JP2018138031A - ヘテロ接合性の消失(loss of heterozygosity)を評価するための方法および材料 - Google Patents
ヘテロ接合性の消失(loss of heterozygosity)を評価するための方法および材料 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本願は、2011年12月21日に出願された米国特許仮出願第61/578,713号および2012年6月1日に出願された米国特許仮出願第61/654,402号に係る優先権を主張する。これらの全内容は参照により本明細書に組み入れられる。
本文書は、ヘテロ接合性の消失(loss of heterozygosity)(LOH)シグネチャー(signature)の存在について試料(例えば、癌細胞)を評価することに関与する方法および材料に関する。例えば、本文書は、細胞(例えば、癌細胞)がLOHシグネチャーを含有するかどうかを判定するための方法および材料を提供する。本文書はまた、相同組換え修復(homology directed repair)(HDR)における欠損を有する細胞(例えば、癌細胞)を特定するための材料および方法、ならびに、ある特定の癌治療レジメンに反応する可能性が高い癌患者を特定するための材料および方法も提供する。本文書全体を通して、特に定めのない限り、HDR欠損およびHRD(相同修復欠損)は同義に用いられる。
癌は重大な公衆の健康問題であり、米国では2009年だけで562,340人が癌で死亡している。American Cancer Society, Cancer Facts & Figures 2009(非特許文献1)(米国癌学会のウェブサイトで入手可能)。癌治療における最も重要な課題の1つは、患者自身の癌に関する関連性のある臨床上有用な特徴を発見し、次いで、これらの特徴に基づいて患者の癌に最も適した治療計画を行うことである。この個別化医療分野において進展があったが、患者の癌を特徴付けるためのさらに優れた分子診断ツールが今なお大いに必要とされている。
全体として、本発明の一局面は、癌細胞または該癌細胞のゲノムDNAにおいてLOHを評価するための方法を特徴とする。一部の態様において、該方法は、(a)癌細胞もしくは該癌細胞から得られたゲノムDNAにおいて、癌細胞からの少なくとも一対のヒト染色体(例えば、ヒトX/Y性染色体対以外の任意のヒト染色体対)中のLOH領域を検出する工程;および(b)該LOH領域の数およびサイズ(例えば、長さ)を決定する工程を含むか、またはこれらの工程から本質的になる。一部の態様において、全ゲノムを代表する多数の染色体対においてLOH領域が分析される(例えば、LOH領域の数およびサイズがゲノム全体にわたるLOH領域の数およびサイズを代表すると予想されるのに十分な染色体が分析される)。一部の態様において、該方法は、約1.5メガベース、5メガベース、12メガベース、13メガベース、14メガベース、15メガベース、16メガベース、17メガベース、またはそれ以上のメガベース(好ましくは、14メガベース、15メガベース、16メガベース、またはそれ以上のメガベース、より好ましくは15メガベースまたはそれ以上のメガベース)より長いが、染色体内にLOH領域が位置しているそれぞれの染色体の全長より短い、LOH領域(指標LOH領域)の総数を決定する工程をさらに含む。またはもしくはさらに、このような指標LOH領域の長さの合計が決定される。一部の特定の態様において、指標LOH領域の総数または指標LOH領域の長さの合計が、予め決められた参照数に等しい場合、または予め決められた参照数より大きい場合には、前記癌細胞もしくは前記ゲノムDNAまたは該癌細胞もしくは該ゲノムDNAを有している患者はHDR欠損LOHシグネチャーを有していると特定される。
以下の工程を含む、癌細胞または該癌細胞のゲノムDNAにおいてLOHを評価するための方法:
(a)癌細胞または該癌細胞から得られたゲノムDNAにおいて、該癌細胞からの少なくとも一対のヒト染色体中のLOH領域を検出する工程であって、該少なくとも一対のヒト染色体がヒトX/Y性染色体対でない、工程;および
(b)該少なくとも一対のヒト染色体中の該LOH領域の総数を決定する工程であって、該LOH領域が、第1の長さより長いが、該LOH領域を含有する染色体全体の長さより短く、該第1の長さが、約1.5メガベースまたはそれ以上である、工程。
[本発明1002]
以下の工程を含む、癌細胞におけるBRCA1遺伝子およびBRCA2遺伝子の状態を予測する方法:
該癌細胞において、該癌細胞からの少なくとも一対のヒト染色体中のLOH領域の総数を決定する工程であって、該LOH領域が、第1の長さより長いが、該LOH領域を含有する染色体全体の長さより短く、該少なくとも一対のヒト染色体がヒトX/Y性染色体対ではなく、該第1の長さが、約1.5メガベースまたはそれ以上である、工程;および
参照数を上回る該総数を、BRCA1遺伝子またはBRCA2遺伝子における欠損の可能性の増加と相関付ける工程。
[本発明1003]
以下の工程を含む、癌細胞におけるHDRの状態を予測する方法:
該癌細胞において、該癌細胞からの少なくとも一対のヒト染色体中のLOH領域の総数を決定する工程であって、該LOH領域が、第1の長さより長いが、該LOH領域を含有する染色体全体の長さより短く、該少なくとも一対のヒト染色体がヒトX/Y性染色体対ではなく、該第1の長さが、約1.5メガベースまたはそれ以上である、工程;および
参照数を上回る該総数を、HDRにおける欠損の可能性の増加と相関付ける工程。
[本発明1004]
以下の工程を含む、DNA損傷物質、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害物質、放射線、および/またはPARP阻害物質を含む癌治療レジメンに対する癌患者の反応を予測する方法:
該癌患者に由来する癌細胞において、該癌患者の癌細胞からの少なくとも一対のヒト染色体中のLOH領域の数を決定する工程であって、該LOH領域が、第1の長さより長いが、該LOH領域を含有する染色体全体の長さより短く、該少なくとも一対のヒト染色体がヒトX/Y性染色体対ではなく、該第1の長さが、約1.5メガベースまたはそれ以上である、工程;および
参照数を上回る総数を、該癌治療レジメンに該癌患者が反応し得る可能性の増加と相関付ける工程。
[本発明1005]
以下の工程を含む、治療レジメンに対する癌患者の反応を予測する方法:
該癌患者に由来する癌細胞において、該癌患者の癌細胞からの少なくとも一対のヒト染色体中のLOH領域の総数を決定する工程であって、該LOH領域が、第1の長さより長いが、該LOH領域を含有する染色体全体の長さより短く、該少なくとも一対のヒト染色体がヒトX/Y性染色体対ではなく、該第1の長さが、約1.5メガベースまたはそれ以上である、工程;および
参照数を上回る該総数を、パクリタキセルまたはドセタキセルを含む治療レジメンに該癌患者が反応し得ない可能性の増加と相関付ける工程。
[本発明1006]
以下の工程を含む、癌を治療する方法:
(a)癌患者に由来する癌細胞または該癌細胞から得られたゲノムDNAにおいて、該癌細胞からの少なくとも一対のヒト染色体中のLOH領域の総数を決定する工程であって、該LOH領域が、第1の長さより長いが、該LOH領域を含有する染色体全体の長さより短く、該少なくとも一対のヒト染色体がヒトX/Y性染色体対ではなく、該第1の長さが、約1.5メガベースまたはそれ以上である、工程;ならびに
