JP2018087226A - 冠状動脈バイパス移植術を行うための方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】少なくとも1つの正味の正電荷と、最低4個のアミノ酸と、最高約20個のアミノ酸と、正味の正電荷の最低数(pm)とアミノ酸残基の合計数(r)との間に、3pmがr+1以下の最大数である、という関係と、芳香族基の最低数(a)と正味の正電荷の合計数(pt)との間に、aが1でありptもまた1であるような場合を除いて、2aがpt+1以下の最大数であるという関係と、を有する芳香族カチオン性ペプチド。
【選択図】なし
Description
本出願は、2009年12月31日に出願された米国特許仮出願第61/291,699号、2010年7月9日に出願された米国特許仮出願第61/363,138号、および2010年10月26日に出願された米国特許仮出願第61/406,713号の優先権を主張し、それら全体の内容の全てが、参照により本明細書に組み込まれる。
本技術は、概して、冠状動脈バイパス移植(CABG)手術を使用して閉塞性冠動脈疾患を治療するための組成物および方法に関する。具体的には、本方法は、CABG手術の前、最中、および/または後に、芳香族カチオン性ペプチドを有効量で投与することに関する。
冠状動脈バイパス移植(CABG)手術は、閉塞性冠動脈疾患を有する患者において、狭心症を緩和し、生存率および生活の質を改善することに効果的である。世界中で行われる最も一般的な手術のうちの1つであり、循環器内科における他のいずれの単一手術よりも多くの資源支出を占める。実際に、2006年には、米国において、500,000人近くの入院患者のCABG術が行われた。しかしながら、心筋梗塞、心室不全、致命的な不整脈、腎不全、神経傷害、および死亡が、手術中および手術後に起こる可能性がある。このような有害事象の発生率は、ますます高齢化し、進行性アテローム性動脈硬化症を含む併発状態によって特徴づけられる患者人口を反映して、CABGを紹介される患者の間で、上昇することが予想される。
左心室(LV)機能は、冠状動脈の外科処置後の早期および後期の死亡率の重要な予測因子である。それは、通常のLV機能を有する患者と比較して、冠状動脈バイパス処置を受ける患者における、手術中および長期の死亡率の危険性の増加と関連がある。低い駆出分画率(EF)および臨床的心不全のいずれも、CABG処置の高い手術死亡率の予測因子である。近年、手術後のNT−proBNPレベルが、CABG処置後の高い院内死亡率および長期のICU滞在(4日を超える)と関連があることが報告されている。
究極的には、CABG患者間の転帰が改善される場合、心筋虚血・再灌流傷害を予防するためのより良い手段、ならびに心血管罹患率および死亡率の増加を内在する重要な機構の開発が、重要であろう。さらに、他の脆弱末端器官(例えば、腎臓および脳)への傷害を和らげるか、または最小化するために、新規の補助療法を開発することならびにそれを標的とすることは、CABGを受ける患者の転帰を改善するために、依然として重要である。
いくつかの実施形態において、芳香族カチオン性ペプチドは、
少なくとも1つの正味の正電荷と、
最低4個のアミノ酸と、
最高約20個のアミノ酸と、
正味の正電荷の最低数(pm)とアミノ酸残基の合計数(r)との間に、3pmがr+1以下の最大数である、という関係と、芳香族基の最低数(a)と正味の正電荷の合計数(pt)との間に、aが1でありptもまた1であるような場合を除いて、2aがpt+1以下の最大数であるという関係と、を有する。一実施形態において、2pmは、r+1以下である最大数であり、ptに等しい場合がある。芳香族カチオン性ペプチドは、最低2つまたは最低3つの正電荷を有する水溶性のペプチドであってもよい。
一実施形態において、本ペプチドは、N末端にチロシンまたは2′,6′−ジメチルチロシン(Dmt)残基を備える。例えば、本ペプチドは、化学式Tyr−D−Arg−Phe−Lys−NH2または2′,6′−Dmt−D−Arg−Phe−Lys−NH2を有することができる。別の実施形態において、ペプチドは、フェニルアラニンまたは2′,6′−ジメチルフェニルアラニン残基をN末端に備える。例えば、ペプチドは、化学式Phe−D−Arg−Phe−Lys−NH2または2′,6′−Dmp−D−Arg−Phe−Lys−NH2を有してもよい。特定の実施形態において、芳香族カチオン性ペプチドは、化学式D−Arg−2′,6′−Dmt−Lys−Phe−NH2(SS−31としても既知である)を有する。
(i)水素、
(ii)直鎖または分枝のC1−C6アルキル、
R3およびR4は、それぞれ独立して、
(i)水素、
(ii)直鎖または分枝のC1−C6アルキル、
(iii)C1−C6アルコキシ、
(iv)アミノ、
(v)C1−C4アルキルアミノ、
(vi)C1−C4ジアルキルアミノ、
(vii)ニトロ、
(viii)ヒドロキシル、
(ix)ハロゲン(前記「ハロゲン」はクロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨウ素を包含する)、から選択され、
R5、R6、R7、R8、およびR9は、それぞれ独立して、
(i)水素、
(ii)直鎖または分枝のC1−C6アルキル、
(iii)C1−C6アルコキシ、
(iv)アミノ、
(v)C1−C4アルキルアミノ、
(vi)C1−C4ジアルキルアミノ、
(vii)ニトロ、
(viii)ヒドロキシル、
(ix)ハロゲン(「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨウ素を包含する)、から選択され、
nは、1〜5の整数である。
(i)水素、
(ii)直鎖または分枝のC1−C6アルキル、
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、およびR12は、それぞれ独立して、(i)水素、
(ii)直鎖または分枝のC1−C6アルキル、
(iii)C1−C6アルコキシ、
(iv)アミノ、
(v)C1−C4アルキルアミノ、
(vi)C1−C4ジアルキルアミノ、
(vii)ニトロ、
(viii)ヒドロキシル、
(ix)ハロゲン(「ハロゲン」が、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨウ素を包含する)、
から選択され、nは1〜5の整数である。
一実施形態において、対象は、虚血の前に本ペプチドを投与される。一実施形態において、対象は、虚血組織の再灌流前に本ペプチドを投与される。一実施形態において、対象は、ちょうど虚血組織の再灌流のときに本ペプチドを投与される。一実施形態において、対象は、虚血組織の再灌流後に本ペプチドを投与される。
一実施形態において、対象は、CABG術の前に本ペプチドを投与される。別の実施形態において、対象は、CABG術の後にペプチドを投与される。別の実施形態において、対象は、CABG術の最中および後にペプチドを投与される。さらに別の実施形態において、対象は、CABG術の前、最中、および後に、継続的にペプチドを投与される。
一実施形態において、対象は、CABGの、少なくとも5分、少なくとも10分、少なくとも30分、少なくとも1時間、少なくとも3時間、少なくとも5時間、少なくとも8時間、少なくとも12時間、または少なくとも24時間前に、ペプチドを投与され始める。一実施形態において、対象は、CABG術前、約5〜30分、約10〜60分、約10〜90分、または約10〜120分から、ペプチドを投与され始める。一実施形態において、対象は、CABG術後、約5〜30分まで、約10〜60分まで、約10〜90分まで、約10〜120分まで、または約10〜180分まで、ペプチドを投与される。
一実施形態において、対象は、再灌流の約1分から30分前(すなわち、再灌流の、約5分、約10分、約20分、または約30分前)に静脈内注入が開始するときに、ペプチドを投与され、最灌流後、約1時間から24時間(すなわち、再灌流後、約1時間、約2時間、約3時間、または約4時間)継続する。一実施形態において、対象は、組織の再灌流前に、静脈内ボーラス注入において受容する。一実施形態において、対象は、再灌流期間後、長期的に、すなわち、再灌流期間後約1〜7日間、約1〜14日間、約1〜30日間にわたって、ペプチドを受容し続ける。この期間の間、ペプチドは、任意の経路、例えば、皮下投与または静脈内投与によって投与可能である。
