JP2018089370A - 神経癒着防止ラッピング材 - Google Patents

Abstract

【課題】神経に巻き付けることにより神経が他の生体組織に癒着するのを防止することができる神経癒着防止ラッピング材を提供する。【解決手段】神経に巻き付けることにより神経が他の生体組織に癒着するのを防止する神経癒着防止ラッピング材であって、生体吸収性材料からなる発泡体と、前記発泡体を補強する生体吸収性材料からなる補強材とからなるチューブ状体であって、前記補強材は、前記発泡体の中心又は外面に位置し、内面が前記発泡体である神経癒着防止ラッピング材。【選択図】 図１

Description

本発明は、神経に巻き付けることにより神経が他の生体組織に癒着するのを防止することができる神経癒着防止ラッピング材に関する。

外科手術後には、しばしば生体組織同士の癒着が発生し、痛みや機能障害を引き起こすことがあり、ひどい場合は癒着を剥離するための手術が必要になる。この癒着の剥離には高度な技術を必要とする。また、このような癒着が起こった場合、原疾患の再手術のときに、癒着を剥離しながら手術を進める必要があり、手術の危険性も高まる。
例えば、正中神経は、手関節の掌側の中央部の手根管の中に存在している。手根管は骨性の壁や靱帯によって囲まれたスペースである。正中神経は該手根管中で周りから圧迫されないようにゆったり通過しているが、何らかの原因で手根管の内圧が高くなり、正中神経が圧迫されたときに、痛みやしびれを引き起こす（手根管症候群）。手根管症候群を治療するための手術では、靱帯の切離や正中神経剥離術を行い、神経圧迫の原因となっている組織を取り除くことが行われる。しかしながら、手術自体は成功しながらも、術後に神経が手根管を構成する壁や靱帯に癒着してしまい、癒着を剥離するための手術が必要になることがあった。また、神経と癒着している周囲組織を剥離する手術は非常に高度であり、剥離の際に神経を損傷する危険性が非常に高くなる。

生体組織同士の癒着を防止する方法として、癒着の発生する恐れのある部位を癒着防止膜と呼ばれる膜を用いて隔離する方法が提案されている。癒着防止膜に要求される性能としては、含水ゲルとして患部にフィットできる柔軟性を有すること、及び、一定期間は生体内で形態を保持し、その後は速やかに生体に吸収されること、組織反応が軽微であること等が挙げられる。このような性能を満たす癒着防止膜が特許文献１〜６等において提案されている。
しかしながら、神経の癒着防止の場合、癒着防止膜自体が神経を圧着してしまうことがあるという独特の課題があることから、他の生体組織用の癒着防止膜を用いても、充分に機能しない。現在、コラーゲンからなる神経用の癒着防止膜が市販されているが、強度が低く屈曲したときに狭窄して神経を圧迫してしまうことがあるうえ、短期間で分解してしまうことから、神経の癒着を充分には防止できないことがあるという問題があった。

特開平１１−４７２５８号公報 特開平１１−２７９２９６号公報 特開２０００−２１２２８６号公報 特開２００３−６２０６３号公報 特開２００４−２０９２２８号公報 特許第３５１７３５８号公報

本発明は、上記現状に鑑み、神経に巻き付けることにより神経が他の生体組織に癒着するのを防止することができる神経癒着防止ラッピング材を提供することを目的とする。

本発明は、神経に巻き付けることにより神経が他の生体組織に癒着するのを防止する神経癒着防止ラッピング材であって、生体吸収性材料からなる発泡体と、前記発泡体を補強する生体吸収性材料からなる補強材とからなるチューブ状体であって、前記補強材は、前記発泡体の中心又は外面に位置し、内面が前記発泡体であることを特徴とする神経癒着防止ラッピング材である。
以下に本発明を詳述する。

