JP2018076337A - 芳香族陽イオン性ペプチドおよびその使用 - Google Patents
芳香族陽イオン性ペプチドおよびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018076337A JP2018076337A JP2017235950A JP2017235950A JP2018076337A JP 2018076337 A JP2018076337 A JP 2018076337A JP 2017235950 A JP2017235950 A JP 2017235950A JP 2017235950 A JP2017235950 A JP 2017235950A JP 2018076337 A JP2018076337 A JP 2018076337A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- arg
- phe
- lys
- cytochrome
- dmt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1019—Tetrapeptides with the first amino acid being basic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/07—Tetrapeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pulmonology (AREA)
Abstract
【解決手段】治療に有効な量の芳香族陽イオン性ペプチド又はその薬剤的に許容される塩を投与する方法で、前記芳香族陽イオン性ペプチドが、2’,6’−Dmt−D−Arg−Phe−Lys−NH2(SS−02)(Dmtはジメチルチロシン)、Phe−D−Arg−Phe−Lys−NH2(SS−20)、D−Arg−2’,6’−Dmt−Lys−Phe−NH2(SS−31)、2’,6’−Dmt−D−Arg−Phe−(atn)Dap−NH2(SS−19)((atn)Dapはβ−アントラニロイル−L−α,β−ジアミノプロピオン酸)、および2’,6’−Dmt−D−Arg−Ald−Lys−NH2(SS−36)(Aldはβ−(6’−ジメチルアミノ−2’−ナフトイル)アラニン)からなる群より選択される1以上のペプチドを含む。
【選択図】図1
Description
本出願は、2012年2月23日に出願された米国特許出願第61/602,418号の優先権の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本技術は、概して、芳香族陽イオン性ペプチド組成物および自己免疫疾患または病態の症状の治療、抑制、または寛解に使用する方法に関する。
芳香族陽イオン性ペプチド
1.少なくとも1の正味正電荷;
2.最小3アミノ酸;
3.最大約20アミノ酸;
4.3pmがr+1以下の最大数である、正味正電荷の最小数(pm)とアミノ酸残基の総数(r)との関係性;および
5.aが1のとき、ptも1の可能性がある場合を除き、2aがpt+1以下の最大数である、芳香族基の最小数(a)と正味正電荷の総数(pt)との関係性。
D-Arg-Trp-Lys-Trp-NH2;
D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-Met-NH2;
D-Arg-Dmt-Lys-Phe-Lys-Trp-NH2;
D-Arg-Dmt-Lys-Dmt-Lys-Trp-NH2;
D-Arg-Dmt-Lys-Phe-Lys-Met-NH2;
D-Arg-Dmt-Lys-Dmt-Lys-Met-NH2;
H-D-Arg-Dmt-Lys-Phe-Sar-Gly-Cys-NH2;
H-D-Arg-Ψ[CH2-NH]Dmt-Lys-Phe-NH2;
H-D-Arg-Dmt-Ψ[CH2-NH]Lys-Phe-NH2;
H-D-Arg-Dmt-LysΨ[CH2-NH]Phe-NH2;
H-D-Arg-Dmt-Ψ[CH2-NH]Lys-Ψ[CH2-NH]Phe-NH2;
Lys-D-Arg-Tyr-NH2;
Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2;
2',6'-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2;
Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2;
Phe-D-Arg-Dmt-Lys-NH2;
D-Arg-2'6'Dmt-Lys-Phe-NH2;
H-Phe-D-Arg-Phe-Lys-Cys-NH2;
Lys-D-Arg-Tyr-NH2;
D-Tyr-Trp-Lys-NH2;
Trp-D-Lys-Tyr-Arg-NH2;
Tyr-His-D-Gly-Met;
Tyr-D-Arg-Phe-Lys-Glu-NH2;
Met-Tyr-D-Lys-Phe-Arg;
D-His-Glu-Lys-Tyr-D-Phe-Arg;
Lys-D-Gln-Tyr-Arg-D-Phe-Trp-NH2;
Phe-D-Arg-Lys-Trp-Tyr-D-Arg-His;
Gly-D-Phe-Lys-Tyr-His-D-Arg-Tyr-NH2;
Val-D-Lys-His-Tyr-D-Phe-Ser-Tyr-Arg-NH2;
Trp-Lys-Phe-D-Asp-Arg-Tyr-D-His-Lys;
Lys-Trp-D-Tyr-Arg-Asn-Phe-Tyr-D-His-NH2;
Thr-Gly-Tyr-Arg-D-His-Phe-Trp-D-His-Lys;
Asp-D-Trp-Lys-Tyr-D-His-Phe-Arg- D-Gly-Lys-NH2;
D-His-Lys-Tyr- D-Phe-Glu- D-Asp- D-His- D-Lys-Arg-Trp-NH2;
Ala-D-Phe-D-Arg-Tyr-Lys-D-Trp-His-D-Tyr-Gly-Phe;
Tyr-D-His-Phe- D-Arg-Asp-Lys- D-Arg-His-Trp-D-His-Phe;
Phe-Phe-D-Tyr-Arg-Glu-Asp-D-Lys-Arg-D-Arg-His-Phe-NH2;
Phe-Tyr-Lys-D-Arg-Trp-His-D-Lys-D-Lys-Glu-Arg-D-Tyr-Thr;
Tyr-Asp-D-Lys-Tyr-Phe- D-Lys- D-Arg-Phe-Pro-D-Tyr-His-Lys;
Glu-Arg-D-Lys-Tyr- D-Val-Phe- D-His-Trp-Arg-D-Gly-Tyr-Arg-D-Met-NH2;,
Arg-D-Leu-D-Tyr-Phe-Lys-Glu- D-Lys-Arg-D-Trp-Lys- D-Phe-Tyr-D-Arg-Gly;
D-Glu-Asp-Lys-D-Arg-D-His-Phe-Phe-D-Val-Tyr-Arg-Tyr-D-Tyr-Arg-His-Phe-NH2;
Asp-Arg-D-Phe-Cys-Phe-D-Arg-D-Lys-Tyr-Arg-D-Tyr-Trp-D-His-Tyr-D-Phe-Lys-Phe;
His-Tyr-D-Arg-Trp-Lys-Phe-D-Asp-Ala-Arg-Cys-D-Tyr-His-Phe-D-Lys-Tyr-His-Ser-NH2;
Gly-Ala-Lys-Phe-D-Lys-Glu-Arg-Tyr-His-D-Arg-D-Arg-Asp-Tyr-Trp-D-His-Trp-His-D-Lys-Asp;
Thr-Tyr-Arg-D-Lys-Trp-Tyr-Glu-Asp-D-Lys-D-Arg-His-Phe-D-Tyr-Gly-Val-Ile-D-His-Arg-Tyr-Lys-NH2;
Dmt-D-Arg-Phe -(atn)Dap-NH2((atn)Dap はβ-アントラニロイル-L-α,β-ジアミノプロピオン酸);
Dmt-D-Arg-Ald-Lys-NH2(Aldはβ-(6’-ジメチルアミノ-2’-ナフトイル)アラニン);
Dmt-D-Arg-Phe-Lys-Ald-NH2(Aldはβ-(6’-ジメチルアミノ-2’-ナフトイル)アラニン);
Dmt-D-Arg-Phe-(dns)Dap-NH2 ( (dns)Dapはβ-ダンシル-L-α,β-ジアミノプロピオン酸);
D-Arg-Tyr-Lys-Phe-NH2;および
D-Arg-Tyr-Lys-Phe-NH2。
(i)水素;
(ii)直鎖または分岐C1−C6アルキル;
(i)水素;
(ii)直鎖または分岐C1−C6アルキル;
(iii)C1−C6アルコキシ;
(iv)アミノ;
(v)C1−C4アルキルアミノ;
(vi)C1−C4ジアルキルアミノ;
(vii)ニトロ;
(viii)ヒドロキシル;
(ix)ハロゲン、(「ハロゲン」はクロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードを包含し、
nは1〜5の整数である)より選択される)。
(i)水素;
(ii)直鎖または分岐C1−C6アルキル;
(i)水素;
(ii)直鎖または分岐C1−C6アルキル;
(iii)C1−C6アルコキシ;
(iv)アミノ;
(v)C1−C4アルキルアミノ;
(vi)C1−C4ジアルキルアミノ;
(vii)ニトロ;
(viii)ヒドロキシル;
(ix)ハロゲン(「ハロゲン」はクロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードを包含し;R5、R6、R7、R8、およびR9は各々独立して以下より選択される
(i)水素;
(ii)直鎖または分岐C1−C6アルキル;
(iii)C1−C6アルコキシ;
(iv)アミノ;
(v)C1−C4アルキルアミノ;