一実施形態において、本ペプチドは、麻酔導入の約5〜60分、約10〜45分、または約30分前に始まる全身的な静脈内注入によって投与される。一実施形態において、ペプチドは、心停止液との併用で投与される。一実施形態において、ペプチドは、心肺バイパス中に、プライミング液の一部として人工心肺内に投与される。
本明細書で使用される特定の用語の定義が、以下に提供される。別段の定義がない限り、本明細書に使用される全ての技術および科学用語は、概して、本発明が属する技術分野の当業者に広く理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書および添付の請求項に使用される、単数形「a」、「an」、および「the」は、その内容についての別段の明確な指定がない限り、複数の指示対象を含む。例えば、「細胞(a cell)」への言及は、2つ以上の細胞の組み合わせを含む等である。
本明細書で使用される際、対象への薬品、薬剤、またはペプチドの「投与」は、目的の機能を果たすために、対象へ化合物を導入または送達するいずれの経路をも含む。投与は、経口、鼻腔内、非経口(静脈内、筋肉内、腹腔内、または皮下)、あるいは局所を含む、いずれの好適な経路によっても実行することができる。投与は、自己投与および他者による投与を含む。
本明細書で使用される用語「虚血再灌流傷害」は、まず組織への血液供給の制限によって、続いて血液の急激な再供給およびフリーラジカルの付随生成によってもたらされる損傷を指す。虚血は、組織への血液供給の低下であり、再灌流、困窮した組織への酸素の急激な灌流に続く。
本明細書で使用される際、用語「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」は、本明細書に互換的に使用され、ペプチド結合か、または修飾ペプチド結合、すなわちペプチドアイソスターによって互いに連結された2個以上のアミノ酸を含むポリマーを意味する。ポリペプチドは、一般的にペプチド、グリコペプチド、またはオリゴマーと称される単鎖と、一般的にタンパク質と称される長鎖の両方を指す。ポリペプチドは、20個の遺伝コードされたアミノ酸以外のアミノ酸を含んでもよい。ポリペプチドは、翻訳後のプロセシング等の自然過程か、または当該技術分野で周知の化学修飾技術かのいずれかによって修飾される、アミノ酸配列を含む。
本明細書で使用される際、用語「別個の」治療的使用は、異なる経路による少なくとも2つの活性成分の、同時または実質的に同時の投与を指す。
本明細書で使用される際、用語「順次の」治療的使用は、異なる時間での2つ以上の活性成分の投与を指し、投与経路は同一であるか、または異なる。より具体的には、順次の使用は、活性成分のうちの1つの、もう1つまたはその他の投与が始まる前の投与全体を指す。したがって、活性成分のうちの1つを、もう1つの活性成分または複数の成分の投与前に、数分間、数時間、または数日間にわたって投与することが可能である。この場合には、同時治療は存在しない。
本明細書で使用される際、障害もしくは病状の「予防」またはそれを「予防すること」は、治療済みのサンプルにおいて、未治療の対照サンプルと比較して、障害または病状の発生を減少させるか、あるいは、未治療の対照サンプルと比較して、障害または病状の1つ以上の症状の発現を遅らせるかまたはその重症度を減少させる、化合物を指す。本明細書で使用される際、CABGの腎臓または脳の合併症を予防することは、CABGを受ける患者の統計サンプルにおいて、脳または腎臓への損傷を予防するか、または改善することを含む。予防は、対象が、後年その症状を全く発現させないことを意味するわけではなく、単に、発生の可能性が減少されることを意味する。
芳香族カチオン性ペプチドを用いてCABG術を行う方法
D−Arg−2′,6′−Dmt−Lys−Phe−NH2を含む、特定の芳香族カチオン性ペプチドは、幅広い種類の心筋虚血再灌流(IR)傷害のインビボ動物モデルにおいて、有益であることが示されている。急性心筋IRモデルにおいて、ウサギに、30分の虚血、続いて180分の再灌流を施した。D−Arg−2′,6′−Dmt−Lys−Phe−NH2またはビヒクルの注入を、再灌流の20分前に開始し、実験を通して継続した。梗塞寸法は、梗塞の危険性のあるLVの量(組織学上でEvans Blue染料を吸収しなかった領域の量によって測定される)と、梗塞領域(トリフェニルテトラゾリウムクロリドで染色されなかった領域の量によって測定される)との比率を計算することによって、判定された。
再灌流傷害は、少なくとも部分的に、ミトコンドリアの透過性遷移に関する問題に関連する。究極的には、これは、原形質膜の破裂および細胞死につながる、低いATP濃度および変質したイオン恒常性の生成をもたらす。再灌流後の不整脈もまた、ミトコンドリアの機能不全に関連している。抗酸化物質療法、カルシウムチャネル遮断薬、ナトリウム−水素交換阻害薬、および抗炎症薬を使用して、患者内の虚血再灌流傷害の既知の介在物を個々に標的にしようとする過去の取り組みは、大いに期待はずれであった。これが、実験的介入を再灌流傷害(再灌流不整脈、気絶心筋、筋細胞死、および梗塞を含む)の臨床症状に対する保護へとうまく変換するためには、虚血・再灌流傷害に対する、複数を標的化する機構的なアプローチが必要である、という概念に導いた。
CABG処置における、細胞レベルの心筋救済に対する、このような幅広いアプローチは、心筋微小循環を通じて血流を維持しながら、虚血・再灌流傷害を予防する治療法を含む必要がある。理論的には、これは、時間重視の大導管動脈の開放と開放微小血管系の維持との2つの目標を達成することができる、技術的にうまく行われるCABG処置と治療薬との統合によって、最も良く達成される。残念ながら、CABG処置に遭遇する、複数の心臓病態生理学的錯乱の結果として、CABG関連の心筋虚血再灌流傷害を減少させるかまたは予防するための効果的な治療法は、見つかりにくいと証明された。
いくつかの実施形態において、冠状動脈バイパス移植術の前、最中、および/または直後の芳香族カチオン性ペプチドの投与は、CABG処置の腎臓の合併症を予防または治療する。手術後のCABG患者において、血清中クレアチニンにおいて、ベースラインを上回る軽度の増加でさえも、有害転帰に関連し、腎不全のいずれの度合いも、いかに小さくとも、機能の全損が存在しなくても有意な臨床的結果を有する。虚血・再灌流傷害を含む手術中の発作は、糸球体濾過量(GFR)の低下および血清中クレアチニン濃度の上昇によって認められる、腎損傷の発達につながることがある。心肺バイパス技術、集中治療室での看護、および血液透析の進歩にもかかわらず、手術後の腎機能不全に関連する罹患率および死亡率は、過去10年間にわたり、有意に変化していない。異なる手術中の計画が、心臓血管手技を受ける患者の腎臓保護を提供するために開発されてきたが、これらの計画は、主に、ドーパミン、マンニトール、およびフロセミド等の薬物の使用に焦点を当ててきた。しかしながら、いずれの薬理学的介入も、腎臓を保護すると証明されていない。
手術後のCABG患者における腎機能不全に関連する危険因子は、患者関連と手技関連の基準に分類することができる。患者関連の因子には、真性糖尿病、高血圧、左心室機能不全、および既存の腎疾患が挙げられる。例えば、1.5mg/dLを超える腎臓血清中クレアチニン(SCr)を有する手術前の患者は、低い値を有する対象と比較して、手術後の腎機能の急激な悪化、長期の人工呼吸器使用、集中治療室および入院の増加、ならびに短期および長期の高死亡率に対して、より高い危険性がある。手術後のSCrが1.7から2.5mg/dL未満である非透析患者については、手術中の死亡率は、徐々に増加し、33%ほどの高さである。全体的に、手術前に正常に機能するネフロンの数が減少した対象は、手術中および手術後の期間中、不均衡配分および低下した腎血流、腎血管の増加、ならびに糸球体濾過量の低下に対して、より脆弱である。