本発明の神経癒着防止ラッピング材は、生体吸収性材料からなる発泡体（以下、単に「発泡体」ともいう）と、該発泡体を補強する生体吸収性材料からなる補強材（以下、単に「補強材」ともいう）とからなる。
上記発泡体は、本発明の神経癒着防止ラッピング材を神経に巻き付ける際に神経側に配置されるものであり、神経が他の生体組織に癒着するのを防止するとともに、神経癒着防止ラッピング材が神経を圧迫するのを防止するクッション材の役割を果たす。一方、上記補強材は、神経が他の生体組織に癒着するのを防止するとともに、本発明の神経癒着防止ラッピング材に充分な強度を付与する役割を果たす。特に神経癒着防止ラッピング材が屈曲したときに、その内径が狭窄してしまうと神経が圧迫されてしまう。上記補強材を有することにより、そのような狭窄による神経の圧迫を防止することができる。
更に、本発明の神経癒着防止ラッピング材を、上記発泡体が神経側になるように神経に巻き付けることにより、炎症性マクロファージの神経内浸潤を軽減することができ、神経が他の生体組織に癒着するのをよりいっそう防止することができる。

上記発泡体を構成する生体吸収性材料としては、例えば、ポリグリコリド、ポリラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）、ポリカプロラクトン、グリコリド−ラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）共重合体、グリコリド−ε−カプロラクトン共重合体、ラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）−ε−カプロラクトン共重合体及びポリジオキサノン、グリコリド−ラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）−ε−カプロラクトン共重合体等が挙げられる。また、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロン酸、アルギン酸等の天然生体吸収性材料も用いることができる。これらの生体吸収性材料は、単独で用いてもよく、二種以上を併用してもよい。なかでも、適度な生体吸収性を発揮できることから、ポリグリコリド、ポリラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）、グリコリド−ε−カプロラクトン共重合体、ラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）−ε−カプロラクトン共重合体が好適であり、クッション性にも優れることからグリコリド−ε−カプロラクトン共重合体、ラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）−ε−カプロラクトン共重合体がより好適である。

上記発泡体の孔径は特に限定されないが、好ましい下限は１．０μｍ、好ましい上限は８００μｍである。上記発泡体の孔径がこの範囲内であると、神経を圧迫しない充分なクッション性と物理的な強度を発揮することができる。上記発泡体の孔径のより好ましい下限は５．０μｍ、より好ましい上限は６００μｍである。
なお、上記発泡体の平均孔径は、例えば、水銀圧入法や画像解析法等の従来公知の方法により測定することができる。

上記発泡体の厚みとしては特に限定されないが、好ましい下限は０．１ｍｍ、好ましい上限は３０．０ｍｍである。上記発泡体の厚みこの範囲定であると、神経を圧迫しない充分なクッション性と、神経癒着防止ラッピング材を神経に巻き付ける際の優れた取り扱い性とを発揮することができる。上記発泡体の厚みのより好ましい下限は０．５ｍｍ、より好ましい上限は２０．０ｍｍである。

上記補強材としては、上記発泡体より高強度であるものであれば特に限定されず、例えば、繊維状体、不織布状体又はフィルム状体等が挙げられる。なかでも、優れた強度を発揮できることから生体吸収性材料からなる繊維を編織成した横編地、縦編地、組紐、織地等の繊維状体が好適であり、屈曲時にでも内径の狭窄が起こりにくいことから組紐がより好適である。

上記補強材を構成する生体吸収性材料としては、例えば、ポリグリコリド、ポリラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）、ポリカプロラクトン、グリコリド−ラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）共重合体、グリコリド−ε−カプロラクトン共重合体、ラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）−ε−カプロラクトン共重合体及びポリジオキサノン、ポリジオキサノン−ε−カプロラクトン共重合体、グリコリド−ラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）−ε−カプロラクトン共重合体、グリコリド−トリメチレンカーボネート共重合体等が挙げられる。また、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロン酸、アルギン酸等の天然生体吸収性材料も用いることができる。これらの生体吸収性材料は、単独で用いてもよく、二種以上を併用してもよい。なかでも、高い強度と適度な生体吸収性を発揮でき、かつ、疎水性が高く癒着防止性に優れることから、ポリラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）が好適である。

上記補強材が組紐等の繊維状体からなる場合、上記補強材を構成する繊維は、モノフィラメント糸であってもよく、マルチフィラメント糸であってもよいが、より高い柔軟性と強度とを発揮できることから、マルチフィラメント糸が好適である。