(b)該LOH領域の総数が参照数を上回る場合に、DNA損傷物質、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害物質、およびPARP阻害物質からなる群より選択される1種または複数種の薬物を含む癌治療レジメンを、該癌患者に対して行う工程。
[本発明1007]
合計5個またはそれ以上の指標LOH領域を有すると判定された癌細胞を有していると特定された患者において癌を治療するのに有用である医薬を製造するための、DNA損傷物質、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害物質、およびPARP阻害物質からなる群より選択される1種または複数種の薬物の使用。
[本発明1008]
(a)癌細胞からの少なくとも一対のヒト染色体のゲノムDNAについて複数のシグナルを発生するように構成された、試料分析器、および
(b)該少なくとも一対のヒト染色体中の指標LOH領域の数を該複数のシグナルに基づいて算出するようにプログラムされた、コンピュータサブシステム
を備える、癌患者の該癌細胞のLOH状態を判定するためのシステム。
[本発明1009]
前記コンピュータサブシステムが、前記指標LOH領域の数を参照数と比較して、
(a)前記癌細胞中のBRCA1遺伝子および/もしくはBRCA2遺伝子における欠損の可能性、
(b)該癌細胞中のHDRにおける欠損の可能性、または
(c)DNA損傷物質、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害物質、放射線、もしくはPARP阻害物質を含む癌治療レジメンに前記癌患者が反応し得る可能性
を判定するようにプログラムされている、本発明1008のシステム。
[本発明1010]
コンピュータ上で実行する場合に、
ヒトXおよびY性染色体以外のヒト染色体の1つまたは複数に沿った任意のLOH領域の有無を検出する段階であって、該LOH領域の長さが、約1.5メガベースまたはそれ以上であるが、該LOH領域を含有する染色体全体の長さより短い、段階;ならびに
1つまたは複数の染色体対中の該LOH領域の総数を決定する段階
を含む工程を実施する、コンピュータ可読媒体に組み入れられたコンピュータプログラム製品。
[本発明1011]
ヒトゲノムDNAの複数の多型領域にハイブリダイズすることができる、少なくとも500個のオリゴヌクレオチド;および
本発明1010のコンピュータプログラム製品
を含む、診断キット。
[本発明1012]
癌患者から得られたヒト癌細胞からの少なくとも1つの染色体対中の指標LOH領域の総数を決定するのに有用であり、かつ
(a)該癌細胞中のBRCA1遺伝子もしくはBRCA2遺伝子における欠損の可能性の増加、
(b)該癌細胞中のHDRにおける欠損の可能性の増加、または
(c)DNA損傷物質、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害物質、放射線、もしくはPARP阻害物質を含む癌治療レジメンに該癌患者が反応し得る可能性の増加
を検出するのに有用である診断キットを製造するための、ヒトゲノムDNAの複数の多型領域にハイブリダイズすることができる複数のオリゴヌクレオチドの使用。
[本発明1013]
前記LOH領域が、少なくとも2対、5対、10対、または21対のヒト染色体において決定される、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記癌細胞が卵巣癌細胞、乳癌細胞、または食道癌細胞である、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記LOH領域の総数が、9個、15個、20個、またはそれ以上である、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1016]
前記第1の長さが、約6メガベース、12メガベース、もしくは15メガベース、またはそれ以上である、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1017]
前記参照数が、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、もしくは13個、またはそれ以上である、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1018]
前記指標LOH領域が、少なくとも2対、5対、10対、または21対のヒト染色体において決定される、本発明1007または1012の使用。
[本発明1019]
前記癌細胞が卵巣癌細胞、乳癌細胞、または食道癌細胞である、本発明1007または1012の使用。
[本発明1020]
前記指標LOH領域の総数が、9個、15個、20個、またはそれ以上である、本発明1007または1012の使用。
[本発明1021]
前記指標LOH領域の長さが、約6メガベース、12メガベース、もしくは15メガベース、またはそれ以上である、本発明1007または1012の使用。
[本発明1022]
前記指標LOH領域が、少なくとも2対、5対、10対、または21対のヒト染色体において決定される、本発明1008または1009のシステム。
[本発明1023]
前記癌細胞が卵巣癌細胞、乳癌細胞、または食道癌細胞である、本発明1008または1009のシステム。
[本発明1024]
前記指標LOH領域の総数が、9個、15個、20個、またはそれ以上である、本発明1008または1009のシステム。
[本発明1025]
前記指標LOH領域の長さが、約6メガベース、12メガベース、もしくは15メガベース、またはそれ以上である、本発明1008または1009のシステム。
[本発明1026]
前記指標LOH領域が、少なくとも2対、5対、10対、または21対のヒト染色体において決定される、本発明1010のコンピュータプログラム製品。
[本発明1027]
前記癌細胞が卵巣癌細胞、乳癌細胞、または食道癌細胞である、本発明1010のコンピュータプログラム製品。
[本発明1028]
前記指標LOH領域の総数が、9個、15個、20個、またはそれ以上である、本発明1010のコンピュータプログラム製品。
[本発明1029]
前記指標LOH領域の長さが、約6メガベース、12メガベース、もしくは15メガベース、またはそれ以上である、本発明1010のコンピュータプログラム製品。
[本発明1030]
前記少なくとも一対のヒト染色体がヒト17番染色体でない、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1031]
前記指標LOH領域がヒト17番染色体に存在しない、本発明1007または1012の使用。
[本発明1032]
前記指標LOH領域がヒト17番染色体に存在しない、本発明1008または1009のシステム。
[本発明1033]
前記指標LOH領域がヒト17番染色体に存在しない、本発明1010のコンピュータプログラム製品。
[本発明1034]
前記DNA損傷物質が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサラプラチン、もしくはピコプラチンであるか、前記アントラサイクリンがエピルビンシンもしくはドキソルビシンであるか、前記トポイソメラーゼI阻害物質が、カンポテシン、トポテカン、もしくはイリノテカンであるか、または、前記PARP阻害物質が、イニパリブ、オラパリブ、もしくはベラピリブである、本発明1004または1006の方法。
[本発明1035]
