JP2018150335A - スクシンイミド活性化されたニトロキシル化合物およびタンパク質のニトロキシル化のためのその使用のための方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】構造(VI)を有するニトロキシル化されたタンパク質。
[式中、Zは、タンパク質を表し;R1、R2、R3およびR4のそれぞれは、独立してC1〜C4アルキルであり;Xは、酸素であり;Yは、CH2であり;mは、0または1であり;pは、タンパク質に抱合されたニトロキシル基の平均数であり;Nは、タンパク質の窒素であり、;及びタンパク質はヘモグロビン四量体を含む]
【選択図】図8
Description
有機塩基の存在下でN,N’−ジスクシンイミジルカルボナート(DSC)と反応することを含む方法に関し;式中R1、R2、R3およびR4のそれぞれは、独立してC1−C4アルキルであり;Xは、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素であり;Yは、CH2であり;およびmは、0または1である。
式(V)を有する化合物を
N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)の存在下でN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)と反応することを含む方法に向けられ;式中R1、R2、R3およびR4のそれぞれは、独立してC1−C4アルキルであり;Yは、CH2であり;およびmは、0または1である。
式中Zは、タンパク質を表し;R1、R2、R3およびR4のそれぞれは、独立してC1−C4アルキルであり;Yは、CH2であり;mは、0または1であり;nは、タンパク質に抱合された活性化されたPEG重合体の平均数であり;−NH−基は、タンパク質のアミン基であり;およびNは、タンパク質の窒素である。
用語「1つの」、「ある」または「ある」が、この開示において使用されるとき、特に明記しない限り、これらは「少なくとも1つ」または「1つまたは複数」を意味する。
本発明は、一般に、タンパク質をニトロキシル化するために使用することができるスクシンイミド活性化されたニトロキシル化合物に関する。たとえば、このようなニトロキシル化合物は、ヘモグロビンなどのヘムタンパク質をニトロキシル化するために使用することができる。スクシンイミド活性化されたニトロキシル化合物でのヘムタンパク質のニトロキシル化は、スーパーオキシドおよび過酸化水素などの酸化性物質によるNOおよびその他の生体分子の酸化に対抗する。本発明のポリニトロキシル化されたヘムタンパク質は、分子酸素、一酸化炭素、一酸化窒素およびそれらの混合物を送達することができる(OTAs)として、有用である。
本発明は、タンパク質のアミノ基をニトロキシル化するために使用することができるスクシンイミジル窒素酸化物試薬に関する。一般に、スクシンイミジル窒素酸化物試薬は、窒素酸化物基、たとえばTEMPO(2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−1−オキシル)またはPROXYL(2,2,5,5−テトラメチルピロリジン−N−オキシル)窒素酸化物基、に連結されたスクシンイミドを含む。たとえば、スクシンイミドと窒素酸化物間の結合は、カルボキシ結合またはカルボナート結合であることができる。このような試薬、たとえばニトロキシルスクシンイミジルカルボナートは、高度に反応性であり、タンパク質のアミンとスクシンイミドとの間の共役を高度に効率的にする。
式中R1、R2、R3およびR4のそれぞれは、独立してC1−C4アルキルであり;Xは、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素であり;Yは、CH2であり;nは、0または1であり;およびmは、0または1である。
スクシンイミジル窒素酸化物試薬は、容易に入手できる試薬を使用して単純な一段階活性化化学を使用して合成することができる。さらにまた、活性化反応は、穏やかな条件下で行うことができる。
また、本発明は、少なくとも1つのニトロキシル化されたアミノ基を有するニトロキシル化されたタンパク質に関する。また、ニトロキシル化されたタンパク質は、1つまたは複数のポリアルキレンオキシド(PAO)分子、たとえば1つまたは複数のポリエチレングリコール(PEG)分子に任意に抱合される。
ニトロキシル化されたタンパク質は、少なくとも1つのニトロキシル化されたアミノ基を有する。ニトロキシル化されたタンパク質は、少なくとも1つのニトロキシル化されたアミノ基を含み、ニトロキシル化されたタンパク質は、構造(VI)を有することができる:
また、ニトロキシル化されたタンパク質は、ポリアルキレンオキシド(PAO)に抱合することができる。PAOは、ポリエチレングリコール(PEG)であることができる。
ニトロキシル化されたヘモグロビンの任意の1つの少なくとも1つのα−サブユニットまたは少なくとも1つのβ−サブユニットを含むヘモグロビン四量体を、本明細書において記述した。
また、本発明は、PAO修飾タンパク質を含むタンパク質のニトロキシル化のための方法に関する。本発明の方法は、部位特異的なニトロキシル化を提供し、および好ましい反応条件下で行うことができる。これらの方法を使用して産生されるニトロキシル化ペグ化ヘモグロビンは、増強された循環時間およびタンパク質安定性、並びに高酸素親和性を有する。
