JP2018131405A - Kallikrein 7 production-promoting composition - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、皮膚細胞のカリクレイン７（Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ７）（以下、ＫＬＫ７という。）の産生を促進する組成物に関する。 The present invention relates to a composition that promotes the production of kallikrein 7 (hereinafter referred to as KLK7) in skin cells.
ＫＬＫ７は、キモトリプシン様活性を示すカリクレイン遺伝子ファミリーのＳ１セリンプロテアーゼである。主として皮膚において発現し、皮膚生理に深く関与していることが報告されている。
特許文献１には、ヒトＫＬＫ７は、アトピー性皮膚炎、乾癬、ネザートン症候群または他の掻痒性皮膚疾患、例えば結節性痒疹、老人の不特定の掻痒ならびに上記障壁機能不全を伴う他の疾患、例えば炎症性腸疾患およびクローン病のような炎症性および／または過増殖性および掻痒性皮膚疾患の処置のための潜在的な標的と考えられ、その特異的調節剤（アゴニストまたは阻害剤）を供給することで、これらの疾患を治療する方法が提案されている。
一方、皮膚から採取した角層におけるＫＬＫ７の発現量は、目尻の弾力性の低下に伴って有意に減少すること、及び目尻のしわ体積率の増加に伴って有意に減少することが知られている（特許文献２）。
特許文献３には、女性の皮膚の老化により発現が変化するタンパク質としてＫＬＫ７を特定して、女性の皮膚の加齢により生じた皮膚の老化現象の程度を判定するためのキットが提案されている。このようにＫＬＫ７の発現量の低下が皮膚の老化の一因であることも明らかになっている。
また、ヒト表皮角化細胞におけるＫＬＫ７の発現量は、カルシウム、ビタミンＤ３、レチノイン酸といった細胞分化に影響を与える分子によって変動することが知られている。また、ＫＬＫ７は、銅イオンや亜鉛イオン等の遷移金属イオンがＫＬＫ７アミノ酸側鎖のヒスチジン残基にμＭオーダーで共有結合することで阻害されることが知られている。
ＫＬＫ７産生促進剤としては、既に塩化カルシウム、レチノイン酸が知られている。
本出願人は、多数の天然成分のカリクレイン産生促進作用について研究を行い、チオレドキシン、シリビン、６−メチルスルフィニルヘキシルイソチオシアネート含有ワサビ抽出物、パントテン酸またはその塩、セダノリド、環状フォスファチジン酸にＫＬＫ７産生促進作用を見いだし特許出願を行っている（特許文献４）。また特許文献４には、皮膚の弾力性低下や、シワの増加を、皮膚内のＫＬＫ７量が低下しているか否かを指標として評価することができることが記載されている。上記のような技術背景から、老化にともなってＫＬＫ産生能の低下した皮膚細胞におけるＫＬＫ７産生を促進するための促進剤の探索が継続的に行われている。
KLK7 is an S1 serine protease of the kallikrein gene family that exhibits chymotrypsin-like activity. It is reported that it is mainly expressed in the skin and is deeply involved in skin physiology.
In Patent Document 1, human KLK7 is associated with atopic dermatitis, psoriasis, Netherton syndrome or other pruritic skin diseases such as nodular rash, unspecified pruritus of the elderly, and other diseases associated with the above-mentioned barrier dysfunction, such as It is considered a potential target for the treatment of inflammatory and / or hyperproliferative and pruritic skin diseases such as inflammatory bowel disease and Crohn's disease and provides its specific modulator (agonist or inhibitor) Thus, methods for treating these diseases have been proposed.
On the other hand, it is known that the expression level of KLK7 in the stratum corneum sampled from the skin decreases significantly with decreasing elasticity of the corner of the eye and significantly decreases with increasing wrinkle volume ratio of the corner of the corner of the eye. (Patent Document 2).
Patent Document 3 proposes a kit for specifying KLK7 as a protein whose expression changes due to aging of female skin and determining the degree of skin aging caused by aging of female skin. . Thus, it has also been clarified that the decrease in the expression level of KLK7 contributes to skin aging.
It is also known that the expression level of KLK7 in human epidermal keratinocytes varies depending on molecules that affect cell differentiation such as calcium, vitamin D3, and retinoic acid. In addition, KLK7 is known to be inhibited by covalent bonding of transition metal ions such as copper ions and zinc ions to the histidine residue of the KLK7 amino acid side chain on the order of μM.