前記DNA損傷物質が白金系化学療法薬であるか、前記アントラサイクリンがエピルビンシンもしくはドキソルビシンであるか、前記トポイソメラーゼI阻害物質が、カンポテシン、トポテカン、もしくはイリノテカンであるか、または、前記PARP阻害物質が、イニパリブ、オラパリブ、もしくはベラピリブである、本発明1012の使用。
[本発明1036]
前記DNA損傷物質が白金系化学療法薬であるか、前記アントラサイクリンがエピルビンシンもしくはドキソルビシンであるか、前記トポイソメラーゼI阻害物質が、カンポテシン、トポテカン、もしくはイリノテカンであるか、または、前記PARP阻害物質が、イニパリブ、オラパリブ、もしくはベラピリブである、本発明1009のシステム。
[本発明1037]
前記DNA損傷物質が白金系化学療法薬であるか、前記アントラサイクリンがエピルビンシンもしくはドキソルビシンであるか、前記トポイソメラーゼI阻害物質が、カンポテシン、トポテカン、もしくはイリノテカンであるか、または、前記PARP阻害物質が、イニパリブ、オラパリブ、もしくはベラピリブである、本発明1010のコンピュータプログラム製品。
[本発明1038]
(a)癌細胞または該癌細胞から得られたゲノムDNAにおいて、該癌細胞からの代表的な数のヒト染色体対中のLOH領域を検出する工程;ならびに
(b)該LOH領域の数およびサイズを決定する工程
を含む、方法。
[本発明1039]
前記代表的な数のヒト染色体対が全ゲノムを代表する、本発明1038の方法。
[本発明1040]
特定のサイズのLOH領域の数の増加をHDRにおける欠損の可能性の増加と相関付ける工程をさらに含む、本発明1038の方法。
[本発明1041]
前記特定のサイズが、約1.5メガベース、2メガベース、2.5メガベース、3メガベース、4メガベース、5メガベース、6メガベース、7メガベース、8メガベース、9メガベース、10メガベース、11メガベース、12メガベース、13メガベース、14メガベース、15メガベース、16メガベース、17メガベース、18メガベース、19メガベース、20メガベース、25メガベース、30メガベース、35メガベース、40メガベース、45メガベース、50メガベース、75メガベース、または100メガベースより長く、かつ、前記LOH領域を含有する染色体全体の長さより短い、本発明1040の方法。
[本発明1042]
6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、もしくは13個、またはそれ以上の前記特定のサイズのLOH領域が、HDRにおける欠損の可能性の増加と相関付けられる、本発明1040または1041の方法。
[本発明1043]
以下の工程を含む、患者において予後を判定する方法:
(a)LOHシグネチャー(signature)を有する癌細胞を該患者が含むかどうかを判定する工程であって、癌患者の癌細胞からの少なくとも一対のヒト染色体中の参照数より多いLOH領域の存在が、該LOHシグネチャーを該癌細胞が有することを示し、該LOH領域が、第1の長さより長いが、該LOH領域を含有する染色体全体の長さより短く、該少なくとも一対のヒト染色体がヒトX/Y性染色体対ではなく、該第1の長さが、約1.5メガベースまたはそれ以上である、工程;および
(b)(1)該LOHシグネチャーの存在に少なくとも部分的に基づいて、該患者の予後が比較的良好であると判定する工程;または
(b)(2)該LOHシグネチャーの非存在に少なくとも部分的に基づいて、該患者の予後が比較的不良であると判定する工程。
[本発明1044]
患者における、疾患の治療、乳癌、卵巣癌、肝臓癌、食道癌、肺癌、頭頚部癌、前立腺癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、および膵臓癌からなる群より選択される癌の治療において使用するための、DNA損傷物質、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害物質、およびPARP阻害物質からなる群より選択される治療物質を含む組成物であって、該患者が、該患者の癌細胞からの少なくとも一対のヒト染色体中の参照数より多いLOH領域を有しており、該LOH領域が、第1の長さより長いが、該LOH領域を含有する染色体全体の長さより短く、該少なくとも一対のヒト染色体がヒトX/Y性染色体対ではなく、該第1の長さが、約1.5メガベースまたはそれ以上である、組成物。
[本発明1045]
前記LOH領域が、少なくとも2対、5対、10対、または21対のヒト染色体において決定される、本発明1044の組成物。
[本発明1046]
前記LOH領域の総数が9個、15個、20個、またはそれ以上である、本発明1044の組成物。
[本発明1047]
前記第1の長さが、約6メガベース、12メガベース、もしくは15メガベース、またはそれ以上である、本発明1044の組成物。
[本発明1048]
前記参照数が、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、もしくは13個であるか、またはそれを上回る、本発明1044の組成物。
[本発明1049]
以下の工程を含む、患者において癌を治療する方法:
該患者に由来する試料において、癌患者の癌細胞からの少なくとも一対のヒト染色体中のLOH領域の数を決定する工程であって、該LOH領域が、第1の長さより長いが、該LOH領域を含有する染色体全体の長さより短く、LOHシグネチャーを該癌細胞が有することを示し、該少なくとも一対のヒト染色体がヒトX/Y性染色体対ではなく、該第1の長さが、約1.5メガベースまたはそれ以上である、工程;
該LOH領域の数から導き出された試験値を提供する工程;
該試験値を、参照集団における該LOH領域の数から導き出された1つまたは複数の参照値(例えば、平均、中央値、三分位値(tercile)、四分位数、五分位数など)と比較する工程;ならびに
少なくとも1つの該参照値を該試験値が上回る(例えば、該参照値の少なくとも2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、または10倍;該参照値より少なくとも1標準偏差、2標準偏差、3標準偏差、4標準偏差、5標準偏差、6標準偏差、7標準偏差、8標準偏差、9標準偏差、または10標準偏差大きい)ことを明らかにする該比較する工程に少なくとも部分的に基づいて、該患者に抗癌薬を投与するか、または、化学療法および/もしくは合成致死性の剤を含む治療レジメンを推奨もしくは処方もしくは開始する工程;あるいは
少なくとも1つの該参照値を該試験値が上回らない(例えば、該参照値の1/2、1/3、1/4、1/5、1/6、1/7、1/8、1/9、または1/10以下;該参照値の1標準偏差、2標準偏差、3標準偏差、4標準偏差、5標準偏差、6標準偏差、7標準偏差、8標準偏差、9標準偏差、または10標準偏差以下である)ことを明らかにする該比較する工程に少なくとも部分的に基づいて、化学療法および/または合成致死性の剤を含まない治療レジメンを推奨または処方または開始する工程。
[本発明1050]
前記LOH領域が、少なくとも2対、5対、10対、または21対のヒト染色体において決定される、本発明1049の方法。
[本発明1051]
前記LOH領域の総数が9個、15個、20個、またはそれ以上である、本発明1049の方法。
[本発明1052]
前記第1の長さが、約6メガベース、12メガベース、もしくは15メガベース、またはそれ以上である、本発明1049の方法。
[本発明1053]
前記参照数が、6、7、8、9、10、11、12、もしくは13であるか、またはそれを上回る、本発明1049の方法。
[本発明1054]