(vi)C1−C4ジアルキルアミノ;
(vii)ニトロ;
(viii)ヒドロキシル;
(ix)ハロゲン、(「ハロゲン」はクロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードを包含し、nは1〜5の整数である)。
れる。
芳香族−カチオン性−芳香族−カチオン性(式III)
カチオン性−芳香族−カチオン性−芳香族(式IV)
芳香族−芳香族−カチオン性−カチオン性(式V)
カチオン性−カチオン性−芳香族−芳香族(式VI)
(式中、芳香族アミノ酸は、Phe(F)、Tyr(Y)、Trp(W)、およびシクロヘキシルアラニン(Cha)からなる群より選択される残基であり;カチオン性アミノ酸は、Arg(R)、Lys(K)、ノルロイシン(Nle)、および2−アミノ−ヘプタン酸(Ahe)からなる群より選択される残基である。)
1.少なくとも1の正味正電荷;
2.最小3アミノ酸;
3.最大約20アミノ酸;
4.3pmがr+1以下の最大数である、正味正電荷の最小数(pm)とアミノ酸残基の総数(r)との関係性;および
5.aが1のときptも1の可能性がある場合を除き、2aがpt+1以下の最大数である、芳香族基の最小数(a)と正味正電荷の総数(pt)との関係性。
少なくとも1の正味正電荷;
最小3アミノ酸;
最大約20アミノ酸;
3pmがr+1以下の最大数である、正味正電荷の最小数(pm)とアミノ酸残基の総数(r)との関係性;および
aが1であるときptも1の可能性がある場合を除き、2aがpt+1以下の最大数である、芳香族基の最小数(a)と正味正電荷の総数(pt)との関係性。
少なくとも1の正味正電荷;
最小3アミノ酸;
最大約20アミノ酸;
3pmがr+1以下の最大数である、正味正電荷の最小数(pm)とアミノ酸残基の総数(r)との関係性;および
aが1のときptも1の可能性がある場合を除き、3aがpt+1以下の最大数である、芳香族基の最小数(a)と正味正電荷の総数(pt)との関係性。
D-Arg-Dmt-Lys-Trp-NH2;
D-Arg-Trp-Lys-Trp-NH2;
D-Arg-Dmt-Lys-Phe-Met-NH2;
D-Arg-Dmt-Lys-Phe-Lys-Trp-NH2;
D-Arg-Dmt-Lys-Dmt-Lys-Trp-NH2;
D-Arg-Dmt-Lys-Phe-Lys-Met-NH2;
D-Arg-Dmt-Lys-Dmt-Lys-Met-NH2;
H-D-Arg-Dmt-Lys-Phe-Sar-Gly-Cys-NH2;
H-D-Arg-Ψ[CH2-NH]Dmt-Lys-Phe-NH2;
H-D-Arg-Dmt-Ψ[CH2-NH]Lys-Phe-NH2;
H-D-Arg-Dmt-LysΨ[CH2-NH]Phe-NH2;および
H-D-Arg-Dmt-Ψ[CH2-NH]Lys-Ψ[CH2-NH]Phe-NH2,
Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2,
2’,6’-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2,
Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2,
Phe-D-Arg-Dmt-Lys-NH2,
D-Arg-2’6’Dmt-Lys-Phe-NH2,
H-Phe-D-Arg-Phe-Lys-Cys-NH2,
Lys-D-Arg-Tyr-NH2,
D-Tyr-Trp-Lys-NH2,
Trp-D-Lys-Tyr-Arg-NH2,
Tyr-His-D-Gly-Met,
Tyr-D-Arg-Phe-Lys-Glu-NH2,
Met-Tyr-D-Lys-Phe-Arg,
D-His-Glu-Lys-Tyr-D-Phe-Arg,
Lys-D-Gln-Tyr-Arg-D-Phe-Trp-NH2,
Phe-D-Arg-Lys-Trp-Tyr-D-Arg-His,
Gly-D-Phe-Lys-Tyr-His-D-Arg-Tyr-NH2,
Val-D-Lys-His-Tyr-D-Phe-Ser-Tyr-Arg-NH2,
Trp-Lys-Phe-D-Asp-Arg-Tyr-D-His-Lys,
Lys-Trp-D-Tyr-Arg-Asn-Phe-Tyr-D-His-NH2,
Thr-Gly-Tyr-Arg-D-His-Phe-Trp-D-His-Lys,
Asp-D-Trp-Lys-Tyr-D-His-Phe-Arg- D-Gly-Lys-NH2,
D-His-Lys-Tyr- D-Phe-Glu- D-Asp- D-His- D-Lys-Arg-Trp-NH2,
Ala-D-Phe-D-Arg-Tyr-Lys-D-Trp-His-D-Tyr-Gly-Phe,
Tyr-D-His-Phe- D-Arg-Asp-Lys- D-Arg-His-Trp-D-His-Phe,
Phe-Phe-D-Tyr-Arg-Glu-Asp-D-Lys-Arg-D-Arg-His-Phe-NH2,
Phe-Tyr-Lys-D-Arg-Trp-His-D-Lys-D-Lys-Glu-Arg-D-Tyr-Thr,
Tyr-Asp-D-Lys-Tyr-Phe- D-Lys- D-Arg-Phe-Pro-D-Tyr-His-Lys,
Glu-Arg-D-Lys-Tyr- D-Val-Phe- D-His-Trp-Arg-D-Gly-Tyr-Arg-D-Met-NH2,
Arg-D-Leu-D-Tyr-Phe-Lys-Glu- D-Lys-Arg-D-Trp-Lys- D-Phe-Tyr-D-Arg-Gly,
D-Glu-Asp-Lys-D-Arg-D-His-Phe-Phe-D-Val-Tyr-Arg-Tyr-D-Tyr-Arg-His-Phe-NH2,
Asp-Arg-D-Phe-Cys-Phe-D-Arg-D-Lys-Tyr-Arg-D-Tyr-Trp-D-His-Tyr-D-Phe-Lys-Phe,
His-Tyr-D-Arg-Trp-Lys-Phe-D-Asp-Ala-Arg-Cys-D-Tyr-His-Phe-D-Lys-Tyr-His-Ser-NH2,
Gly-Ala-Lys-Phe-D-Lys-Glu-Arg-Tyr-His-D-Arg-D-Arg-Asp-Tyr-Trp-D-His-Trp-His-D-Lys-Asp, および
Thr-Tyr-Arg-D-Lys-Trp-Tyr-Glu-Asp-D-Lys-D-Arg-His-Phe-D-Tyr-Gly-Val-Ile-D-His-Arg-Tyr-Lys-NH2;
Dmt-D-Arg-Phe-(atn)Dap-NH2((atn)Dapはβ-アントラニロイル-L-α,β-ジアミノプロピオン酸);
Dmt-D-Arg-Phe-(dns)Dap-NH2 ((dns)Dapはβ-ダンシル-L-α,β-ジアミノプロピオン酸);
Dmt-D-Arg-Ald-Lys-NH2(Aldはβ-(6’-ジメチルアミノ-2’-ナフトイル)アラニン);
Dmt-D-Arg-Phe-Lys-Ald-NH2(Aldはβ-(6’-ジメチルアミノ-2’-ナフトイル)アラニン および D-Arg-Tyr-Lys-Phe-NH2);および
D-Arg-Tyr-Lys-Phe-NH2。
(a)非極性アミノ酸:Ala(A)Ser(S)Thr(T)Pro(P)Gly(G)Cys(C);
(b)酸性アミノ酸:Asn(N)Asp(D)Glu(E)Gln(Q);
(c)塩基性アミノ酸:His(H)Arg(R)Lys(K);
(d)疎水性アミノ酸:Met(M)Leu(L)Ile(I)Val(V);および
(e)芳香族アミノ酸:Phe(F)Tyr(Y)Trp(W)His(H)。
Dap=ジアミノプロピオン酸
Dmt=ジメチルチロシン
Mmt=2’−メチルチロシン
Tmt=N,2’,6’−トリメチルチロシン
Hmt=2’−ヒドロキシ,6’−メチルチロシン
dnsDap=β−ダンシル−L−α,β−ジアミノプロピオン酸
atnDap=β−アントラニロイル−L−α,β−ジアミノプロピオン酸
Bio=ビオチン
ペプチド合成
例としては、
が挙げられる。Nα−メチル化類似体は、水素結合能が比較的低く、また腸管透過性の向上が見込まれ得る。
脂質
芳香族陽イオン性ペプチドの予防的使用および治療的使用
a.抗リン脂質抗体症候群および全身性エリテマトーデス
1.カルジオリピンの酸化およびアポトーシス細胞での細胞外の曝露
2.カルジオリピンの酸化およびAPS
3.ミトコンドリアのATP枯渇およびSLE
4.芳香族陽イオン性ペプチドを用いたAPSまたはSLEの炎症の予防
投与様式および有効投薬量
電子伝達での芳香族陽イオン性ペプチド
シトクロムcの還元:次第に増加する量の芳香族陽イオン性ペプチドを、酸化型シトクロムcの溶液に添加した。還元型シトクロムcの生成を、500nmでの吸光度によりモニタした。シトクロムcの還元率を、非線形解析(Prizmソフトウェア)により測定した。
固相ペプチド合成を用いる。すべてのアミノ酸誘導体は市販されている。ペプチドの構築完了後、通常の方法でペプチドを樹脂から切断する。未精製のペプチドを、分取逆相クロマトグラフィーにより精製する。ペプチドの構造的同一性を、FAB質量分析法により確認し、分析逆相HPLCおよび薄層クロマトグラフィーにより、3つの異なるシステムにおいて、それらの純度を評価する。98%超の純度が達成される。一般的に、5gの樹脂を用いた1回の合成により、約2.0〜2.3gの純粋なペプチドが生成される。