上記補強材が組紐等の繊維状体からなる場合、上記補強材を構成する繊維の太さとしては特に限定されないが、好ましい下限は１０デニール、好ましい上限は５００デニールである。上記補強材を構成する繊維の太さがこの範囲内であると、充分な強度と、神経癒着防止ラッピング材を神経に巻き付ける際の優れた取り扱い性とを発揮することができる。上記補強材の太さのより好ましい下限は３０デニール、より好ましい上限は３００デニールである。

上記補強材は、予め熱処理されていることが好ましい。予め熱処理された補強材を用いることにより、後述する方法により本発明の神経癒着防止ラッピング材を製造する際に、溶剤により補強材が侵されて強度が低下したり、生体吸収速度が速くなってしまったりするのを防止することができる。
上記熱処理の温度としては、上記補強材を構成する生体吸収性材料の種類に応じて、そのガラス転移温度よりも高く、融解温度よりも低い条件に設定すればよい。例えば、上記補強材がポリラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）からなる場合には、該ポリラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）のガラス転移温度よりも１０℃以上高く、融解温度よりも１０℃以上低い温度で、０．５〜２４時間程度の処理時間で熱処理を行うことが好ましい。
なお、上記ガラス転移温度及び融解温度は、熱示差走査熱量計（ＤＳＣ）を用いた方法等の従来公知の方法により測定することができる。

上記発泡体と補強材との位置関係は、上記補強材が本発明の神経癒着防止ラッピング材であるチューブ状体の中心又は外面に位置し、かつ、チューブ状体の内面は上記発泡体である。ここで上記補強材は上記発泡体の内部にあって一体として神経癒着防止ラッピング材を構成してもよく、上記発泡体が内層であり、上記補強材が外層であってもよい。この場合、上記発泡体と上記補強材とは完全に分離してもよく、上記発泡体と上記補強材とが混在する層があってもよい。

本発明の神経癒着防止ラッピング材であるチューブ状体の内径及び長さは目的とする神経に合わせて選択すればよい。
本発明の神経癒着防止ラッピング材であるチューブ状体の内径の好ましい下限は０．１ｍｍ、好ましい上限は３０．０ｍｍであり、より好ましい下限は０．５ｍｍ、より好ましい上限は２０．０ｍｍである。

本発明の神経癒着防止ラッピング材であるチューブ状体は、縦割りしたものであってもよい。このような縦割りしたチューブ状体であれば、容易に神経に巻き付けることができ、巻き付けた後に縦割り部分を縫合糸により縫合することにより、確実に固定することができる。
図１に、縦割りしたチューブ状体の神経癒着防止ラッピング材の一例を示す模式図を示した。図１の神経癒着防止ラッピング材１は、内層として発泡体１１と、外層である補強材１２とが積層した層構造を有し、縦割りがされている。
また、図２に、縦割りしたチューブ状体を用いて神経の癒着を防止する方法を示す模式図を示した。図２では、縦割りしたチューブ状体の神経癒着防止ラッピング材４を神経３に巻き付けた後、該縦割りしたチューブ状体の神経癒着防止ラッピング材４の縦割り部分を縫合糸５により縫合することにより固定している。

本発明の神経癒着防止ラッピング材を製造する方法としては特に限定されないが、例えば、予め調製した上記補強材を型枠に設置し、該型枠中に上記発泡体を形成する生体吸収性材料の溶液を流し込んでから凍結した後、凍結乾燥する方法（凍結乾燥法）、予め調製した上記補強材に水溶性物質と上記発泡体を形成する生体吸収性材料との混合溶液を付着させ乾燥した後、該水溶性物質を水洗によって洗い流す方法（溶出法）等が挙げられる。凍結乾燥法においては、凍結温度やポリマーの濃度等によって種々の孔径を有する発泡体を調製することができる。溶出法においては、水溶性物質の粒子を調整することにより発泡体の孔径を制御することができる。

本発明の神経癒着防止ラッピング材を、上記発泡体が神経側になるように巻き付けることにより、神経が他の生体組織に癒着するのを防止するとともに、上記発泡体が神経を包み込んでクッション材の役割を果たし、かつ、上記補強材が神経癒着防止ラッピング材を補強し、屈曲したときにでもその内径が狭窄して神経癒着防止ラッピング材が神経を圧迫するのを防止する役割を果たす。更に、炎症性マクロファージの神経内浸潤を軽減することにより、神経が他の生体組織に癒着するのをよりいっそう防止することができる。