前記化学療法が、DNA損傷物質、アントラサイクリン、およびトポイソメラーゼI阻害物質からなる群より選択され、かつ/または、前記合成致死性の剤がPARP阻害薬である、本発明1049の方法。
[本発明1055]
前記DNA損傷物質が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサラプラチン、もしくはピコプラチンであり、前記アントラサイクリンが、エピルビンシンもしくはドキソルビシンであり、前記トポイソメラーゼI阻害物質が、カンポテシン、トポテカン、もしくはイリノテカンであり、かつ/または、前記PARP阻害物質が、イニパリブ、オラパリブ、もしくはベラピリブである、本発明1049の方法。
本発明の1つまたは複数の態様の詳細は以下の説明および添付の図面において示される。材料、方法、および実施例は例示にしかすぎず、限定することを目的としない。本発明の他の特徴、目的、および利点は説明および図面ならびに特許請求の範囲から明らかであろう。
本文書は、LOHシグネチャーの存在について試料(例えば、癌細胞)を評価することに関与する方法および材料を提供する。例えば、本文書は、細胞(例えば、ヒト癌細胞)がLOHシグネチャー(例えば、HDR欠損LOHシグネチャー)を含有するかどうかを判定するための方法および材料を提供する。
進行卵巣癌患者に由来する2セットの腫瘍を使用した。94個の腫瘍からなる第1のセット(訓練セット)を用いて候補シグネチャーを導き出し、40個の腫瘍からなる第2のセット(検証セット)を用いてシグネチャーを検証した。BRCA1遺伝子およびBRCA2遺伝子の全てのコード領域を配列決定して、生殖細胞系列変異および体細胞変異を検出した。BRCA1およびBRCA2のmRNA発現レベルを測定し、Affymetrix SNPマイクロアレイを行った。
化学毒性反応実験の調製において、全ての細胞株を75cm2組織培養フラスコ(VWR International, Inc. カタログ番号353136)および推奨増殖培地に入れて37℃+5%CO2で増殖させた。それぞれの実験を行う前に、それぞれの細胞株をトリプシン処理し(Invitrogen Corporationカタログ番号25200-056)、計数し、底が透明な96ウェルポリスチレンマイクロプレート(Perkin Elmerカタログ番号600518)の縦列2〜12の1ウェル当たり培地100μL中、2500個の細胞または5000個の細胞で、Advanced RPMI 1640(Invitrogen Corporationカタログ番号12633-020)、3%FBS、1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Invitrogen Corporationカタログ番号15140-122)に入れて播種した。縦列1には1ウェル当たり100μLの培地だけを入れた。次いで、細胞を播種したプレートを37℃+5%CO2で一晩インキュベートした。
材料および方法
卵巣腫瘍試料
3つの独立したヒト卵巣癌コホートを使用した。1: 152個の選択されなかった卵巣癌試料。2: 53個の高悪性度漿液性卵巣腫瘍。.3: 完全な情報が入手可能な、435個の漿液性卵巣癌試料からの公的利用可能なデータを、2011年10月31日にThe Cancer Genome Atlas(TCGA)Networkウェブサイトからダウンロードした。全てのコホートをInstitutional Review Board(IRB)により認可されたプロトコールの下で入手した。患者および腫瘍の特徴を表2に示した。記載のアッセイ法では様々な数の試料を使用した(表3)。
67個の癌細胞株を分析した(29個の卵巣癌細胞株、34個の乳癌細胞株、3個の結腸癌細胞株、1個の膵臓癌細胞株)。3個の乳癌細胞株をDSMZ(Braunschweig, Germany)から入手した。結腸癌細胞株、膵臓癌細胞株、および残りの乳癌細胞株をATCC(Manassas, VA)から入手した。癌細胞株をT75フラスコに入れ、RPMI+10%FBS+1%ペニシリン/ストレプトマイシン培地中、37℃で約5×106細胞密度まで増殖させた。例外は、非標準培地、L-グルタミン、またはインシュリンを必要とする細胞株であった。懸濁液中で増殖させた細胞を1.5mL遠心管に入れて5分間、1700rpmで遠心分離し、上清を捨てた。単層で増殖させた細胞から培地を吸引によって除去し、PBSで洗浄し、トリプシン溶液を添加した。細胞をはがした後、培地に入れて収集し、1.5mL微量遠心機管に移し、1700rpmで5分間、遠心分離した。上清を捨てた。単離した細胞を200μLのPBSに再懸濁した。
10μm凍結切片を切断およびマイクロダイセクトした。QIAzol溶解試薬を添加した後に組織をホモジナイズし(TissueRuptor(Qiagen))、これに続いて、Qiagen miRNAeasy Mini Kitを用いて製造業者のプロトコールに従ってRNAを単離した。QIAamp DNA Mini Kit(Qiagen)を用いて製造業者のプロトコールに従って、56℃での一晩溶解インキュベーションおよびRNaseA処理を行ってDNAを単離した。
Hennessy at al., 2010に記載のようにBRCA1およびBRCA2を配列決定した。特定された変異は、以前に述べられた基準に基づいて有害であると分類された、または有害だと疑われた場合にのみ分析に含めた(Beaudet and Tsui, 1993)。
Methyl-Profiler DNA Methylation PCR Array System(SABiosciences)を用いて製造業者の推奨プロトコールに従ってメチル化レベルを定量した。DNAメチル化感受性制限酵素およびDNAメチル化依存性制限酵素を用いて、それぞれ、非メチル化ゲノムDNAまたはメチル化ゲノムDNAを選択的に消化した。消化後DNAを、関心対象の領域に隣接するプライマーを用いたリアルタイムPCRによって定量した。それぞれの消化物の量を偽(mock)消化物の量と比較することによって、差次的にメチル化したDNAの相対濃度を求めた。
50〜300ngのDNAを、酸性条件下、バイサルファイト存在下で60℃において約5時間インキュベートし、95℃まで短時間上昇させた。インキュベーション後、反応物をスピンカラムに結合させ、バイサルファイトを除去するために塩基条件下で洗浄し、次いで、変換されたDNAを15μLに溶出した。プライマーの小文字領域は、増幅されているゲノム領域に特異的である。プライマーの大文字領域は454 Titaniumケミストリーテール(chemistry tail)および4bpバーコード(領域特異的塩基の前にある最後の4個の塩基)に対応する。複数の組み合わせでフォワードプライマーおよびリバースプライマーを組み合わせることによって、1回の配列反応で100個までの試料を多重化(multiplex)することができる。
Amplification Grade DeoxyribonucleaseI(Sigma-Aldrich Inc.)を用いて製造業者のプロトコールに従って30分という長時間のインキュベーション時間でRNAを処理した。High-Capacity cDNA Reverse Transcription Kit(Applied Biosystems, Foster City, CA)を用いて製造業者の説明書に従って逆転写を行った。