既存の腎疾患は、手術中の合併症の危険性を大いに増加させる。腎機能は、年齢とともに衰退し、機能不全は、高血圧および糖尿病等の、いくつかの従来的な心臓血管の危険因子の結果である。損なわれた腎機能は、これらの病状に悪影響を及ぼし、急性期タンパク質の増加、抗酸化物質の減少、カルシウム/リン酸の代謝の乱れを含む、様々なあまり明確ではない他の危険因子と関連する。腎機能不全はまた、左心室収縮機能の減少および心不全の一般的な結果でもある。同様に、慢性腎疾患は、それ自体が、左心室肥大、拡張、および機能不全の危険因子である。
複数の一般的病態生理学的過程が、CABG処置関連のAKIに寄与すると考えられる。虚血・再灌流傷害、酸化的ストレス、および炎症が、このリストに含まれる。これらの因子は、特に、相関的、および恐らくは相乗的な方法で作用するように思われる。通常、腎臓灌流は、平均動脈圧が80mm Hg未満に下落するまで、糸球体濾過量が維持されるように、自己調節される。心臓外科手術の間の平均動脈圧は、特に血行動態が不安定な期間中に、しばしば自己調整機能の下限にあるか、または下限を下回る。さらに、多数の心臓外科患者は、現存の共存症(例えば、高齢、アテローム性動脈硬化、慢性高血圧、または慢性腎疾患)、腎臓の自己調整機能に影響する薬物(例えば、非ステロイドの抗炎症薬、ACE阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、および放射線造影剤)の投与、または炎症誘発状態のために、自己調整機能が損なわれている。自己調整機能が損なわれた患者において、腎機能は、平均動脈圧が正常範囲内の場合でさえも、悪化することがある。
心臓外科手術はまた、強い全身炎症反応を促すことにより、虚血腎臓傷害にも寄与する。心臓外科手術中の、炎症促進事象には、手術による外傷、血液成分のCPB回路の人工表面との接触、虚血・再灌流傷害、および内毒素血が挙げられる。この全身炎症反応は、腎臓、肺、心臓、および脳を含む、複数の末端器官の機能不全をもたらすことがある。
CABG関連のAKIが、虚血、内皮機能不全、および尿細管傷害間の複雑な相互作用であるという認識は、代替の腎臓保護アプローチの探求につながった。これらの過程全てを標的化し、同様に尿細管傷害および血管傷害の両方の上流および末端で、複数の部位に有益に影響する、特定の芳香族カチオン性の能力は、この分子の腎臓保護剤としての発見につながった。
D−Arg−2′,6′−Dmt−Lys−Phe−NH2ペプチドは、脳虚血からマウスを保護することを示している。米国特許公開第20070129306号を参照されたい。30分の中大脳動脈の閉塞後、このペプチドを0、6、24、および48時間で用いた野生型マウスの治療は、梗塞の体積および大脳半球の膨張において、生理食塩水対照と比較して、有意な減少をもたらした。
CPBが、CABG処置を受ける患者において、神経損傷の発達に寄与する可能性のある全身炎症反応を引き起こし得ることが確立されている。この全身炎症は、CPBの中止後、外科手術による外傷、体外バイパス回路との血液接触、および肺の再灌流傷害によって介在される場合がある。CBP関連の全身炎症反応は、血清C反応性タンパク質、IL−6、IL−8、およびコルチゾールの濃度と相関関係にある。この全身炎症反応の減弱化は、重要な治療対象であり、転帰の改善と関連する。
一実施形態において、対象は、CABG術の最中および後に、このペプチドを投与される。別の実施形態において、対象は、CABG術の前、最中、および後に、継続的にペプチドを投与される。一実施形態において、対象は、CABG術の少なくとも10分、少なくとも30分、少なくとも1時間、少なくとも3時間、少なくとも5時間、少なくとも8時間、少なくとも12時間、または少なくとも24時間前に、ペプチドを投与され始める。一実施形態において、対象は、CABG術の後、少なくとも3時間、少なくとも5時間、少なくとも8時間、少なくとも12時間、または少なくとも24時間ペプチドを投与される。一実施形態において、対象は、CABG術の少なくとも8時間、少なくとも4時間、少なくとも2時間、少なくとも1時間、または少なくとも30分前にペプチドを投与され始める。一実施形態において、対象は、CABG術の後、少なくとも1週間、少なくとも1ヶ月間、または少なくとも1年間、投与される。
芳香族カチオン性ペプチドのアミノ酸は、任意のアミノ酸であってもよい。本明細書で使用される際、用語「アミノ酸」は、少なくとも1つのアミノ基および少なくとも1つのカルボキシル基を含有する任意の有機分子を指して使用される。典型的には、少なくとも1つのアミノ基はカルボキシル基に対しα位にある。アミノ酸は、天然のアミノ酸であってもよい。天然のアミノ酸には、例えば、通常、哺乳類のタンパク質内に見られる、20個の最も一般的な左旋性(L)アミノ酸、すなわち、アラニン(Ala)、アルギニン(Arg)、アスパラギン(Asn)、アスパラギン酸(Asp)、システイン(Cys)、グルタミン(Gln)、グルタミン酸(Glu)、グリシン(Gly)、ヒスチジン(His)、イソロイシン(Ile)、ロイシン(Leu)、リジン(Lys)、メチオニン(Met)、フェニルアラニン(Phe)、プロリン(Pro)、セリン(Ser)、トレオニン(Thr)、トリプトファン、(Trp)、チロシン(Tyr)、およびバリン(Val)が挙げられる。他の天然のアミノ酸には、例えば、タンパク質の合成と関連しない代謝過程において合成されるアミノ酸が挙げられる。例えば、アミノ酸オルニチンおよびシトルリンは、尿素の生産中に哺乳類の代謝において合成される。天然のアミノ酸の別の例には、ヒドロキシプロピン(Hyp)が挙げられる。
非天然のアミノ酸は、例えば、天然のアミノ酸内には見られない、アルキル基、アリール基、またはアルキルアリール基を含むことができる。非天然のアルキルアミノ酸のいくつかの例には、α−アミノ酪酸、β−アミノ酪酸、γ−アミノ酪酸、δ−アミノ吉草酸、およびε−アミノカプロン酸が挙げられる。非天然のアリールアミノ酸のいくつかの例には、オルト−、メタ、およびパラアミノ安息香酸が挙げられる。非天然のアルキルアリールアミノ酸のいくつかの例には、オルト、メタ、およびパラアミノ馬尿酸、ならびにγ−フェニル−β−アミノ酪酸が挙げられる。非天然のアミノ酸は、天然のアミノ酸の誘導体を含む。天然のアミノ酸の誘導体は、例えば、天然のアミノ酸への1つ以上の化学基の付加を含んでいてもよい。
例えば、1つ以上の化学基が、フェニルアラニンまたはチロシン残基の芳香環の2′、3′、4′、5′、または6′位、あるいはトリプトファン残基のベンゾ環の4′、5′、6′、または7′位のうちの1つ以上に付加されてもよい。この基は、芳香環に付加することができる、任意の化学基であってもよい。このような基のいくつかの例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、またはt−ブチル等の、分枝または非分枝のC1−C4アルキル、C1−C4アルキルオキシ(すなわち、アルコキシ)、アミノ、C1−C4アルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ)、ニトロ、ヒドロキシル、ならびにハロゲン(すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨウ素)が挙げられる。天然のアミノ酸の非天然の誘導体のいくつかの特定の例は、ノルバリン(Nva)およびノルロイシン(Nle)が挙げられる。
非天然のアミノ酸は、好ましくは、一般的なプロテアーゼに対して耐性がある、および/または非感受性である。プロテアーゼに対して耐性があるか、または非感受性の非天然のアミノ酸の例は、上述の天然のL−アミノ酸のうちのいずれかの右旋性(D−)形態、ならびにL−および/またはD−非天然のアミノ酸を含む。D−アミノ酸は、通常はタンパク質中に発生しないが、細胞の通常のリボソームタンパク質合成機構以外の手段によって合成される、特定のペプチド抗生物質中に見られる。本明細書で使用される際、D−アミノ酸は、非天然のアミノ酸であると考えられる。