Calcium chloride and retinoic acid are already known as KLK7 production promoters.
The Applicant has studied the kallikrein production-promoting action of a large number of natural ingredients, and has been found to have thioredoxin, silybin, 6-methylsulfinylhexyl isothiocyanate-containing horseradish extract, pantothenic acid or a salt thereof, sedanolide, cyclic phosphatidic acid and KLK7 A production promotion action has been found and a patent application has been filed (Patent Document 4). Patent Document 4 describes that a decrease in skin elasticity and an increase in wrinkles can be evaluated using as an index whether or not the amount of KLK7 in the skin is decreased. From the technical background as described above, search for an accelerator for accelerating KLK7 production in skin cells whose KLK production ability has decreased with aging has been continuously performed.
本発明は、皮膚老化に伴って減少する皮膚細胞のＫＬＫ７の産生を促進する物質を探索する過程で見出されたものである。すなわち本発明は、皮膚細胞のＫＬＫ７産生を促進する新たな組成物を提供することを課題とする。 The present invention has been found in the process of searching for substances that promote the production of KLK7 in skin cells that decrease with skin aging. That is, an object of the present invention is to provide a new composition that promotes KLK7 production by skin cells.
本発明は以下の構成である。
（１）酵母抽出物、イノシトール、ビタミンＢ２から選ばれる１種以上を含むカリクレイン７産生促進用組成物。
（２）（１）に記載の組成物を含むカリクレイン７産生促進のための皮膚外用剤。
The present invention has the following configuration.
(1) A composition for promoting production of kallikrein 7 comprising at least one selected from yeast extract, inositol, and vitamin B2.
(2) A skin external preparation for promoting kallikrein 7 production, comprising the composition according to (1).
本発明により、ＫＬＫ７の産生を促進する組成物が提供される。本発明の組成物は皮膚外用剤として有用である。 The present invention provides a composition that promotes the production of KLK7. The composition of the present invention is useful as a skin external preparation.
以下、本発明について詳細に説明する。
本願は、酵母抽出物、イノシトール、ビタミンＢ２から選ばれる１種以上を含むカリクレイン７（ＫＬＫ７）産生促進用組成物に係る発明である。
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
This application is an invention related to a composition for promoting production of kallikrein 7 (KLK7) containing at least one selected from yeast extract, inositol, and vitamin B2.
ヒトＫＬＫ７は、分子質量２７，５２５Ｄａの分泌タンパク質である。ＫＬＫ７は、角質層の細胞間どうしの結合部分を切断することにより皮膚表面からの細胞の落屑を促す作用が知られている。ＫＬＫ７遺伝子は、組織中では皮膚で多く発現される一方、脳、乳腺、脊髄、腎臓等でも発現が見られる。
また、ＫＬＫ７の利用として、皮膚の弾力性低下や、シワの増加を、皮膚内のＫＬＫ７量が低下しているか否かを指標として評価することができる。ＫＬＫ７の産生を促進することにより、皮膚内のＫＬＫ７量を増加させ、皮膚の老化を抑制することが期待できる。
Human KLK7 is a secreted protein with a molecular mass of 27,525 Da. KLK7 is known to act to promote cell desquamation from the skin surface by cleaving the junction between cells in the stratum corneum. The KLK7 gene is highly expressed in skin in tissues, but is also expressed in brain, mammary gland, spinal cord, kidney and the like.
Further, as the use of KLK7, it is possible to evaluate the decrease in the elasticity of the skin and the increase in wrinkles as an index whether or not the amount of KLK7 in the skin is decreased. By promoting the production of KLK7, it can be expected to increase the amount of KLK7 in the skin and suppress the aging of the skin.
本発明のＫＬＫ７産生促進用組成物は、酵母抽出物、イノシトール、ビタミンＢ２から選ばれる１種以上の成分をＫＬＫ７産生促進の有効成分として含有している。 The composition for promoting KLK7 production of the present invention contains one or more components selected from yeast extract, inositol, and vitamin B2 as active ingredients for promoting KLK7 production.