吸収分光法(UltroSpec 3300 Pro;220〜1100nm)を使用して、SS−31がシトクロムcの還元を調節するかどうかを判定した(図1)。グルタチオンによるシトクロムcの還元は、Q帯(450〜650nm)における複数のシフトを伴い、550nmでは顕著なシフトがみられる。SS−31の添加は、550nmでの有意なスペクトルウェイトのシフトをもたらした(図1A)。時間依存分光法は、SS−31がシトクロムcの還元率を増加させたことを示す(図1B)。これらのデータは、SS−31が、シトクロムcの電子構造を変化させ、Fe3+からFe2+ヘムへの還元を促進したことを示唆する。従って、本開示の芳香族陽イオン性ペプチドは、シトクロムcの構造および酸化状態を変化させるために有用であり、ならびに、シトクロムcの調節不全を特徴とする疾患または障害の予防または治療のために有用である。
サイクリックボルタメトリー(CV)を実施して、SS−31がシトクロムcの電子流および/または還元/酸化電位を変化させたかどうかを判定した(図2、上部パネル)。Au作用電極、Ag/AgCl基準電極、およびPt補助電極を用いて、CVを実施した。SS−31は、シトクロムcの還元および酸化プロセス双方の電流を増加させた(図2、上部パネル)。SS−31は、還元/酸化電位を変化させなかったが(図2、上部パネル)、むしろシトクロムcを介して電子流を増加させており、これは、SS−31が、複合体IIIとIVの間の抵抗を減少させることを示唆している。図2(下部パネル)では、全てのボルタメトリー測定を、BASi C3セルスタンドに連結されたBASi−50Wボルタメトリーアナライザーを用いて実施した。Ag/AgCl電極を基準電極として用い、ガラス状炭素電極および白金電極を標準的測定に使用した。電極の汚損を回避するために、各測定の前に、溶液を窒素により完全に脱気した。図2に示すとおり、トリス−ボレート−EDTA(TBE)緩衝液、緩衝液+シトクロムc、および緩衝液+シトクロムc+2つの異なるSS−31の用量について、サイクリックボルタモグラムを記録した(下部パネル)。シトクロムcに対してSS−31の用量を倍増させると(シトクロムc:SS−31=1:2)、電流(電子拡散速度)は、ほぼ200%増加する。結果は、SS−31が、シトクロムcにおける電子拡散を促進することを示す。このように、本開示の芳香族陽イオン性ペプチドは、シトクロムcの調節不全を特徴とする疾患または障害の予防または治療、シトクロムcを介した電子拡散の増強、およびより感受性の高い生体検出器の設計のために有用である。
光ルミネッセンス法(PL)を実施して、電子伝達を担うエネルギー状態である、シトクロムcのヘムの伝導帯の電子構造における、SS−31の作用を調査した(図3)。Nd:YDO4レーザー(532.8nm)を使用して、シトクロムc中の電子を励起した(図3A)。650nmにて、シトクロムc状態における強力なPL発光を明確に特定することができる(図3B)。PL強度は、SS−31の添加に伴って用量依存的に増加し、シトクロムcの伝導帯における利用可能な電子状態の増加を示唆している(図3B)。これは、SS−31がシトクロムcの伝導帯の電子容量を増加させることを示唆し、SS−31に媒介される、シトクロムcを介した電流の増加と一致している。従って、本開示の芳香族陽イオン性ペプチドは、シトクロムcの調節不全を特徴とする疾患または障害の予防または治療、シトクロムcにおける電子容量の増加、およびシトクロムc電子容量の調節不全を特徴とする疾患または障害の治療のために有用である。
シトクロムcにおけるπ−π*ヘム環境の調査として、円二色性法(Olis分光偏光計、DSM20)を実施して、ソーレー帯(415nmでの陰性ピーク)をモニタした(図4)。SS−31は、このピークの440nmへの「赤方」偏移を促進し、これはSS−31が、変性を伴わずに、シトクロムc内の新規なヘム−チロシンπ−π*遷移を誘起することを示している(図4)。これらの結果は、SS−31が、電子トンネル効果のための追加のTyrをヘムに提供するか、または、内在性のTyr残基とヘム間の距離を減少させるかのいずれかにより、ヘムの周囲の環境を変化させているに違いないことを示唆している。ヘム周辺のπ−π*相互作用の増加は電子拡散に有利となるであろう、電子トンネル効果を増強することになる。従って、本開示の芳香族陽イオン性ペプチドは、シトクロムcの調節不全を特徴とする疾患または障害の予防または治療のため、およびシトクロムcヘム周辺の新規なπ−π相互作用を誘起するために、有用である。
単離したラット腎臓ミトコンドリアの酸素消費をOxygraphを用いて測定した(図5)。状態2(400μMのADPのみ)、状態3(400μMのADPおよび500μMの基質)および状態4(基質のみ)において、異なる濃度のSS−31の存在下で、呼吸量を測定した。全ての実験を、n=4〜7にて、3つ組で行った。結果は、SS−31が、ミトコンドリアの脱共役を伴わずに、酸素への電子伝達を促進したことを示す(図5)。従って、本開示の芳香族陽イオン性ペプチドは、ミトコンドリアの脱共役を伴わずに、酸素への電子伝達を増加させ、O2消費を増加させ、およびミトコンドリアにおけるO2消費の調節不全に関連する疾患または状態を治療するために、有用である。
400mMのADPの添加1分後に単離されたミトコンドリアから採取した呼吸緩衝液中のATPを測定することにより、ミトコンドリアのATP合成速度を判定した(図6)。ATPは、HPLCによりアッセイした。すべての実験は、n=3にて、3つ組で行った。単離されたミトコンドリアへのSS−31の添加は、ATPの合成速度を用量依存的に増加させた(図6)。これらの結果は、SS−31による電子伝達の増強が、ATP合成と関連していることを示す。従って、本開示の芳香族陽イオン性ペプチドは、ミトコンドリアにおけるATP合成の増加、およびATP合成の調節不全を特徴とする疾患または障害の治療のために、有用である。
ミトコンドリアの呼吸へのSS−31の作用におけるシトクロムcの役割を実証するために、一度冷凍したラット腎臓ミトコンドリアから作製した、シトクロムc−枯渇ミトプラストにおいて、ミトコンドリアのO2消費におけるSS−31の作用を判定した(図7)。100μMのSS−31を添加した場合、添加しなかった場合において、500μMのサクシネートの存在下、呼吸量を測定した。実験は、n=3にて、3つ組で行った。これらのデータは、:1)SS−31がIMMと堅固に結合したシトクロムcを介して作用する;2)SS−31が機能性シトクロムcの減少をくい止めることができる;ということを示す。従って、本開示の芳香族陽イオン性ペプチドは、シトクロムcの調節不全を特徴とする疾患または障害の予防または治療のために有用である。
SS−31およびSS−20は、還元剤であるグルタチオン(GSH)に誘導されるシトクロムcの還元動態を加速することができる(図8)。シトクロムcの還元を、550nmでの吸光度の増加によりモニタした。GSHの添加により、550nmでの吸光度は、時間依存的に増加した(図8)。還元剤としてN−アセチルシステイン(NAC)を使用することにより、同様の結果が得られた(未掲載)。100μMの濃度でのSS−31のみの添加は、シトクロムcを減少させなかったが、SS−31は、NAC誘導性のシトクロムcの還元率を、用量依存的に増加させた。これは、SS−31は電子を供与しないが、電子伝達を加速させ得るということを示している。従って、本開示の芳香族陽イオン性ペプチドは、シトクロムcの調節不全を特徴とする疾患または障害の予防または治療、およびシトクロムcの還元促進のために有用である。
単離されたラット腎臓ミトコンドリアにおけるO2消費により測定されたとおり、SS−20およびSS−31は双方とも、電子束を増加させることができる(図9)。0.5mMのサクシネート(複合体II基質)および400μMのADPを含む呼吸緩衝液中の、単離されたミトコンドリアに、SS−20またはSS−31を、100μMの濃度で添加した。低濃度の複合体I基質(グルタメート/マレート)を使用した際、O2消費において同様の増加が観察された(データ未掲載)。電子束の増加は、低濃度のサクシネートで活発化させた単離されたミトコンドリアにおける、ATP生成速度の有意な増加と相関した(図10)。従って、SS−20およびSS−31にIMMを標的とさせることにより、特に基質供給が減少した条件下において、電子伝達鎖における電子束を増加させ、かつATP合成を改善することができる。
シトクロムcの単離および生成方法は、当技術分野で公知である。1つの例示的かつ非制限的な方法を提供する。シトクロムcは、いくつかの正に荷電した基を有し、等電点はおよそ10である。そのため、シトクロムcは、ミトコンドリア膜上のリン脂質の負電荷に対するイオン引力により、通常ミトコンドリアの膜に結合している。まず、硫酸アルミニウム溶液中、ブレンダーで、低pHにて均質化することにより、組織およびミトコンドリアを破壊する。正に荷電したアルミニウムイオンは、負に荷電したリン脂質に結合することによりシトクロムcを膜から移動させ、タンパク質を溶液中に開放することができる。pHを8.0まで上昇させることにより過剰な硫酸アルミニウムを除去すると、水酸化アルミニウムの形態でアルミニウムが沈殿する。
2’,6’−Dmt−D−Arg−(atn)Dap−Lys−NH2(SS−19)および2’,6’−Dmt−D−Arg−Phe−Lys−Ald−NH2(SS−37)陽イオン性ペプチドは、天然のpHにおいて、実効正電荷を有する。これらは、静電相互作用に基づいて、陰イオン性リン脂質カルジオリピンと結合することが期待される。低分子ペプチドと脂質膜との相互作用は、蛍光分光法を用いて調査することができる(SurewiczおよびEpand, 1984)。内在性Trp残基の蛍光は、リン脂質小胞に結合すると、素数的収率(quantal yield)の増加を示し、これには、疎水性の環境におけるTrp残基の取り込みを示す、最大発光の青方偏移も伴った。極性感受性蛍光プローブをペプチド中に組み入れ、蛍光分光法を使用して、SS−19、SS−37およびSS−36がCLと相互作用するかどうかを判定した。結果を図11に示す。