式中Zは、タンパク質であり、Nは、タンパク質の窒素であり、Xは、末端基であり、mは、タンパク質に抱合された活性化されたPEG重合体の数であり、およびnは、約2,000〜約20,000ダルトンの平均分子量を有するPEGのオキシエチレンユニットの平均数である。
本発明のPAO−Hb抱合体は、水性希釈剤などの非経口投与のための薬学的に許容される担体中にPAO−Hb抱合体を含む医薬組成物として製剤化することができる。担体におけるPAO−Hb抱合体の濃度は、適用に従って変えることができる。好ましくは、PAO−Hb抱合体の濃度は、約0.1g/dl〜約10g/dl、より好ましくは約2.0g/dl〜約8.0g/dlおよび最も好ましくは約4.0〜約6.0g/dlの範囲である。ヘモグロビンの適切な濃度の選択は、最終ヘモグロビン産物のコロイド性浸透圧(腫脹の)特性に依存する。好ましくは、本発明の組成物は、全血と比較して、正常腫脹性(normooncotic)または血漿と比較して高張性(hyperoncotic)である。ヘモグロビン濃度は、それぞれの指標について所望のコロイド浸透圧を得るように調整することができる。
PAO−Hb抱合体および医薬組成物は、酸素、COおよび/またはNOを被験体に送達するために使用することができる。組織に酸素、一酸化窒素、一酸化炭素またはそれらの混合物を送達し、および亜硝酸塩を還元して微小血管系においてさらに内因性一酸化窒素(NO)を産生する方法は、その必要のある被験体にヘモグロビン抱合体または組成物を投与することを含み、投与後に、ヘモグロビンは、リガンド非結合になり、微小血管系において亜硝酸を一酸化窒素に変換する。
4−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル(TEMPOL)1グラムを無水アセトニトリル20mlに溶解し、室温にて5分間混合した。一旦、TEMPOLが溶解したら、N,N’−ジスクシンイミジルカルボナート(DSC)(2eq)2.975gおよびトリエチルアミン(3.0eq)2.425mlを反応に添加した。反応は、室温にて嫌気性条件下で6〜8時間行った。反応完了後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をエチルアセテートに溶解し、および飽和CuSO4水溶液で洗浄した。有機相を分離し、TEMPOL1グラムにつきNa2SO4 0.5gを有機相に添加した。溶液を室温にて15分間混合し、続いて濾過した。濾過した溶液を減圧下で蒸発させた。生成物、4−スクシンイミジル−TEMPO−カルボナートを、n−ヘプタンを添加することによって沈殿させ、濾過し、室温にて真空下で乾燥した。
ESI−TOF高精度質量分析を出発材料TEMPOLおよび最終生成物4−スクシンイミジル−TEMPO−カルボナート(4−STC)において行ってTEMPOLの4−STCへの変換を確認した(図1および2)。
3−スクシンイミジル−PROXYL−カルボナートは、出発材料としてTEMPOLの代わりに3−ヒドロキシ−2,2,5,5−テトラメチルピロリジン−1−オキシルを用いて、4−スクシンイミジル−TEMPO−カルボナートについての実施例1における上記のものと類似の方法を使用して製造することができる。
4−カルボキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル(4−カルボキシTEMPO)1グラムをテトラヒドロフラン75mlに溶解し、および室温にて5分間混合した。一旦、4−カルボキシTEMPOを溶解したら、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)0.632g(1.1eq)およびN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド1.15g(1.1eq)を反応に添加した。反応を24時間、嫌気性条件下で室温にて行った。反応完了後、溶液を濾過し、減圧下で蒸発させた。残基をエチルアセテートに溶解し、水で洗浄した。有機相を分離し、4−カルボキシTEMPO 1グラムにつきNa2SO4 0.5gを有機相に添加した。溶液を室温にて15分間混合し、続いて濾過した。濾過した溶液を減圧下で蒸発させた。生成物、4−スクシンイミジル−カルボキシ−TEMPOをn−ヘプタンを添加することによって沈殿し、濾過し、室温にて真空下で乾燥した。
3−スクシンイミジル−カルボキシプロキシルは、出発材料として4−カルボキシTEMPOの代わりに3−カルボキシ−2,2,5,5−テトラメチルピロリジン−1−オキシル(3−カルボキシPROXYL)を使用して、4−スクシンイミジル−カルボキシ−TEMPOについての実施例3における上記の通りの化学を使用して合成することができる。
ポリニトロキシル化ヘモグロビンは、2工程プロセス:a)PEG複合ヘモグロビンの製造およびb)PEG−Hbのポリニトロキシル化で製造した。
R1、R2およびR3は、ヘモグロビン主鎖の残部を表す。
図4は、TEMPOL(上方パネル)の非電子対、並びにポリニトロキシル化(PN-MP4)の前(中間パネル)および後(下方パネル)のペグ化ヘモグロビン(MP4)の両方についての電子常磁性共鳴(EPR)スペクトルを示す。