本発明の組成物の有効成分である酵母抽出物とは、自己消化または酸加水分解することによって得られた液の濃縮又は乾燥物、或いは該濃縮又は乾燥物をさらに水及び／又はアルコール類を含む溶液で抽出して得られた組成物の、蒸発残留物である。つまり、本発明の酵母抽出物は、酵母の細胞を集めて破砕し、酵母自身に含まれる消化酵素の作用によって自己消化させたもの、あるいは酸やアルカリ、さらにはタンパク質分解酵素、核酸分解酵素により分解したものをろ過し、或いはろ過せずに、濃縮又は乾燥したものでもよいし、前記濃縮又は乾燥物をさらに水及び／又はアルコール類を含む混合溶液にて抽出した組成物の蒸発残留物でもよい。したがって、酵母抽出物には、アミノ酸類、糖類などの酵母の培養によって得られる成分が豊富に含まれる。 The yeast extract which is an active ingredient of the composition of the present invention is a concentrated or dried product obtained by autolysis or acid hydrolysis, or the concentrated or dried product further with water and / or alcohol. It is an evaporation residue of the composition obtained by extraction with the solution containing it. In other words, the yeast extract of the present invention is obtained by collecting yeast cells and crushing them and self-digesting them by the action of digestive enzymes contained in the yeast itself, or by acid or alkali, and further by proteolytic enzymes and nucleolytic enzymes. The decomposed product may be filtered, or may be concentrated or dried without filtering, or may be an evaporation residue of a composition obtained by extracting the concentrated or dried product with a mixed solution containing water and / or alcohols. Good. Accordingly, the yeast extract is rich in components obtained by culturing yeast such as amino acids and sugars.
本発明に用いる酵母抽出物は、市販品を用いることができる。乾燥物の市販品としてはSpectrum Chemical Mfg.Corp.のYeast Extract Powder(YE105)を例示することができる。酵母抽出物を水及び／又はアルコール類で抽出・分散した市販品としては、丸善製薬株式会社製の「酵母抽出液ＢＧ」、一丸ファルコス株式会社製の「イーストリキッド１０００４０」、ＢＩＯＤＥＬＬ製の「チトカタライザー」を例示することができる。
酵母抽出物を得るための原料である酵母は、特に制限はなく、例えばサッカロミセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）に代表される醸造用酵母、パン酵母は勿論のこと、トルラ属酵母（例えばCandida utilis）等のどのような酵母も利用することができる。
さらに、本発明に使用する酵母は、培養された酵母のみならず、ビール、清酒等の醸造後の酵母であっても差し支えない。なお、ビール醸造に利用された酵母（ビール酵母）の場合、ホップ由来の苦味、渋味等を有しているので、水洗その他の脱苦味等の処理をした後、酵母抽出物の製造に用いることが望ましい。
また、生の酵母ばかりでなく、ドラム乾燥、噴霧乾燥等により製造された乾燥酵母も原料として用いることができる。酵母を原料として、酵母抽出物とするためには次のような工程を一般的には採用する。
原料酵母を常法により、自己消化させ、あるいは酸分解、アルカリ分解、プロテアーゼによって分解処理を行う。ついで、不溶物をろ過により除去した後、加熱濃縮あるいは減圧濃縮を行うが、場合によっては噴霧乾燥処理を行う。かくして得られた濃縮物又は乾燥物は本発明の酵母抽出物として用いることができるが、厚生省薬務局審査課編「医薬部外品原料規格2006」（以下「外原規」）において「酵母エキス（１）」又は「酵母エキス（２）」として規格化されているものを用いてもよい。
また、「酵母エキス（１）」又は「酵母エキス（２）」を、さらに水及び／又はアルコールの混合溶液にて抽出した組成物も本発明の酵母抽出物として用いることができるが、こちらは「外原規」において「酵母エキス（３）」、「酵母エキス（４）」として規格化されているものを用いてもよい。
前記抽出に用いるアルコールとしては、Ｃ１−Ｃ４のアルコール、例えばエタノール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコールが例示できる。また、これらのアルコールは混合物であっても良い。
A commercial item can be used for the yeast extract used for this invention. As a commercial product of the dried product, Yeast Extract Powder (YE105) from Spectrum Chemical Mfg. Corp. can be exemplified. Commercial products obtained by extracting and dispersing the yeast extract with water and / or alcohols include “Yeast Extract BG” manufactured by Maruzen Pharmaceutical Co., Ltd., “East Liquid 100040” manufactured by Ichimaru Falcos Co., Ltd. and “Chito” manufactured by BIODELL. A “catalyzer” can be exemplified.
The yeast that is a raw material for obtaining the yeast extract is not particularly limited. For example, brewing yeast represented by Saccharomyces cerevisiae, baker's yeast, Torula yeast (for example, Candida utilis), etc. Any yeast can be used.