蛍光消光法を用いて、ペプチド:Dmt−D−Arg−Phe−(atn)Dap−NH2(SS−19)とシトクロムcとの相互作用を実証した。日立F−4500蛍光分光光度計を用いて、SS−19の最大蛍光発光を、320nmでの励起後、420nmでモニタした。結果を図12に示す。
蛍光分光法を使用して、ペプチド:2’,6’−Dmt−D−Arg−Phe−(atn)Dap−NH2(SS−19)、2’,6’−Dmt−D−Arg−Phe−Lys−Ald−NH2(SS−37)および2’,6’−Dmt−D−Arg−Ald−Lys−NH2(SS−36)が、CLの存在下、シトクロムcと相互作用することを実証した。結果を図13に示す。
円二色性法(CD)を実施して、CLのアシル鎖からシトクロムcのヘム環境を保護する、ペプチドの作用を調査した。ヘムタンパク質に関しては、ソーレーCDスペクトルは、ヘムポケットの構造と厳密に相関した。特に、416〜420nmにおける負のコットン効果は、天然シトクロムcにおけるFe(III)−Met80の配位の徴候と考えられる(SantucciおよびAscoli, 1997)。コットン効果の消失は、Met80のアキシャル配位からヘム鉄への移動を伴う、ヘムポケット領域の改変を示す。CDスペクトルは、AVIV CD分光計、モデル410を使用して得た。結果を図14に示す。
シトクロムcは、ミトコンドリアの呼吸複合体IIIおよびIV間の電子伝達体である。シトクロムcは、シトクロムc環元酵素から電子を受け取った後に還元され(Fe2+)、その後、シトクロムc酸化酵素によりFe3+に酸化される。CLと結合したシトクロムcは、天然シトクロムcよりも有意により負であるレドックス電位を有し、シトクロムcの還元は、CL存在下において有意に抑制される(Basovaら, 2007)。
SS−20およびSS−31はともに、単離されたラット腎臓ミトコンドリアにおけるO2消費により測定されるとおり、電子束を増加させることができる。グルタメート/マレート(複合体I基質)、0.5mMのサクシネート(複合体II基質)、または3μMのTMPD/1mMのアスコルベート(シトクロムcの直接還元剤)を含む呼吸緩衝液中の、単離されたミトコンドリアに、SS−20またはSS−31を、10μMまたは100μMの濃度で添加した。400μMのADPを添加して、状態3呼吸を開始させた。結果を図16に示す。
電子伝達鎖における電子束の増加は、ATP合成の増加、または電子リークおよびフリーラジカル生成の増加のいずれかをもたらす。単離されたミトコンドリアにおけるATP合成を、HPLCによりアッセイした。SS−31は、容量依存的にATP合成を増加させ、電子束の増加が、酸化的リン酸化と関連していることを示唆する(図17)。従って、本開示の芳香族陽イオン性ペプチドは、ミトコンドリアにおけるATP合成を増加させるため、およびATP合成の調節不全を特徴とする疾患または障害の治療のために有用である。
ミトコンドリアのカルジオリピンに堅固に結合したシトクロムcのモデルを使用して、ミトコンドリアにおける、SS−31とシトクロムc−CL複合体の相互作用を調査した。ジギトニンにより外膜を除去した後、ミトプラストを120mMのKClで洗浄して、遊離シトクロムcおよび静電気的に結合したシトクロムcのすべてを除去し、CLに堅固に結合したシトクロムcのみを残した。D−Arg−Dmt−Lys−Phe−NH2(SS−31)は、シトクロムcがミトコンドリア内膜に堅固に結合したミトプラストにおける複合体IIの呼吸を、用量依存的に促進する(図18)。これらのデータは、SS−31がシトクロムc−CL複合体と直接的に相互作用し、複合体IIIから複合体IVへの電子伝達を促進することを示唆する。
シトクロムcのヘムの六配位は、H2O2と触媒性金属部位との直接相互作用を防止し、および溶液中の天然シトクロムcは、弱いペルオキシダーゼである。シトクロムcは、CLと相互作用すると、Fe−Met80配位の断裂を伴う構造的変化を経る。この結果、ヘムFe3+がH2O2に曝されることになり、ペルオキシダーゼ活性が劇的に増加する(Vladimirovら, 2006; Sinibaldiら, 2008)。シトクロムcペルオキシダーゼの作用機序は、セイヨウワサビペルオキシダーゼ(HRP)などの他のペルオキシダーゼの作用機序と類似している。従って、アンプレックスレッド−HRP反応を使用して、シトクロムcのペルオキシダーゼ活性を調べることが可能である。ペルオキシダーゼの存在下、アンプレックスレッド(AR)はH2O2と反応して、赤色に蛍光する酸化生成物、レゾルフィン(励起/発光=571/585)を形成する。
フルオロフォアで標識したSS−02を使用して、SS−02とリン脂質カルジオリピン、および他のリン脂質との相互作用を調査した。図20Aに示すとおり、フルオロフォア:β−アントラニロイル(atn;λ励起=320nm)およびアラダン(ald;λ励起=360nm)を、SS−02のペプチド構造内に組みこんだ。得られたペプチドを、それぞれ「[atn]SS−02」または「SS−19」および「[ald]SS−02」または「SS−36」と命名した。比較のために、SS−31の構造を示す。各フルオロフォアは、疎水性環境において、増強された蛍光発光を示すことが知られている。さらに、aldは、その環境の極性の減少に伴い、その最大発光(λmax)に進行的な青方偏移をもたらす、誘電感受性プローブである。atnおよびaldフルオロフォアは双方とも非常に小さく、テトラペプチドの物理化学的特性を実質的に変化させない(P. W. Schillerら, 2005, J Pept Res 65, 556−563)。
1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(POPC)、1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスフェート(POPA)、1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−L−セリン(POPS)、1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(PE)、および1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−(1’−rac−グリセロール)(DPPG)を、アバンティ・ポーラー・リピッド社(Avanti Polar Lipids, Inc.)(アラバマ州、アラバスター)から入手した。
次第に増加する濃度のカルジオリピン(5、10、25、および50μg/mL)を、1μMの「atn」SS−02に添加し、350nmから500nmの間の発光強度を測定した。カルジオリピンの添加により、「atn」SS−02の発光強度は濃度依存的に増加した(図20Bおよび20G)。これは、このペプチドとカルジオリピンの疎水性環境との相互作用を示唆している。次第に増加する濃度のカルジオリピン(1.25、2.5、および5μg/mL)の、1μMの「ald」SS−02への添加は、さらにより顕著な濃度依存的作用を示した(図20C)。さらに、カルジオリピンにより、アラダンのλmaxの、540nm〜510nmへの青方偏移が生じた。これはこの化合物が、疎水性環境に局在していることを、さらに示す。
シトクロムcは、ミトコンドリアにおいて:膜間腔で溶けやすいプール;静電相互作用によりカルジオリピンに弱く結合しているプール;および約15〜20%の、疎水性の相互作用によりカルジオリピンと堅固な複合体を形成しているプール;の3つのプールで存在する。SS−02がシトクロムcと相互作用するかどうかを判定するために、標識したSS−02の、シトクロムcによる蛍光消光を調べた。
遊離カルジオリピンまたはカルジオリピン/POPC(1:1)リポソーム(実施例22に記載のとおりに調製)の不存在下または存在下での、SSペプチドとウマ心臓シトクロムcとの相互作用を、シトクロムcを添加した際の、「atn」SS−02(λ励起/λ発光=320/420nm)および「ald」SS−02(λ励起/λ発光=360/510nm)の蛍光消光により調査した(日立F−4500蛍光分光光度計を使用)。カルジオリピンおよびPOPCを溶解するために使用した溶媒の、これらのペプチドのシトクロムc依存性の消光における影響は、無視できるレベルであった。全ての実験は、低イオン溶液(脱イオン水)または20mMのHepes(pH7.4)中で行った。
蛍光消光実験は、SSペプチドが、可溶性シトクロムcと相互作用し得ることを示す。シトクロムcの添加は、「atn」SS−02および「ald」SS−02双方に濃度依存性の消光をもたらしたが、λmaxに変化はなかった(図21Aおよび21B)。シトクロムcによるこの消光は用量依存性であり、ペプチドとシトクロムcの比率1:1にて、容易に観察される(図21C)。さらに、アルブミンによって、この消光を変化させることはできなかった。「ant」SS−02の蛍光発光は、2μMのシトクロムcの連続的な添加により消光された(図21Hの表示C)。75μg/mlのBSAの添加(図21Hの表示A)(合計300μg/ml)は、消光を逆転させなかった。TMRM(テトラメチルローダミンメチルエステル)などの、他の、ミトコンドリアを標的とする蛍光プローブを用いた場合には、消光は観察されなかったため、「ant」SS−02の蛍光発光もまた、ペプチドに特異的である。2μMのシトクロムcの添加(図21Iの表示C)は、TMRMの蛍光をわずかに消光し、75μg/mlのBSAの添加は(図21Iの表示A)(合計225μg/ml)、消光を完全に逆転させた。
ペプチドSS−31およびSS−02が、シトクロムcとカルジオリピン間の相互作用に、なんらかの機能的作用を有するかどうかを判定するために、該ペプチドを調査した。カルジオリピンは、シトクロムcの機能を変化させ、第一鉄シトクロムcを、第二鉄シトクロムcへと容易に酸化することが知られている。カルジオリピンの存在下での第一鉄シトクロムcの酸化は、シトクロムcの吸光度スペクトルにおける550nmピーク(A550)の消失により、検出することができる。従って、ペプチドSS−31およびSS−02の、カルジオリピンに起因するシトクロムcによる吸光の消失に影響を与える能力について調査した。