アルブミンのポリニトロキシル化を、25%ヒト血清アルブミン溶液を使用して行った。アルブミン分子あたりのニトロキシル基の数は、アルブミンに対する4−STCのモル過剰を変化させることによって変動した。反応を室温にて、または冷蔵された状態において、17〜24時間pH7.4にてアルブミンに対して5、10、20、30、50または100倍のモル過剰の4−スクシンイミジル−TEMPO−カルボナート(4−STC)を使用して行った。ポリニトロキシル化アルブミンをゲル濾過によって精製し、アルブミン分子あたりのニトロキシル基の数を同定するためにMALDI−TOF質量分析によって解析した。4−スクシンイミジル−TEMPO−カルボナート(4−STC)を使用するアルブミンからのPN−アルブミンの製造のための反応スキームを以下に示してある:
ポリニトロキシル化ペグ化アルブミンは、2工程プロセス:a)PEG複合アルブミンの製造およびb)PEG−Albのポリニトロキシル化で製造した。
Claims (15)
- 構造(VI)を有するニトロキシル化されたタンパク質:
Zは、タンパク質を表し;
R1、R2、R3およびR4のそれぞれは、独立してC1〜C4アルキルであり;
Xは、酸素であり;
Yは、CH2であり;
mは、0または1であり;
pは、タンパク質に抱合されたニトロキシル基の平均数であり;
Nは、タンパク質の窒素であり、;および
タンパク質はヘモグロビン四量体を含む]。 - ニトロキシル化されたタンパク質を製造するための方法であって、式(I)のニトロキシル化薬とタンパク質を反応することを含む方法:
R1、R2、R3およびR4のそれぞれは、独立してC1−C4アルキルであり;
Xは、酸素であり;
Yは、CH2であり;
mは、0または1であり;および
タンパク質はヘモグロビン四量体を含む]。 - R1、R2、R3およびR4のそれぞれは、−CH3であり;および/または
mは、1である、
請求項1に記載のニトロキシル化されたタンパク質または請求項2に記載の方法。 - 前記タンパク質のN末端アミノ基はニトロキシル化されているか、または、少なくとも1つのリジン残基のイプシロン(ε)−アミノ基はニトロキシル化されており;および/または
pは、1〜25である、
請求項1または3に記載のニトロキシル化されたタンパク質。 - 前記ヘモグロビン四量体はヒトヘモグロビンα−サブユニット、ヒトヘモグロビンβ−サブユニット、またはヒトヘモグロビンα−サブユニットおよびβ−サブユニットの両方を含み;
前記ヘモグロビン四量体は、架橋されたαα二量体または架橋されたββ二量体を含み;および/または
前記ヘモグロビン四量体は、17のニトロキシル化されたアミノ基を含む、
請求項1、3、および4のいずれか1項に記載のニトロキシル化されたタンパク質。 - 前記ヘモグロビン四量体は、架橋されたαα二量体または架橋されたββ二量体を含み;
前記ヘモグロビン四量体はヒトヘモグロビンα−サブユニットを含み、前記ヒトヘモグロビンα−サブユニットは、N末端バリン残基のα−アミノ基にて、および/またはリジン−7、リジン−11、リジン−16、リジン−40、リジン−56、リジン−60、リジン−61、リジン−90、リジン−99、リジン−127、リジン−139およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるリジン残基のε−アミノ基にてニトロキシル化され;および
前記ヘモグロビン四量体は、所望により、ヒトヘモグロビンβ−サブユニットをさらに含み、前記ヒトヘモグロビンβ−サブユニットは、前記N末端バリン残基の前記α−アミノ基にて、および/またはリジン−8、リジン−17、リジン−59、リジン−61、リジン−65、リジン−66、リジン−82、リジン−95、リジン−120、リジン−132、リジン−144およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるリジン残基の前記ε−アミノ基にてニトロキシル化される、
請求項5に記載のニトロキシル化されたタンパク質。 - 前記ニトロキシル化されたタンパク質は、ポリアルキレンオキシド(PAO)に抱合されており、前記PAOは、所望により、ポリエチレングリコール(PEG)であり:
前記PEGは、所望により、2,000〜20,000ダルトンの平均分子量を有し;
前記PEGは、所望により、マレイミド−PEGであり、前記マレイミドは、所望により、アルキレンまたはフェニレンリンカーを介してPEGに連結され、前記アルキレンリンカーは、所望により、エチレンリンカーであり;および/または
前記PEGは、所望により、スクシンイミジルバレラートPEG(SVA−PEG)である、
請求項1、および3〜6のいずれか1項に記載のニトロキシル化されたタンパク質。 - 請求項7に記載のニトロキシル化されたタンパク質であって、前記マレイミド−PEGは、前記タンパク質のシステイン残基の固有のチオール部分、前記タンパク質のチオール化されたリジン残基のチオール部分およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるタンパク質のチオール部分に抱合されており、前記マレイミド−PEGは、所望により、構造(VIII)を有する、ニトロキシル化されたタンパク質:
Zは、前記タンパク質を表し、
Sは、前記タンパク質のチオールであり、
R3は、アルキレンまたはフェニレン基であり、
Xは、末端基であり、
mは、前記タンパク質に抱合された活性化されたPEG重合体の平均数であり、および
nは、2,000〜20,000ダルトンの平均分子量を有するPEGのオキシエチレンユニットの平均数を表す]。 - R3は、エチレンであり;
mは、約6〜約10であり;
Xは、メトキシ(−OCH3)またはカルボキシレート(−COOH)であり;
前記マレイミド−PEGは、ヘモグロビンβ−サブユニットのシステイン−93残基のチオール部分に抱合されており;および/または
前記マレイミド−PEGは、ヘモグロビンα−サブユニットまたはβ−サブユニットのチオール化されたリジン残基のチオール部分に抱合され、前記チオール化されたリジン残基は、所望により、リジン−7、リジン−11、リジン−16、リジン−40、リジン−56、リジン−60、リジン−61、リジン−90、リジン−99、リジン−127、リジン−139およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるヒトヘモグロビンα−サブユニットのチオール化されたリジン残基、またはリジン−8、リジン−17、リジン−59、リジン−61、リジン−65、リジン−66、リジン−82、リジン−95、リジン−120、リジン−132、リジン−144およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるヒトヘモグロビンβ−サブユニットのチオール化されたリジン残基である、
請求項8に記載のニトロキシル化されたタンパク質。 - 前記PEGは、スクシンイミジルバレラートPEG(SVA−PEG)であり、前記SVA−PEGは、前記タンパク質のリジン残基のε−アミノ部分、前記タンパク質の末端バリン残基のα−アミノ部分またはこれらの組み合わせから選択されるタンパク質のアミノ部分に抱合されており、前記SVA−PEGは、所望により、構造(IX)を有する、請求項7に記載のニトロキシル化されたタンパク質:
Zは、前記タンパク質であり、
Nは、前記タンパク質のアミノ基であり、
Xは、末端基であり、
mは、タンパク質に抱合された活性化されたPEG重合体の数であり、および
nは、2,000〜20,000ダルトンの平均分子量を有するPEGのオキシエチレンユニットの平均数である]。 - Xは、メトキシ(−OCH3)またはカルボキシレート(−COOH)であり;
mは、平均で四量体あたり6〜10PAO分子であり;
前記SVA−PEGは、ヘモグロビンα−サブユニットまたはβ−サブユニットのリジン残基のε−アミノ部分に抱合され、前記リジン残基は、所望により、リジン−7、リジン−11、リジン−16、リジン−40、リジン−56、リジン−60、リジン−61、リジン−90、リジン−99、リジン−127、リジン−139およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるヒトヘモグロビンα−サブユニットのリジン残基、またはリジン−8、リジン−17、リジン−59、リジン−61、リジン−65、リジン−66、リジン−82、リジン−95、リジン−120、リジン−132、リジン−144およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるヒトヘモグロビンβ−サブユニットのリジン残基であり;および/または
前記SVA−PEGは、ヘモグロビンα−サブユニットまたはβ−サブユニットの末端バリン残基のα−アミノ部分に抱合されている、
請求項10に記載のニトロキシル化されたタンパク質。 - 請求項5〜11のいずれか1項に記載のニトロキシル化されたタンパク質であって、
前記ヘモグロビンは、平均で四量体あたり5〜10PAO分子に抱合されており;および/または
前記ヘモグロビンは、酸素化される、脱酸素化される、またはCO、NOまたはCOおよびNOの混合物とリガンド結合している、
ニトロキシル化されたタンパク質。 - 請求項1および3〜12のいずれか1項に記載のニトロキシル化されたタンパク質および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、
前記組成物は、血液で正常腫脹性であるか、または血液と比較して過剰腫脹性であり;
前記薬学的に許容される担体は、水性希釈剤を含み;
前記薬学的に許容される担体は、生理食塩水、生理食塩水−グルコース混合物、Ringer液、乳酸Ringer液、Locke−Ringer液、Krebs−Ringer液、Hartmannの平衡生理食塩水、ヘパリン処置したクエン酸ナトリウム−クエン酸−デキストロース溶液、アセテート溶液、複数の電解質溶液、ラクトビオナート溶液および重合体の代用血漿またはこれらの組み合わせを含み;および/または
前記薬学的に許容される担体は、充填剤、塩、生理緩衝液、炭水化物、アルコール、ポリアルコール、抗酸化剤、抗バクテリア薬剤、コロイド浸透圧薬剤、還元薬剤またはこれらの組み合わせを含む、
医薬組成物。 - 前記水性希釈剤は、コロイドの水性溶液または非酸素運搬成分の水性溶液を含み;
前記水性希釈剤は、水性無細胞溶液(所望によりアルブミンの水性無細胞溶液)を含み;
前記水性希釈剤は、タンパク質の水性溶液、糖タンパク質の水性溶液、多糖の水性溶液またはこれらの組み合わせを含み;