Furthermore, the yeast used in the present invention can be not only cultured yeast but also yeast after brewing such as beer and sake. In addition, in the case of the yeast (beer yeast) utilized for beer brewing, since it has a bitter taste, astringency, etc. derived from a hop, it is used for manufacture of a yeast extract after processing, such as washing with water and other de-bitter tastes. It is desirable.
In addition to raw yeast, dry yeast produced by drum drying, spray drying, or the like can be used as a raw material. In order to obtain yeast extract using yeast as a raw material, the following steps are generally employed.
The raw yeast is self-digested by a conventional method, or is decomposed by acid decomposition, alkali decomposition, or protease. Next, after removing insolubles by filtration, concentration by heating or concentration under reduced pressure is performed, but in some cases, spray drying is performed. The concentrate or the dried product thus obtained can be used as the yeast extract of the present invention. However, “Yeast” is described in “Standards for Quasi-drugs and Raw Materials 2006” (hereinafter referred to as “External Code”) edited by the Ministry of Health and Welfare Pharmaceutical Affairs Bureau. What is standardized as “extract (1)” or “yeast extract (2)” may be used.
A composition obtained by further extracting “yeast extract (1)” or “yeast extract (2)” with a mixed solution of water and / or alcohol can also be used as the yeast extract of the present invention. What is standardized as “yeast extract (3)” and “yeast extract (4)” in “Outside original rule” may be used.
Examples of the alcohol used for the extraction include C1-C4 alcohols such as ethanol, glycerin, 1,3-butylene glycol, and propylene glycol. These alcohols may be a mixture.
溶解又は分散操作にあたっては、用いる溶媒の温度や原料に対する溶媒の重量比率、溶解操作時間を、原料及び使用する溶媒によってそれぞれ任意に設定することができる。溶媒の温度としては−４℃から１００℃の範囲で任意に設定できるが、酵母中に含まれる成分の安定性の点から、１０〜４０℃付近が好ましい。又、原料に対する溶媒の重量比率も、例えば原料：溶媒が、４：１〜１：１００の範囲内で任意に設定することができ、特に１：１〜１：２０の重量比率が好ましい。操作は、例えば溶媒と酵母抽出物の混合物を１〜１０時間連続的に振盪あるいは撹拌混合することで行われる。そして所定の操作が終了後、１０００〜１５０００Ｇで遠心分離を行い、不溶解性あるいは非分散性沈殿物を除去すれば本発明に使用する酵母抽出物を得ることができる。 In the dissolving or dispersing operation, the temperature of the solvent used, the weight ratio of the solvent to the raw material, and the dissolving operation time can be arbitrarily set depending on the raw material and the solvent used. Although it can set arbitrarily as temperature of a solvent in the range of -4 degreeC to 100 degreeC, 10-40 degreeC vicinity is preferable from the point of stability of the component contained in yeast. Also, the weight ratio of the solvent to the raw material can be arbitrarily set, for example, in the range of the raw material: solvent 4: 1 to 1: 100, and the weight ratio of 1: 1 to 1:20 is particularly preferable. The operation is performed, for example, by continuously shaking or stirring and mixing the mixture of the solvent and the yeast extract for 1 to 10 hours. And after completion | finish of predetermined | prescribed operation, if it centrifuges at 1000-15000G and an insoluble or non-dispersible precipitate is removed, the yeast extract used for this invention can be obtained.
酵母抽出物は、溶媒抽出後、さらに適宜精製操作を施すことも可能であり、活性炭処理やクロマト分離などを行っても良い。また１，３ブチレングリコールを用いた抽出の場合、抽出液から減圧濃縮などの方法で濃縮した濃縮物を本発明の酵母抽出物とすることができる。 The yeast extract can be further subjected to a purification operation after solvent extraction, and may be subjected to activated carbon treatment or chromatographic separation. In the case of extraction using 1,3-butylene glycol, a concentrate concentrated from the extract by a method such as concentration under reduced pressure can be used as the yeast extract of the present invention.
