes、Enterococcus faecalis、Enterococcus faecium、Staphylococcus aureus、Staphylococcus epidermidis、Staphylococcus saprophyticus、Staphylococcus intermedius、Staphylococcus hyicus subsp.hyicus、Staphylococcus haemolyticus、Staphylococcus hominis、または、Staphylococcus saccharolyticusを含む感染である、請求項77に記載の方法。
- 細菌感染はグラム陰性細菌を含む感染である、請求項77または78に記載の方法。
- 投与は局所投与を含む、請求項77乃至79のいずれか1つに記載の方法。
- 第2の治療薬を投与する工程をさらに含む、請求項77乃至80のいずれか1つに記載の方法。
- 第2の治療薬はSpsB阻害剤ではない、請求項81に記載の方法。
- 第2の治療薬はアミノグリコシド系抗生物質、フルオロキノロン抗生物質、β−ラクタム抗生物質、マクロライド抗生物質、グリコペプチド抗生物質、リファンピシン、クロラムフェニコール、フルオラムフェニコール、コリスチン、ムピロシン、バシトラシン、ダプトマイシン、またはリネゾリドである、請求項82に記載の方法。
- 第2の治療薬はβ−ラクタム抗生物質である、請求項82に記載の方法。
- β−ラクタム抗生物質はペニシリン、モノバクタム、セファロスポリン、およびカルバペネムから選択される、請求項84に記載の方法。
- β−ラクタマーゼ阻害剤を投与する工程をさらに含む、請求項85に記載の方法。
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