CCP発現およびBRCA1発現が反相関している(anti-correlated)試料をBRCA1欠損と定義した。BRCA1発現が異常な患者を特定するための閾値を、大きな卵巣癌試料セット(n=300)においてロバスト線形回帰を用いて定義した。繰り返し加重最小二乗 (IWLS)を用いてBRCA1発現をCCPスコアに対して回帰推定した。下端にある99%予測間隔の外にある点を異常とみなした。この方法は、Timmsらに対する国際出願番号PCT/US2011/054369においてさらに詳細に述べられている。
Affymetrix Mapping 500K NspIまたはStyIマイクロアレイハイブリダイゼーション用のビオチン化DNAの作製において、Affymetrix GeneChip Mapping NspIまたはStyI Assay Kitを使用した(それぞれのアッセイ法を別々に調製した)。ゲノムDNA(250ng)をNspIまたはStyI制限酵素で消化し、T4 DNAリガーゼを用いてアダプターを制限断片末端に付加した。アダプターにより改変された試料を、Clontech Titanium Taqを用いてPCR増幅した。これにより、平均サイズ200〜1,100bpの増幅産物が作製された。Clontech DNA増幅精製キットを用いて増幅産物を精製した。Affymetrix Fragmentation Reagentを用いて90μgの精製DNAを断片化した。断片化試料を、GeneChip DNA Labeling Reagentを用いてビオチン標識した。ビオチン標識DNAを、Affymetrix回転オーブン(rotation oven)に入れてNspIまたはStyI Affymetrixマイクロアレイ上で49℃において16〜18時間ハイブリダイズした。ハイブリダイゼーション後、プローブアレイ洗浄手順および染色手順を製造業者のマニュアルに従って自動Affymetrix Fluidics Stationsで行った。マイクロアレイをスキャンし、生データをAffymetrix GeneChip Scanner 3000によって収集した。
このアルゴリズムは、それぞれのSNP位置において可能性が最も高い対立遺伝子特異的コピー数を決定するように設計されている。対応する可能性は、非癌ストローマ細胞DNAによる癌DNA試料の汚染をはっきりと考慮に入れている。CN分析用の同様のアルゴリズムがAbkevichらに対する国際出願番号PCT/US2011/026098(公報番号WO/2011/106541)において詳述されている。本文書において使用するアルゴリズムを2つのバージョンで実行した。一方は内部で作成されたAffymetrix 500K GeneChip アレイデータの分析用であり、他方はTCGAウェブサイト(http://tcga-data.nci.nih.gov/tcga/dataAccessMatrix.htm? diseaseType=OV)からダウンロードされたGenomeWideSNP6 Affymetrixアレイデータの分析用である。後者のアレイはSNPプローブに加えて、ヒトゲノム全体にわたる非多型位置用の多数のプローブを含有する。これらのプローブはCN分析に有益であるが、LOH分析に直接有益でない。
本文書におけるp値は、他で特定しない限りコルモゴルフ・スミルノフ(Kolmogorov-Smirnov)検定を用いて算出した。
HR欠損腫瘍
腫瘍試料は、BRCA1またはBRCA2の生殖系列変異もしくは体細胞変異またはBRCA1のメチル化もしくはmRNA低発現があった場合にHR欠損であるとみなした。第2のコホートに由来する53個の試料のうち14個および第3のコホートに由来する435個の試料のうち83個(これらのうち2つをさらなる分析から排除した。下記を参照されたい)と共に、第1のコホートに由来する152個の試料のうち31個がBRCA1変異および/またはBRCA2変異のキャリアであった。変異を表4にまとめた。
異なる長さのLOHを有する領域は異なる経路を介して癌ゲノムに現れる可能性があり、従って、LOHとHR欠損との関係はLOH領域の長さによって決まる可能性があるというのが初期の仮説であった。これらのLOH領域が観察されている染色体腕の長さについて補正されたLOH領域の長さの分布を図16に示した。13番染色体、14番染色体、15番染色体、および22番染色体を排除した。なぜなら、これらの染色体の短腕にはSNPが利用できないからである。この分布において3つの特異な特徴が観察された。第一に、多くの短いLOH領域がある。第二に、1本の染色体腕の長さまである、長く平らなLOH領域テールがある。1本の染色体腕より長いが、染色体全体より短いLOH領域はほとんどない。最後に、染色体全体にわたるLOHに対応する高いピークがある。観察された分布は、CNのばらつきについて得られた類似の分布(Beroukhim et al. 2010)とは全く異なる。このことから、CNのばらつきにおよびLOH領域は異なる機構を介して発生し得ることが示唆される。
試料の第1のコホートを「発見(discovery)」コホートとして使用した。ほぼ全ての試料において17番染色体全体にわたってLOHが観察されたのでこの染色体上にあるLOH領域を分析から排除したのは、おそらく、卵巣癌進行に重要な遺伝子がこの染色体にあると考えられるためである。本発明者らは、HR欠損と、短いLOH領域(<15Mb)の数、長いLOH領域(>15Mbであるが、染色体全体より短い)の数、および染色体全体をカバーするLOH領域の数の間の相関関係を調べた。様々な異なるLOH領域の長さのカットオフを使用することができる。HR欠損の検出に対するこのカットオフの影響を図19およびその付随する考察において調査したが、15Mbが一般的に好ましいと見出された。短いLOH領域の数とHR欠損の間には有意な相関関係は無かった。染色体全体をカバーするLOH領域の数はインタクトなBRCA1またはBRCA2を有する腫瘍において有意に多かった(p=4×10-5)。長いLOH領域の数(本実施例3の後、および本文書全体を通して「HRDスコア」と呼ぶ)は欠損BRCA1または欠損BRCA2を有する腫瘍において有意に高かった(p=9×10-11)(図17a)。
入手可能なデータから、BRCA1およびBRCA2は卵巣癌においてHR欠損を担う主要な遺伝子であることが示唆されている。しかしながら、他の多くの遺伝子も重要である可能性があり、例えば、RAD51C(Meindl et al., 2010)およびRAD51D(Loveday et al., 2011)は、最近、卵巣癌の素因遺伝子として意味づけられている。第1のコホートにおいて、HR経路に関与する8個のさらなる遺伝子のプロモーターCpGアイランドを対象にしてメチル化度を測定した(表5)。RAD51Cにのみ高レベルのプロモーターメチル化があった(89個の試料のうち3個)。第3のコホートにおいて、435個の試料のうち11個にRAD51Cプロモーターメチル化があった。両コホートに由来するRAD51Cメチル化ポジティブ試料の全てがLOHのためにRAD51C遺伝子座においてホモ接合性であった。RAD51Cプロモーターメチル化を有する試料においてHRDスコアが高いかどうか試験するために、両コホートに由来するこれらの試料を、RAD51Cメチル化が無いBRCAインタクトな試料と比較した。BRCA1遺伝子およびBRCA2遺伝子についての本発明者らの観察と一致して、RAD51Cメチル化を有する試料の中でHRDスコアは有意に高かった(p=0.0003)。
3つ全てのコホートのHRDスコアとHR欠損(BRCA1欠損、BRCA2欠損、またはRAD51C欠損と定義した)との相関関係を図17dに示した。極めて有意な関係が認められた(p=2×10-54)。