本発明では、酵母エキス（３）として規格化されているものを用いることが好ましい。 酵母エキス（３）は、酵母の自己消化又は酸加水分解によって得られた液を乾燥したものを、さらに水、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール又はこれらの混液にて抽出して得られる組成物である。酵母エキス（３）を含む市販品としては、前述した丸善製薬株式会社製の「酵母抽出液ＢＧ」が挙げられるが、これは酵母の自己消化によって得られた消化液を噴霧乾燥し、得られたものを水で抽出し、１，３−ブチレングリコールを加えたものである。丸善製薬株式会社製の「酵母抽出液ＢＧ」を例にとると、本発明の酵母抽出物に該当する蒸発残留物は、１０ｍＬを１０５℃で６時間乾燥させたときに０．８〜２．４ｗ／ｖ％を示す。後述する試験例で用いた、丸善製薬株式会社製の「酵母抽出液ＢＧ」は、酵母抽出物１．６質量％、水４９．２質量％、１，３−ブチレングリコール４９．２質量％から成る。
本発明では、酵母抽出物として、組成物当たり０．００１〜１質量％含有することが好ましい。
In the present invention, it is preferable to use a standardized yeast extract (3). Yeast extract (3) is a composition obtained by further drying a solution obtained by autolysis or acid hydrolysis of yeast with water, propylene glycol, 1,3-butylene glycol or a mixture thereof. It is a thing. As a commercial product containing the yeast extract (3), “Yeast extract BG” manufactured by Maruzen Pharmaceutical Co., Ltd. mentioned above can be mentioned, which is obtained by spray-drying a digested solution obtained by yeast self-digestion. The product is extracted with water and 1,3-butylene glycol is added. Taking “Yeast extract BG” manufactured by Maruzen Pharmaceutical Co., Ltd. as an example, the evaporation residue corresponding to the yeast extract of the present invention is 0.8-2. 4 w / v% is shown. “Yeast extract BG” manufactured by Maruzen Pharmaceutical Co., Ltd. used in the test examples described later is from 1.6% by mass of yeast extract, 49.2% by mass of water, and 49.2% by mass of 1,3-butylene glycol. Become.
In this invention, it is preferable to contain 0.001-1 mass% per composition as a yeast extract.
本発明の組成物の構成成分であるビタミンＢ２は、リボフラビン (Riboflavin)、ラクトフラビン（Lactoflavine）とも呼ばれ、ビタミンの中で水溶性ビタミンに分類される生理活性物質で、ヘテロ環状イソアロキサジン環に糖アルコールのリビトールが結合したものである。生体内においては脂肪、炭水化物および蛋白質の代謝や、呼吸、赤血球の形成、抗体の生産、正常な発育に必要とされる。甲状腺の正常な活性の維持や、皮膚、爪あるいは頭髪をはじめ、体全体の正常な健康状態の維持に不可欠であり、不足すると口内炎や舌炎、皮膚炎、てんかん発作などの症状を生じるといわれている。
本発明に用いるビタミンＢ２は、食品や医薬品に使用される規格を満たすものであればどのようなものでも使用可能である。日本薬局方では、定量するとき、リボフラビンを９８．０%以上含むものと定めており、このような高純度のものを用いることが好ましい。
本発明では、ビタミンＢ２として、組成物当たり０．００００００１〜１質量％含有することが好ましい。
Vitamin B2, which is a component of the composition of the present invention, is also called riboflavin or lactoflavine, and is a physiologically active substance classified as a water-soluble vitamin among vitamins. A sugar is present in the heterocyclic isoalloxazine ring. It is a combination of the alcohol ribitol. In vivo, it is required for fat, carbohydrate and protein metabolism, respiration, erythrocyte formation, antibody production, and normal development. It is indispensable for maintaining the normal activity of the thyroid gland and maintaining the normal health of the entire body, including the skin, nails, and hair, and it is said that symptoms such as stomatitis, glossitis, dermatitis, and epileptic seizures occur if insufficient. ing.
Any vitamin B2 used in the present invention can be used as long as it satisfies the standards used for foods and pharmaceuticals. The Japanese Pharmacopoeia stipulates that 98.0% or more of riboflavin is contained when quantifying, and it is preferable to use such a high-purity one.
In this invention, it is preferable to contain 0.0000001-1 mass% per composition as vitamin B2.