芳香族カチオン性ペプチドは、ペプチド内のアミノ酸残基の合計数と比較して、生理学的pHにおいて、正味の正電荷の最低数を有する必要がある。生理学的pHにおける正味の正電荷の最低数は、以下に(pm)として称される。ペプチド内のアミノ酸残基の合計数は、以下に(r)として称される。以下に説明される正味の正電荷の最低数は、全て生理学的pHにおいてのものである。本明細書に使用される用語「生理学的pH」は、哺乳類の体の組織または器官の細胞内の通常のpHを指す。例えば、ヒトの生理学的pHは、通常おおよそ7.4であるが、哺乳動物における通常の生理学的pHは、約7.0から約7.8のいずれのpHであってもよい。
典型的に、ペプチドは、正電荷を帯びたN末端のアミノ基および負電荷を帯びたC末端のカルボキシル基を有する。電荷は、生理学的pHで互いに打ち消し合う。正味の電荷の計算例として、Tyr−Arg−Phe−Lys−Glu−His−Trp−D−Argペプチドは、負電荷を帯びたアミノ酸1個(すなわちGlu)および正電荷を帯びたアミノ酸4個(すなわち、2個のArg残基、1個のLys、および1個のHis)を有する。したがって、上記のペプチドは、正味の正電荷3を有する。
表1.アミノ酸数および正味の正電荷(3pm≦p+1)
表2.アミノ酸数および正味の正電荷(2pm≦p+1)
芳香族カチオン性ペプチドは、芳香族基の最低数(a)と、生理学的pHにおける正味の正電荷の合計数(pt)との間に関係を有し、ptが1であり、aもまた1である可能性のある場合を除き、3aがpt+1以下の最大数である。この実施形態において、芳香族基の最低数(a)と正味の正電荷の合計数(pt)との間の関係は、次の通りである。
表3.芳香族基および正味の正電荷(3a≦pt+1またはa=pt=1)
表4.芳香族基および正味の正電荷(2a≦pt+1またはa=pt=1)
カルボキシル基、C末端アミノ酸の特に末端カルボキシル基は、好ましくは、C末端アミドを形成するために、例えば、アンモニアでアミド化される。あるいは、C末端アミノ酸の末端カルボキシル基は、任意の一次または二次アミンでアミド化されてもよい。一次または二次アミンは、例えば、アルキル、特に分枝もしくは非分枝のC1−C4アルキル、あるいはアリールアミンであってもよい。従って、ペプチドのC末端におけるアミノ酸は、アミド、N−メチルアミド、N−エチルアミド、N,N−ジメチルアミド、N,N−ジエチルアミド、N−メチル−N−エチルアミド、N−フェニルアミド、またはN−フェニル−N−エチルアミド基に変換されてもよい。芳香族カチオン性ペプチドのC末端に発生しないアスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、およびグルタミン酸残基の遊離カルボキシレート基はまた、ペプチド内でそれらが発生する場所がどこであっても、アミド化することができる。これらの内部位置でのアミド化は、アンモニアまたは上述の一次もしくは二次アミンのいずれかを用いて行われてもよい。
一実施形態において、芳香族カチオン性ペプチドは、正味の正電荷2および少なくとも1つの芳香族アミノ酸を有するトリペプチドである。特定の実施形態において、芳香族カチオン性ペプチドは、正味の正電荷2および2個の芳香族アミノ酸を有するトリペプチドである。
μオピオイド受容体作動薬活性を有するペプチドは、典型的に、N末端(すなわち、第1番目のアミノ酸の位置)にチロシン残基またはチロシン誘導体を有するようなペプチドである。チロシンの好ましい誘導体には、2−メチルチロシン(Mmt)、2′,6′−ジメチルチロシン(2′6′−Dmt)、3′,5′−ジメチルチロシン(3′5′Dmt)、N,2′,6′−トリメチルチロシン(Tmt)、および2′−ヒドロキシ−6′−メチルチロシン(Hmt)が挙げられる。
μオピオイド受容体作動薬活性を有しないペプチドは、一般的にチロシン残基またはチロシンの誘導体をN末端(すなわち、アミノ酸位置1)に有しない。N末端のアミノ酸は、チロシン以外の任意の天然または非天然のアミノ酸であってもよい。一実施形態において、N末端のアミノ酸は、フェニルアラニンまたはその誘導体である。フェニルアラニンの例示的な誘導体には、2′−メチルフェニルアラニン(Mmp)、2′,6′−ジメチルフェニルアラニン(2′,6′−Dmp)、N,2′,6′−トリメチルフェニルアラニン(Tmp)、および2′−ヒドロキシ−6′−メチルフェニルアラニン(Hmp)が挙げられる。
μオピオイド受容体作動薬活性を有しない芳香族カチオン性ペプチドの例は、化学式Phe−D−Arg−Phe−Lys−NH2を有する。あるいは、N末端のフェニルアラニンは、2′,6′−ジメチルフェニルアラニン(2′6′−Dmp)等、フェニルアラニンの誘導体であってもよい。一実施形態において、2′,6′−ジメチルフェニルアラニンをアミノ酸位置1に有するペプチドは、化学式2′,6′−Dmp−D−Arg−Phe−Lys−NH2を有する。一実施形態において、アミノ酸配列は、DmtがN末端に存在しないように、再配置される。このようなμオピオイド受容体作動薬活性を有しない芳香族カチオン性ペプチドの例は、化学式D−Arg−2′6′−Dmt−Lys−Phe−NH2を有する。
(a)非極性アミノ酸:Ala(A) Ser(S) Thr(T) Pro(P) Gly(G) Cys(C)
(b)酸性アミノ酸:Asn(N) Asp(D) Glu(E) Gln(Q)
(c)塩基性アミノ酸:His(H) Arg(R) Lys(K)
(d)疎水性アミノ酸:Met(M) Leu(L) Ile(I) Val(V)
(e)芳香族アミノ酸:Phe(F) Tyr(Y) Trp(W) His(H)
ペプチド内のアミノ酸の、同一の分類の別のアミノ酸による置換は、同類置換と称され、元のペプチドの物理化学的特性を保つ場合がある。逆に、ペプチド内のアミノ酸の、異なる分類の別のアミノ酸による置換は、一般的に、元のペプチドの特性を変化させる傾向が強い。
表5.μオピオイド活性を有するペプチド類似体
Dab=ジアミノ酪酸
Dap=ジアミノプロピオン酸
Dmt=ジメチルチロシン
Mmt=2′−メチルチロシン
Tmt=N,2′,6′−トリメチルチロシン
Hmt=2′−ヒドロキシ,6′−メチルチロシン
dnsDap=β−ダンシル−L−α,β−ジアミノプロピオン酸
atnDap=β−アントラニロイル−L−α,β−ジアミノプロピオン酸
Bio=ビオチン
表6.μオピオイド活性を有しないペプチド類似体
芳香族カチオン性ペプチドの予防的使用および治療的使用
芳香族カチオン性ペプチドに基づいた治療の生物学的効果の判定。様々な実施形態において、特定の芳香族カチオン性ペプチドに基づく治療の効果、およびその投与が治療に適用されるかどうかを判定するために、好適なインビトロまたはインビボ検定が行われた。様々な実施形態において、インビトロ検定を、所定の芳香族カチオン性ペプチドに基づく治療が、虚血・再灌流傷害の予防または治療において、所望の効果を発揮するかどうかを判定するために、代表的な動物モデルを用いて行うことができる。治療における使用のための化合物は、ヒト対象における試験の前に、ラット、マウス、ニワトリ、ブタ、ウシ、サル、ウサギ等を含むがこれらに限定されない好適な動物モデル系において、試験することができる。同様に、インビボ試験についても、ヒト対象への投与の前に、当該技術分野で既知の動物モデル系のいずれかを使用することができる。
投与形態および有効量