全ての利用可能な、機能的に活性なシトクロムcが還元されるまで、50μMのアスコルビン酸により、シトクロムc(20μM)を還元した。シトクロムcの還元を、その吸光度スペクトルにおける、550nmでのピークの出現によりモニタした(モレキュラーデバイス社(Molecular Devices)、カリフォルニア州、サニーベール)。次いで、SSペプチドの存在下または不存在下において、完全に還元されたシトクロムcに100μg/mlのカルジオリピンを添加し、シトクロムcの酸化、その後550nmピークでの減少率をモニタした。酸化率は、550nmから570nmまでの吸光強度の変化の傾きに基づいて算出した。
シトクロムcの吸光度スペクトルにおける550nmピーク(A550)の消失は、SS−31の添加により、濃度依存的に防止された(図22A)。このシトクロムc酸化の抑制は、SS−02、「atn」SS−02、および「ald」SS−02についても観察された(図22B)。これらのデータは、芳香族陽イオン性ペプチドが、ヘム環境におけるカルジオリピンとシトクロムc間の構造的相互作用に干渉し得ることを示す。従って、本開示の芳香族陽イオン性ペプチドは、カルジオリピンおよび/もしくはシトクロムcの調節不全を特徴とする疾患もしくは障害、ならびに/またはカルジオリピン/シトクロムcの相互作用の調節不全を特徴とする疾患もしくは障害の、予防または治療のために有用である。さらに、本開示の芳香族陽イオン性ペプチドは、カルジオリピンによるシトクロムcの酸化を抑制するために、有用である。
円二色性法による実験は、カルジオリピンを添加した際に、シトクロムcのソーレー帯における主要な負のコットンピークが消失することを示している。負のコットンピークは、ヘムと芳香族残基側鎖間の電子的相互作用(π−π*)、およびFe−Met80結合の安定性を反映する。従って、円二色性解析を使用して、シトクロムcのヘム環境における、カルジオリピンに誘導される変化に対するSSペプチド類似体の影響を調査することができる。
試料温度調節器を備えたAVIA 62 DS分光光度計を用いて、円二色性(CD)スペクトルを収集した。30μg/mlのカルジオリピンおよび異なるSSペプチド類似体(SS−02、「atn」SS−02、「ald」SS−02、およびSS−31)の存在下または不存在下において、20mMのHepes(pH7.4)、および10μMシトクロムcを含む、光路長10mmのセルを用いて、ソーレー領域(370〜450nm)のCDスペクトルを記録した。過剰な光散乱に起因するスペクトルの歪みを避けるために、最大脂質濃度を低く保った。全ての測定を25℃で行った。バックグラウンドのためにすべてのスペクトルを補正し、示される最終的なスペクトルは、少なくとも3つの実験の平均を表す。
10μMのシトクロムcへのカルジオリピン(30μg/ml)の添加は、419nmでの負のコットンピークの消失を招いたが、これは、シトクロムcと1:1の比率で、SS−02もしくはその蛍光性類似体(「atn」SS−02および「ald」SS−02)、またはSS−31のいずれかを添加することにより防止された(図23)。これらのデータは、これらの芳香族陽イオン性ペプチドが、シトクロムcとヘムの近隣で相互作用し、カルジオリピンが芳香族側鎖とのπ−π*相互作用を破壊するのを防止すること、およびFe−Met80配位の断裂を防ぐ可能性があることを示す。従って、本開示の芳香族陽イオン性ペプチドは、カルジオリピンおよび/もしくはシトクロムcの調節不全を特徴とする疾患もしくは障害、ならびに/またはカルジオリピン/シトクロムcの相互作用の調節不全を特徴とする疾患もしくは障害の、予防または治療のために有用である。
ヘモグロビンおよびミオグロビンなどの五配位のヘムとは異なり、シトクロムc中のFeの2つの軸配位子(His18およびMet80)が、H2O2と触媒性金属部位との直接相互作用を防止し、水中のシトクロムcは、非常に低いペルオキシダーゼ活性を有する。カルジオリピンの存在下において、シトクロムcのペルオキシダーゼ活性は、2桁増加する。カルジオリピンに誘導されるFe−Met80結合の破壊を防止することにより、芳香族陽イオン性ペプチドは、シトクロムcのペルオキシダーゼ活性を抑制し得る。SSペプチド類似体によるシトクロムcのペルオキシダーゼ活性の抑制を調べるため、Amplex(登録商標)Redを使用して、シトクロムc、カルジオリピン、およびH2O2の存在下でのペルオキシダーゼ活性を測定した。
シトクロムcペルオキシダーゼ活性の評価を、Amplex(登録商標)Redアッセイ(インビトロジェン社(Invitrogen)/ライフテクノロジーズ社(Life Technologies)、カリフォルニア州、カールスバッド)を使用して行った。Amplex(登録商標)Redは、ペルオキシダーゼの存在下、1:1の化学量論でH2O2と反応して、高蛍光レゾルフィン(λ励起/λ発光=570/585)を生成する試薬である。このアッセイにおいて、西洋ワサビペルオキシダーゼの代りに、シトクロムcを添加した。2μMのシトクロムcを、カルジオリピンまたはカルジオリピン−POPCリポソーム(10μg/ml)とともに、20mMのHEPES(pH7.4)または脱イオン水中で、1分間インキュベートした後、50μMのAmplex(登録商標)Red試薬および10μMのH2O2を添加し、さらに5分間反応させた。日立F−4500蛍光分光光度計を使用して、連続的な時間経過データを得た。カルジオリピン(100μg/ml)の存在下での、シトクロムc(2μM)におけるペルオキシダーゼ活性抑制において、異なるSSペプチド類似体(10μM)を比較する際には、マイクロプレート分光蛍光光度計(モレキュラーデバイス社(Molecular Devices)、カリフォルニア州、サニーベール)を使用した。比較のために、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)を使用し、カルジオリピン−シトクロムc複合体によるAmplex(登録商標)Redの過酸化率と一致するように、HRP濃度(0.001U/ml)を最適化した。
4つのSSペプチド類似体全てが、カルジオリピン−シトクロムc複合体のペルオキシダーゼ活性を抑制した(図24)。SS−02および「atn」SS−02は、シトクロムcの過酸化率を、対照の約70%および75%(それぞれ)まで減少させ、一方「ald」SS−02およびSS−31は、シトクロムcの過酸化率を、対照の約20%および35%(それぞれ)まで減少させた。従って、本開示の芳香族陽イオン性ペプチドは、カルジオリピンおよび/もしくはシトクロムcの調節不全を特徴とする疾患もしくは障害、ならびに/またはカルジオリピン/シトクロムcの相互作用の調節不全を特徴とする疾患もしくは障害の、予防または治療のために有用である。さらに、本開示の芳香族陽イオン性ペプチドは、シトクロムcにおけるペルオキシダーゼ活性を抑制するために有用である。
カルジオリピンの添加は、グルタチオンまたはアスコルベートのいずれかにより誘導されるシトクロムcの還元率を大幅に抑制するが、SS−31の添加は、容量依存的にこの抑制を防止する(実施例16および図14Bを参照のこと)。SS−31のシトクロムcの還元の抑制を阻止する能力を、SS−02、「atn」SS−02、および「ald」SS−02の能力と比較するために、実験を行った。
アスコルベートによるシトクロムcの還元の時間経過を、96ウェルのプレートリーダー(モレキュラーデバイス社(Molecular Devices)、カリフォルニア州、サニーベール)を使用して、550nmおよび570nmで記録した。全ての反応において、SSペプチドの存在下または不存在下において、シトクロムcをカルジオリピンとともに1分間プレインキュベートした。20μMのシトクロムcおよび100mg/mlのカルジオリピンが最適であることが判明し、この場合、カルジオリピンは、還元剤に関わらず、シトクロムcの還元を90%〜100%抑制する。アスコルベート(50μM)を添加してシトクロムcの還元を開始させ、吸光度を5分間記録した。還元率は、550nmから570nmまでの吸光強度の変化の傾きに基づいて算出した。
図25の棒グラフに示すとおり、シトクロムcの還元率は、カルジオリピンの存在下、10%まで減少した。SS−31は、4つのペプチドの中で、カルジオリピン−シトクロムc複合体のすべての機能を阻止する上で最も有効であり、カルジオリピンの存在下においても、シトクロムcの還元率を100%可能にする能力も有していた。SS−02の存在下でのシトクロムcの還元率は約60%、「atn」SS−02の存在下での還元率は約50%、および「ald」SS−02の存在下での還元率は約90%であった。従って、本開示の芳香族陽イオン性ペプチドは、カルジオリピンおよび/もしくはシトクロムcの調節不全を特徴とする疾患もしくは障害、ならびに/またはカルジオリピン/シトクロムcの相互作用の調節不全を特徴とする疾患もしくは障害、例えば、全身性エリテマトーデスおよび/または抗リン脂質抗体症候群などの全身性自己免疫疾患の、予防または治療のために有用である。本開示の芳香族陽イオン性ペプチドは、カルジオリピンに起因するシトクロムc還元の抑制を防止するために有用である。
Tuominen EKJ, Wallace CJA and Kinnunen PKJ. Phospholipid-cytochrome c interaction. Evidence for the extended lipid anchorage. J Biol Chem 277:8822-8826, 2002.