イノシトールは、シクロヘキサンの各炭素原子上の水素原子が1つずつヒドロキシ基に置き換わった構造（１，２，３，４，５，６−シクロヘキサンヘキサオール）を持つ、シクリトールの１種である。ビタミンＢ群の１種とも言われており、ヒトの場合、糖尿病などが原因で体内のイノシトールが不足すると、神経症状が起こるなどの悪影響が知られている。また食品に広く含有されており、その安全性も熟知されている。
本発明に用いるイノシトールは、食品や医薬品に使用されるように調製されたものであればどのようなものでも使用可能である。
本発明では、イノシトールとして、組成物当たり、０．０１〜３質量％含有することが好ましい。
Inositol is a kind of cyclitol having a structure (1,2,3,4,5,6-cyclohexanehexaol) in which one hydrogen atom on each carbon atom of cyclohexane is replaced with a hydroxy group. It is also said to be one of the vitamin B group. In humans, when inositol in the body is insufficient due to diabetes or the like, adverse effects such as neurological symptoms are known. It is widely contained in foods and is well known for its safety.
Any inositol used in the present invention can be used as long as it is prepared for use in foods and pharmaceuticals.
In this invention, it is preferable to contain 0.01-3 mass% per composition as inositol.
本発明のＫＬＫ７産生促進組成物としては、医薬品、化粧品、食品、飲料などを例示できる。その投与経路も、経口投与、経皮投与のいずれも可能である。なかでも経皮投与が好ましく、化粧品や皮膚外用医薬などの経皮組成物の形態を採用することが特に好ましい。経口投与などにより、有効成分を皮膚に到達させることもできる。 Examples of the KLK7 production promoting composition of the present invention include pharmaceuticals, cosmetics, foods, and beverages. The administration route can be either oral administration or transdermal administration. Of these, transdermal administration is preferable, and it is particularly preferable to adopt the form of a transdermal composition such as cosmetics and external medicine for skin. The active ingredient can also reach the skin by oral administration or the like.
本発明の酵母抽出物、イノシトール、ビタミンＢ２から選ばれる１種以上を含むカリクレイン７産生促進用組成物を人に投与する製剤とするために、通常の食品、医薬品、化粧料などの製剤化で使用される任意成分を含有することができる。この様な任意成分としては、経口投与組成物であれば、例えば、乳糖や白糖などの賦形剤、デンプン、セルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどの崩壊剤、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステルなどの界面活性剤、マルチトールやソルビトールなどの甘味剤、クエン酸などの酸味剤、リン酸塩などの緩衝剤、シェラックやツェインなどの皮膜形成剤、タルク、ロウ類などの滑沢剤、軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲルなどの流動促進剤、生理食塩水、ブドウ糖水溶液などの希釈剤、矯味矯臭剤、着色剤、殺菌剤、防腐剤、香料などが好適に例示できる。経皮投与組成物であれば、スクワラン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックスなどの炭化水素類、ホホバ油、カルナウバワックス、オレイン酸オクチルドデシルなどのエステル類、オリーブ油、牛脂、椰子油などのトリグリセライド類、ステアリン酸、オレイン酸、レチノイン酸などの脂肪酸、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール等の高級アルコール、スルホコハク酸エステルやポリオキシエチレンアルキル硫酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤類、アルキルベタイン塩等の両性界面活性剤類、ジアルキルアンモニウム塩等のカチオン界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセライド、これらのポリオキシエチレン付加物、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤類、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブタンジオール、１，２−ペンタンジオール等の多価アルコール類、増粘・ゲル化剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、色剤、防腐剤、粉体等を含有することができる。 In order to prepare a kallikrein 7 production-promoting composition containing at least one selected from the yeast extract, inositol, and vitamin B2 of the present invention, a formulation for normal foods, pharmaceuticals, cosmetics, etc. It can contain optional ingredients used. As such an optional component, if it is a composition for oral administration, for example, excipients such as lactose and sucrose, binders such as starch, cellulose, gum arabic and hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium and the like Disintegrants, soy lecithin, surfactants such as sucrose fatty acid esters, sweeteners such as maltitol and sorbitol, sour agents such as citric acid, buffering agents such as phosphate, film forming agents such as shellac and zein, Lubricants such as talc and waxes, light anhydrous silicic acid, glidants such as dry aluminum hydroxide gel, diluents such as physiological saline and aqueous glucose solution, flavoring agents, coloring agents, bactericides, preservatives, A fragrance | flavor etc. can illustrate suitably. For transdermal administration compositions, hydrocarbons such as squalane, petrolatum, microcrystalline wax, esters such as jojoba oil, carnauba wax, octyldodecyl oleate, triglycerides such as olive oil, beef tallow, coconut oil, stearin Acids, fatty acids such as oleic acid and retinoic acid, lower alcohols such as ethanol and isopropanol, higher alcohols such as oleyl alcohol, stearyl alcohol and octyldodecanol, anionic surfactants such as sulfosuccinic acid ester and sodium polyoxyethylene alkyl sulfate , Amphoteric surfactants such as alkylbetaine salts, cationic surfactants such as dialkylammonium salts, sorbitan fatty acid esters, fatty acid monoglycerides, their polyoxyethylene adducts, poly Nonionic surfactants such as xylethylene alkyl ether, polyoxyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, dipropylene glycol, polyethylene glycol, glycerin, 1,3-butanediol, 1, Polyhydric alcohols such as 2-pentanediol, thickening / gelling agents, antioxidants, ultraviolet absorbers, colorants, preservatives, powders and the like can be contained.