本ペプチドは、薬学的に許容される塩として製剤化することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、哺乳動物等の患者への投与が許容される塩基または酸から調製される塩を意味する(例えば、所定の用法用量に対して許容可能な哺乳類安全性を有する塩)。しかしながら、患者への投与を目的とされない中間化合物の塩等の塩は、薬学的に許容される塩である必要はないことを理解されたい。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機塩基または有機塩基、ならびに薬学的に許容される無機酸または有機酸から誘導されてもよい。さらに、ペプチドが、例えばアミン、ピリジン、またはイミダゾール等の塩基性部分と、カルボキシル酸またはテトラゾール等の酸性部分の両方を含有する場合、両性イオンが形成されてもよく、本明細書に使用される用語「塩」の中に含まれる。薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩には、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩等が挙げられる。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩には、置換アミンを含む一級、二級、および三級アミン、環状アミン、ならびに天然アミン等が挙げられ、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペラジン(piperadine)、ポリアミン、樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロメタミン等である。薬学的に許容される無機酸から誘導される塩には、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸(臭化水素、塩化水素、フッ化水素またはヨウ化水素)、硝酸、リン酸、スルファミン酸、および硫酸の塩が挙げられる。薬学的に許容される有機酸から誘導される塩には、脂肪族ヒドロキシル酸(aliphatic hydroxyl acids)(例えば、クエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、および酒石酸)、脂肪族モノカルボン酸(例えば、酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸、およびトリフルオロ酢酸)、アミノ酸(例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸)、芳香族カルボン酸(例えば、安息香酸、p−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸、およびトリフェニル酢酸)、芳香族ヒドロキシル酸(例えば、o−ヒドロキシ安息香酸、p−ヒドロキシ安息香酸、1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸、および3−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸)、アスコルビン酸、ジカルボン酸(例えば、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、およびコハク酸)、グルクロン酸(glucoronic)、マンデル酸、粘液酸、ニコチン酸、オロチン酸、パモン酸、パンテトン酸、スルホン酸(例えば、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、エジシル酸(edisylic)、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ナフタレン−2,6−ジスルホン酸、およびp−トルエンスルホン酸)、およびキシナホ酸(xinafoic acid)の塩が挙げられる。
薬学的組成物は、典型的に、その目的の投与経路に適合するように製剤化される。投与経路の例には、非経口(例えば、静脈内、皮内、腹腔内、または皮下)、経口、吸入、経皮(局所的)、眼球内、イオン導入、および経粘膜投与が挙げられる。非経口、皮内、または皮下適用に使用される溶液または懸濁液は、次の構成成分を含んでもよい:注入のための水等の滅菌希釈剤、食塩溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒;ベンジルアルコールまたはメチルパラベン等の抗菌剤;アスコルビン酸または二亜硫酸ナトリウム等の抗酸化物質;エチレンジアミン四酢酸等のキレート剤;酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩等の緩衝液、ならびに塩化ナトリウムまたはデキストロース等の張力を調節するための薬剤。pHは、塩酸もしくは水酸化ナトリウム等の、酸または塩基で調節可能である。非経口調製は、アンプル、使い捨てシリンジ、またはガラスもしくはプラスチック製の複数の投与バイアル内に封入することができる。患者または治療医師の便宜のために、投与製剤は、治療単位(例えば、7日間の治療)に必要な全ての備品(例えば、薬品のバイアル、希釈剤のバイアル、ならびにシリンジおよび針)を含むキット内に提供されてもよい。
芳香族カチオン性ペプチド組成物は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体のポリエチレングリコール等)、ならびに好適なそれらの混合物を含有する溶媒または分散媒であってもよい、担体を含むことができる。適正な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用によって、分散の場合には必要とされる粒子寸法の維持によって、ならびに界面活性剤の使用によって、維持することができる。微生物の活動の予防は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、およびチオメロサール(thiomerasol)等の、様々な抗菌剤および抗真菌剤によって達成することができる。グルタチオンおよび他の抗酸化物質を、酸化を防止するために含んでもよい。多数の事例において、例えば、糖、およびマンニトール、ソルビトール、または塩化ナトリウム等の多価アルコールの、等張剤を、組成物内に含むことが好ましい。注入可能な組成物の持続的吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチン、を組成物内に含むことによってもたらすことができる。
経口用組成物は、概して、不活性希釈剤または食用の担体を含む。経口治療的投与の目的で、活性化合物は、賦形剤と組み合わせて、錠剤、トローチ、またはカプセル、例えばゼラチンカプセルの形状で使用することができる。経口用組成物はまた、洗口剤としての使用のために、流体の担体を使用して調製することができる。薬学的に混合可能な結合剤、および/またはアジュバント物質が、組成物の一部として含まれてもよい。錠剤、丸薬、カプセル、およびトローチ等は、以下の成分、あるいは類似の性質の化合物のいずれかを含有することができる:微結晶性セルロース、トラガカントガム、またはゼラチン等の結合剤;デンプンまたはラクトース等の賦形剤、ならびにアルギン酸、Primogel、またはコーンスターチ等の崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムまたはSterotes等の潤滑剤;コロイド状二酸化ケイ素等の流動促進剤;スクロースまたはサッカリン等の甘味剤;あるいはペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香味料等の香味剤。
吸入による投与については、化合物は、好適な推進剤、例えば、二酸化炭素等のガス、あるいは噴霧器を含む、加圧容器またはディスペンサーからのエアロゾールスプレーの形状で送達可能である。このような方法は、米国特許第6,468,798号に記載のもの等を含む。
治療用タンパク質またはペプチドは、担体系において製剤化されてもよい。担体は、コロイド系であってもよい。コロイド系は、リポソーム、リン脂質二重層ビヒクルであってもよい。一実施形態において、治療用ペプチドは、ペプチドの完全性を維持しながら、リポソーム内にカプセル封入される。当業者が認識するように、リポソームを調製するためには様々な方法が存在する。(Lichtenberg et al.,Methods Biochem.Anal.,33:337−462(1988)、Anselem et al.,Liposome Technology,CRC Press(1993)を参照されたい)。リポソーム製剤は、クリアランスを遅らせ、細胞取り込みを増加させることができる(Reddy,Ann.Pharmacother.,34(7−8):915−923(2000)を参照されたい)。活性薬剤はまた、可溶性、不溶性、浸透性、不浸透性、生分解性、もしくは胃保持性(gastroretentive)のポリマーまたはリポソームを含むがこれらに限定されない、薬学的に許容される成分から調製される粒子内に積載されてもよい。このような粒子は、ナノ粒子、生分解性ナノ粒子、微小粒子、生分解性微小粒子、ナノスフェア、生分解性ナノスフェア、ミクロスフェア、生分解性ミクロスフェア、カプセル、エマルジョン、リポソーム、ミセル、およびウィルスベクター系を含むが、これらに限定されない。