Kalanxhi E and Wallace CJA. Cytochrome c impaled: investigation of the extended lipid anchorage of a soluble protein to mitochondrial membrane models. Biochem J 407:179-187, 2007.
Sinabaldi F, Howes BD, Piro MC, Polticelli F, Bombelli C, Ferri T et al. Extended cardiolipin anchorage to cytochrome c: a model for protein-mitochondrial membrane binding. J Biol Inorg Chem 15:689-700, 2010.
Sinabaldi F, Fiorucci L, Patriarca A, Lauceri R, Ferri T, Coletta M, Santucci R. Insights into Cytochrome c -cardiolipin interaction. Role played by ionic strength. Biochemistry 47:6928-6935, 2008.
Vladimirov YA, Proskurnina EV, Izmailov DY, Novikov AAm Brusnichkin AV, Osipov AN and Kagan VE. Mechanism of activation of cytochrome c peroxidase activity by cardiolipin. Biochemisty (Moscow) 71:989-997, 2006.
Basova LV, Kurnikov IV, Wang L, Ritob VB, Belikova NA, et al. Cardiolipin switch in mitochondria: Shutting off the reduction of cytochrome c and turning on the peroxidase activity. Biochemistry 46:3423-3434, 2007.
Kagan VE, Bayir A, Bayir H, Stoyanovsky D, et al. Mitochondria-targeted disruptors and inhibitors of cytochome c/cardiolipin peroxidase complexes. Mol Nutr Food Res 53:104-114, 2009.
Surewicz WK and Epand RM. Role of peptide structure in lipid-peptide interactions: A fluorescence study of the binding of pentagastrin-related pentapeptides to phospholipid vesicles. Biochemistry 23:6072-6077, 1984.
Hiratsuka T. New ribose-modified fluorescent analogs of adenine and guanine nucleotides available as substrates for various enzymes. Biochimica et Biophysica Acta 742:496-508, 1983.
Cohen BE, McAnaney TB, Park ES, Jan YN, Boxer SG and Jan LY. Probing protein electrostatics with a synthetic fluorescent amino acid. Science 296:1700-1703, 2001.
Santucci R and Ascoli F. The soret circular dichroism spectrum as a probe for the heme Fe(III)-Met(80) axial bond in horse cytochrome c. J Inorganic Biochem 68:211-214, 1997.
本発明は、本発明の個々の態様の1つの例示として意図される、本出願に記載される特定の実施形態によって制限されるものではない。当業者には明らかとなるであろうように、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の多くの改変および変更が可能である。本明細書に列挙されるものに加え、本発明の範囲内である、機能的に等価な方法および装置は、前述の記載から、当業者には明らかになるであろう。このような改変および変更は、添付される特許請求の範囲内に含まれることが意図される。本発明は、添付される特許請求の範囲、およびかかる請求の範囲が権利を有する等価物の全範囲によってのみ制限されるものである。本発明が、当然変化し得る、特定の方法、試薬、化合物の組成または生物系に限定されるものではないことが理解される。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的のためのみのものであり、限定するためのものではないことが理解される。
〔1〕カルジオリピン抗体の増大した濃度を特徴とする自己免疫疾患に罹患した対象を治療する方法であって、
治療に有効な量の芳香族陽イオン性ペプチドまたはその薬剤的に許容される塩を、前記対象に投与することを含むことを特徴とする、方法。
〔2〕前記芳香族陽イオン性ペプチドが、2’,6’−Dmt−D−Arg−Phe−Lys−NH 2 (SS−02)、Phe−D−Arg−Phe−Lys−NH 2 (SS−20)、D−Arg−2’,6’−Dmt−Lys−Phe−NH 2 (SS−31)、2’,6’−Dmt−D−Arg−Phe−(atn)Dap−NH 2 (SS−19)((atn)Dapはβ−アントラニロイル−L−α,β−ジアミノプロピオン酸)、および2’,6’−Dmt−D−Arg−Ald−Lys−NH 2 (SS−36)(Aldはβ−(6’−ジメチルアミノ−2’−ナフトイル)アラニン)からなる群より選択される1以上のペプチドを含む、前記〔1〕に記載の方法。
〔3〕前記塩が、酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、前記〔1〕に記載の方法。
〔4〕前記ペプチドが、D−Arg−2’,6’−Dmt−Lys−Phe−NH 2 (SS−31)を含む、前記〔1〕に記載の方法。
〔5〕前記自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデスおよび抗リン脂質抗体症候群からなる群より選択される、前記〔1〕に記載の方法。
〔6〕前記治療が、全身性エリテマトーデスの1以上の症状を緩和または寛解させることを含み、前記全身性エリテマトーデスの症状が、増大したカルジオリピン抗体濃度、発熱、血管内血栓、血小板減少症、心臓弁疾患、網状皮斑、胸膜炎、胸水、ループス肺炎、慢性びまん性間質性肺疾患、肺高血圧症、肺動脈塞栓、肺出血、縮小肺症候群、心膜炎、心筋炎、心内膜炎、貧血、低血小板数および低白血球数、延長した部分トロンボプラスチン時間、骨関節結核、筋肉痛、頬部発疹、円盤状ループス、脱毛症、口、鼻、尿路および膣内の潰瘍、多発性神経障害、ならびに頭蓋内圧亢進症症候群、からなる群より選択される1以上の症状である、前記〔5〕に記載の方法。
〔7〕前記芳香族陽イオン性ペプチドが、経口で、非経口で、静脈内で、皮下に、経皮に、局所にまたは吸入により投与される、前記〔1〕に記載の方法。
〔8〕自己免疫疾患に罹患した対象のカルジオリピン酸化を低減させる方法であって、
有効な量の芳香族陽イオン性ペプチドまたはその薬剤的に許容される塩を、前記対象に投与することを含むことを特徴とする、方法。
〔9〕前記芳香族陽イオン性ペプチドが、2’6’−Dmt−D−Arg−Phe−Lys−NH 2 (SS−02)、Phe−D−Arg−Phe−Lys−NH 2 (SS−20)、D−Arg−2’,6’−Dmt−Lys−Phe−NH 2 (SS−31)、Dmt−D−Arg−Phe−(atn)Dap−NH 2 (SS−19)、((atn)Dapはβ−アントラニロイル−L−α,β−ジアミノプロピオン酸)、および2’,6’−Dmt−D−Arg−Ald−Lys−NH 2 (SS−36)(Aldはβ−(6’−ジメチルアミノ−2’−ナフトイル)アラニン)から選択される1以上である、前記〔8〕に記載の方法。
〔10〕前記塩が、酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、前記〔8〕に記載の方法。
〔11〕前記自己免疫疾患が、カルジオリピンに対する抗体の増大した濃度を特徴とする、前記〔8〕に記載の方法。
〔12〕前記自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデスおよび抗リン脂質抗体症候群からなる群より選択される、前記〔8〕に記載の方法。
〔13〕前記方法が、全身性エリテマトーデスの1以上の症状を緩和または寛解させることを含み、前記全身性エリテマトーデスの症状が、増大したカルジオリピン抗体濃度、発熱、血管内血栓、血小板減少症、心臓弁疾患、網状皮斑、胸膜炎、胸水、ループス肺炎、慢性びまん性間質性肺疾患、肺高血圧症、肺動脈塞栓、肺出血、縮小肺症候群、心膜炎、心筋炎、心内膜炎、貧血、低血小板数および低白血球数、延長した部分トロンボプラスチン時間、骨関節結核、筋肉痛、頬部発疹、円盤状ループス、脱毛症、口、鼻、尿路および膣内の潰瘍、多発性神経障害、ならびに頭蓋内圧亢進症症候群、からなる群より選択される1以上の症状である、前記〔12〕に記載の方法。
〔14〕前記芳香族陽イオン性ペプチドが、経口で、非経口で、静脈内で、皮下に、経皮に、局所にまたは吸入により投与される、前記〔8〕に記載の方法。
〔15〕自己免疫疾患に罹患した対象の炎症を低減する方法であって、
有効な量の芳香族陽イオン性ペプチドまたはその薬剤的に許容される塩を、自己免疫疾患を有する対象に投与することを含むことを特徴とする、方法。
〔16〕前記芳香族陽イオン性ペプチドが、2’,6’−Dmt−D−Arg−Phe−Lys−NH 2 (SS−02)、Phe−D−Arg−Phe−Lys−NH 2 (SS−20)、D−Arg−2’,6’−Dmt−Lys−Phe−NH 2 (SS−31)、2’,6’−Dmt−D−Arg−Phe−(atn)Dap−NH 2 (SS−19)((atn)Dapはβ−アントラニロイル−L−α,β−ジアミノプロピオン酸)、および2’,6’−Dmt−D−Arg−Ald−Lys−NH 2 (SS−36)(Aldはβ−(6’−ジメチルアミノ−2’−ナフトイル)アラニン)からなる群より選択される1以上である、前記〔15〕に記載の方法。
〔17〕前記塩が、酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、前記〔15〕に記載の方法。
〔18〕前記自己免疫疾患が、カルジオリピンに対する抗体を生成する、前記〔15〕に記載の方法。
〔19〕前記自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデスおよび抗リン脂質抗体症候群からなる群より選択される、前記〔15〕に記載の方法。
〔20〕前記方法が、全身性エリテマトーデスの1以上の症状を緩和または寛解させることを含み、前記全身性エリテマトーデスの症状が、増大したカルジオリピン抗体濃度、発熱、血管内血栓、血小板減少症、心臓弁疾患、網状皮斑、胸膜炎、胸水、ループス肺炎、慢性びまん性間質性肺疾患、肺高血圧症、肺動脈塞栓、肺出血、縮小肺症候群、心膜炎、心筋炎、心内膜炎、貧血、低血小板数および低白血球数、延長した部分トロンボプラスチン時間、骨関節結核、筋肉痛、頬部発疹、円盤状ループス、脱毛症、口、鼻、尿路および膣内の潰瘍、多発性神経障害、ならびに頭蓋内圧亢進症症候群、からなる群より選択される1以上の症状である、前記〔19〕に記載の方法。
〔21〕前記芳香族陽イオン性ペプチドが、経口で、非経口で、静脈内で、皮下に、経皮に、局所に、または吸入により投与される、前記〔15〕に記載の方法。
〔22〕前記ペプチドが、D−Arg−2’,6’−Dmt−Lys−Phe−NH 2 (SS−31)を含む、前記〔8〕または〔15〕に記載の方法。