以下に試験例を示し、本発明の組成物の示す効果について具体的に説明する。
＜ＫＬＫ７産生促進効果の測定方法＞
ヒト表皮細胞を用い、ＫＬＫ７産生促進効果を確認した。
１．試験試料
試験試料には、酵母抽出物として「酵母抽出液ＢＧ（丸善製薬株式会社製 酵母抽出物１．６質量％含有）、ビタミンＢ２として「リボフラビン（和光純薬工業株式会社製）」、イノシトールとして「イノシトール（築野ライスファインケミカルズ株式会社製）を用いた。それぞれの試料は、培養液で希釈して、最終培地中の試料濃度とした。
Test examples are shown below, and the effects of the composition of the present invention will be specifically described.
<Measurement method of KLK7 production promoting effect>
Using human epidermal cells, the KLK7 production promoting effect was confirmed.
1. Test sample For the test sample, the yeast extract “Yeast extract BG (manufactured by Maruzen Pharmaceutical Co., Ltd. containing 1.6% by mass of yeast extract)” and vitamin B2 “riboflavin (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)”, inositol “Inositol (manufactured by Tsukino Rice Fine Chemicals Co., Ltd.) was used. Each sample was diluted with a culture solution to obtain a sample concentration in the final medium.
２．試験に用いた細胞
細胞は、NHEK-Neo（ヒト表皮角化細胞、新生児皮膚由来、Life Technologies Japan社製）を用いた。培養液は、EpiLife（登録商標）Medium with 60μM Calcium（Life Technologies Japan社製）にHumedia-KG2増殖添加剤セット（倉敷紡績株式会社製）を加えた培地を用いた。
2. Cells used in the test were NHEK-Neo (human epidermal keratinocytes, derived from newborn skin, manufactured by Life Technologies Japan). As the culture solution, a medium in which a Humedia-KG2 growth additive set (manufactured by Kurashiki Boseki Co., Ltd.) was added to EpiLife (registered trademark) Medium with 60 μM Calcium (manufactured by Life Technologies Japan) was used.
３．産生促進効果確認試験
Humedia-KG2添加EpiLifeで培養したヒト新生児ケラチノサイトNHEK-Neoを、1 × 105 cells/ wellの細胞密度で6 well plateに播種して、３７℃５％ＣＯ２インキュベーターにて３日間培養培養した。培養終了後に試験試料を添加した培地に交換後、さらに２日間３７℃５％ＣＯ２インキュベーター中で培養した。その後培養上清を回収した。ＫＬＫ７産生量は、培地濃縮倍率を一定とし、ウェスタンブロット法で定量した。定量に当たって、抗ＫＬＫ７抗体（abnova社）を用いて測定した。
3. Production promotion effect confirmation test
Human neonatal keratinocyte NHEK-Neo cultured in EpiLife with Humedia-KG2 was seeded on a 6-well plate at a cell density of 1 × 10 5 cells / well and cultured in a 37 ° C. 5% CO 2 incubator for 3 days. After completion of the culture, the medium was replaced with a medium to which a test sample was added, and further cultured for 2 days in a 37 ° C. 5% CO 2 incubator. Thereafter, the culture supernatant was collected. The production amount of KLK7 was quantified by Western blotting with a constant medium concentration ratio. In quantification, measurement was performed using an anti-KLK7 antibody (abnova).