選択されなかった乳房細胞株(n=34)および卵巣細胞株(n=29)を複数の供給源から入手した。BRCA1およびBRCA2の状態が公表されている、NCI60から入手したさらに3個の結腸細胞株および1個の膵臓細胞株を分析した。これらの67個の細胞株のうち、7個にホモ接合性の有害な変異があったか、BRCA1プロモーターメチル化があり、2個に明らかな機能復帰変異を伴うホモ接合性変異があり、6個にヘテロ接合性変異があった。図18aは、これらの3つの変異体群ならびに野生型試料のHRDスコアの分布を示す。野生型卵巣腫瘍と野生型癌細胞株の間でHRDスコアの分布は有意差がない。ヘテロ接合性変異のある癌細胞株の中でHRDスコアの分布は野生型癌細胞株に似ている。おそらく、BRCA1またはBRCA2の両コピーが機能しなくなる場合にだけ、細胞がHR欠損になるためであろう。BRCA1またはBRCA2いずれかの両コピーの機能的消失のある癌細胞株について、BRCA1欠損遺伝子、BRCA2欠損遺伝子、またはRAD51C欠損遺伝子を有する卵巣腫瘍について観察されたHRDスコアに似た高いHRDスコアが観察された。BRCA1変異およびBRCA2変異の復帰変異を有する癌細胞株についてもHRDスコアが高い。このことは、HR欠損が不可逆的なLOH変化をもたらすという最初の仮説を裏付けている。野生型細胞株またはヘテロ接合性変異細胞株におけるHRDスコアの分布と、ホモ接合性変異(復帰変異あり、もしくは復帰変異なし)またはBRCA1プロモーターメチル化を有する細胞株におけるHRDスコアの分布との差は極めて有意である(p=10-5)。重要なことに、データセットから卵巣癌細胞株を除いた後、HRDスコアとBRCA1欠損およびBRCA2欠損の間に有意な相関関係がある(p=0.01)。このことは、HRDスコアとHR欠損との関係は卵巣癌に限定されないことを示唆している。
高いHRDスコアを有している患者の生存が改善した第3のコホートについて、PFS(p=0.03)とOS(p=6×10-5)の間で有意な相関関係が観察された(図18b)。Coxモデルを用いてP値を算出した。この結果は、BRCA1およびBRCA2の生殖系列変異が卵巣癌を対象にしたアウトカム改善と関連することを示す以前に報告されたデータと一致し、かつこのデータを展開する(Rubin et al., 1996, Boyd et al., 2000; Cass et al., 2003; Tan et al., 2008, Hennessy et al., 2010)。
HRDスコアを2つの独立した卵巣癌データセットにおいて検証した。HRDスコアは、乳房細胞株および膵臓細胞株においてもHR欠損の原因となる変異を反映した。
材料および方法
本実施例において分析した患者コホートは56人の乳癌患者を含んだ。これらの乳癌患者は全員、BRCA変異ポジティブであるか、トリプルネガティブ乳癌を有する(ほとんどがTNBCである)。ステージI〜IIIが含まれた(ほとんどがIIまたはIIIであった)。患者に、6サイクルのネオアジュバントゲムシタビン+イニパリブ+カルボプラチンを与えた。反応を、治療後の比較的少ない残存癌量(residual cancer burden)として測定した。
反応者の平均HRDスコアは16.5であった。BRCA1/2インタクト反応者およびBRCA1/2欠損反応者の平均HRDスコアは同じであった。非反応者の平均HRDスコアは11.4であった。BRCA1/2インタクト非反応者の平均HRDスコアは11.6であり、BRCA1欠損非反応者の平均HRDスコアは8であった。マンホイットニーU検定によって、治療に対する反応とHRDスコアとの関係のp値は0.004であった。BRCA1/2欠損試料を排除した場合、治療に対する反応とHRDスコアとの関係は有意なままである(p値=0.02)。
本発明は本発明の詳細な説明と共に説明されたが、前述の説明は例示を目的とし、本発明の範囲を制限しないことが理解されるはずである。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって定義される。他の局面、利点、および変更は添付の特許請求の範囲内にあるものである。
Claims (55)
- 以下の工程を含む、癌細胞または該癌細胞のゲノムDNAにおいてLOHを評価するための方法:
(a)癌細胞または該癌細胞から得られたゲノムDNAにおいて、該癌細胞からの少なくとも一対のヒト染色体中のLOH領域を検出する工程であって、該少なくとも一対のヒト染色体がヒトX/Y性染色体対でない、工程;および
(b)該少なくとも一対のヒト染色体中の該LOH領域の総数を決定する工程であって、該LOH領域が、第1の長さより長いが、該LOH領域を含有する染色体全体の長さより短く、該第1の長さが、約1.5メガベースまたはそれ以上である、工程。 - 以下の工程を含む、癌細胞におけるBRCA1遺伝子およびBRCA2遺伝子の状態を予測する方法:
該癌細胞において、該癌細胞からの少なくとも一対のヒト染色体中のLOH領域の総数を決定する工程であって、該LOH領域が、第1の長さより長いが、該LOH領域を含有する染色体全体の長さより短く、該少なくとも一対のヒト染色体がヒトX/Y性染色体対ではなく、該第1の長さが、約1.5メガベースまたはそれ以上である、工程;および
参照数を上回る該総数を、BRCA1遺伝子またはBRCA2遺伝子における欠損の可能性の増加と相関付ける工程。 - 以下の工程を含む、癌細胞におけるHDRの状態を予測する方法:
該癌細胞において、該癌細胞からの少なくとも一対のヒト染色体中のLOH領域の総数を決定する工程であって、該LOH領域が、第1の長さより長いが、該LOH領域を含有する染色体全体の長さより短く、該少なくとも一対のヒト染色体がヒトX/Y性染色体対ではなく、該第1の長さが、約1.5メガベースまたはそれ以上である、工程;および
参照数を上回る該総数を、HDRにおける欠損の可能性の増加と相関付ける工程。 - 以下の工程を含む、DNA損傷物質、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害物質、放射線、および/またはPARP阻害物質を含む癌治療レジメンに対する癌患者の反応を予測する方法:
該癌患者に由来する癌細胞において、該癌患者の癌細胞からの少なくとも一対のヒト染色体中のLOH領域の数を決定する工程であって、該LOH領域が、第1の長さより長いが、該LOH領域を含有する染色体全体の長さより短く、該少なくとも一対のヒト染色体がヒトX/Y性染色体対ではなく、該第1の長さが、約1.5メガベースまたはそれ以上である、工程;および
参照数を上回る総数を、該癌治療レジメンに該癌患者が反応し得る可能性の増加と相関付ける工程。 - 以下の工程を含む、治療レジメンに対する癌患者の反応を予測する方法:
該癌患者に由来する癌細胞において、該癌患者の癌細胞からの少なくとも一対のヒト染色体中のLOH領域の総数を決定する工程であって、該LOH領域が、第1の長さより長いが、該LOH領域を含有する染色体全体の長さより短く、該少なくとも一対のヒト染色体がヒトX/Y性染色体対ではなく、該第1の長さが、約1.5メガベースまたはそれ以上である、工程;および
参照数を上回る該総数を、パクリタキセルまたはドセタキセルを含む治療レジメンに該癌患者が反応し得ない可能性の増加と相関付ける工程。 - 以下の工程を含む、癌を治療する方法:
(a)癌患者に由来する癌細胞または該癌細胞から得られたゲノムDNAにおいて、該癌細胞からの少なくとも一対のヒト染色体中のLOH領域の総数を決定する工程であって、該LOH領域が、第1の長さより長いが、該LOH領域を含有する染色体全体の長さより短く、該少なくとも一対のヒト染色体がヒトX/Y性染色体対ではなく、該第1の長さが、約1.5メガベースまたはそれ以上である、工程;ならびに