ポリマーミクロスフェアの持続性放出性製剤の例は、国際公開第WO 99/15154号(Tracyら)、米国特許第5,674,534号および第5,716,644号(いずれもZaleら)、国際公開第WO 96/40073号(Zaleら)、ならびに国際公開第WO 00/38651号(Shahら)に記載されている。米国特許第5,674,534号および第5,716,644号、ならびに国際公開第WO 96/40073号は、塩との凝集に対して安定化されるエリスロポエチンの粒子を含有するポリマーマトリクスを説明する。
治療的化合物はまた、細胞内送達を強化するように製剤化されてもよい。例えば、リポソーム送達系は、当該技術分野で既知であり、例えば、Chonn and Cullis“Recent Advances in Liposome Drug Delivery Systems,”Current Opinion in Biotechnology6:698−708(1995)、Weiner,“Liposomes for Protein Delivery: Selecting Manufacture and Development Processes,”Immunomethods,4(3):201−9 (1994)、およびGregoriadis,“Engineering Liposomes for Drug Delivery:Progress and Problems,”Trends Biotechnol.,13(12):527−37(1995)を参照されたい。Mizguchi et al.,Cancer Lett.,100:63−69(1996)は、インビボおよびインビトロの両方において、タンパク質を細胞に送達するための、融合性リポソームの使用を説明する。
細胞培養検定および動物実験から得られたデータは、ヒトにおける使用のための投与量範囲の形成において使用することができる。このような化合物の投与量は、毒性がほとんどないか、全くないED50を含む、血中濃度の範囲内にあることが好ましい。投与量は、採用される投与形態および利用される投与経路によって、この範囲内で変化してもよい。本方法において使用されるあらゆる化合物について、治療的に有効な投与量は、まず細胞培養検定から試算することができる。投与量は、細胞培養において判定される際、動物モデルにおいて、IC50(すなわち、症状の半最大抑制を達成する試験化合物の濃度)を含む血中血漿濃度範囲を達成するように、形成されてもよい。このような情報は、ヒトにおいて有用な投与量をより正確に判定するために使用することができる。血漿中のレベルが、例えば、高性能液体クロマトグラフィーによって、測定されてもよい。
例示的実施形態において、対象は、約0.001から約1mg/kg/時、すなわち、約0.005、約0.01、約0.025、約0.05、約0.10、約0.25、または約0.5mg/kg/時間で、静脈内注入によって、本ペプチドを投与される。静脈内注入は、組織の再灌流の前、または後に開始されてもよい。
いくつかの実施形態において、芳香族カチオン性ペプチドの治療有効量は、10-12から10-6モル、例えば、おおよそ10-7モルの、標的組織における、ペプチドの濃度として定義することができる。この濃度は、0.001から100mg/kgの全身的な投与または体表面積による同等の投与によって、送達することができる。投与のスケジュールは、標的細胞における治療的濃度を維持するために最適化され、最も好ましくは、毎日または毎週の単回投与だが、継続的な投与もまた含む(例えば、非経口注入または経皮的投与)。
当業者は、疾患または障害の重症度、以前の治療、対象の全体的な健康状態、および/または年齢、ならびに存在する他の疾患を含むがこれらに限定はされない、特定の因子が、対象を効果的に治療するために必要とされる投与量およびタイミングに影響を及ぼすことを認識するであろう。さらに、本明細書に記載される治療的化合物の治療有効量での対象の治療は、単回治療または一連の治療を含むことができる。
本発明の方法に従って治療される哺乳動物は、例えば、ヒツジ、ブタ、ウシ、およびウマ等の家畜;イヌおよびネコ等の愛玩動物;ラット、マウス、およびウサギ等の実験動物を含む、任意の哺乳動物であってもよい。好適な実施形態において、哺乳動物はヒトである。
本発明は、以下の実施例によってさらに説明され、決して限定的であると解釈されるべきではない。
実施例1.ウサギモデルにおける血管閉塞傷害から保護する芳香族カチオン性ペプチドの効果
実験方法
試験物質としてD−Arg−2′6′−Dmt−Lys−Phe−NH2ペプチド(滅菌凍結乾燥粉末)を使用した。投与液を1mg/mL以下で製剤化し、持続注入(静脈内)を介して定速(例えば、50μL/kg/分)で送達した。対照として生理食塩水(0.9%のNaCl)を使用した。
AMIおよびPTCAの臨床環境における予想される投与経路を模倣するために、試験/ビヒクルを全身麻酔下で静脈内投与した。静脈内注入を、Kd Scientific社の注入ポンプ(Holliston,MA 01746)を用いて、一定容積(例えば、50μL/kg/分)で末梢静脈投与した。
表7.研究計画
麻酔の外科的水準に達した時点で、2つの標準のECGリード(例えば、リードII、aVF、V2)を形成する経胸腔電極または針電極のいずれかを設置した。頸静脈切開によって頸動脈が曝露し、これを周辺組織から単離し、解剖し、二重センサ高性能マイクロマノメーターカテーテル(Millar Instruments)でカニューレ挿入し、大動脈圧(歯根、近位トランスデューサ)および左室圧(遠位トランスデューサ)を同時に決定するために、このカテーテルの先端を、大動脈弁にわたって逆行的に左心室(LV)内に前進させた。頸静脈切開によって頸静脈も曝露し、中空の注入カテーテル(血液サンプリング用)でカニューレ挿入した。最後に、ビヒクル/試験物質の投与のために、さらなる静脈カテーテルを末梢静脈(例えば、耳)に設置した。
器具の使用が終了した時点で、血行動態安定性および適切な麻酔深度を少なくとも30分間検証/確保した。その後、血行動態/呼吸安定性を促進するために、動物をアトラクリウム(約0.1〜0.2mg/kg/時間、静脈内)で麻痺させた。アトラクリウムの投与後、自律神経系の活動亢進の兆候および/またはBIS値の変化を用いて麻酔深度を評価し、および/または静脈麻酔薬を上方滴定した。
実験プロトコル/心臓血管データ収集。外科的準備の直後、動物をヘパリンで治療し(100単位のヘパリン/kg/時間、静脈内ボーラス)、血行動態安定化後(約30分後)、心筋酵素/バイオマーカーの評価ならびに試験物質濃度の評価のために、静脈血を含むベースラインデータを収集した。
心臓血管のデータを、11個の既定の時点:器具の使用/安定化(すなわち、ベースライン)後、虚血の10分後および30分後、ならびに再灌流の5分後、15分後、30分後、60分後、120分後、および180分後に収集した。本実験にわたって、アナログ信号をデジタル的にサンプリングし(1000Hz)、データ収集システム(IOX;EMKA Technologies)で連続的に記録し、以下のパラメータを上述の時点で判定した:(1)双極性経胸腔ECG(例えば、リードII、aVF):リズム(不整脈の定量化/分類)、RR、PQ、QRS、QT、QTc、短期間QT不安定性、およびQT:TQ(復元)、(2)大動脈(Millar):動脈圧/大動脈圧(AoP)におけるソリッドステートマノメーター、ならびに(3)LV(Millar):左心室圧(ESP、EDP)におけるソリッドステートマノメーターおよび生成されたインデックス(dP/dtmax、dP/dtmin、Vmax、およびtau)。加えて、ペプチド治療されたI/R傷害およびペプチド治療されていないI/R傷害に起因する不可逆的心筋傷害(すなわち、梗塞)の程度を決定/定量化するために、心臓バイオマーカーならびに梗塞領域を評価した。