前記重合体の代用血漿は、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、エチレンオキシド−プロピレングリコール凝縮物またはこれらの組み合わせを含み;および/または
前記還元剤は、アスコルビン酸、グルタチオン、N−アセチルシステインまたはこれらの組み合わせを含む、
請求項13に記載の医薬組成物。 - 急性肝不全、ベータ地中海貧血症、火傷、慢性重篤な肢虚血、二酸化炭素またはシアン化物中毒、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、鬱血性心不全、低酸素症、マラリア、器官虚血(所望により急性腸虚血(捻転)、急性腸虚血(塞栓症)、心臓性ショック、急性血管器官虚血、脳卒中、心筋梗塞または重篤な心虚血を含む)、末梢血管疾患、ポルフィリン症、妊娠における子癇前症、敗血症、鎌状赤血球症、網膜疾患、内部眼球条件、睾丸捻転、外傷、ショック、外傷脳損傷、潰瘍、血管攣縮またはこれらの組み合わせの治療における使用のための;
非外傷性出血ショック、入院前の環境の外傷、外傷性出血ショック、急性肺傷害、急性呼吸不全症候群、外傷性脳損傷、脳卒中、固形腫瘍癌、器官分解(エキソビボで)、器官分解(レシピエントにおいて)、重篤な敗血症、敗血症性ショック、心筋梗塞、心虚血、心臓性ショック、急性心不全、肺動脈塞栓症またはこれらの組み合わせの治療における使用のための;
血管形成術に対する補助として、形成手術のための補助剤として、または補助人工心臓を植設する際の補助剤として;代用血液、心臓保護剤、凍結保存剤、血液透析補助剤、腫瘍学的薬剤、器官保存剤、性能増強剤、外科手術補助剤または創傷治癒薬剤として;イメージングにおいて;肺機能を改善するため;またはこれらの組み合わせとしての使用のための;または
傷害、溶血性貧血、感染性貧血、細菌感染、第IV因子断片化、過剰脾臓化および巨脾、家禽における出血症候群、形成不全性貧血、無形成性貧血、特発性免疫溶血性状態、鉄欠損症、イソ免疫性溶血性貧血、細血管障害性溶血性貧血、寄生または外科的麻酔で誘導される脳外傷による血液の喪失の獣医学的治療における使用のための、
請求項13または14に記載の医薬組成物。
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Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05504133A (ja) * | 1989-11-22 | 1993-07-01 | エンゾン,インコーポレーテッド | 効果的で、安定した、非免疫原性の赤血球代替物としての化学的修飾ヘモグロビン |
JPH08502023A (ja) * | 1992-10-13 | 1996-03-05 | エンゾン,インコーポレーテッド | ポリアルキレンオキシド複合化ヘモグロビン溶液の分画 |
JPH09501681A (ja) * | 1993-08-16 | 1997-02-18 | シャー、ジェン−チャン | ニトロキシドを用いる酸素毒性の防止用組成物と防止法 |
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WO2011106396A1 (en) * | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Sangart, Inc. | Methods for preparing peg-hemoglobin conjugates using reduced reactant ratios |
Family Cites Families (26)
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DE10031740A1 (de) | 2000-06-29 | 2002-02-14 | Sanguibio Tech Ag | Künstliche Sauerstoffträger aus vernetztem modifizierten Human- oder Schweinehämoglobin mit verbesserten Eigenschaften, Verfahren zu ihrer technisch einfachen Herstellung aus gereinigtem Material in hohen Ausbeuten, sowie deren Verwendung |
US20030153491A1 (en) | 2002-01-11 | 2003-08-14 | Winslow Robert M. | Methods and compositions for oxygen transport comprising a high oxygen affinity modified hemoglobin |
AU2003294974A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-14 | L'oreal | Composition for dyeing keratin fibres, comprising at least one free-radical compound of nitroxyl type and at least one primary or secondary alcohol |