４．結果
酵母抽出液ＢＧの試験結果を図１、ビタミンＢ２の試験結果を図２、イノシトールの試験結果を図３に示した。なお図１の酵母抽出液ＢＧの試験結果、及び図２、図３のビタミンＢ２及びイノシトールの試験結果は、コントロールのＫＬＫ７産生量を１とした時の相対値である。
酵母エキス、ビタミンＢ２、イノシトールとも、極めて低濃度で皮膚細胞培養液中に分泌されるＫＬＫ７産生を促進することが確認された。すなわち、これらの成分を含む組成物が皮膚のＫＬＫ７産生を促進することが明らかとなった。
4). Results The test result of the yeast extract BG is shown in FIG. 1, the test result of vitamin B2 is shown in FIG. 2, and the test result of inositol is shown in FIG. The test results for the yeast extract BG in FIG. 1 and the test results for vitamin B2 and inositol in FIGS. 2 and 3 are relative values when the KLK7 production amount of the control is 1.
It was confirmed that yeast extract, vitamin B2, and inositol promote the production of KLK7 secreted into the skin cell culture solution at extremely low concentrations. That is, it was revealed that a composition containing these components promotes KLK7 production in the skin.
組成物の一例として下記に示す処方で化粧料を、常法により調製した。
処方例１（クリーム）
（質量％）
１．水 残余
２．グリセリン ７
３．ジプロピレングリコール ７
４．１，２−ペンタンジオール １
５．スクワラン １０
６．メドゥフォーム油 ５
７．ステアリン酸ポリグリセリル−１０ ２
８．水添レシチン ０．５
９．シマルゲルＮＳ（セピック社製） ０．５
１０．ベヘニルアルコール １
１１．カルボキシビニルポリマー ０．１
１２．キサンタンガム ０．０５
１３．水酸化カリウム ０．０３
１４．酵母抽出液ＢＧ（丸善製薬株式会社製）＊１ ０．１
＊１酵母抽出液ＢＧ０．１質量％中に、酵母抽出物は０．００１６質量％含まれる。
処方例２（クリーム）
（質量％）
１．水 残余
２．ジグリセリン ４
３．１，３−ブチレングリコール ５
４．１，２−ペンタンジオール ０．５
５．キサンタンガム ０．２
６．トリ−２エチルヘキサン酸グリセリル ８
７．ホホバ油 ４
８．スクワラン ４
９．自己乳化型モノステアリン酸グリセリン ２．５
１０．ステアリン酸ポリグリセリル−１０ ２
１１．パルミチン酸セチル ２
１２．ベヘニルアルコール ２
１３．イノシトール ０．５
処方例３（美容ジェル）
（質量％）
１．水 残余
２．ジグリセリン １０
３．１，３−ブチレングリコール ５
４．１，２−ペンタンジオール ０．５
５．アルキル変性カルボキシビニルポリマー ０．３
６．シリコーン油 １
７．ヒアルロン酸ナトリウム（１％水溶液） ０．１
８．ビタミンＢ２ ０．０１
９．水酸化カリウム ０．０９
As an example of the composition, a cosmetic was prepared by a conventional method according to the formulation shown below.
Formulation Example 1 (Cream)
(mass%)
1. Water remaining 2. Glycerin 7
3. Dipropylene glycol 7
4.1,2-Pentanediol 1
5. Squalane 10
6). Medfoam oil 5
7). Polyglyceryl stearate-10 2
8). Hydrogenated lecithin 0.5
9. Simarugel NS (manufactured by Sepic) 0.5
10. Behenyl alcohol 1
11. Carboxyvinyl polymer 0.1
12 Xanthan gum 0.05
13. Potassium hydroxide 0.03
14 Yeast extract BG (Maruzen Pharmaceutical Co., Ltd.) * 1 0.1
* 1 Yeast extract is contained in 0.0016% by mass in 0.1% by mass of yeast extract BG.
Formulation Example 2 (Cream)
(mass%)
1. Water remaining 2. Diglycerin 4
3. 1,3-butylene glycol 5
4.1,2-Pentanediol 0.5
5. Xanthan gum 0.2
6). Glyceryl tri-2-ethylhexanoate 8
7). Jojoba oil 4
8). Squalane 4
9. Self-emulsifying glyceryl monostearate 2.5
10. Polyglyceryl stearate-10 2
11. Cetyl palmitate 2
12 Behenyl alcohol 2
13. Inositol 0.5
Formulation Example 3 (Beauty Gel)
(mass%)
1. Water remaining 2. Diglycerin 10
3. 1,3-butylene glycol 5
4.1,2-Pentanediol 0.5
5. Alkyl-modified carboxyvinyl polymer 0.3
6). Silicone oil 1
7). Sodium hyaluronate (1% aqueous solution) 0.1
8). Vitamin B2 0.01
9. Potassium hydroxide 0.09
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