固定後、梗塞領域および危険性のある領域を、デジタル的に描写/測定した。そのような目的のために、それぞれのスライスの厚さをデジタルマイクロメータで測定し、その後、撮影/スキャンした。全ての撮影を画像分析プログラム(Image J、National Institutes of Health)に取り込み、梗塞(I)領域および危険性のある(AR)領域の総合的な寸法を判定するために、コンピュータを使用した面積測定を行った。それぞれのスライドについて、AR(すなわち、青色に染色していない)領域は、LV領域の割合として表され、梗塞寸法(I、染色していない組織)は、AR(I/AR)の割合として表された。全ての事例において、治療割当て/研究デザインに関して盲検化された職員が定量的組織形態計測を行った。
結果
図3Aおよび3Bは、心虚血を誘発され、かつプラセボで治療された2つの異なる対照ウサギの梗塞寸法を示すデータを示す。それぞれの図は、心臓スライスの写真、および梗塞寸法を強調するコンピュータ生成画像を示す。
図4A、4B、4C、4D、および4Eは、心虚血を誘発され、かつペプチドで治療された5つの異なるウサギの梗塞寸法を示すデータを表す。ペプチドの投与は、対照と比較して、梗塞寸法の減少をもたらした。表8は、本研究において使用される動物のそれぞれにおいて、左心室領域と危険性のある領域との比率、左心室領域と梗塞領域との比率、および危険性のある領域と梗塞領域との比率を示すデータを示す。図5〜6は、ペプチド治療された対象および対照対象における、左心室領域と危険性のある領域との比率、左心室領域と梗塞領域との比率、および危険性のある領域と梗塞領域との比率を示すデータをさらに提示する。
表8.研究動物の組織病理学的結果
実施例2.ヒトにおける血管閉塞傷害から保護するペプチドの効果
研究グループ。胸痛の開始を示し、かつ血行再建術(例えば、PCIまたは血栓溶解剤)で治療される臨床決定が下される18歳以上の男性および女性が登録対象である。患者は、STEMIまたは非STEMIであり得る。STEMI患者は、患者のECGがST上昇の典型的な心臓発作パターンを示す場合、心筋への血液供給の中断を暗示する症状を示す。したがって、診断を、純粋に症状、臨床検査、およびECG変化に基づいて行う。非ST上昇心臓発作の場合では、胸痛の症状は、STEMIの症状と同一であり得るが、患者のECGが心臓発作に伝統的に関連した典型的なST上昇変化を示さないことが重要な相違点である。患者は、多くの場合、狭心症の病歴を有するが、疑わしい攻撃時のECGは、異常を全く示さない場合もある。診断は、病歴および症状において疑われ、かつ血液中の心筋酵素と呼ばれる物質の濃度の増加を示す血液試験によって確認される。
心筋梗塞は、同一のスライス内の離れた非梗塞心筋の参照領域内の強度を2SD超える心筋の造影剤後信号の強度によって定量的に定義される、心筋内の遅延高度増強によって同定される。全てのスライスについて、梗塞領域の絶対質量を、以下の式に従って計算する:梗塞質量(組織のグラム単位)=Σ(高度増強領域[平方センチメートル単位])×スライスの厚さ(センチメートル単位)×心筋特定密度(1立方センチメートルあたり1.05g)。
死、心不全、急性心筋梗塞、発作、再発性虚血、血行再建の反復の必要性、腎不全または肝不全、血管合併症、および出血を含む、再灌流後最初の48時間以内に起こる主要な有害事象の累積発現率を記録する。心不全および心室細動を含む梗塞に関連した有害事象を評価する。加えて、急性心筋梗塞の3ヶ月後、心イベントを記録し、全体の左心室機能を心エコー(Vivid7システム、GE Vingmed)によって評価する。
再灌流時のペプチドの投与が、プラセボの投与で見られるよりもある程度小さい梗塞に関連していることが予測される。
実施例2.CABG中に器官を保護するペプチドの効果
標準治療の背景と併せて、本ペプチドは、計画的な心肺バイパスおよび心臓麻痺を伴う選択的なCABG処置の心臓、腎臓、および/または脳の合併症の発現率の減少に対して、プラセボよりも優れていることが予測される。計画的な心肺バイパスおよび心臓麻痺を伴う選択的CABG処置を受ける、中程度から高度の危険性のある患者の梗塞心筋の相対寸法によって測定される、心臓保護剤としての本ペプチドの効果は、手術後日数(POD)4日を通じた心筋酵素レベルによって測定される。
全体的な研究設計および計画
主要な除外基準には、ランダム化の前48時間未満に発生する急性心筋梗塞、心臓麻痺を伴わない断続的大動脈遮断を使用する(すなわち、CPBの使用なしの)CABG処置、臨床的に重要な腎臓および/または肝臓疾患、コントロール不良の糖尿病、あるいは、以前の脳卒中、一過性脳虚血発作、または頸動脈血管内膜切除術の病歴、ならびに過去6ヶ月以内の頭部外傷もしくは発作の病歴が挙げられる。計画的CABG処置の前に、患者は、全ての試験対象/除外基準について検査される。有資格患者は、抗凝固を含む、標準治療に加えて、2つのペプチド投与計画または照合するプラセボのうちの1つを受容するようにランダムに割り当てられる。
院内試験は、最大96時間継続する。患者の脳の拡散強調磁気共鳴画像(DW−MRI)評価が、CABG処置の手技前4日以内、および手技後3〜6日以内に行われる。最低限、転帰、検査データ、および有害事象に対する臨床フォローアップが、指標入院(index hospitalization)中毎日、ならびに指標のCABG処置手技の後96時間、30日(30〜40の範囲)、および90日(76〜104の範囲)に、行われる。一連の試験を通して、併用する医療的ケアは、心臓外科医および/または治療にあたる医師の判断に委ねられる。指針に基づく治療の厳守および痕跡に基づく投薬(アスピリン、β−遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII拮抗薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、抗不整脈薬、スタチン、インスリン、経口抗糖尿病薬、クマディン)の使用が、強く勧められる。
転帰のエンドポイントおよびフォローアップ
1 =プロトコル前基準(PCI TIMIフロー基準を含む)を何らかの理由で満たさない患者は調査事項を中断し有効性分析から除外する。これらの患者は72時間の間安全性について追跡し、ランダム化スキームにおいて新たな患者と入れ替える。
対象は、計画的な心肺バイパス(CPB)および心臓麻痺を伴う非緊急のCABG処置を受けるように予定されている男性または女性患者(年齢45歳以上)を含む。処置手順は、場合によっては軽度から中程度の弁機能不全のための僧帽弁修復を伴う、単独冠状動脈バイパス移植(CABG)処置を含む。患者は、彼らのCABG処置と関連する、その後の末端器官の合併症に対して、中程度から高度の危険性にあると考えられるべきである。患者の危険性プロファイルは、次のうちの少なくとも2つを含むべきである:年齢65歳以上;推算糸球体濾過速度(eGFR)が31から60mL/minと定義される中程度の腎機能不全;食事療法以外の治療を必要とする真性糖尿病の病歴;および重大な左心室機能不全(左心室駆出分画率が0.40以下)、またはいずれの種類の心臓ペースメーカーも存在しないうっ血性心不全の痕跡。
患者の治療
本研究は、研究現場で盲険方式において実行される(患者および現場職員が盲険化される)。ランダム化コードは、独立の統計学者によって作製される。患者を、以下の治療アームのうちのいずれかに平等にランダム化する(0、0.001、0.005、0.01、0.025、0.05、0.10、0.25、0.50、または1mg/kg/時間)。再構成し、希釈した研究用薬物を、注入ポンプを使用して、60mL/時で注入し、予想再灌流時間の少なくとも10分前に開始して、CABG術後3時間継続する。開始および完了時間を、静脈内に投与される研究用投薬について記録する。輸液バッグ内に残っている研究用溶液の容量(目測で十分)を記録し、希釈された研究物質の適量が注入されたことのチェックを提供する。ペプチドの血漿中レベルを測定し、治療のコンプライアンスの最も正確な測定を提供する。
有効性の評価