〔23〕前記ペプチドが、2’,6’−Dmt−D−Arg−Phe−(atn)Dap−NH 2 (SS−19)((atn)Dapはβ−アントラニロイル−L−α,β−ジアミノプロピオン酸)を含む、前記〔1〕、〔8〕、または〔15〕に記載の方法。
〔24〕前記ペプチドが、2’,6’−Dmt−D−Arg−Ald−Lys−NH 2 (SS−36)(Aldはβ−(6’−ジメチルアミノ−2’−ナフトイル)アラニン)を含む、前記〔1〕、〔8〕、または〔15〕に記載の方法。
他の実施形態は、以下の請求の範囲内に記載される。
Claims (24)
- カルジオリピン抗体の増大した濃度を特徴とする自己免疫疾患に罹患した対象を治療する方法であって、
治療に有効な量の芳香族陽イオン性ペプチドまたはその薬剤的に許容される塩を、前記対象に投与することを含むことを特徴とする、方法。 - 前記芳香族陽イオン性ペプチドが、2’,6’−Dmt−D−Arg−Phe−Lys−NH2(SS−02)、Phe−D−Arg−Phe−Lys−NH2(SS−20)、D−Arg−2’,6’−Dmt−Lys−Phe−NH2(SS−31)、2’,6’−Dmt−D−Arg−Phe−(atn)Dap−NH2(SS−19)((atn)Dapはβ−アントラニロイル−L−α,β−ジアミノプロピオン酸)、および2’,6’−Dmt−D−Arg−Ald−Lys−NH2(SS−36)(Aldはβ−(6’−ジメチルアミノ−2’−ナフトイル)アラニン)からなる群より選択される1以上のペプチドを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記塩が、酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、請求項1に記載の方法。
- 前記ペプチドが、D−Arg−2’,6’−Dmt−Lys−Phe−NH2(SS−31)を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデスおよび抗リン脂質抗体症候群からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記治療が、全身性エリテマトーデスの1以上の症状を緩和または寛解させることを含み、前記全身性エリテマトーデスの症状が、増大したカルジオリピン抗体濃度、発熱、血管内血栓、血小板減少症、心臓弁疾患、網状皮斑、胸膜炎、胸水、ループス肺炎、慢性びまん性間質性肺疾患、肺高血圧症、肺動脈塞栓、肺出血、縮小肺症候群、心膜炎、心筋炎、心内膜炎、貧血、低血小板数および低白血球数、延長した部分トロンボプラスチン時間、骨関節結核、筋肉痛、頬部発疹、円盤状ループス、脱毛症、口、鼻、尿路および膣内の潰瘍、多発性神経障害、ならびに頭蓋内圧亢進症症候群、からなる群より選択される1以上の症状である、請求項5に記載の方法。
- 前記芳香族陽イオン性ペプチドが、経口で、非経口で、静脈内で、皮下に、経皮に、局所にまたは吸入により投与される、請求項1に記載の方法。
- 自己免疫疾患に罹患した対象のカルジオリピン酸化を低減させる方法であって、
有効な量の芳香族陽イオン性ペプチドまたはその薬剤的に許容される塩を、前記対象に投与することを含むことを特徴とする、方法。 - 前記芳香族陽イオン性ペプチドが、2’6’−Dmt−D−Arg−Phe−Lys−NH2(SS−02)、Phe−D−Arg−Phe−Lys−NH2(SS−20)、D−Arg−2’,6’−Dmt−Lys−Phe−NH2(SS−31)、Dmt−D−Arg−Phe−(atn)Dap−NH2(SS−19)、((atn)Dapはβ−アントラニロイル−L−α,β−ジアミノプロピオン酸)、および2’,6’−Dmt−D−Arg−Ald−Lys−NH2(SS−36)(Aldはβ−(6’−ジメチルアミノ−2’−ナフトイル)アラニン)から選択される1以上である、請求項8に記載の方法。
- 前記塩が、酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、請求項8に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が、カルジオリピンに対する抗体の増大した濃度を特徴とする、請求項8に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデスおよび抗リン脂質抗体症候群からなる群より選択される、請求項8に記載の方法。
- 前記方法が、全身性エリテマトーデスの1以上の症状を緩和または寛解させることを含み、前記全身性エリテマトーデスの症状が、増大したカルジオリピン抗体濃度、発熱、血管内血栓、血小板減少症、心臓弁疾患、網状皮斑、胸膜炎、胸水、ループス肺炎、慢性びまん性間質性肺疾患、肺高血圧症、肺動脈塞栓、肺出血、縮小肺症候群、心膜炎、心筋炎、心内膜炎、貧血、低血小板数および低白血球数、延長した部分トロンボプラスチン時間、骨関節結核、筋肉痛、頬部発疹、円盤状ループス、脱毛症、口、鼻、尿路および膣内の潰瘍、多発性神経障害、ならびに頭蓋内圧亢進症症候群、からなる群より選択される1以上の症状である、請求項12に記載の方法。
- 前記芳香族陽イオン性ペプチドが、経口で、非経口で、静脈内で、皮下に、経皮に、局所にまたは吸入により投与される、請求項8に記載の方法。
- 自己免疫疾患に罹患した対象の炎症を低減する方法であって、
有効な量の芳香族陽イオン性ペプチドまたはその薬剤的に許容される塩を、自己免疫疾患を有する対象に投与することを含むことを特徴とする、方法。 - 前記芳香族陽イオン性ペプチドが、2’,6’−Dmt−D−Arg−Phe−Lys−NH2(SS−02)、Phe−D−Arg−Phe−Lys−NH2(SS−20)、D−Arg−2’,6’−Dmt−Lys−Phe−NH2(SS−31)、2’,6’−Dmt−D−Arg−Phe−(atn)Dap−NH2(SS−19)((atn)Dapはβ−アントラニロイル−L−α,β−ジアミノプロピオン酸)、および2’,6’−Dmt−D−Arg−Ald−Lys−NH2(SS−36)(Aldはβ−(6’−ジメチルアミノ−2’−ナフトイル)アラニン)からなる群より選択される1以上である、請求項15に記載の方法。
- 前記塩が、酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、請求項15に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が、カルジオリピンに対する抗体を生成する、請求項15に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデスおよび抗リン脂質抗体症候群からなる群より選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記方法が、全身性エリテマトーデスの1以上の症状を緩和または寛解させることを含み、前記全身性エリテマトーデスの症状が、増大したカルジオリピン抗体濃度、発熱、血管内血栓、血小板減少症、心臓弁疾患、網状皮斑、胸膜炎、胸水、ループス肺炎、慢性びまん性間質性肺疾患、肺高血圧症、肺動脈塞栓、肺出血、縮小肺症候群、心膜炎、心筋炎、心内膜炎、貧血、低血小板数および低白血球数、延長した部分トロンボプラスチン時間、骨関節結核、筋肉痛、頬部発疹、円盤状ループス、脱毛症、口、鼻、尿路および膣内の潰瘍、多発性神経障害、ならびに頭蓋内圧亢進症症候群、からなる群より選択される1以上の症状である、請求項19に記載の方法。
- 前記芳香族陽イオン性ペプチドが、経口で、非経口で、静脈内で、皮下に、経皮に、局所に、または吸入により投与される、請求項15に記載の方法。
- 前記ペプチドが、D−Arg−2’,6’−Dmt−Lys−Phe−NH2(SS−31)を含む、請求項8または15に記載の方法。
- 前記ペプチドが、2’,6’−Dmt−D−Arg−Phe−(atn)Dap−NH2(SS−19)((atn)Dapはβ−アントラニロイル−L−α,β−ジアミノプロピオン酸)を含む、請求項1、8、または15に記載の方法。
- 前記ペプチドが、2’,6’−Dmt−D−Arg−Ald−Lys−NH2(SS−36)(Aldはβ−(6’−ジメチルアミノ−2’−ナフトイル)アラニン)を含む、請求項1、8、または15に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261602418P | 2012-02-23 | 2012-02-23 | |
US61/602,418 | 2012-02-23 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014558892A Division JP2015509504A (ja) | 2012-02-23 | 2013-02-22 | 芳香族陽イオン性ペプチドおよびその使用 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019210301A Division JP2020059720A (ja) | 2012-02-23 | 2019-11-21 | 芳香族陽イオン性ペプチドおよびその使用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018076337A true JP2018076337A (ja) | 2018-05-17 |
Family
ID=49006261
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014558892A Pending JP2015509504A (ja) | 2012-02-23 | 2013-02-22 | 芳香族陽イオン性ペプチドおよびその使用 |
JP2017235950A Pending JP2018076337A (ja) | 2012-02-23 | 2017-12-08 | 芳香族陽イオン性ペプチドおよびその使用 |
JP2019210301A Pending JP2020059720A (ja) | 2012-02-23 | 2019-11-21 | 芳香族陽イオン性ペプチドおよびその使用 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014558892A Pending JP2015509504A (ja) | 2012-02-23 | 2013-02-22 | 芳香族陽イオン性ペプチドおよびその使用 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019210301A Pending JP2020059720A (ja) | 2012-02-23 | 2019-11-21 | 芳香族陽イオン性ペプチドおよびその使用 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10808008B2 (ja) |
EP (2) | EP2817021B1 (ja) |
JP (3) | JP2015509504A (ja) |
CN (1) | CN104203262A (ja) |
AU (3) | AU2013222237B2 (ja) |
CA (1) | CA2865409C (ja) |
HK (1) | HK1204772A1 (ja) |
WO (1) | WO2013126775A1 (ja) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2013245805A1 (en) * | 2012-04-12 | 2014-10-30 | Stealth Peptides International, Inc. | Aromatic-cationic peptides and uses of same |
CN105517533A (zh) * | 2013-03-01 | 2016-04-20 | 康德生物医疗技术公司 | 治疗线粒体疾病的方法 |
DK2961420T3 (da) | 2013-03-01 | 2019-10-07 | Stealth Biotherapeutics Corp | Fremgangsmåder og sammensætninger til forebyggelsen eller behandlingen af barth syndrom |
CA2916977A1 (en) | 2013-06-26 | 2014-12-31 | Stealth Biotherapeutics Corp | Methods and compositions for detecting and diagnosing diseases and conditions |