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WO2006014968A2 (en) | 2004-07-27 | 2006-02-09 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Propargyl nitroxydes and indanyl nitroxides and their use for the treatment of neurologic diseases and disorders |
TW200616604A (en) * | 2004-08-26 | 2006-06-01 | Nicholas Piramal India Ltd | Nitric oxide releasing prodrugs containing bio-cleavable linker |
WO2006096774A2 (en) | 2005-03-07 | 2006-09-14 | Sangart, Inc. | Composition and methods for delivering carbon monoxide (co) and nitric ozide (no) co to tissue using heme proteins as carriers |
WO2006135740A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-21 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Pegylated hemoglobin and albumin and uses thereof |
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KR102076874B1 (ko) * | 2012-04-03 | 2020-02-12 | 쉰들러, 윌리엄 | 숙신이미드-활성화 나이트록실 화합물 및 단백질의 나이트록실화를 위한 이의 사용 방법 |
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05504133A (ja) * | 1989-11-22 | 1993-07-01 | エンゾン,インコーポレーテッド | 効果的で、安定した、非免疫原性の赤血球代替物としての化学的修飾ヘモグロビン |
JPH08502023A (ja) * | 1992-10-13 | 1996-03-05 | エンゾン,インコーポレーテッド | ポリアルキレンオキシド複合化ヘモグロビン溶液の分画 |
JPH09501681A (ja) * | 1993-08-16 | 1997-02-18 | シャー、ジェン−チャン | ニトロキシドを用いる酸素毒性の防止用組成物と防止法 |
JP2008074876A (ja) * | 1995-03-31 | 2008-04-03 | Synzyme Technologies Inc | ニトロキシドを生体適合性高分子と併用する組成物および方法 |
JP2006502250A (ja) * | 2002-07-24 | 2006-01-19 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ポリアルキレングリコール酸添加剤 |
WO2011106396A1 (en) * | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Sangart, Inc. | Methods for preparing peg-hemoglobin conjugates using reduced reactant ratios |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
ARCHIVES OF BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS, vol. 320(1), JPN6017002596, 1995, pages 155 - 61, ISSN: 0004021920 * |
JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE, vol. 111(1-2), JPN6017002598, 2006, pages 73 - 80, ISSN: 0004021921 * |
MACROMOLECULES, vol. 44(7), JPN6017002604, 2011, pages 1747 - 1751, ISSN: 0004021923 * |
SYMP. PAP. - IUPAC INT. SYMP. CHEM. NAT. PROD., 11TH, vol. 1, JPN6017002600, 1978, pages 87 - 90, ISSN: 0004021922 * |
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