腎機能を、血清中クレアチニンおよびシスタチンC、およびBUN;推算糸球体濾過速度(eGFR)の連続的計算;ならびにX線造影剤の受容48時間以内に発生する、血清中クレアチニンが基準値の25%以上の増加および/または血清中クレアチニンの0.5mg/dlの増加として定義される、CABG後の造影剤誘発腎症の少なくとも1級症状の発現、の一連の測定によって評価する。
予測結果
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本発明は、本発明の個々の態様の単なる例として意図される、本出願に記載の特定の実施形態の点に限定されるものではない。本発明の多数の変更および変形は、当業者には明らかであるように、その精神と範囲から逸脱することなく、なされてもよい。本発明の範囲内の、機能的に同等の方法および器具は、本明細書に列挙されたものに加えて、前述の説明から当業者には明らかであろう。このような変更および変形は、添付の請求項の範囲内に含まれるように意図される。本発明は、このような請求項が与える均等の全範囲に加え、添付の請求項の表現によってのみ制限される。本発明が、特定の方法、試薬、化合物、組成物、あるいは生体系に限定されるものではなく、もちろん変形可能であることを理解されたい。本明細書に使用される専門用語は、特定の実施形態のみを示す目的で使用され、限定する意図はないこともまた、理解されたい。
さらに、本開示の特性または態様がマーカッシュ(Markush)グループの観点で記載される場合、当業者は、本開示が、マーカッシュグループメンバーの任意の個々のメンバーまたはサブグループに関して記載されることもまた、認識するであろう。
本明細書に参照または引用される全ての特許、特許出願、仮出願、および出版物は、本明細書の明白な教示と矛盾しない限り、全ての図および表を含むその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
(1)閉塞性冠動脈疾患を治療するための方法であって、
(a)哺乳動物対象に、治療的有効量のD-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2ペプチド、またはその薬学的に許容される塩を投与することと、
(b)前記対象に、冠動脈バイパス移植術(CABG)を実施することと、
を含む、前記方法。
(2)対象にCABG前にペプチドが投与される、(1)に記載の方法。
(3)対象にCABG後にペプチドが投与される、(1)に記載の方法。
(4)対象にCABG中およびCABG後にペプチドが投与される、(1)に記載の方法。
(5)対象にCABG前、CABG中、およびCABG後に連続してペプチドが投与される、(1)に記載の方法。
(6)対象にCABG後に少なくとも3時間の間ペプチドが投与される、(5)に記載の方法。
(7)対象にCABG後に少なくとも5時間の間ペプチドが投与される、(5)に記載の方法。
(8)対象にCABG後に少なくとも8時間の間ペプチドが投与される、(5)に記載の方法。
(9)対象にCABG後に少なくとも12時間の間ペプチドが投与される、(5)に記載の方法。
(10)対象にCABG後に少なくとも24時間の間ペプチドが投与される、(5)に記載の方法。
(11)対象にCABGの少なくとも8時間前からペプチドが投与される、(5)に記載の方法。
(12)対象にCABGの少なくとも5時間前からペプチドが投与される、(5)に記載の方法。
(13)対象にCABGの少なくとも2時間前からペプチドが投与される、(5)に記載の方法。
(14)対象にCABGの少なくとも1時間前からペプチドが投与される、(5)に記載の方法。
(15)対象にCABGの少なくとも30分前からペプチドが投与される、(5)に記載の方法。
(16)ペプチドが麻酔導入の約30分前から全身性静脈内注入によって投与される、(1)に記載の方法。
(17)ペプチドが心停止液と共に投与される、(1)に記載の方法。
(18)心肺バイパスの間心肺装置のプライミング液の一部としてペプチドが投与される、請求項1に記載の方法。
(19)N末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド(NT-proBNP)、グルコース、および推算糸球体濾過速度(eGFR)のうちの1つ以上レベルが、CABGを受けたがペプチドが投与されていない比較対象に対して、前記ペプチドが投与された対象において減少する、(1)に記載の方法。
(20)冠動脈バイパス移植術(CABG)の際の腎または脳合併症を予防する方法であって、
(a)哺乳動物対象に、治療的有効量のD-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2ペプチド、またはその薬学的に許容される塩を投与することと、
(b)前記対象に冠動脈バイパス移植術(CABG)を実施することと、
を含む、前記方法。
他の実施形態は、特許請求の範囲に記載される。
Claims (19)
- D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2ペプチド、またはその薬学的に許容される塩を含む、閉塞性冠動脈疾患を治療するための医薬組成物。
- 冠動脈バイパス移植(CABG)術前に対象に投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 冠動脈バイパス移植(CABG)術後に対象に投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 冠動脈バイパス移植(CABG)術中およびCABG術後に対象に投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 冠動脈バイパス移植(CABG)術前、CABG術中、およびCABG術後に対象に連続して投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 冠動脈バイパス移植(CABG)術後に少なくとも3時間の間対象に投与される、請求項5に記載の医薬組成物。
- 冠動脈バイパス移植(CABG)術後に少なくとも5時間の間対象に投与される、請求項5に記載の医薬組成物。
- 冠動脈バイパス移植(CABG)術後に少なくとも8時間の間対象に投与される、請求項5に記載の医薬組成物。
- 冠動脈バイパス移植(CABG)術後に少なくとも12時間の間対象に投与される、請求項5に記載の医薬組成物。
- 冠動脈バイパス移植(CABG)術後に少なくとも24時間の間対象に投与される、請求項5に記載の医薬組成物。
- 冠動脈バイパス移植(CABG)術の少なくとも8時間前から対象に投与される、請求項5に記載の医薬組成物。
- 冠動脈バイパス移植(CABG)術の少なくとも5時間前から対象に投与される、請求項5に記載の医薬組成物。
- 冠動脈バイパス移植(CABG)術の少なくとも2時間前から対象に投与される、請求項5に記載の医薬組成物。
- 冠動脈バイパス移植(CABG)術の少なくとも1時間前から対象に投与される、請求項5に記載の医薬組成物。
- 冠動脈バイパス移植(CABG)術の少なくとも30分前から対象に投与される、請求項5に記載の医薬組成物。
- 麻酔導入の約30分前から全身性静脈内注入によって対象に投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 心停止液と共に投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 心肺バイパスの間心肺装置のプライミング液の一部として対象に投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 冠動脈バイパス移植(CABG)術の際の腎または脳合併症を予防するための医薬組成物であって、治療的有効量のD-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2ペプチド、またはその薬学的に許容される塩を含む、前記医薬組成物。
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