本発明によれば、神経に巻き付けることにより神経が他の生体組織に癒着するのを防止することができる神経癒着防止ラッピング材を提供できる。

縦割りしたチューブ状体の神経癒着防止ラッピング材の一例を示す模式図である。 縦割りしたチューブ状体を用いて神経の癒着を防止する方法を示す模式図である。 実施例で得られた神経癒着防止ラッピング材の写真である。 実施例で得られた神経癒着防止ラッピング材の断面の写真である。 実施例の動物実験における各群の状態を示す写真である。 実施例の動物実験において術後６週間後の各群の組織切片のマッソントリクローム染色像である。 実施例の炎症性マクロファージの神経内浸潤の評価において術後６週間後の各群の組織切片のＣＤ６８及びＣＣＲ７を用いた免疫染色像である。

以下に実施例を挙げて本発明の態様を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例にのみ限定されるものではない。

（実施例）
ポリラクチド（Ｌ体）からなる１６フィラメントのマルチ糸を４本合糸した後、撚糸し、組紐機を用いて製紐して、チューブ状の補強材を得た。得られた補強材を、１４０℃、１３時間熱処理した。
熱処理後の補強材をステンレス製ロッドにはめ、ラクチド（Ｌ体）／ε−カプロラクトン共重合体（モル比５０／５０）のジオキサン溶液（５重量％）に浸漬後、−４０℃にて凍結してから３０℃で２４時間凍結乾燥した。このようにして、内層にラクチド（Ｌ体）／ε−カプロラクトン共重合体からなる発泡体、外層にラクチド（Ｌ体）の組紐からなる強化材を有する、内径２．０ｍｍ、外径３．０ｍｍ、長さ１５ｍｍのチューブ状の神経癒着防止ラッピング材を得た。

得られた神経癒着防止ラッピング材を図３に示した。図３（Ａ）は、神経癒着防止ラッピング材の全体を撮影した写真であり、図３（Ｂ）は、神経癒着防止ラッピング材を指で曲げたときの状態を示す。図３（Ｂ）より、得られた神経癒着防止ラッピング材は、屈曲したときにでもその内径が狭窄してしまうことがないことがわかる。
また、得られた神経癒着防止ラッピング材の断面の写真を図４に示した。図４（Ａ）は、神経癒着防止ラッピング材の断面を３０倍の倍率で撮影した写真であり、図４（Ｂ）は、神経癒着防止ラッピング材の断面を１５０倍の倍率で撮影した写真である。

（動物実験による評価）
Ｆｉｓｃｈｅｒ ３４４ラット雄の坐骨神経を一時的に剥離し、以下の各群の処置を行った。
（Ａ）Ｓｈａｍ群：神経の剥離のみを行った。図５（Ａ）に、神経剥離（Ｓｈａｍ手術）後の状態の写真を示した。
（Ｂ）癒着群：神経を剥離した後に双極式電気メスで神経の床を形成する大腿二頭筋を焼灼することにより、神経と筋との間で癒着が生じやすいようにした。図５（Ｂ）に、筋を焼灼した後の状態の写真を示した。
（Ｃ）ラッピング群：神経を剥離した後に双極式電気メスで神経の床を形成する大腿二頭筋を焼灼した後、縦割りした実施例で得られた神経癒着防止ラッピング材を神経に巻き付けた。図５（Ｃ）に、神経癒着防止ラッピング材を神経に巻き付けた後の状態の写真を示した。
（Ｄ）ＨＡ群：神経を剥離した後に双極式電気メスで神経の床を形成する大腿二頭筋を焼灼した後、更に神経癒着予防として剥離した神経に直接ヒアルロン酸溶液を注射器で散布した。

術後６週間後にて坐骨神経を摘出し、肉眼で観察した。また、神経とその周囲筋の切片を作製し、マッソントリクローム染色を行って観察した。図６に各染色像、（Ａ）Ｓｈａｍ群、（Ｂ）癒着群、（Ｃ）ラッピング群及び（Ｄ）ＨＡ群を示した。