WO2015084875A1 (en) * | 2013-12-02 | 2015-06-11 | Stealth Peptides International, Inc. | Compositions and methods for treating vitiligo |
DE102015207415A1 (de) | 2015-04-23 | 2016-10-27 | Adidas Ag | Verfahren und Gerät zum Verknüpfen von Bildern in einem Video einer Aktivität einer Person mit einem Ereignis |
CA3010321A1 (en) * | 2015-12-31 | 2017-07-06 | Scott Duncan | Therapeutic compositions including peptides and uses thereof |
WO2017180535A1 (en) | 2016-04-11 | 2017-10-19 | Carnot, Llc | Chiral peptides |
CN107041946A (zh) * | 2017-03-24 | 2017-08-15 | 南京大学 | 化合物ss‑31在制备治疗动脉粥样硬化及相关疾病药物或制剂上的应用 |
CN107320711A (zh) * | 2017-03-24 | 2017-11-07 | 南京大学 | 化合物ss‑31在制备治疗弗里德赖希共济失调及相关疾病药物中的应用 |
CA3123368A1 (en) * | 2018-12-18 | 2020-06-25 | Stealth Biotherapeutics Corp. | Mitochondria-targeting peptides |
CN115400201A (zh) * | 2021-05-26 | 2022-11-29 | 四川大学华西医院 | Ss-31在制备预防和/或治疗香烟诱导的气道炎症及慢性阻塞性肺疾病的药物中的用途 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007518818A (ja) * | 2004-01-23 | 2007-07-12 | コーネル リサーチ ファウンデイション インコーポレイテッド | 酸化的損傷を低減する方法 |
JP2008513479A (ja) * | 2004-09-16 | 2008-05-01 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | アテローム性動脈硬化症および他の病理を改善するためのg型ペプチドおよび他の薬剤 |
JP2011513241A (ja) * | 2008-02-26 | 2011-04-28 | コーネル ユニヴァーシティー | 急性腎障害を予防および治療するための方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4522811A (en) | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
US5858784A (en) | 1991-12-17 | 1999-01-12 | The Regents Of The University Of California | Expression of cloned genes in the lung by aerosol- and liposome-based delivery |
US5716644A (en) | 1992-06-11 | 1998-02-10 | Alkermes, Inc. | Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin |
US5674534A (en) | 1992-06-11 | 1997-10-07 | Alkermes, Inc. | Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin |
US5989463A (en) | 1997-09-24 | 1999-11-23 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Methods for fabricating polymer-based controlled release devices |
US6245740B1 (en) | 1998-12-23 | 2001-06-12 | Amgen Inc. | Polyol:oil suspensions for the sustained release of proteins |
JP2009519033A (ja) * | 2005-12-16 | 2009-05-14 | ディアト | 核酸を細胞に送達するための細胞貫通ペプチド結合体 |
WO2013059071A1 (en) | 2011-10-17 | 2013-04-25 | Cornell University | Aromatic-cationic peptides and uses of same |
-
2013
- 2013-02-22 EP EP13751525.0A patent/EP2817021B1/en active Active
- 2013-02-22 WO PCT/US2013/027430 patent/WO2013126775A1/en active Application Filing
- 2013-02-22 US US14/380,484 patent/US10808008B2/en active Active
- 2013-02-22 CN CN201380016624.6A patent/CN104203262A/zh active Pending
- 2013-02-22 JP JP2014558892A patent/JP2015509504A/ja active Pending
- 2013-02-22 CA CA2865409A patent/CA2865409C/en active Active
- 2013-02-22 AU AU2013222237A patent/AU2013222237B2/en active Active
- 2013-02-22 EP EP18207640.6A patent/EP3513800B1/en active Active
-
2015
- 2015-06-05 HK HK15105348.1A patent/HK1204772A1/xx unknown
-
2017
- 2017-12-08 JP JP2017235950A patent/JP2018076337A/ja active Pending
-
2018
- 2018-01-02 AU AU2018200000A patent/AU2018200000A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-09-17 AU AU2019232783A patent/AU2019232783B2/en active Active
- 2019-11-21 JP JP2019210301A patent/JP2020059720A/ja active Pending
-
2020
- 2020-10-07 US US17/064,937 patent/US20210261613A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007518818A (ja) * | 2004-01-23 | 2007-07-12 | コーネル リサーチ ファウンデイション インコーポレイテッド | 酸化的損傷を低減する方法 |
JP2008513479A (ja) * | 2004-09-16 | 2008-05-01 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | アテローム性動脈硬化症および他の病理を改善するためのg型ペプチドおよび他の薬剤 |
JP2011513241A (ja) * | 2008-02-26 | 2011-04-28 | コーネル ユニヴァーシティー | 急性腎障害を予防および治療するための方法 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
ANN. N. Y. ACAD. SCI., vol. 1051, JPN6016045454, 2005, pages 487 - 497, ISSN: 0004080118 * |
ARTHERITIS & RHEUMATISM, vol. 52, no. 1, JPN6016045452, 2005, pages 192 - 200, ISSN: 0004080117 * |
J. AM. SOC. NEPHROL., vol. 18, JPN6016045449, 2007, pages 213 - 222, ISSN: 0004080115 * |
THE AAPS JOURNAL, vol. vol.8, No.2, Article 32, JPN6016045451, 2006, pages 277 - 283, ISSN: 0004080116 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2013222237A1 (en) | 2014-09-11 |
AU2013222237B2 (en) | 2017-10-05 |
US20210261613A1 (en) | 2021-08-26 |
JP2015509504A (ja) | 2015-03-30 |
EP2817021B1 (en) | 2019-01-02 |
EP3513800A1 (en) | 2019-07-24 |
CN104203262A (zh) | 2014-12-10 |
AU2019232783B2 (en) | 2021-07-22 |
US20150010588A1 (en) | 2015-01-08 |
US10808008B2 (en) | 2020-10-20 |
JP2020059720A (ja) | 2020-04-16 |
WO2013126775A1 (en) | 2013-08-29 |
HK1204772A1 (en) | 2015-12-04 |
CA2865409C (en) | 2020-07-21 |
EP2817021A4 (en) | 2015-09-09 |
AU2019232783A1 (en) | 2019-10-10 |
EP2817021A1 (en) | 2014-12-31 |
AU2018200000A1 (en) | 2018-01-25 |
CA2865409A1 (en) | 2013-08-29 |
EP3513800B1 (en) | 2022-12-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210261613A1 (en) | Aromatic-cationic peptides and uses of same | |
JP2016000750A (ja) | 芳香族カチオン性ペプチドおよびその使用 | |
JP2019104744A (ja) | コレステロール誘発性ミトコンドリア機能不全を治療するための芳香族カチオン性ペプチドの使用 | |
AU2020203424A1 (en) | Cardiolipin-targeted peptides inhibit beta-amyloid oligomer toxicity | |
AU2017261638A1 (en) | Aromatic-cationic peptides and uses of same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171227 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20171227 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180820 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20181113 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190219 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20190722 |