(b)該LOH領域の総数が参照数を上回る場合に、DNA損傷物質、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害物質、およびPARP阻害物質からなる群より選択される1種または複数種の薬物を含む癌治療レジメンを、該癌患者に対して行う工程。 - 合計5個またはそれ以上の指標LOH領域を有すると判定された癌細胞を有していると特定された患者において癌を治療するのに有用である医薬を製造するための、DNA損傷物質、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害物質、およびPARP阻害物質からなる群より選択される1種または複数種の薬物の使用。
- (a)癌細胞からの少なくとも一対のヒト染色体のゲノムDNAについて複数のシグナルを発生するように構成された、試料分析器、および
(b)該少なくとも一対のヒト染色体中の指標LOH領域の数を該複数のシグナルに基づいて算出するようにプログラムされた、コンピュータサブシステム
を備える、癌患者の該癌細胞のLOH状態を判定するためのシステム。 - 前記コンピュータサブシステムが、前記指標LOH領域の数を参照数と比較して、
(a)前記癌細胞中のBRCA1遺伝子および/もしくはBRCA2遺伝子における欠損の可能性、
(b)該癌細胞中のHDRにおける欠損の可能性、または
(c)DNA損傷物質、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害物質、放射線、もしくはPARP阻害物質を含む癌治療レジメンに前記癌患者が反応し得る可能性
を判定するようにプログラムされている、請求項8に記載のシステム。 - コンピュータ上で実行する場合に、
ヒトXおよびY性染色体以外のヒト染色体の1つまたは複数に沿った任意のLOH領域の有無を検出する段階であって、該LOH領域の長さが、約1.5メガベースまたはそれ以上であるが、該LOH領域を含有する染色体全体の長さより短い、段階;ならびに
1つまたは複数の染色体対中の該LOH領域の総数を決定する段階
を含む工程を実施する、コンピュータ可読媒体に組み入れられたコンピュータプログラム製品。 - ヒトゲノムDNAの複数の多型領域にハイブリダイズすることができる、少なくとも500個のオリゴヌクレオチド;および
請求項10に記載のコンピュータプログラム製品
を含む、診断キット。 - 癌患者から得られたヒト癌細胞からの少なくとも1つの染色体対中の指標LOH領域の総数を決定するのに有用であり、かつ
(a)該癌細胞中のBRCA1遺伝子もしくはBRCA2遺伝子における欠損の可能性の増加、
(b)該癌細胞中のHDRにおける欠損の可能性の増加、または
(c)DNA損傷物質、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害物質、放射線、もしくはPARP阻害物質を含む癌治療レジメンに該癌患者が反応し得る可能性の増加
を検出するのに有用である診断キットを製造するための、ヒトゲノムDNAの複数の多型領域にハイブリダイズすることができる複数のオリゴヌクレオチドの使用。 - 前記LOH領域が、少なくとも2対、5対、10対、または21対のヒト染色体において決定される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌細胞が卵巣癌細胞、乳癌細胞、または食道癌細胞である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記LOH領域の総数が、9個、15個、20個、またはそれ以上である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の長さが、約6メガベース、12メガベース、もしくは15メガベース、またはそれ以上である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記参照数が、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、もしくは13個、またはそれ以上である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記指標LOH領域が、少なくとも2対、5対、10対、または21対のヒト染色体において決定される、請求項7または12に記載の使用。
- 前記癌細胞が卵巣癌細胞、乳癌細胞、または食道癌細胞である、請求項7または12に記載の使用。
- 前記指標LOH領域の総数が、9個、15個、20個、またはそれ以上である、請求項7または12に記載の使用。
- 前記指標LOH領域の長さが、約6メガベース、12メガベース、もしくは15メガベース、またはそれ以上である、請求項7または12に記載の使用。
- 前記指標LOH領域が、少なくとも2対、5対、10対、または21対のヒト染色体において決定される、請求項8または9に記載のシステム。
- 前記癌細胞が卵巣癌細胞、乳癌細胞、または食道癌細胞である、請求項8または9に記載のシステム。
- 前記指標LOH領域の総数が、9個、15個、20個、またはそれ以上である、請求項8または9に記載のシステム。
- 前記指標LOH領域の長さが、約6メガベース、12メガベース、もしくは15メガベース、またはそれ以上である、請求項8または9に記載のシステム。
- 前記指標LOH領域が、少なくとも2対、5対、10対、または21対のヒト染色体において決定される、請求項10に記載のコンピュータプログラム製品。
- 前記癌細胞が卵巣癌細胞、乳癌細胞、または食道癌細胞である、請求項10に記載のコンピュータプログラム製品。
- 前記指標LOH領域の総数が、9個、15個、20個、またはそれ以上である、請求項10に記載のコンピュータプログラム製品。
- 前記指標LOH領域の長さが、約6メガベース、12メガベース、もしくは15メガベース、またはそれ以上である、請求項10に記載のコンピュータプログラム製品。
- 前記少なくとも一対のヒト染色体がヒト17番染色体でない、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記指標LOH領域がヒト17番染色体に存在しない、請求項7または12に記載の使用。
- 前記指標LOH領域がヒト17番染色体に存在しない、請求項8または9に記載のシステム。
- 前記指標LOH領域がヒト17番染色体に存在しない、請求項10に記載のコンピュータプログラム製品。
- 前記DNA損傷物質が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサラプラチン、もしくはピコプラチンであるか、前記アントラサイクリンがエピルビンシンもしくはドキソルビシンであるか、前記トポイソメラーゼI阻害物質が、カンポテシン、トポテカン、もしくはイリノテカンであるか、または、前記PARP阻害物質が、イニパリブ、オラパリブ、もしくはベラピリブである、請求項4または6に記載の方法。
- 前記DNA損傷物質が白金系化学療法薬であるか、前記アントラサイクリンがエピルビンシンもしくはドキソルビシンであるか、前記トポイソメラーゼI阻害物質が、カンポテシン、トポテカン、もしくはイリノテカンであるか、または、前記PARP阻害物質が、イニパリブ、オラパリブ、もしくはベラピリブである、請求項12に記載の使用。
- 前記DNA損傷物質が白金系化学療法薬であるか、前記アントラサイクリンがエピルビンシンもしくはドキソルビシンであるか、前記トポイソメラーゼI阻害物質が、カンポテシン、トポテカン、もしくはイリノテカンであるか、または、前記PARP阻害物質が、イニパリブ、オラパリブ、もしくはベラピリブである、請求項9に記載のシステム。