更に、以下の方法にて（１）癒着性総合評価（Ｇｒｏｓｓ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ）、（２）剥離した神経と周囲筋との間の剥離強度の測定（Ｂｉｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ）、（３）誘発筋電位の測定（Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ）、及び、（４）腓腹筋湿重量の測定（Ｍｕｓｃｌｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ）を行った。なお、各々の評価の数値は、（Ａ）Ｓｈａｍ群はｎ＝８の平均値、（Ｂ）癒着群はｎ＝１２の平均値、（Ｃ）ラッピング群はｎ＝１２の平均値、（Ｄ）ＨＡ群はｎ＝８の平均値である。
結果を表２に示した。

（１）癒着性総合評価 （Ｇｒｏｓｓ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ）
術後６週間後に剥離した神経の部位の癒着性、剥離性を以下の表１に示した定義によるスコア値として評価した。

（２）剥離した神経と周囲筋との間の剥離強度の測定（Ｂｉｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ）
各群において剥離した神経の近位部の片端を切断し、神経と周囲筋との間の癒着の強度を測定するために、引張試験機（日本電産シンポ社製、デジタルフォースゲージＦＧＰ−０．２）にて、引張速度２ｃｍ／ｍｉｎの条件で引張強度（Ｎ）を測定し、これを剥離強度とした。

（３）誘発筋電位の測定（Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ）
筋電計を用いて、各群において神経剥離の処置をした神経の近位と遠位部で電気刺激を行い、腓腹筋の誘発筋電図から運動神経伝導速度（Ｎｅｒｖｅ ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ ｖｅｌｏｃｉｔｙ：ＮＣＶ）を測定した。
なお、ＮＣＶは、刺激した２点間の距離（１５ｍｍ）を得られた活動電位の潜時差で除した値であり、下記式により算出される。
ＮＣＶ（ｍ／ｓ）＝２点間の距離（ｍｍ）／潜時差Δｔ（ｍｓ）

（４）腓腹筋湿重量の測定（Ｍｕｓｃｌｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ）
各群において、坐骨神経の支配筋である腓腹筋を取出し、腓腹筋湿重量（ｇ）を測定した。

（５）炎症性マクロファージの神経内浸潤の評価）
術後６週間後にて摘出した坐骨神経とその周囲筋の切片を作製し、ＣＤ６８及びＣＣＲ７を用いた免疫染色を行った。図７に各染色像を示した。なお、染色の比較対象として脾臓組織を免疫染色した像もあわせて示した。
図７より、（Ｂ）癒着群及び（Ｄ）ＨＡ群では茶色に染色された炎症性マクロファージが多数認められた。これに対して、（Ｃ）ラッピング群では、茶色に染色された炎症性マクロファージが明らかに少なく、（Ａ）Ｓｈａｍ群に近い染色像を示した。

本発明によれば、神経に巻き付けることにより神経が他の生体組織に癒着するのを防止することができる神経癒着防止ラッピング材を提供できる。

１ 神経癒着防止ラッピング材
１１ 発泡体
１２ 補強材
３ 神経
４ 縦割りしたチューブ状体の神経癒着防止ラッピング材
５ 縫合糸

Claims (4)

1. 神経に巻き付けることにより神経が他の生体組織に癒着するのを防止する神経癒着防止ラッピング材であって、
   生体吸収性材料からなる発泡体と、前記発泡体を補強する生体吸収性材料からなる補強材とからなるチューブ状体であって、
   前記補強材は、前記発泡体の中心又は外面に位置し、内面が前記発泡体である
   ことを特徴とする神経癒着防止ラッピング材。
2. 発泡体を構成する生体吸収性材料は、グリコリド−ε−カプロラクトン共重合体又はラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）−ε−カプロラクトン共重合体であることを特徴とする請求項１記載の神経癒着防止ラッピング材。
3. 補強材は、組紐であることを特徴とする請求項１又は２記載の神経癒着防止ラッピング材。
4. 補強材を構成する生体吸収性材料は、ポリラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）であることを特徴とする請求項１、２又は３記載の神経癒着防止ラッピング材。