- 前記DNA損傷物質が白金系化学療法薬であるか、前記アントラサイクリンがエピルビンシンもしくはドキソルビシンであるか、前記トポイソメラーゼI阻害物質が、カンポテシン、トポテカン、もしくはイリノテカンであるか、または、前記PARP阻害物質が、イニパリブ、オラパリブ、もしくはベラピリブである、請求項10に記載のコンピュータプログラム製品。
- (a)癌細胞または該癌細胞から得られたゲノムDNAにおいて、該癌細胞からの代表的な数のヒト染色体対中のLOH領域を検出する工程;ならびに
(b)該LOH領域の数およびサイズを決定する工程
を含む、方法。 - 前記代表的な数のヒト染色体対が全ゲノムを代表する、請求項38に記載の方法。
- 特定のサイズのLOH領域の数の増加をHDRにおける欠損の可能性の増加と相関付ける工程をさらに含む、請求項38に記載の方法。
- 前記特定のサイズが、約1.5メガベース、2メガベース、2.5メガベース、3メガベース、4メガベース、5メガベース、6メガベース、7メガベース、8メガベース、9メガベース、10メガベース、11メガベース、12メガベース、13メガベース、14メガベース、15メガベース、16メガベース、17メガベース、18メガベース、19メガベース、20メガベース、25メガベース、30メガベース、35メガベース、40メガベース、45メガベース、50メガベース、75メガベース、または100メガベースより長く、かつ、前記LOH領域を含有する染色体全体の長さより短い、請求項40に記載の方法。
- 6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、もしくは13個、またはそれ以上の前記特定のサイズのLOH領域が、HDRにおける欠損の可能性の増加と相関付けられる、請求項40または41に記載の方法。
- 以下の工程を含む、患者において予後を判定する方法:
(a)LOHシグネチャー(signature)を有する癌細胞を該患者が含むかどうかを判定する工程であって、癌患者の癌細胞からの少なくとも一対のヒト染色体中の参照数より多いLOH領域の存在が、該LOHシグネチャーを該癌細胞が有することを示し、該LOH領域が、第1の長さより長いが、該LOH領域を含有する染色体全体の長さより短く、該少なくとも一対のヒト染色体がヒトX/Y性染色体対ではなく、該第1の長さが、約1.5メガベースまたはそれ以上である、工程;および
(b)(1)該LOHシグネチャーの存在に少なくとも部分的に基づいて、該患者の予後が比較的良好であると判定する工程;または
(b)(2)該LOHシグネチャーの非存在に少なくとも部分的に基づいて、該患者の予後が比較的不良であると判定する工程。 - 患者における、疾患の治療、乳癌、卵巣癌、肝臓癌、食道癌、肺癌、頭頚部癌、前立腺癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、および膵臓癌からなる群より選択される癌の治療において使用するための、DNA損傷物質、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害物質、およびPARP阻害物質からなる群より選択される治療物質を含む組成物であって、該患者が、該患者の癌細胞からの少なくとも一対のヒト染色体中の参照数より多いLOH領域を有しており、該LOH領域が、第1の長さより長いが、該LOH領域を含有する染色体全体の長さより短く、該少なくとも一対のヒト染色体がヒトX/Y性染色体対ではなく、該第1の長さが、約1.5メガベースまたはそれ以上である、組成物。
- 前記LOH領域が、少なくとも2対、5対、10対、または21対のヒト染色体において決定される、請求項44に記載の組成物。
- 前記LOH領域の総数が9個、15個、20個、またはそれ以上である、請求項44に記載の組成物。
- 前記第1の長さが、約6メガベース、12メガベース、もしくは15メガベース、またはそれ以上である、請求項44に記載の組成物。
- 前記参照数が、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、もしくは13個であるか、またはそれを上回る、請求項44に記載の組成物。
- 以下の工程を含む、患者において癌を治療する方法:
該患者に由来する試料において、癌患者の癌細胞からの少なくとも一対のヒト染色体中のLOH領域の数を決定する工程であって、該LOH領域が、第1の長さより長いが、該LOH領域を含有する染色体全体の長さより短く、LOHシグネチャーを該癌細胞が有することを示し、該少なくとも一対のヒト染色体がヒトX/Y性染色体対ではなく、該第1の長さが、約1.5メガベースまたはそれ以上である、工程;
該LOH領域の数から導き出された試験値を提供する工程;
該試験値を、参照集団における該LOH領域の数から導き出された1つまたは複数の参照値(例えば、平均、中央値、三分位値(tercile)、四分位数、五分位数など)と比較する工程;ならびに
少なくとも1つの該参照値を該試験値が上回る(例えば、該参照値の少なくとも2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、または10倍;該参照値より少なくとも1標準偏差、2標準偏差、3標準偏差、4標準偏差、5標準偏差、6標準偏差、7標準偏差、8標準偏差、9標準偏差、または10標準偏差大きい)ことを明らかにする該比較する工程に少なくとも部分的に基づいて、該患者に抗癌薬を投与するか、または、化学療法および/もしくは合成致死性の剤を含む治療レジメンを推奨もしくは処方もしくは開始する工程;あるいは
少なくとも1つの該参照値を該試験値が上回らない(例えば、該参照値の1/2、1/3、1/4、1/5、1/6、1/7、1/8、1/9、または1/10以下;該参照値の1標準偏差、2標準偏差、3標準偏差、4標準偏差、5標準偏差、6標準偏差、7標準偏差、8標準偏差、9標準偏差、または10標準偏差以下である)ことを明らかにする該比較する工程に少なくとも部分的に基づいて、化学療法および/または合成致死性の剤を含まない治療レジメンを推奨または処方または開始する工程。 - 前記LOH領域が、少なくとも2対、5対、10対、または21対のヒト染色体において決定される、請求項49に記載の方法。
- 前記LOH領域の総数が9個、15個、20個、またはそれ以上である、請求項49に記載の方法。
- 前記第1の長さが、約6メガベース、12メガベース、もしくは15メガベース、またはそれ以上である、請求項49に記載の方法。
- 前記参照数が、6、7、8、9、10、11、12、もしくは13であるか、またはそれを上回る、請求項49に記載の方法。
- 前記化学療法が、DNA損傷物質、アントラサイクリン、およびトポイソメラーゼI阻害物質からなる群より選択され、かつ/または、前記合成致死性の剤がPARP阻害薬である、請求項49に記載の方法。
- 前記DNA損傷物質が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサラプラチン、もしくはピコプラチンであり、前記アントラサイクリンが、エピルビンシンもしくはドキソルビシンであり、前記トポイソメラーゼI阻害物質が、カンポテシン、トポテカン、もしくはイリノテカンであり、かつ/または、前記PARP阻害物質が、イニパリブ、オラパリブ、もしくはベラピリブである、請求項49に記載の方法。
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